一种注射用盐酸头孢甲肟化合物及其药物组合物

摘要

本发明涉及一种注射用盐酸头孢甲肟化合物，所述的盐酸头孢甲肟化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，所述的盐酸头孢甲肟的晶体主粒度为主粒度为195～230μm，分布宽度为150～280μm。本发明还涉及一种盐酸头孢甲肟化合物的药物组合物，包含：盐酸头孢甲肟晶体10重量份，无水碳酸钠1.5～2.0重量份；优选包含盐酸头孢甲肟晶体10重量份，无水碳酸钠1.75重量份。采用本发明盐酸头孢甲肟晶体化合物制备的注射剂，溶解迅速，流动性好，并且稳定性良好、临床应用安全可靠。

权利要求

1.一种注射用盐酸头孢甲肟化合物，其特征在于，所述的盐酸头孢甲肟化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其结构式如式I所示：

2.根据权利要求1所述的注射用盐酸头孢甲肟化合物，其特征在于，所述的盐酸头孢甲肟化合物的晶体主粒度为180～240μm，分布宽度为120～300μm。

3.根据权利要求2所述的注射用盐酸头孢甲肟化合物，其特征在于，所述的盐酸头孢甲肟化合物的晶体主粒度为195～230μm，分布宽度为150～280μm。

4.根据权利要求1所述的注射用盐酸头孢甲肟化合物，其特征在于，所述的盐酸头孢甲肟化合物的制备方法包括以下步骤：（1）取盐酸头孢甲肟固体加水搅拌制成悬浮液，在0～5℃条件下加入质量百分比为

15%的氢氧化钠溶液，搅拌溶解，得到澄清液，再加入异丙醇和乙酸乙酯的混合溶液；

（2）将澄清液加入质量百分比为0.01～0.02%的活性炭脱色，搅拌0.5～1.5小时后过滤的滤液；

（3）将步骤（2）得到的溶液升温至20～25℃，边搅拌边加入0～5℃的盐酸，调节pH值为1.8，盐酸加完后停止搅拌，继续将溶液降温至0～5℃，静置养晶1～3小时，得到晶体后过滤，洗涤，真空干燥2～6小时，得到盐酸头孢甲肟晶体。

5.根据权利要求4所述的注射用盐酸头孢甲肟化合物，其特征在于，所加异丙醇和乙酸乙酯混合溶液中异丙醇和乙酸乙酯的体积比为1：0.5～1。

6.根据权利要求5所述的注射用盐酸头孢甲肟化合物，其特征在于，所加异丙醇和乙酸乙酯混合溶液中异丙醇和乙酸乙酯的体积比为1：0.5～0.85。

7.根据权利要求6所述的注射用盐酸头孢甲肟化合物，其特征在于，所加异丙醇和乙酸乙酯混合溶液中异丙醇和乙酸乙酯的体积比为1：0.5～0.75。

8.根据权利要求4所述的注射用盐酸头孢甲肟化合物，其特征在于，所加异丙醇和乙酸乙酯混合溶剂与盐酸头孢甲肟固体溶液的体积比为0.2～0.5：1。

9.根据权利要求8所述的注射用盐酸头孢甲肟化合物，其特征在于，所加异丙醇和乙酸乙酯混合溶剂与盐酸头孢甲肟固体溶液的体积比为0.45～0.5：1。

10.根据权利要求4所述的注射用盐酸头孢甲肟化合物，其特征在于，所加入盐酸时的搅拌速度为90～120转/分钟。

11.一种包含权利要求1所述的盐酸头孢甲肟化合物的注射用药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含：盐酸头孢甲肟晶体10重量份，无水碳酸钠1.5～2.0重量份。

12.根据权利要求11所述的盐酸头孢甲肟化合物的注射用药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含：盐酸头孢甲肟晶体10重量份，无水碳酸钠1.75重量份。

13.根据权利要求11所述的盐酸头孢甲肟化合物的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物所述组合物中还含有稳定剂、抗氧化剂中的至少一种。

说明书

一种注射用盐酸头孢甲肟化合物及其药物组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及一种盐酸头孢甲肟，具体讲，涉及一种注射用盐酸头孢甲肟化合物及其药物组合物。

背景技术

[0002] 盐酸头孢甲肟（cefmenoxime hydrochloride）分子式为(C16H17N9O5S3)2·HCl，其结构式为：

[0003]

