一种尼美舒利的缓释药物组合物及其制备方法

摘要

本发明公开了一种新的尼美舒利缓释药物组合物及其制备方法，该组合物含有活性成分尼美舒利，和碱化剂；以及任选的药学上可接受的辅料。该组合物组合物具有处方简单、易操作、质量稳定、可控性强、重现性好等优点。

权利要求

1.一种药物组合物，含有活性成分尼美舒利，和碱化剂，还含有药学上可接受的辅料，其中所述的碱化剂为选自氢氧化镁、硅酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钙、氧化镁、柠檬酸钠、三羟甲基氨基甲烷、葡甲胺、丙烯酸树脂中的一种或多种的混合物，碱化剂与活性成分尼美舒利的重量比为0.10～0.35︰1；

所述的药学上可接受的辅料包括固体制剂成型剂和润滑剂；

所述的固体成型剂为选自羟丙甲纤维素、乳糖、微粉硅胶中的一种或多种的混合物；

所述的润滑剂为选自硬脂酸镁、硬化油、滑石粉中的一种或多种的混合物。

2.权利要求1的药物组合物，其中所述的碱化剂选自氢氧化镁、硅酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钙、柠檬酸钠、葡甲胺、丙烯酸树脂。

3.权利要求1的药物组合物，其中所述的碱化剂选自氢氧化镁、磷酸氢钙、碳酸氢钠、葡甲胺。

4.权利要求1的药物组合物，其中所述的碱化剂为碳酸氢钠。

5.权利要求1的药物组合物，其中碱化剂与活性成分尼美舒利的重量比为0.15︰1、

0.25︰1或0.35︰1。

6.权利要求1的药物组合物，其中碱化剂与活性成分尼美舒利的重量比为0.35︰1。

7.权利要求1的药物组合物，其中药学上可接受的辅料与活性成分尼美舒利的重量比为0.5～1.5︰1。

8.权利要求1的药物组合物，其中药学上可接受的辅料与活性成分尼美舒利的重量比为0.9～1.2︰1。

9.权利要求1至8任一项的药物组合物，所述的药物组合物为口服固体制剂。

10.权利要求1至8任一项的药物组合物，所述的药物组合物为胶囊剂或片剂。

11.权利要求1至8任一项的药物组合物的制备方法，该方法包括：a.将活性成分尼美舒利和碱化剂，如果有，将任选的药学上可接受的辅料加入其中，混合均匀，得混和物料；

b.用非水溶媒作为润湿剂，将步骤a中获得的混和物料制湿颗粒，干燥后得干颗粒；

c.在干颗粒中加入润滑剂，混和，整粒，根据需要制成制剂。

12.权利要求11的制备方法，其中步骤a中是将各组分过40目至80目筛后混合均匀。

13.权利要求11的制备方法，其中步骤b中所述的湿颗粒是将骤a中获得的混和物料与湿润剂混合后制软材，过18目至20目筛制得。

14.权利要求11的制备方法，其中步骤b中所述的非水溶媒选自乙醇、丙酮。

15.权利要求11的制备方法，其中步骤b中所述的非水溶媒为乙醇。

16.权利要求11的制备方法，其中步骤b中的干燥温度为40℃至60℃。

17.权利要求11的制备方法，其中步骤c中的混和步骤是过14目至16目筛混和。

18.权利要求1至8任一项的药物组合物的制备方法，该方法包括：a.将活性成分尼美舒利和碱化剂，如果有，将任选的药学上可接受的辅料加入其中，混合均匀；

b.将步骤a中获得的混和物料与润滑剂混和，采用干法制粒工艺或粉末直接压片工艺制成所需要的制剂。

19.权利要求18的制备方法，其中步骤a中，是将将各组分过40目至80目筛后混合均匀。

说明书

一种尼美舒利的缓释药物组合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种药物组合物及其制备方法，特别是涉及一种尼美舒利的缓释药物组合物及其制备方法。

