四唑取代的芳基酰胺类

摘要

本发明为四唑取代的芳基酰胺类，式(I)的化合物或其可药用盐，其中R1是任选取代的四唑基，R2是任选取代的苯基、任选取代的吡啶基或任选取代的噻吩基，且R3、R4、R5和R6如本文所定义。还提供了用这些化合物治疗由P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂介导的疾病的方法，以及制备这些化合物的方法。

权利要求

1.式(I)化合物或其可药用盐，其中：

1

R 是在5-位上任选被C1-6烷基或卤代-C1-6烷基取代的四唑-1-基；

2

R 是任选取代的苯基或任选取代的吡啶基，其中取代的苯基是被C1-6烷基或卤素中的任何基团取代一次或两次的苯基，取代的吡啶基是吡啶-2-基，其被C1-6烷基或卤素中的任何基团取代一次或两次；

3

R 是氢或C1-6烷基；

4

R 是氢或C1-6烷基；

5

R 是吡嗪基，其可以任选被甲基取代一次；或是羟基-C1-6烷基或甲氧基甲基；

6

R 是H。

1

2.权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R 是在5-位上任选被C1-6烷基取代的四唑-1-基。

2

3.权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R 是4-甲基-苯基或5-甲基-吡啶-2-基。

3

4.权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R 是氢。

4

5.权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R 是氢或甲基。

5

6.权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R 是羟基甲基。

7.化合物或其可药用盐，所述化合物选自：

8.权利要求1-7中任意一项所述的化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与P2X3和/或P2X2/3嘌呤能受体相关的疾病，所述疾病为泌尿生殖、疼痛、肠胃和呼吸疾病。

9.包含权利要求1-7中任意一项所述的化合物或其可药用盐的药物组合物。

说明书

四唑取代的芳基酰胺类

[0001] 本申请为分案申请，原申请的申请号为200780024141.5，申请日为2007年6月18日，发明名称为“四唑取代的芳基酰胺类”，相应的国际申请号为PCT/EP2007/055997。

技术领域

[0002] 本发明涉及可用于治疗与P2X嘌呤能受体相关的疾病的化合物，更具体地涉及可用于治疗泌尿生殖、疼痛、肠胃和呼吸疾病、疾患和病症的P2X3和/或P2X2/3拮抗剂。

背景技术

[0003] 膀胱负责两种重要的生理功能：尿储存和尿排空。这一过程牵涉两个主要步骤：(1)膀胱逐渐充盈，直至膀胱壁张力升至阈值水平以上；和(2)发生一种称为排尿反射的神
经反射，使膀胱排空，或者如果不能的话，至少导致有意识的排尿欲望。尽管排尿反射是自
主性脊髓反射，但它也可以被大脑皮层或大脑中的中枢抑制或介导。

[0004] 嘌呤经由细胞外嘌呤受体发挥作用，已被推断具有多种生理学和病理学作用。(参见，Burnstock(1993)药物发展研究(Drug Dev.Res.)28：195-206)。ATP和在更低程度上
的腺苷能够刺激感觉神经末梢，导致强烈的疼痛和感觉神经放电的明显增加。基于分子结
构、转导机理和药理性质，可将ATP受体分为两大家族，即P2Y-和P2X-嘌呤受体。P2Y-嘌
呤受体是G蛋白偶联受体，而P2X-嘌呤受体是ATP门控阳离子通道家族。已知嘌呤能受
体、特别是P2X受体形成同型多聚体或异型多聚体。迄今，已经克隆了若干P2X受体亚型
的cDNA，包括：六种同聚受体P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5、和P2X7，和三种异聚受体P2X2/3、P2X4/6、P2X1/5(例如参见，Chen等(1995)自然(Nature)377：428-431；Lewis等(1995)自然
(Nature)377：432-435；以及Burnstock(1997)Neurophamacol.36：1127-1139)。也已经描
述了小鼠基因组P2X3受体亚单位的结构和染色体图(Souslova等(1997)基因(Gene)195：
101-111)。在体外，P2X2与P2X3受体亚单位的共同表达是产生具有在一些感觉神经元中所
见到的性质的ATP-门控电流所必需的(Lewis等(1995)自然(Nature)377：432-435)。

[0005] P2X受体亚单位见于啮齿动物和人类膀胱尿路上皮中的传入神经。有数据提示，作为膨胀的结果，ATP可以从膀胱或其它中空器官的上皮/内皮细胞释放
(Burnstock(1999)解剖学杂志(J.Anatomy)194：335-342；以及Ferguson等(1997)生理学
杂志(J.Physiol.)505：503-511)。以这种方式释放的ATP可以在向位于上皮下组分如尿
道上皮下固有层的感觉神经元传递信息中发挥作用(Namasivayam等(1999)BJU Intl.84：
854-860)。已经在大量神经元中研究了P2X受体，所述神经元包括感觉、交感、副交感、肠系
膜和中枢神经元(Zhong等(1998)英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)125：771-781)。这
些研究表明，嘌呤能受体在来自膀胱的传入神经传递中发挥作用，P2X受体调节剂有可能可
用于治疗膀胱疾病和其它泌尿生殖疾病或疾患。