[0004] 但由于盐酸头孢甲肟的水溶性很差，在水中仅微溶，给实际应用中带来了很多困难。目前，人们针对盐酸头孢甲肟的制剂做了很多研究。

[0005] “盐酸头孢甲肟的制备”（黑龙江科技信息2008年第8期）一文中公开了一种盐酸头孢甲肟的合成方法，具体为：将头孢甲肟酸中加入碳酸氢钠至溶解，然后加入盐酸和乙醇，在5℃搅拌结晶2小时，过滤，滤液用水和乙醇分别洗涤，真空干燥得到结晶性粉末。“盐酸头孢甲肟的合成”（精细化工，2009年1月）一文中公开了一种盐酸头孢甲肟的合成方法，具体为：将头孢甲肟溶解于无水碳酸钠中，经脱色、过滤、水洗，用盐酸调节pH值至1.5，搅拌养晶2小时，过滤，水洗，真空干燥的到盐酸头孢甲肟的结晶性粉末。上述工艺制备的盐酸头孢甲肟制备得到的盐酸头孢甲肟注射剂的溶解时间较长，临床应用很不方便。

[0006] 专利ZL200910114629.8“速溶型盐酸头孢甲肟的制备工艺”中公开了一种速溶的盐酸头孢甲肟的制备工艺，将盐酸头孢甲肟粗品加水配制成悬浮液，加入碳酸钠，得到澄清液，脱色、过滤、水洗后用盐酸调节pH值为0.8～1.2，收集滤液，再用弱碱性溶解调节pH值为1.3～1.75，搅拌结晶，得到一种速溶型的盐酸头孢甲肟。该方法制备得到的盐酸头孢甲肟的制剂可在30秒左右溶解，但其溶解性能和稳定性等仍有待提高。

[0007] 专利ZL200910303437.1中公开了一种盐酸头孢甲肟组合物粉针，该粉针将盐酸头孢甲肟利用丙酮重结晶，再研磨至400～600目，然后制备成粉针。该专利采用丙酮作为溶剂对盐酸头孢甲肟进行重结晶，具有一定的安全隐患，另外，该专利中采用了先重结晶再研磨的方法，工艺步骤较为复杂，降低了盐酸头孢甲肟的得率，其溶解性能和稳定性等也有待提高。

[0008] 专利申请201210332727.0公开了一种无定型盐酸头孢甲肟化合物所述的盐酸头孢甲肟化合物用粉末衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱无显著特征衍射峰。具备高分散性特点，有利于药物吸收，提高临床适应性。盐酸头孢甲肟化合物为微黄色无定型粉末；该申请的盐酸头孢甲肟化合物的纯度较高，但该无定型粉末制备的得率较低，并且该无定型粉末的溶解度也有待于进一步提高。

[0009] 专利申请201210137852.6公开了一种盐酸头孢甲肟化合物及其微粉化的方法，包括以下的步骤：对干燥后的盐酸头孢甲肟结晶性粉末原料，在气流粉碎机内用超音速气流加速后相互碰撞并粉碎，超音速气流是由0.4～0.8MPa的压缩空气的压力推动，压缩空气的温度≤40℃；被粉碎的物料随气流进入分级区，符合粒度要求的物料通过设定好转速的分级轮，不符合粒度要求的物料返回粉碎区继续粉碎；但其溶解性能和稳定性等也有待提高。

[0010] 为此，本发明提出了一种适合于制备制剂的盐酸头孢甲肟的新化合物。

发明内容

[0011] 本发明的第一发明目的在于提供一种盐酸头孢甲肟的化合物。

[0012] 本发明的第二发明目的在于提供该盐酸头孢甲肟的化合物的药物组合物。

[0013] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

[0014] 本发明涉及一种注射用盐酸头孢甲肟化合物，所述的盐酸头孢甲肟化合物为晶体，使用Cu-Kα

[0015] 射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其结构式如式I所示：

[0016] 『口。，"Mk□白CH叫H3□一H叫□自7O吕"上。"H9叫已@

[0017] (I)o

[0018] 本发明的第一优选技术方案为：所述的盐酸头孢甲肟的晶体主粒度为180～240μm，分布宽度为120～300μm；优选主粒度为195～230μm，分布宽度为150～
280μm。