背景技术

[0002] 尼美舒利(N-(4-硝基-2-苯氧基苯)甲磺酰胺，式1)是西德Boehringer Mannheim公司开发的一种新型非甾体抗炎药，1985年在意大利上市，是第一个选择性环氧化酶(Cyclooxygenase，COX)抑制剂。尼美舒利对炎症有关的COX-2的抑制活性很强，而对COX-1的抑制活性较弱，因而显示出高选择性的抗炎活性和解热镇痛作用，以及较低的胃肠道、肾脏副作用。因此，尼美舒利具有高效低毒的特点，而优于其它非甾体抗炎药。目前在临床上广泛应用于慢性关节炎(如类风湿关节炎和骨关节炎等)、手术和急性创伤后的疼痛、耳鼻咽部炎症引起的疼痛、痛经、上呼吸道感染引起的发热等症状的治疗。

[0003]

[0004] 式1

[0005] 目前国内临床应用的尼美舒利普通剂型主要有普通片、分散片和颗粒剂等。为了提高患者依从性，印度阿强塔(Ajanta)制药有限公司于2001年研制开发了尼美舒利缓释骨架片，商品名为NIMLODI-200，上述缓释制剂在处方设计上为传统的缓释骨架技术，药物起效较慢，另外尼美舒利的主要吸收部位在胃肠道上端(pKa6.5，logP1.8(pH7.4)和2.5(pH1))，因此常规的骨架缓释片可能存在药物生物利用度偏低的问题。速/缓释双相释放技术能弥补常规制剂的不足，在释药初期药物快速释放，后期缓慢释放，这种释药模式不仅能快速缓解症状，而且具有药效持久的特点，特别适合于关节炎等需要长期服药的慢性疾病的治疗。

[0006] CN1399543A公开了一种含尼美舒利的控释组合物，该组合物为采用双层压片技术将速释层和缓释层压制在一起制备成尼美舒利双相释放双层片剂型。众所周知，双层压片技术的处方和生产工艺相对复杂，对工业化生产要求较高，片重差异控制、层和层之间的交叉污染以及生产过程的收率低等问题成为制约双层片技术发展的主药因素。

[0007] 因此，为了降低成本、简化生产过程，仍需要研制一种基于新型释药机制的口服尼美舒利缓释药物组合物，实现双相释放的目的。

发明内容

[0008] 经研究，我们出人意料地发现了一种新的尼美舒利缓释组合物，与现有技术相比，这种尼美舒利缓释组合物，具体地说，是内含碱化剂的尼美舒利缓释组合物，具有处方简单、易操作、质量稳定、可控性强、重现性好、成本低、生产工艺简单、生物利用度好，药物释放均匀等优点。

[0009] 本发明的目的是这样来实现的：

[0010] 一种药物组合物，含有活性成分尼美舒利，和碱化剂，任选地，还含有药学上可接受的辅料。

[0011] 本发明的药物组合物，其中所述的碱化剂为选自氢氧化镁、硅酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钙、氧化镁、柠檬酸钠、三羟甲基氨基甲烷、葡甲胺、丙烯酸树脂中的一种或一种以上的混合物；优选为氢氧化镁、硅酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钙、柠檬酸钠、葡甲胺、丙烯酸树脂；进一步优选为氢氧化镁、磷酸氢钙、碳酸氢钠、葡甲胺；更进一步优选为碳酸氢钠。

[0012] 本发明的药物组合物，其中碱化剂与活性成分尼美舒利的重量比为0.10～0.50∶1，优选的重量比为0.15～0.45∶1，进一步优选的重量比为0.15∶1、0.25∶1、
0.35∶1、0.45∶1，更优选的重量比为0.35∶1。

[0013] 本发明的药物组合物，如果有，所述的药学上可接受的辅料包括固体制剂成型剂、润滑剂；优选的固体成型剂为选自羟丙甲纤维素、乳糖、微粉硅胶中的一种或一种以上的混合物；优选的润滑剂为选自硬脂酸镁、硬化油、滑石粉中的一种或一种以上的混合物。