[0006] 最近的证据也提示了内源性ATP和嘌呤能受体在小鼠伤害感受反应中的作用(Tsuda等(1999)英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)128：1497-1504)。已经显示ATP诱
导的脊髓背根神经节神经末梢上P2X受体的活化刺激谷氨酸的释放，谷氨酸是一种参与
伤害感受信号的关键神经递质(Gu和MacDermott，自然(Nature)389：749-753(1997))。
已经在牙髓中的伤害感受神经元上鉴定了P2X3受体(Cook等，自然(Nature)387：
505-508(1997))。通过活化伤害感受性感觉神经末梢上含有P2X3和/或P2X2/3的受体，
从受伤细胞释放的ATP因而可以引起疼痛。这与在人水疱基础模型中皮内施用ATP诱发
疼痛是一致的(Bleehen，英国药理学杂志(Br JPharmacol)62：573-577(1978))。已经显
示P2X拮抗剂在动物模型中是止痛剂(Driessen和Starke，Naunyn Schmiedebergs Arch
Pharmacol350：618-625(1994))。这一证据提示P2X2和P2X3与伤害感受有关，以及P2X受
体调节剂有可能用作止痛剂。

[0007] 其他研究者已经表明P2X3受体在人类结肠中表达，并且与正常结肠相比，其在发炎的结肠中以更高的水平表达(Yiangou等，NeurogastroenterolMot(2001)13：365-69)。
其他研究者已经将P2X3受体与检测肠内的膨胀或管腔内压力，以及引起反射性收缩相关
联(Bian等，生理学杂志(J Physiol)(2003)551.1：309-22)，并且将这与结肠炎相联系
(G.Wynn等，Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol(2004)287：G647-57)。

[0008] Inge Brouns等(Am J Respir Cell Mol Biol(2000)23：52-61)发现P2X3受体在肺神经上皮体(NEBs)中表达，暗示该受体与肺内的疼痛传递有关。最近，其他人已经
将P2X2和P2X3受体与肺NEBs中的pO2检测相关联(Rong等，神经科学杂志(J Neurosci)
(2003)23(36)：11315-21)。

[0009] 因此需要作为P2X受体调节剂的化合物，包括P2X3和P2X2/3受体拮抗剂，以及需要治疗由P2X3和/或P2X2/3受体介导的疾病、疾患和病症的方法。本发明满足这些需要以及
其他需要。

发明内容

[0010] 本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，

[0011]

[0012] 其中：

[0013] R1是任选取代的四唑基；

[0014] R2是任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的哒嗪基或任选取代的噻吩基；

[0015] R3是氢、C1-6烷基、杂-C1-6烷基或氰基；

[0016] R4是氢、C1-6烷基或杂-C1-6烷基；

[0017] 或R3和R4与它们所连接的原子一起形成C3-6碳环；

[0018] R5是C1-6烷基、杂-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、N-C1-6烷基氨基、N，N-二-(C1-6烷基)-氨基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-7环烷基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷基、杂环a b 8
基-C1-6烷基、芳氧基-C1-6烷基、-(CRR)m-C(O)-R，

[0019] 其中

[0020] m是0或1；

[0021] Ra和Rb各自独立地是氢或C1-6烷基；且

[0022] R8是氢、C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-7环烷基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷基、杂环基-C1-6烷基、C3-7环烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环基氧基、C3-7环烷基氧基-C1-6烷基、芳氧基-C1-6烷基、杂芳氧基-C1-6烷基、杂环基9 10 9 10
氧基-C1-6烷基或-NRR ，其中R 是氢或C1-6烷基；且R 是氢、C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-7
环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-7环烷基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷基或杂环基-C1-6烷基；

[0023] 或R4和R5与它们所连接的原子一起形成任选被羟基取代的C3-6碳环；

[0024] 或R4和R5与它们所连接的原子一起形成含有一个或两个杂原子的C4-6杂环，所述杂原子各自独立地选自O、N和S；

[0025] 或R3、R4和R5与它们所连接的原子一起形成含有一个或两个氮原子的六元杂芳基，并且其任选被卤素、氨基或C1-6烷基取代；

[0026] R6是C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基或氰基；

[0027] 前提是当R1是四唑-1-基，R2是4-甲基-苯基，R3是甲基，R4是氢且R6是氢时，5
则R 不是呋喃-2-基。

[0028] 本发明还提供包含这些化合物的药物组合物、使用这些化合物的方法和制备这些化合物的方法。

[0029] 除非另外指出，下列用在本申请包括说明书和权利要求书中的术语具有下文给出的定义。必须注意，说明书和随附权利要求书中所使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的指代物，除非上下文中另外清楚地指明。