[0019] 本发明的第二优选技术方案为所述的盐酸头孢甲肟化合物晶体的制备方法包括以下步骤：

[0020] （1）取盐酸头孢甲肟固体加水搅拌制成悬浮液，在0～5℃条件下加入质量百分比为15%的氢氧化钠溶液，搅拌溶解，得到澄清液，再加入异丙醇和乙酸乙酯的混合溶液；

[0021] （2）将澄清液加入质量百分比为0.01～0.02%的活性炭脱色，搅拌0.5～1.5小时后过滤的滤液；

[0022] （3）将步骤（2）得到的溶液升温至20～25℃，边搅拌边加入0～5℃的盐酸，调节pH值为1.8，盐酸加完后停止搅拌，继续将溶液降温至0～5℃，静置养晶1～3小时，得到晶体后过滤，洗涤，真空干燥2～6小时，得到盐酸头孢甲肟晶体。

[0023] 本发明的第三优选技术方案为：所加异丙醇和乙酸乙酯混合溶液中异丙醇和乙酸乙酯的体积比为1：0.5～1，优选1：0.5～0.85，更优选1：0.5～0.75。

[0024] 本发明的第四优选技术方案为：所加异丙醇和乙酸乙酯混合溶剂与盐酸头孢甲肟固体溶液的体积比为0.2～0.5：1，优选0.45～0.5：1。

[0025] 本发明的第五优选技术方案为：所加入盐酸时的搅拌速度为90～120转/分钟。

[0026] 本发明还涉及一种盐酸头孢甲肟化合物的注射用药物组合物，所述的药物组合物包含：盐酸头孢甲肟晶体10重量份，无水碳酸钠1.5～2.0重量份；优选包含盐酸头孢甲肟晶体10重量份，无水碳酸钠1.75重量份。

[0027] 所述的药物组合物所述组合物中还含可以添加稳定剂或抗氧化剂中的至少一种。

[0028] 下面对本发明的技术方案作进一步的解释和说明：

[0029] 本发明涉及一种注射用盐酸头孢甲肟化合物，所述的盐酸头孢甲肟化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，测定其熔点为171～175℃，性状为微黄色的结晶性粉末，经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该盐酸头孢甲肟的晶体主粒度为180～240μm，分布宽度为120～300μm；优选主粒度为195～
230μm，分布宽度为150～280μm。本发明的晶体粒度适中，从而使其化合物晶体在制备过程中的产率得到提高，可达到97.5%；并且纯度可达到99.98%，其结构经核磁共振氢谱确证。

[0030] 本发明的盐酸头孢甲肟化合物的制备方法简单、高效，方法简单，并且产率高、纯度高；非常合适大规模的工业化生产。

[0031] 本发明的盐酸头孢甲肟化合物晶体的制备方法包括以下步骤：

[0032] 盐酸头孢甲肟化合物晶体的制备方法包括以下步骤：

[0033] （1）取盐酸头孢甲肟固体加水搅拌制成悬浮液，在0～5℃条件下加入质量百分比为15%的氢氧化钠溶液，搅拌溶解，得到澄清液，再加入异丙醇和乙酸乙酯的混合溶液；异丙醇和乙酸乙酯的体积比为1：0.5～1，优选1：0.5～0.85，更优选1：0.5～0.75；异丙醇和乙酸乙酯混合溶剂与盐酸头孢甲肟固体溶液的体积比为0.2～0.5：1，优选0.45～0.5：1；

[0034] （2）将澄清液加入质量百分比为0.01～0.02%的活性炭脱色，搅拌0.5～1.5小时后过滤的滤液；

[0035] （3）将步骤（2）得到的溶液升温至20～25℃，边搅拌边加入0～5℃的盐酸，调节pH值为1.8，搅拌速度为90～120转/分钟；盐酸加完后停止搅拌，继续将溶液降温至0～5℃，静置养晶1～3小时，得到晶体后过滤，洗涤，真空干燥2～6小时，得到盐酸头孢甲肟晶体。

[0036] 本发明通过控制结晶的条件，制备出了一种新的盐酸头孢甲肟晶体，本发明通过对温度、pH值、流加速度、搅拌速度的控制，更加严格的控制溶液的结晶过程，得到了一种全新的盐酸头孢甲肟晶体化合物，经稳定性试验证实，该晶体化合物的稳定性很好，非常适用于制备药物组合物、安全可靠。