[0014] 本发明的一个优选的实施例中，其中药学上可接受的辅料与活性成分尼美舒利的重量比为0.5～1.5∶1，优选的重量比为0.9～1.2∶1。

[0015] 在一个具体的实施例中，本发明的药物组合物中，尼美舒利、碱化剂(例如氢氧化镁、硅酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钙、氧化镁、氢氧化镁、柠檬酸钠、三羟甲基氨基甲烷、葡甲胺、丙烯酸树脂等)、羟丙甲纤维素、乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁的重量比可 以为180～220∶20～100∶ 120～160∶20～100∶1～4∶1～4，优 选 为 200∶30 ∶140 ∶95 ∶2.5 ∶2.5、200∶ 50∶ 140∶ 75∶ 2.5∶2.5、
200∶70∶140∶55∶2.5∶2.5或200∶90∶140∶35∶2.5∶2.5。

[0016] 本发明的药物组合物可以制成口服固体制剂，优选制成胶囊剂或片剂。

[0017] 本发明的药物组合物通过以下方法制得，该方法包括：

[0018] a.将活性成分尼美舒利和碱化剂，如果有，将任选的药学上可接受的辅料加入其中，混合均匀，得混和物料；

[0019] b.用非水溶媒作为润湿剂，将步骤a中获得的混和物料制湿颗粒，干燥后得干颗粒；

[0020] c.在干颗粒中加入润滑剂，混和，整粒，根据需要制成制剂；

[0021] 优选地，步骤a中是将各组分过40目至80目筛后混合均匀；

[0022] 优选地，步骤b中所述的湿颗粒是将骤a中获得的混和物料与湿润剂混合后制软材，过18目至20目筛制得；

[0023] 优选地，步骤b中所述的非水溶媒选自乙醇、丙酮，更优选地，所述的非水溶媒为乙醇；

[0024] 优选地，步骤b中的干燥温度为40℃至60℃；

[0025] 优选地，步骤c中的混和步骤是过14目至16目筛混和。

[0026] 或者，本发明的药物组合物以可以通过另一种方法制得，该方法包括如下步骤：

[0027] a.将活性成分尼美舒利和碱化剂，如果有，将任选的药学上可接受的辅料加入其中，混合均匀；

[0028] 优选地，将上述各组分过40目至80目筛后混合均匀；

[0029] b.将步骤a中获得的混和物料与润滑剂混和，采用干法制粒工艺或粉末直接压片工艺制成制剂。

[0030] 在一个具体的实施例中，本发明所说的尼美舒利缓释药物组合物制备方法为先将活性成分尼美舒利、一定量的碱化剂如碳酸氢钠、硅酸镁、氢氧化镁中的一种或其混合物以及其他固体制剂成型辅料羟丙甲纤维素、乳糖等混合均匀；(1)加入润湿剂湿法制粒，制备的颗粒干燥过筛整粒后与硬脂酸镁混合均匀，压片或装胶囊；或(2)加入润滑剂，采用干法制粒直接压片法或粉末直接压片法制备片剂。具体地，所述制备方法如下：

[0031] a.取活性成分尼美舒利、一定量的碱化剂(氢氧化镁、硅酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钙、氧化镁、柠檬酸钠、三羟甲基氨基甲烷、葡甲胺、丙烯酸树脂中的一种或一种以上的混合物)以及其他固体制剂成型辅料羟丙甲纤维素、乳糖、微粉硅胶等过40目至80目筛混合均匀。

[0032] b.加入一定量非水溶媒作为润湿剂，将上述混合物料制软材，过18目至20目筛制湿颗粒，湿颗粒经40℃至60℃干燥得干颗粒。其中非水溶媒为乙醇、丙酮中的一种，优选为乙醇。

[0033] c.在干颗粒中加入一定量的润滑剂，过14目至16目筛混合，整粒，按照临床用药需求压制主药为尼美舒利的片剂，或者直接灌装胶囊制备胶囊剂。其中润滑剂优选为硬脂酸镁、硬化油、滑石粉中的一种或一种以上的混合物，用量为全部物料重量的0.5％至2.0％。