[0030] “激动剂”意指增强另一化合物或受体位点活性的化合物。

[0031] “烷基”意指含有一至十二个碳原子的一价直链或支链饱和烃基团，其仅由碳和氢原子组成。“低级烷基”是指一至六个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例包括但不限
于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。

[0032] “烯基”意指含有至少一个双键的二至六个碳原子的直链一价烃基或三至六个碳原子的支链一价烃基，例如，乙烯基、丙烯基等。

[0033] “炔基”意指含有至少一个三键的二至六个碳原子的直链一价烃基或三至六个碳原子的支链一价烃基，例如，乙炔基、丙炔基等。

[0034] “亚烷基”意指一至六个碳原子的直链饱和二价烃基，或三至六个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。

[0035] “烷氧基”和“烷基氧基”可互换使用，意指式-OR基团，其中R是如本文所定义的烷基基团。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。

[0036] “烷氧基烷基”意指式Ra-O-Rb-基团，其中Ra是烷基，且Rb是亚烷基，均如本文所定义。示例性烷氧基烷基例如包括2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、
1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。

[0037] “烷基羰基”意指式-R’-R”基团，其中R’是氧代，且R”是如本文所定义的烷基。

[0038] “烷基磺酰基”意指式-R’-R”基团，其中R’是-SO2-，且R”是如本文所定义的烷基。

[0039] “烷基磺酰基烷基”意指式-R’-R”-R”’基团，其中R’是亚烷基，R”是-SO2-，且R”’是如本文所定义的烷基。

[0040] “烷基氨基”意指式-NR-R′基团，其中R是氢或烷基，且R′是如本文所定义的烷基。

[0041] “烷氧基氨基”意指式-NR-OR′基团，其中R是氢或烷基，且R′是烷基，如本文所定义。

[0042] “烷硫基”意指式-SR基团，其中R是如本文所定义的烷基。

[0043] “氨基烷基”意指基团-R-R′，其中R′是氨基且R是如本文所定义的亚烷基。“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。“氨基烷基”的氨基部分可
以被烷基取代一次或两次，分别得到“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷
基”包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。

[0044] “氨基烷氧基”意指基团-OR-R′，其中R′是氨基，R是如本文所定义的亚烷基。

[0045] “烷基磺酰氨基”意指式-NR′SO2-R基团，其中R是烷基，且R′是氢或烷基。

[0046] “氨基羰基氧基烷基”或“氨基甲酰基烷基”意指式-R-O-C(O)-NR′R″的基团，其中R是亚烷基，且R′、R″各自独立地是氢或如本文所定义的烷基。

[0047] “炔基烷氧基”意指式-O-R-R′的基团，其中R是亚烷基，且R′是如本文所定义的炔基。

[0048] “拮抗剂”意指减少或阻止另一种化合物或受体位点作用的化合物。

[0049] “芳基”意指包含单环、二环或三环芳族环的一价环状芳烃基团。芳基可以如本文所定义任选地被取代。芳基基团的实例包括但不限于任选取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚
基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基、苯并二 烷基、苯并呋喃基、benzodioxylyl、苯并吡喃基、
苯并 嗪基、苯并 嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲
二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。
a b a b

[0050] “芳基烷基”和“芳烷基”可以互换使用，意指基团-RR，其中R 是亚烷基，且R 是芳基，其如本文所定义；例如苯基烷基，例如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等
是芳基烷基的实例。

[0051] “芳基磺酰基”意指式-SO2-R的基团，其中R是如本文所定义的芳基。

[0052] “芳氧基”意指式-O-R的基团，其中R是如本文所定义的芳基。

[0053] “芳烷氧基”意指式-O-R-R”的基团，其中R亚烷基，且R’是芳基，其如本文所定义。

[0054] “氰基烷基”意指式-R’-R”基团，其中R’是如本文所定义的亚烷基，且R”是氰基或腈。

[0055] “环烷基”意指包含单环或二环的一价饱和碳环基团。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，除非另外特别标明，否则其中每一取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤
素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环
丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物。

[0056] “环烷基烷基”意指式-R’-R”基团，其中R’是亚烷基，且R”是环烷基，其如本文所定义。

[0057] “杂烷基”意指如本文所定义的烷基，其中一个、两个或三个氢原子已被取代基所a b c d
代替，所述取代基独立地选-OR、-NRR 和-S(O)nR(其中n是0至2的整数)，不言而喻该
a b c
杂烷基的连接点是在碳原子上的，其中R 是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；R 和R 彼
d
此独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；且当n是0时，R 是氢、烷基、环烷基或环
d
烷基烷基；且当n是1或2时，R 是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基
或二烷基氨基。代表性实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基
乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基
丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨
基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。