[0037] 本发明的盐酸头孢甲肟化合物的药物组合物的组成为：盐酸头孢甲肟晶体10重量份，无水碳酸钠1.5～2.0重量份；优选包含盐酸头孢甲肟晶体10重量份，无水碳酸钠1.75重量份。本领域的技术人员还可以根据具体需要，在组合物中加入稳定剂、抗氧化剂等。

[0038] 本发明的制备方法可采用本领域常用的其他制备方法制备，并可通过有限次的实验对其条件进行优化。根据本领域的常识，可在本发明的盐酸头孢甲肟的药物组合物中进一步添加稳定剂、抗氧剂或防腐剂等，从而进一步改善本发明的组合物的性质。

附图说明

[0039] 图1为实施例1制备的盐酸头孢甲肟晶体的Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图。

[0040] 本发明的具体实施方式仅限于对本发明的内容做进一步的解释和说明，并不对本发明的内容构成限制。本发明中均采用市售试剂。

具体实施方式

[0041] 实施例1盐酸头孢甲肟化合物的制备

[0042] （1）取盐酸头孢甲肟固体加水搅拌制成悬浮液，在1℃条件下加入质量百分比为15%的氢氧化钠溶液，搅拌溶解，得到澄清液，再加入异丙醇和乙酸乙酯的混合溶液；异丙醇和乙酸乙酯的体积比为1：0.75；所加异丙醇和乙酸乙酯混合溶剂与盐酸头孢甲肟固体溶液的体积比为0.45：1；

[0043] （2）将澄清液加入质量百分比为0.01%的活性炭脱色，搅拌1小时后过滤的滤液；

[0044] （3）将步骤（2）得到的溶液升温至20℃，边搅拌边加入1℃的盐酸，调节pH值为1.8，搅拌速度为90转/分钟；盐酸加完后停止搅拌，继续将溶液降温至1℃，静置养晶1小时，得到晶体后过滤，洗涤，真空干燥4小时，得到盐酸头孢甲肟晶体。

[0045] 制备得到的盐酸头孢甲肟晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，测定其熔点为172℃，性状为微黄色的结晶性粉末，经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该盐酸头孢甲肟的晶体主粒度为195～230μm，分布宽度为150～280μm；产率为97.5%，纯度为99.99%。

[0046] 实施例2盐酸头孢甲肟化合物的制备

[0047] （1）取盐酸头孢甲肟固体加水搅拌制成悬浮液，在0℃条件下加入质量百分比为15%的氢氧化钠溶液，搅拌溶解，得到澄清液，再加入异丙醇和乙酸乙酯的混合溶液；异丙醇和乙酸乙酯的体积比为1：0.5；所加异丙醇和乙酸乙酯混合溶剂与盐酸头孢甲肟固体溶液的体积比为0.45：1；

[0048] （2）将澄清液加入质量百分比为0.01%的活性炭脱色，搅拌1.5小时后过滤的滤液；

[0049] （3）将步骤（2）得到的溶液升温至25℃，边搅拌边加入1℃的盐酸，调节pH值为1.8，搅拌速度为120转/分钟；盐酸加完后停止搅拌，继续将溶液降温至0℃，静置养晶2小时，得到晶体后过滤，洗涤，真空干燥4小时，得到盐酸头孢甲肟晶体。

[0050] 制备得到的盐酸头孢甲肟晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，测定其熔点为171～175℃，性状为微黄色的结晶性粉末，经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该盐酸头孢甲肟的晶体主粒度为195～230μm，分布宽度为150～280μm；产率为97.5%，纯度为99.98%。

[0051] 实施例3盐酸头孢甲肟化合物的制备

[0052] （1）取盐酸头孢甲肟固体加水搅拌制成悬浮液，在5℃条件下加入质量百分比为15%的氢氧化钠溶液，搅拌溶解，得到澄清液，再加入异丙醇和乙酸乙酯的混合溶液；异丙醇和乙酸乙酯的体积比为1：0.85；所加异丙醇和乙酸乙酯混合溶剂与盐酸头孢甲肟固体溶液的体积比为0.2：1；