[0034] d.也可以将a.制备的原辅料混合物，与一定量润滑剂混合均匀后，采用干法制粒工艺或粉末直接压片工艺，不经湿法制粒过程直接制备片剂或胶囊。

[0035] 本发明中术语“碱化剂”是指能够升高片剂骨架内的微环境pH值，从而提高弱酸性药物尼美舒利的溶解度的物质。所述的“微环境pH值”是指固体制剂遇水后，释药过程中其内部药物粒子周围微环境即饱和溶液的pH值。本发明的药物组合物中使用的碱化剂能够升高片剂骨架内的微环境pH值，从而提高弱酸性药物尼美舒利的溶解度，实现尼美舒利的可控释放。

[0036] 本发明中术语“软材”是指在湿法制粒工艺中，将粉末状的原辅料加入适量的润湿剂或粘合剂，混匀后形成湿润的混合物。

[0037] 本发明提供的药物组合物可以用于制备作为选择性环氧化酶抑制剂的药物的用途，或制备作为COX-2抑制剂的药物的用途，或制备抗炎药物、解热镇痛药物、治疗慢性关节炎、类风湿关节炎、骨关节炎、手术和急性创伤后的疼痛、耳鼻咽部炎症引起的疼痛、痛经、上呼吸道感染引起的发热的药物的用途。

[0038] 发明的有益效果

[0039] 与现有技术相比，本发明提供的含碱化剂的尼美舒利药物组合物，具有处方简单、易操作、质量稳定、可控性强、重现性好、成本低、生产工艺简单、生物利用度好，药物释放均匀等优点。

[0040] 该尼美舒利药物组合物，通过碱化剂调节片剂内部微环境pH值来控制尼美舒利的释放，采用单一的骨架结构实现了速/缓释双相释放的目的，并且体外释放曲线和比格犬体内生物等效性结果显示，本发明所提供的药用组合物与与市售双层片效果相当或优于市售双层片。该药物组合物口服后，由于碱化剂的加入，能够有效控制尼美舒利在体内的均匀释放。尼美舒利在其周围碱化剂造成的偏碱性环境下，溶解度增大，药物快速释放、快速吸收，迅速达到有效血药浓度；同时伴随着碱化剂的不断释出，尼美舒利周围的微环境pH值逐渐降低，溶解度下降，继而使尼美舒利缓慢释放，较长时间维持有效血药浓度，用单一的骨架结构实现了速/缓释双相释放的目的。该尼美舒利药物组合物中的碱化剂通过调控药物的溶解状态，进而提高药物的吸收，使组合物口服后药物起效快，维持时间长，毒副作用低，患者顺应性好，并且该药物组合物生产工艺简单，重现性好。

附图说明

[0041] 图1.碱化剂为碳酸氢钠的不同处方的片剂的释放曲线；

[0042] 图2.不同种类的碱化剂的处方3的片剂的释放曲线；

[0043] 图3.不同工艺制备碱化剂为碳酸氢钠的处方3的片剂的释放曲线；

[0044] 图4.给予比格犬不同制剂不同时间点尼美舒利平均血药浓度曲线。

具体实施方式

[0045] 下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例和实验例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例和试验例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

[0046] 以下实施例和实验例中的主药尼美舒利购于天津药物研究院药业有限责任公司，批号100683；内标物塞来昔布购自辉瑞制药公司。

[0047] 实施例1：直接压片法制备含碱化剂的尼美舒利片剂

[0048] 表1：处方

[0049]

[0050] 其中碱化剂依次为氢氧化镁、硅酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钙、氧化镁、氢氧化镁、柠檬酸钠、三羟甲基氨基甲烷、葡甲胺、丙烯酸树脂。