[0058] “杂芳基”意指5至12个环原子的单环或二环基团，其具有至少一个芳环，该芳环含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，不言而喻杂芳基的连接点
位于芳环上。杂芳基环可以任选地如本文所定义那样被取代。杂芳基基团的实例包括但不
限于任选被取代的咪唑基、 唑基、异 唑基、噻唑基、异噻唑基、 二唑基、噻二唑基、
吡嗪基、噻吩基(thienyl)、苯并噻吩基、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并 唑基、苯并 二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚
基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂 基、吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物。

[0059] “杂芳基烷基”或“杂芳烷基”意指式-R-R′的基团，其中R是亚烷基，且R′是杂芳基，其如本文所定义。

[0060] “杂芳基磺酰基”意指式-SO2-R的基团，其中R是如本文所定义的杂芳基。

[0061] “杂芳氧基”意指式-O-R的基团，其中R是如本文所定义的杂芳基。

[0062] “杂芳烷氧基”意指式-O-R-R″的基团，其中R是亚烷基，且R’是杂芳基，其如本文所定义。

[0063] 术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”可以互换使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。

[0064] “卤代烷基”意指如本文所定义的烷基，其中一个或多个氢已经被相同或不同的卤素代替。示例性卤代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)等。

[0065] “卤代烷氧基”意指式-OR基团，其中R是如本文所定义的卤代烷基基团。示例性卤代烷氧基是二氟甲氧基。

[0066] “杂环氨基”意指饱和的环，其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基，且其余环原子形成亚烷基基团。

[0067] “杂环基”意指包含一个至三个环的一价饱和基团，其含有1、2或3或4个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂环基环可以任选地如本文所定义那样被取代。杂环基基团的实例包
括但不限于任选取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂 基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉
基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、 唑烷基、异 唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑
烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并 唑烷
基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。

[0068] “杂环基烷基”意指式-R-R′基团，其中R是亚烷基，且R′是杂环基，其如本文所定义。

[0069] “杂环基氧基”意指式-OR基团，其中R是如本文所定义的杂环基。

[0070] “杂环基烷氧基”意指式-OR-R′基团，其中R是亚烷基，且R′是杂环基，其如本文所定义。

[0071] “羟基烷氧基”意指式-OR基团，其中R是如本文所定义的羟基烷基。

[0072] “羟基烷基氨基”意指式-NR-R′基团，其中R是氢或烷基，且R′是羟基烷基，其如本文所定义。

[0073] “羟基烷基氨基烷基”意指式-R-NR′-R″基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R″是羟基烷基，其如本文所定义。

[0074] “羟基羰基烷基”或“羧基烷基”意指式R-(CO)-OH的基团，其中R是如本文所定义的亚烷基。

[0075] “羟基烷基氧基羰基烷基”或“羟基烷氧基羰基烷基”意指式-R-C(O)-O-R-OH的基团，其中每个R是亚烷基，并且其可以是相同的或不同的。

[0076] “羟基烷基”意指如本文所定义的烷基基团，其被一个或多个、优选一个、两个或三个羟基取代，前提是同一碳原子携带不超过一个羟基基团。代表性实例包括但不限于羟基
甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、
3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、
3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。

[0077] “羟基环烷基”意指如本文所定义的环烷基基团，其中该环烷基中的一个、两个或三个氢原子已被羟基取代基代替。代表性实例包括但不限于2-、3-或4-羟基环己基等。

[0078] “脲”或“脲基”意指式-NR′-C(O)-NR″R″′基团，其中R′、R″和R″′各自独立地是氢或烷基。

[0079] “氨基甲酸酯”意指式-O-C(O)-NR′R″基团，其中R′和R″各自独立地是氢或烷基。

[0080] “羧基”意指式-O-C(O)-OH的基团。

[0081] “磺酰氨基”意指式-SO2-NR′R″基团，其中R′、R″和R″′各自独立地是氢或烷基。

[0082] “任选取代的”当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”一起使用时，表示任选地独立地被一个至四个取代基、优选一个或两个取代基取代的芳基、苯基、杂芳基、环己基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)n-COOR(其中n是0
至5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基
a b a
烷基)或-(CR’R”)n-CONRR(其中n是0至5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，且R
b
和R 彼此独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”的某些优选的任选取代基包括烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基和烷基磺酰基。更优选的取代基是甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氨基和甲磺酰基。

[0083] “离去基团”意指具有在合成有机化学中与之有关的常规含义的基团，即在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷烃磺酰氧基或亚芳
基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩基氧
基、二卤代膦酰氧基、任选取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。

[0084] “调节剂”意指与靶相互作用的分子。相互作用包括但不限于如本文所定义的激动剂、拮抗剂等。

[0085] “任选的”或“任选地”意味着随后所述的事件或情况可以但是不一定发生，该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和不发生的情形。

[0086] “疾病”和“疾病状态”意指任何疾病、疾患、症状或适应征。

[0087] “惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”意指在就其所描述的反应条件下是惰性的溶剂，例如包括苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基甲酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二 烷、吡啶等。除非有相反指定，本发明反应中所使用的溶剂是惰性溶剂。