[0053] （2）将澄清液加入质量百分比为0.01%的活性炭脱色，搅拌0.5小时后过滤的滤液；

[0054] （3）将步骤（2）得到的溶液升温至25℃，边搅拌边加入5℃的盐酸，调节pH值为1.8，搅拌速度为120转/分钟；盐酸加完后停止搅拌，继续将溶液降温至5℃，静置养晶3小时，得到晶体后过滤，洗涤，真空干燥6小时，得到盐酸头孢甲肟晶体。

[0055] 制备得到的盐酸头孢甲肟晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，测定其熔点为171～175℃，性状为微黄色的结晶性粉末，经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该盐酸头孢甲肟的晶体主粒度为195～230μm，分布宽度为150～280μm；产率为97.3%，纯度为99.98%。

[0056] 实施例4盐酸头孢甲肟化合物的制备

[0057] （1）取盐酸头孢甲肟固体加水搅拌制成悬浮液，在2℃条件下加入质量百分比为15%的氢氧化钠溶液，搅拌溶解，得到澄清液，再加入异丙醇和乙酸乙酯的混合溶液；异丙醇和乙酸乙酯的体积比为1：0.5；所加异丙醇和乙酸乙酯混合溶剂与盐酸头孢甲肟固体溶液的体积比为0.2：1；

[0058] （2）将澄清液加入质量百分比为0.01%的活性炭脱色，搅拌1小时后过滤的滤液；

[0059] （3）将步骤（2）得到的溶液升温至22℃，边搅拌边加入2℃的盐酸，调节pH值为1.8，搅拌速度为120转/分钟；盐酸加完后停止搅拌，继续将溶液降温至2℃，静置养晶2小时，得到晶体后过滤，洗涤，真空干燥4小时，得到盐酸头孢甲肟晶体。

[0060] 制备得到的盐酸头孢甲肟晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，测定其熔点为171～175℃，性状为微黄色的结晶性粉末，经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该盐酸头孢甲肟的晶体主粒度为195～230μm，分布宽度为150～280μm；产率为97.2%，纯度为99.99%。

[0061] 实施例5盐酸头孢甲肟化合物的制备

[0062] （1）取盐酸头孢甲肟固体加水搅拌制成悬浮液，在4℃条件下加入质量百分比为15%的氢氧化钠溶液，搅拌溶解，得到澄清液，再加入异丙醇和乙酸乙酯的混合溶液；异丙醇和乙酸乙酯的体积比为1：1；所加异丙醇和乙酸乙酯混合溶剂与盐酸头孢甲肟固体溶液的体积比为0.5：1；

[0063] （2）将澄清液加入质量百分比为0.01%的活性炭脱色，搅拌1.5小时后过滤的滤液；

[0064] （3）将步骤（2）得到的溶液升温至22℃，边搅拌边加入4℃的盐酸，调节pH值为1.8，搅拌速度为120转/分钟；盐酸加完后停止搅拌，继续将溶液降温至2℃，静置养晶2小时，得到晶体后过滤，洗涤，真空干燥4小时，得到盐酸头孢甲肟晶体。

[0065] 制备得到的盐酸头孢甲肟晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，测定其熔点为171～175℃，性状为微黄色的结晶性粉末，经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该盐酸头孢甲肟的晶体主粒度为195～230μm，分布宽度为150～280μm；产率为92.1%，纯度为99.98%。

[0066] 实施例6盐酸头孢甲肟化合物的注射剂的制备

[0067] 该注射剂的组成为：本发明实施例1～5制备的盐酸头孢甲肟晶体10重量份，无水碳酸钠1.75重量份。

[0068] 制备方法为：

[0069] （1）按比例称取盐酸头孢甲肟和无水碳酸钠，充分混合；

[0070] （2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

[0071] 实验例1稳定性试验

[0072] 采用实施例1制备的盐酸头孢甲肟晶体的三个批次101、102、103，按照实施例6的方法制备成制剂，进行稳定性试验：

[0073] 1.高温试验

[0074] 取制剂模拟上市包装，于60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。不溶性微粒采用显微计数法检测。

[0075] 2.高湿度试验

[0076] 取制剂模拟上市包装，置恒湿密闭容器中，在25℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。不溶性微粒采用显微计数法检测。

[0077] 3.强光照射试验

[0078] 取制剂模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。不溶性微粒采用显微计数法检测。

[0079] 影响因素试验结果见下表1。

[0080] 表1：盐酸头孢甲肟晶体影响因素试验结果

[0081]