[0051] 制备方法：

[0052] 按表1中的处方量称取原辅料，过80目筛混合均匀，压片即得。

[0053] 按照表1中的处方1-4的处方量，应用上述方法分别制备碱化剂为氢氧化镁、硅酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钙、氧化镁、氢氧化镁、柠檬酸钠、三羟甲基氨基甲烷、葡甲胺、丙烯酸树脂的片剂。

[0054] 本领域的技术人员还可以预料尼美舒利、碱化剂(例如氢氧化镁、硅酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钙、氧化镁、氢氧化镁、柠檬酸钠、三羟甲基氨基甲烷、葡甲胺、丙烯酸树脂等)、羟丙甲纤维素、乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁的重量比为 200 ∶ 30 ∶ 140 ∶ 95 ∶ 2.5 ∶ 2.5、200 ∶ 50 ∶ 140 ∶ 75 ∶ 2.5 ∶ 2.5、200∶70∶140∶55∶2.5∶2.5或200∶90∶140∶35∶2.5∶2.5。的制剂也包
含在本发明中。

[0055] 实施例2：湿法制粒工艺制备含碱化剂的尼美舒利片剂或胶囊剂

[0056] 制备方法：

[0057] 按表1中的处方3的处方量称取尼美舒利、碱化剂碳酸氢钠以及其他固体制剂成型辅料羟丙甲纤维素、乳糖、微粉硅胶混和，过80目筛混合均匀；加入一定量非水溶媒作为润湿剂(乙醇)，将上述混合物料制软材，过20目筛制湿颗粒，湿颗粒经60℃干燥得干颗粒。在干颗粒中加入一定量的润滑剂硬脂酸镁，过16目筛混合，整粒，压制主药为尼美舒利的片剂，或者直接灌装胶囊制备胶囊剂。

[0058] 对比实施例1：不含碱化剂的尼美舒利片剂的制备

[0059] 表2：处方

[0060]

[0061] 制备方法：

[0062] 按表2中的处方量称取原辅料，过80目筛混合均匀，压片即得。

[0063] 试验例1体外释放考察试验

[0064] 将市售双层片( 200mg，印度Panacea Biotec Ltd公司，批号：2799520)、实施例1、实施例2、对比实施例1中所制备的片剂分别进行体外释放度试验，具体操作过程如下：

[0065] 释放度方法：《中国药典》2010年版二部附录XD第一法转篮法

[0066] 释放介质：1000mL磷酸盐缓冲溶液(pH 6.8)

[0067] 转速：100转/分

[0068] 温度：37℃

[0069] 取样时间：0.5、1、2、4、6、8、12、16、24小时

[0070] 释放限度：0.5、6、12小时尼美舒利的释放量应分别为标示量的25％-35％，50％-65％，80％以上

[0071] 释放度测定方法：紫外分光光度法(外标法定量)

[0072] 测定波长：392nm

[0073] 根据体外释放数据绘制释放曲线，碱化剂为碳酸氢钠的不同处方的片剂的释放曲线如图1所示。图1的结果显示，四种不同的配方均对尼美舒利的释放起到了控制作用，特别是碳酸氢钠含量为70mg/剂量单位的组合物的释放效果最好，既能较快地达到所需药物浓度，又能缓慢维持药物释放。

[0074] 不同种类的碱化剂的处方3的片剂的释放曲线如图2所示。图2的结果显示，碱化剂为氢氧化镁、硅酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钙、氧化镁、柠檬酸钠、三羟甲基氨基甲烷、葡甲胺、丙烯酸树脂的处方，均可实现尼美舒利的可控释放，其中碱化剂为硅酸镁、碳酸钠、柠檬酸钠、丙烯酸树脂的组合物控释效果较好，尼美舒利在12小时内能够快速释放，当释放达到一定浓度后，尼美舒利能够缓慢释放，较长时间(12-24小时)地维持药物浓度。碱化剂为氢氧化镁、碳酸氢钠、磷酸氢钙、葡甲胺的组合物的控释效果最好，尼美舒利的释放曲线均匀平滑，能够始终保持均匀地释放，并随时间的变化，尼美舒利的释放逐渐减慢，并较长时间地保持一定的释放速度。