[0088] “可药用的”意思是可用于制备药物组合物，其一般是安全的、无毒的，且在生物学上和其他方面都不是不可取的，包括兽医以及人类药用可接受的。

[0089] 化合物的“可药用盐”意指这样的盐，它们是如本文所定义的可药用的，并且具备母体化合物的所期望的药理活性。这类盐包括：

[0090] 与无机酸或有机酸生成的酸加成盐，所述无机酸诸如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸诸如是乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等；

[0091] 或者当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或者与有机或无机碱配位形成的盐。可接受的有机
碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢
氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。

[0092] 优选的可药用盐是从乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁所生成的盐。

[0093] 应当理解的是，所有涉及可药用盐时，包括同一酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型)。

[0094] “保护基”或“保护基团”指的是在合成化学的常规含义中，可以选择性阻断多官能团化合物的一个反应部位从而使得可以在另一个未被保护的反应部位上选择性进行化学
反应的基团。本发明的某些方法依赖于保护基团来阻断反应物中存在的反应性的氮和/或
氧原子。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基”在文中可以互换使用，并且指的是那些
在合成过程中旨在保护氮原子不发生不希望的反应的有机基团。氮保护基的实例包括但不
限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、对-甲氧基苄氧基羰
基、对-硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道如何选择易于除去
并且能经受住随后的反应的基团。

[0095] “溶剂合物”指的是包含化学计量量或非化学计量量溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固态捕获固定摩尔比溶剂分子从而形成溶剂合物的倾向。如果所述溶剂是
水，则所形成的溶剂合物是水合物，当所述溶剂是醇时，所形成的溶剂合物是醇化物。水合
物是由一分子或多分子水与一分子所述物质的组合形成的，其中所述水保留其H2O的分子
状态，该类组合能形成一种或多种水合物。

[0096] “个体”指的是哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指的是哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人类；非人类灵长目动物如黑猩猩和其它猿类以及猴类；农场动物如牛、马、
绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚
鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”不表示特定的年龄或性别。

[0097] “尿道病症”或“尿路病”可与“尿道症状”互换使用，意指尿道的病理性变化。尿道病症的实例包括但不限于失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、出口
阻塞、尿频、夜尿、尿急、活动过度型膀胱、骨盆超敏反应、急迫性失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特发性膀胱超敏反应等。

[0098] “与尿道有关的疾病状态”或“尿道疾病状态”或“尿路病”可与“尿道症状”互换使用，意指尿道的病理性变化，或者膀胱平滑肌或其神经支配的功能障碍，其导致紊乱的尿
储存或排空。尿道症状包括但不限于活动过度型膀胱(也称为逼肌活动过度)、出口阻塞、
出口机能不全和骨盆超敏反应。

[0099] “活动过度型膀胱”或“逼肌活动过度”包括但不限于表现为尿急、尿频、膀胱容量改变、失禁、排尿阈值、不稳定型膀胱收缩、括约肌痉挛、逼尿肌反射亢进(神经源性膀胱)、
逼肌不稳定性等的症状上的变化。

[0100] “出口阻塞”包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄病、肿瘤、低流动速率、起始排尿困难、尿急、耻骨弓上疼痛等。

[0101] “出口机能不全”包括但不限于尿道运动过强、内因性括约肌缺陷、混合型失禁、压力性尿失禁等。

[0102] “骨盆超敏反应”包括但不限于骨盆疼痛、间质(细胞)性膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外阴痛(vulvadynia)、尿道炎、睾九痛、活动过度型膀胱等。

[0103] “呼吸病症”是指，但不限于，慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。

[0104] “肠胃病症”(“GI病症”)是指，但不限于，肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛和其它胆病症、肾绞痛、腹泻支配型(diarrhea-dominant)IBS、与GI膨胀相关的疼
痛等。

[0105] “疼痛”包括但不限于炎性疼痛；外科疼痛；内脏疼痛；牙齿疼痛；经前期疼痛；中枢性疼痛；由灼伤引起的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺
血性损害；间质性膀胱炎；癌疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；外伤后损害；或与肠易激综合
征有关的疼痛。

[0106] “治疗有效量”意指施与受试者以治疗疾病状态时，足以实现对这类疾病状态的治疗的化合物的量。“治疗有效量”将视化合物、被治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重性、个
体的年龄与相对健康、施与的途径和形式、主治医师或兽医的判断和其他因素而不同。

[0107] 术语“如上所定义的那些”和“本文所定义的那些”当涉及变量时包括该变量的广义定义，以及优选的、更优选的和最优选的定义，如果有的话。

[0108] “治疗”疾病状态包括：

[0109] (i)预防所述疾病状态，即致使可能暴露于或者易患所述疾病状态但是尚未经历或者表现出所述疾病状态症状的个体不出现所述疾病状态的临床症状。

[0110] (ii)抑制所述疾病状态，即阻止所述疾病状态或其临床症状的发展；或者

[0111] (iii)缓解所述疾病状态，即致使所述疾病状态或其临床症状的暂时性或永久性消退。

[0112] 当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”意思是在适当条件下加入或混合两种或多种试剂，以产生所指和/或所期的产物。应当理解的是，产生所指和/或所期的产物的反应可能不必直接由最初加入的两种试剂的组合而引起，即在混合物中可能产生一
种或多种中间体，其最终导致形成所指和/或所期的产物。