[0082] 结果表明：本发明的制备注射剂，在模拟上市包装的条件下，在光照、高温条件下放置10天，各项指标无明显变化。

[0083] 对本发明其它实施例制备得到的盐酸头孢甲肟晶体也进行了相同的试验，获得了相似的结果。

[0084] 实验例2：加速实验

[0085] 将本发明实施例2制备得到的盐酸头孢甲肟晶体化合物的三个批次201、202、203，按照实施例6的方法制备成制剂，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于40℃±2℃，
75%±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。不溶性微粒采用显微计数法检测。实验结果如表2所示。

[0086] 表2：加速试验结果：

[0087]

[0088] 由加速试验结果可知，本发明的盐酸头孢甲肟晶体制备制剂，经加速试验6个月考察，有关物质和含量略有变化，其余各项指标未发生明显变化。证实本发明的盐酸头孢甲肟晶体稳定性能良好。

[0089] 对本发明其它实施例制备得到的盐酸头孢甲肟晶体化合物也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

[0090] 实验例3：长期试验

[0091] 将本发明实施例3制备得到的盐酸头孢甲肟晶体化合物的3个批次301、302、303按照实验例6方法制备制剂，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：置密封洁净容器中，在30℃±2℃，60%±5%RH件下放置24个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验，不溶性微粒采用显微计数法检测。试验结果如表3所示：

[0092] 表3：长期试验结果

[0093]

[0094] 由长期试验结果可知，本发明的盐酸头孢甲肟晶体制剂经长期试验18个月考察，各项指标均未发生明显变化，证实本发明的盐酸头孢甲肟晶体制剂的稳定性能良好。

[0095] 对本发明其它实施例制备得到的盐酸头孢甲肟晶体也进行了长期试验，得到了相同的试验结果。

[0096] 实验例4：稳定性比较试验

[0097] 采用实施例1制备的盐酸头孢甲肟晶体，按照实施例6的方法制备成制剂；

[0098] 对比制剂1、2、3、4的制备方法为：

[0099] 对比例1制备方法：采用普通市售盐酸头孢甲肟原料（辽宁海思科制药有限公司，国药准字Ｈ20123248）按照实施例6的方法制备的制剂；

[0100] 对比例2制备方法：按照ZL200910114629.8实施例4制备盐酸头孢甲肟，按照实施例6的方法制备的制剂；

[0101] 对比例3的制备方法：按照ZL201110320076.9实施例1制备盐酸头孢甲肟晶体，按照实施例6的方法制备的制剂；

[0102] 对比例4的制备方法，按照专利申请201210332727.0实施例1制备无定型盐酸头孢甲肟，按照实施例6的方法制备的制剂；

[0103] 将上述制剂在相同的条件下进行稳定性比较试验：

[0104] 1.高温试验

[0105] 取对比制剂1～4和本发明化合物制备的制剂，模拟上市包装，于60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。不溶性微粒采用显微计数法检测。

[0106] 2.高湿度试验

[0107] 取对比制剂1～4和本发明化合物制备的制剂，模拟上市包装，置恒湿密闭容器中，在25℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。不溶性微粒采用显微计数法检测。

[0108] 3.强光照射试验

[0109] 取对比制剂1～4和本发明化合物制备的制剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。不溶性微粒采用显微计数法检测。

[0110] 影响因素试验结果见下表8。

[0111] 表4：盐酸头孢甲肟晶体影响因素试验结果

[0112]

[0113]

[0114]

[0115] 结果表明：本品在模拟上市包装的条件下，在高温、高湿、光照条件下放置10天，除有关物质略有增加，含量略有降低外，其他各项指标无明显变化。而对比药物中有的出现了不溶性颗粒不合格的情况，且有关物质含量均有所增高、药物含量均有所降低。

[0116] 实验例5：稳定性加速试验

[0117] 按照实施例4的方法制备对比例制剂和本发明制剂，在相同条件按下进行稳定性加速试验：分别取样品，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%条件下放置6个月，在试验期间分别于第1、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。不溶性微粒采用显微计数法检测。试验结果见表5。

[0118] 表5：

[0119]

[0120]

[0121] 结果表明：本品在模拟上市包装的条件下，加速条件下放置3个月，除有关物质略有增加，含量略有降低外，其他各项指标无明显变化。而对比药物中的有关物质的含量明显升高，药物含量明显降低，不溶性微粒出现不合格的情况。证明本发明的晶体制备的制剂的稳定性优于现有技术。