[0075] 不同工艺制备碱化剂为碳酸氢钠的处方3的片剂的释放曲线如图3所示，其中直接压片法制备的碱化剂为碳酸氢钠(70g/1000个制剂单位)的处方3和市售双层片的释放曲线较为吻合，用单一骨架结构有效地实现了对尼美舒利的控释效果。并且该处方采用直接压片和湿法制粒不同制备工艺的制备的片剂，其释放曲线无明显区别。

[0076] 体外释放试验结果表明，本发明的尼美舒利药物组合物中，碱化剂的加入，能够有效控制尼美舒利在体内的均匀释放。碱化剂能够升高片剂骨架内的微环境pH值，从而提高弱酸性药物尼美舒利的溶解度，使得尼美舒利快速释放，迅速达到有效的药物浓度；伴随着碱化剂的不断释出，尼美舒利周围的微环境pH值逐渐降低，溶解度下降，继而使尼美舒利缓慢释放，较长时间维持有效的药物浓度。从而实现了“用单一骨架结构达到速/缓释双相释放”这一发明目的。

[0077] 试验例2体内生物等效性试验

[0078] 将参比制剂(市售尼美舒利双层片 200mg/片，印度Panacea Biotec Ltd公司，批号：2799520)，受试制剂1(实施例1中处方3所制备的含有碱化剂碳酸氢钠的尼美舒利片剂，200mg/片)，受试制剂2(对比实施例1所制备的不含碱化剂的尼美舒利片剂，200mg/片)进行比格犬体内生物等效性试验，具体操作过程如下：

[0079] 试验对象：Beagle犬12只，雌雄各半，Beagle犬体重为9.87±0.41kg。

[0080] 为了消除药动学实验动物个体间、周期间的差异，常用交叉实验设计，因本研究涉及三种制剂，所以进行了3×3拉丁方实验设计。在每一个周期中，三组动物分别服用三种制剂，给药方式相同，中间间隔7天的洗净期，具体试验方案如下：

[0081] 12条比格犬随机分为3组，每组4只，采用3制剂、3周期、3×3拉丁方实验设计，实验安排表见表3。第一组先服用参比制剂(R)，再服用受试制剂1(T1)，最后服用受试制剂2(T2)；第二组先服用受试制剂1(T1)，再服用受试制剂2(T2)，最后服用参比制剂(R)；第三组先服用受试制剂2(T2)，再服用参比制剂(R)，最后服用受试制剂1(T1)。给药剂量为每日一次，每次200mg，三个周期之间间隔7天的洗净期。

[0082] 表3：3×3拉丁方设计实验安排表

[0083]

[0084]

[0085] 比格犬给药前禁食12h，清晨分别单次口服受试制剂、参比制剂1、参比制剂2。服药时用约50mL水送服。服药4h后喂水、喂食。比格犬在给药后0.17、0.5、1、2、3、4、6、8、12、16、24、36h分别于腿静脉取血2mL，置于肝素钠处理过的负压玻璃管中，4000r/min离心
10min，分离血浆，移取血浆约1mL到EP管中，标注试验号、比格犬的随机号及采血时间，血样放置-20℃保存待处理分析。

[0086] 血药浓度测定标准曲线制备：取空白犬血浆50μL，加尼美舒利标准系列溶液20μL，配制成相当于浓度为20，80，200，800，2000，8000，20000，40000ng/mL的血浆样品，加内标溶液(5000ng/mL塞来昔布溶液，溶剂为50％甲醇)20μL，加0.5mL提取溶剂乙酸乙酯-乙醚(1∶1，v/v)，涡流3min，离心10min(3000r.p.m)，分取500μL上层有机相置试管中，于45℃下空气吹干，残余物加200μL 50％甲醇，涡流3min，离心10min(9500r.p.m.)，吸取上清液20μL进行LC/MS/MS分析，记录色谱图。以尼美舒利浓度为横坐标，尼美舒利与内标物的峰面积比值为纵坐标，用加权最小二乘法进行回归运算，求得的直线回归方程即为标准曲线。