[0113] 一般而言，用于本申请中的命名法基于AUTONOMTM v.4.0产生，AUTONOMTM v.4.0是一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。利用 2.2版绘
制本文所显示的化学结构。任何出现在本文结构中碳、氧或氮原子上的开放化合价表示存
在氢原子。当在结构中存在手性中心但没有显示该手性中心的具体立体化学时，与该手性
结构相关的两种对映异构体均包含在该结构中。

[0114] 本文指出的所有专利和出版物都以其全部内容引入本文作为参考。

[0115] 在式I的许多实施方案中，R2是任选取代的苯基，诸如任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、杂-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或氰基中的任何基团取代一次、两次或三次的苯基。

[0116] 在某些实施方案中，R2是被卤素或甲基取代一次或两次的苯基。

[0117] 在式I的许多实施方案中，R2是在4-位上被甲基或卤素取代并且在2-和6-位上任选被卤素取代的苯基。

[0118] 在式I的许多实施方案中，R2是在4-位上被甲基或卤素取代并且在2-位上任选被卤素取代的苯基。

[0119] 在式I的某些实施方案中，R2是4-甲基-苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氯-4-氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2，4-二氟-苯基或2-氯-4-甲
基-苯基。

[0120] 在式I的某些实施方案中，R2是4-甲基-苯基或4-氯-苯基。

[0121] 在式I的某些实施方案中，R2是4-甲基-苯基。

[0122] 在式I的某些实施方案中，R2是2-氟-4-甲基-苯基。

[0123] 在式I的某些实施方案中，R2是2-氯-4-氟-苯基。

[0124] 在式I的某些实施方案中，R2是4-氯-2-氟-苯基。

[0125] 在式I的某些实施方案中，R2是2，4-二氯-苯基。

[0126] 在式I的某些实施方案中，R2是2，4-二氟-苯基。

[0127] 在式I的某些实施方案中，R2是2-氯-4-甲基-苯基。

[0128] 在式I的许多实施方案中，R2是任选取代的吡啶基。示例性吡啶基包括吡啶-2-基和吡啶-2-酮-1-基，各自任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、杂-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或氰基中的任何基团取代一次、两次或三次。优选的吡啶基包括4-甲基-吡
啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基和4-甲基-吡啶-2-酮-1-基。

[0129] 在式I的某些实施方案中，R2是在5-位上被甲基或卤素取代的吡啶2-基。

[0130] 在式I的某些实施方案中，R2是在5-位上被甲基或卤素取代并在3-位上任选被卤素取代的吡啶2-基。

[0131] 在式I的某些实施方案中，R2是5-甲基-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氯-吡啶-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基
或3，5-二氯-吡啶-2-基。

[0132] 在式I的某些实施方案中，R2是5-甲基-吡啶-2-基。

[0133] 在式I的某些实施方案中，R2是5-氯-吡啶-2-基。

[0134] 在式I的某些实施方案中，R2是5-氟-吡啶-2-基。

[0135] 在式I的某些实施方案中，R2是5-甲基-3-氟-吡啶-2-基。

[0136] 在式I的某些实施方案中，R2是5-甲基-3-氯-吡啶-2-基。

[0137] 在式I的某些实施方案中，R2是3，5-二氟-吡啶-2-基。

[0138] 在式I的某些实施方案中，R2是3，5-二氯-吡啶-2-基。

[0139] 在式I的某些实施方案中，R2是任选取代的哒嗪基。在此类实施方案中，R2可以是6-氯-哒嗪基或6-甲基-哒嗪基，优选6-氯-哒嗪基。

[0140] 在式I的某些实施方案中，R2是任选取代的噻吩基。在此类实施方案中，R2可以是任选被C1-6烷基或卤素取代的噻吩-2-基。优选的噻吩基包括3-甲基-噻吩-2-基、5-甲
基-噻吩-2-基和5-氯-噻吩-2-基。