[0122] 实验例6：考察反应中溶剂的比例对盐酸头孢甲肟晶体化合物的影响[0123] 采用实施例1的制备条件，设计对比例1a～8a，仅改变表中所列的条件，其余步骤和条件同实施例1；具体如表6、7所示。

[0124] 表6：

[0125]

[0126] 表7：

[0127]

[0128] 由上述实验可知，本发明的采用的条件使纯度和收率两项指标最优化。

[0129] 实验例7：活性碳浓度的筛选实验

[0130] 其它工艺参数均同实施例1，分别选用不同浓度的注射用活性炭进行吸附，以盐酸头孢甲肟晶体产率、纯度为考察指标，筛选活性炭的用量。澄清度的检查采用中国药典2000年版二部澄清度检查法，结果见表8：

[0131] 表8：活性炭用量筛选试验

[0132]活性炭浓度（％） 产率（%） 纯度（%）
0.1 90.2 99.72
0.05 92.6 99.80
0.03 94.2 99.92
0.02 95.5 99.95
0.01 97.5 99.98

[0133] 由表中得出，0.01%的活性炭可以盐酸头孢甲肟晶体的纯度和得率达到最佳，对主药吸附较小，并且污染最小，故此选用浓度为0.01%（g/ml）的活性炭进行吸附。

[0134] 实验例8：溶解性对比实验

[0135] 采用实施例1～5制备的盐酸头孢甲肟化合物，按照实施例6的方法制备成制剂，按照实施例4的方法制备对比例制剂，在相同的条件下进行实验。

[0136] 取各制剂制备的注射剂1g，加入10ml的注射用水，按照配制溶液一般方法振摇，在相同的实验条件下对其溶解情况进行测定，实验结果见表9；

[0137] 表9：

[0138]溶解时间（s）25℃ 溶解时间（s）1℃
实施例1化合物的制剂 3秒完全溶解，溶液澄清 6秒完全溶解，溶液澄清实施例2化合物的制剂 3秒完全溶解，溶液澄清 6秒完全溶解，溶液澄清实施例3化合物的制剂 3秒完全溶解，溶液澄清 6秒完全溶解，溶液澄清实施例4化合物的制剂 3秒完全溶解，溶液澄清 6秒完全溶解，溶液澄清实施例5化合物的制剂 4秒完全溶解，溶液澄清 7秒完全溶解，溶液澄清对比例1 3分钟仍未完全溶解 5分钟仍未完全溶解
对比例2 8秒完全溶解，溶液澄清 45秒完全溶解，溶液澄清
对比例3 5秒完全溶解，溶液澄清 18秒完全溶解，溶液澄清
对比例4 10秒完全溶解，溶液澄清 31秒完全溶解，溶液澄清

[0139] 根据溶解实验可知，本发明制备的盐酸头孢甲肟化合物的制剂，在常温条件下，溶解速度迅速，远远高于采用现有技术中公开的盐酸头孢甲肟所制备的制剂。在低温条件下，本发明制备的晶体仍可以迅速溶解，而对比例中的制剂在低温下的溶解速度明显减缓。

[0140] 实验例9：流动性实验

[0141] 本实验例对本发明实施例1的盐酸头孢甲肟化合物的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使盐酸头孢甲肟化合物从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出盐酸头孢甲肟化合物堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。

[0142] 表10：盐酸头孢甲肟化合物流动性实验结果

[0143]批次 1 2 3 4 5 平均值
θ（°） 35 35 36 35 36 35.4

[0144] 从表10的实验结果分析，本发明实施例1制备得到的盐酸头孢甲肟化合物的流动性很好，对本发明实施例2～4的盐酸头孢甲肟化合物也进行了检测，得到了相似的实验结果。

[0145] 实验例10

[0146] 本实验例对本发明实施例6的盐酸头孢甲肟组合物制剂的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使盐酸头孢甲肟组合物制剂从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出盐酸头孢甲肟组合物制剂堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。

[0147] 表11：盐酸头孢甲肟组合物制剂的流动性实验结果

[0148]批次 1 2 3 4 5 平均值
θ（°） 35 34 34 34 35 34.4

[0149] 从表11的实验结果分析，本发明实施例6制备得到的盐酸头孢甲肟组合物制剂的流动性很好，临床使用方便可靠。