[0087] 待测血浆样品处理：从-20℃取上述待处理血浆样品，恢复至室温，取50μL，加内标溶液(5000ng/mL塞来昔布溶液，溶剂为50％甲醇)20μL，加0.5mL提取溶剂乙酸乙酯-乙醚(1∶1，v/v)，涡流3min，离心10min(3000r.p.m)，分取500μL上层有机相置试管中，于45℃下空气吹干，残余物加200μL 50％甲醇，涡流3min，离心10min(9500r.p.m.)，吸取上清液20μL进行LC/MS/MS分析，记录色谱图。根据标准曲线换算血浆样品中的药物浓度。

[0088] 色谱条件：分析柱：Phenomenex，5μm粒径，150×2.0mm I.D.，美国Phenomenex公司；预柱：C18保护柱，4×3.0mm I.D.美国Phenomenex公司；柱温：25℃；流动相：甲醇：0.1％甲酸(75∶25，v/v)；流速：0.3mL/min；内标物：塞来昔布(5000ng/mL)。

[0089] 质谱条件：离子源为大气压化学离子化源(Heated Nebulizer源)；负离子方式检测；源温度为450℃；雾化气(NEB)为11；卷帘气(CUR)为12；碰撞气(CAD)为4；扫描方式为多反应监测(MRM)，用于定量分析的离子反应分别为m/z 307→m/z 229(尼美舒利，碰撞电压CE为-20V)和m/z 380→m/z 316(内标塞来昔布，碰撞电压CE为-35V)；扫描时间均为150msec。

[0090] 药动学数据处理：将所得血药浓度数据供DAS 2.0分析软件进行分析[0091] 测定结果：比格犬分别口服参比制剂、受试制剂1和受试制剂2后，不同时间点平均血药浓度(μg/mL)测定结果见附图4，主要药物动力学参数见表4，相对生物利用度及生物等效性结果见表5。

[0092] 表4：试验例6中各制剂主要药动学参数，n＝6

[0093]

[0094] 注：AUC0→Tn、AUC0→∞分别为0→Tn、和0→∞时间的血药浓度曲线下面积，Cmax和Tmax分别为峰浓度和达峰时间。

[0095] 表5：试验例2中受试制剂平均相对生物利用度及生物等效性结果，n＝6[0096]

[0097] 注：相对生物利用度＝AUC受试制剂/AUC参比制剂，表中所列数据为各条犬相对生物利用度的平均值。相对生物利用度为80％～120％可视为生物等效。

[0098] 上述实验结果表明，口服含有碱化剂的尼美舒利药物组合物(受试制剂1，200mg/片)与尼美舒利双层片(参比制剂，200mg/片)的Cmax分另为10.80±4.20、-1
12.78±5.80ng·mL ，Tmax分另为2.33±1.03、2.67±0.82h，比较接近，说明本发明的样品既具有速释效果，又具有显著的缓释制剂特征，大大降低了峰浓度，延长了作用时间。更为重要的是，受试制剂1的相对生物利用度是参比制剂的109.60％，与参比制剂生物等效，而不含碱化剂的尼美舒利药物组合物(对比实施例1，受试制剂2，200mg/片)尽管也具备缓释特征，但其相对生物利用度仅为参比制剂的60.09％，与参比制剂生物不等效。可见，本发明提供的含有碱化剂的尼美舒利药物组合物比不含碱化剂的尼美舒利现有缓释组合物具有更高的生物利用度。

[0099] 综上所述，与现有技术相比，本发明提供的含碱化剂的尼美舒利药物组合物，处方简单，采用单一的骨架结构实现了速/缓释双相释放的目的，并且体外释放曲线和比格犬体内生物等效性实验结果显示，本发明所提供的药用组合物与市售双层片效果相当或优于市售双层片，制备工艺简单、成本低，具有易操作、质量稳定、可控性强、重现性好、生物等效性好，药物释放均匀等优点。