[0141] 在式I的许多实施方案中，R6是氢。在式I的某些实施方案中，R6可以是甲基。

[0142] 在式I的许多实施方案中，R3是氢。

[0143] 在式I的许多实施方案中，R3是C1-6烷基。在此类实施方案中，优选的C1-6烷基是甲基。

[0144] 在式I的许多实施方案中，R4是C1-6烷基。在此类实施方案中，优选的C1-6烷基是甲基。

[0145] 在式I的许多实施方案中，R3是氢并且R4是C1-6烷基，优选甲基。

[0146] 在式I的某些实施方案中，R3和R4是氢。

[0147] 在式I的某些实施方案中，R3和R4与它们所连接的原子一起可以形成C3-6碳环。

[0148] 在式I的某些实施方案中，R3和R4与它们所连接的原子一起可以形成环丙基。

[0149] 在式I的某些实施方案中，R4和R5与它们所连接的原子一起形成任选被羟基取代的C3-6碳环。

[0150] 在式I的某些实施方案中，R4和R5与它们所连接的原子一起形成环丙基。

[0151] 在式I的某些实施方案中，R3是氢并且R4和R5与它们所连接的原子一起形成环丙基。

[0152] 在式I的某些实施方案中，R3是氢并且R4和R5与它们所连接的原子一起形成任选被羟基取代的环戊基。

[0153] 在式I的某些实施方案中，R4和R5与它们所连接的原子一起形成含有一个或两个杂原子的C4-6杂环，所述杂原子各自独立地选自O、N和S。

[0154] 在式I的某些实施方案中，R4和R5与它们所连接的原子一起形成哌啶基或氧杂环丁基。

[0155] 在式I的某些实施方案中，R4和R5与它们所连接的原子一起形成哌啶-3-基或氧杂环丁-3-基。

[0156] 在式I的某些实施方案中，R3、R4和R5与它们所连接的原子一起形成含有一个或两个氮原子的六元杂芳基，并且其任选被卤素、氨基或C1-6烷基取代。

[0157] 在式I的某些实施方案中，R3、R4和R5与它们所连接的原子一起形成杂芳基，所述杂芳基选自：2-氧代-1，2-二氢-嘧啶基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或哒嗪基，各自任选被甲
基或氨基取代。

[0158] 在式I的某些实施方案中，R3、R4和R5与它们所连接的原子一起形成杂芳基，所述杂芳基选自：2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基、2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基、1-甲
基-2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基、6-甲基-吡啶-3-基、哒嗪-4-基、6-氨基-吡
啶-2-基、2-氨基嘧啶-4-基或2-氨基-嘧啶-3-基。

[0159] 在式I的许多实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基取代的四唑-1-基。

[0160] 在式I的某些实施方案中，R1是在1-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基或氰基取代的四唑-5-基。在此类实施方案中，
1-位优选被C1-6烷基取代。

[0161] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基或氰基取代的四唑-1-基。

[0162] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上被C1-6烷基取代的四唑-1-基。

[0163] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上被卤代-C1-4烷基取代的四唑-1-基。

[0164] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上被杂-C1-6烷基取代的四唑-1-基，所述杂-C1-6烷基选自羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基或N，
N-二-(C1-6烷基)-氨基-C1-6烷基。

[0165] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上被卤代-C1-6烷基取代的四唑-1-基。

[0166] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丙基甲基、三氟甲基、五氟-乙基、1，1-二氟-乙基、1-甲氧基-乙基、1-乙氧基-乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基、1-羟基-乙基或二甲基氨基-甲基
取代的四唑-1-基。

[0167] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基或环丙基甲基取代的四唑-1-基。

[0168] 在式I的某些实施方案中，R5是C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷硫基-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、N-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基、N，N-二-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基、C3-7环烷基、任选取代的苯基、杂芳基或杂环基-C1-6烷基。

[0169] 在式I的某些实施方案中，R5是被卤素取代的N-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基。

[0170] 在式I的某些实施方案中，R5是C1-6烷氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、杂芳基或杂环基-C1-6烷基。

[0171] 在式I的某些实施方案中，R5是C1-6烷氧基-C1-6烷基。一个优选的C1-6烷氧基-C1-6烷基是甲氧基甲基。

[0172] 在式I的某些实施方案中，R5是羟基-C1-6烷基。一个优选的羟基-C1-6烷基是羟基甲基。

[0173] 在式I的某些实施方案中，R5是杂芳基。

[0174] 在其中R5是杂芳基的某些实施方案中，所述杂芳基可以是吡啶基、嘧啶基、呲嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、 唑基、异 唑基、三唑基、 二唑基、3-氧
代-2，3-二氢-异 唑基、四唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并
[4，5-b]吡啶基和苯并咪唑基，其各自可以任选被独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷
氧基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤素、氨基、N-C1-6烷基-氨基或N，N-二-(C1-6烷基)-氨
基的基团取代一次、两次或三次。更优选地，所述杂芳基可以任选被独立地选自甲基、乙基、
正丙基、氟、氯、三氟甲基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基的基团取代一次或两次。
5

[0175] 在其中R 是杂芳基的某些实施方案中，所述杂芳基可以是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基或噻唑基，其各自可以任选被独立地选自甲基、乙基、正丙基、氟、氯、氨基、甲基氨基或二甲基氨基的基团取代一次或两次。
5

[0176] 在其中R 是杂芳基的某些实施方案中，所述杂芳基可以是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各自可以任选被独立地选自甲基、氟、氯、氨基、甲基氨基或二甲基氨基的基团取代一
次或两次。
5

[0177] 在其中R 是杂芳基的式I的某些实施方案中，所述杂芳基可以是噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、 唑-2-基、嘧啶-2-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、
5-甲基-吡嗪-2-基、咪唑-1-基、吡唑-1-基、3，5-二甲基-吡唑-1-基、2-甲基-噻
唑-4-基、3-(2-氯-苯基)-[1，2，4]- 二唑-5-基、3-(吡啶-4-基)-[1，2，4]- 二
唑-5-基、哒嗪-3-基、2-甲基-吡唑-3-基、噻唑-5-基、1-甲基-咪唑-2-基、6-氯-嘧
啶-4-基、4-乙基-[1，2，4]-三唑-3-基、1，3，5-三甲基-吡唑-4-基、1，5-二甲基-吡
唑-4-基、1，3-二甲基-吡唑-4-基、3-(2-甲氧基-乙基)-[1，2，4]- 二唑-5-基、
3-(吡啶-3-基-[1，2，4]- 二唑-5-基、四唑-5-基、吡唑-3-基、4-氨基-2-甲基-嘧
啶-5-基、2-氨基-嘧啶-4-基、6-甲氧基-哒嗪-3-基、3-氧代-2，3-二氢-异
唑-5-基、3-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-[1，3，4]-二 唑-2-基、4-甲基-异 唑-3-基、
3-三氟甲基-吡唑-1-基、1-甲基-吡唑-3-基、3-甲基-吡唑-1-基、5-甲基-3-三氟
甲基-吡唑-1-基、5-环丙基-3-三氟甲基-吡唑-1-基、咪唑并[2，1-b]-噻唑-6-基、噻
唑-4-基、2-丙基-吡唑-3-基、2-乙基-吡唑-3-基、5-氨基-哒嗪-2-基、3-氨基-哒
嗪-2-基、3-氯-哒嗪-2-基、2-氨基-嘧啶-5-基、1-甲基-咪唑-4-基、6-氨基-吡
啶-3-基、6-氨基-哒嗪-2-基、2-氨基-吡啶-4-基、2-二甲基氨基-嘧啶-5-基、6-氨
基-吡啶-2-基、2-甲基氨基-吡啶-4-基、2-二甲基氨基-吡啶4-基、3-甲基-2-二甲
基氨基-吡啶-4-基、嘧啶-5-基、2-甲基-吡啶-4-基、6-甲基氨基-吡啶-3-基、6-二
甲基氨基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-嘧啶-4-基、6-二甲基氨基-吡啶-3-基、6-甲基氨
基-吡啶-3-基、2-甲基氨基-嘧啶-5-基、6-甲基-吡啶-3-基、4-甲基-噻唑-2-基、
2，6-二甲基-吡啶-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、1-乙基-吡
唑-3-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-噻唑-5-基、1-乙基-咪唑-2-基、1-甲基-吡
唑-4-基、咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、1，
5-二甲基-吡唑-3-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-甲基-异
唑-3-基、5-甲基-咪唑-2-基、5-甲氧基-苯并咪唑-2-基和[1，2，4]三唑-3-基以及
8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基。

[0178] 在式I的某些实施方案中，R5是杂环基-C1-6烷基。

[0179] 在其中R5是杂环基-C1-6烷基的实施方案中，所述杂环基-C1-6烷基可以是杂环基-甲基，诸如吗啉代甲基、哌啶基-甲基、哌嗪基-甲基、硫代吗啉基甲基、吡咯烷基甲基
或氮杂环丁基甲基，其各自的杂环基部分可以任选被独立地选自甲基、甲氧基、卤素、甲磺
酰基、氧代或乙酰基的基团取代一次或两次。

[0180] 在其中R5是杂环基甲基的实施方案中，所述杂环基甲基可以是吗啉-4-基-甲基、4-甲磺酰基-哌嗪-1-基-甲基、4-乙酰基-哌嗪-1-基-甲基、哌啶-1-基、硫代吗
啉-4-基-甲基、4-甲基-哌嗪-1-基-甲基、3-氧代-哌嗪-1-基-甲基、3-甲氧基-哌
啶-1-基-甲基、4-甲氧基-哌啶-1-基-甲基、4-羟基-哌啶-1-基-甲基、1-氧代-硫
代吗啉-4-基-甲基、3-羟基-吡咯烷-1-基-甲基、氮杂环丁-3-基-甲基、4-甲磺酰
基-哌啶-1-基-甲基、4-氟-哌啶1-基-甲基、4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基-甲
基、4-乙酰基-3，5-二甲基-哌嗪-1-基-甲基、2，6-二甲基-吗啉-4-基-甲基、4，4-二
氟-哌啶1-基-甲基、3-氟-哌啶1-基-甲基、4-甲基-4-羟基-哌啶1-基-甲基或
3-氟-4-甲氧基-哌啶1-基-甲基。

[0181] 在式I的某些实施方案中，R5是羟基甲基、甲氧基甲基、吡嗪-2-基或5-甲基-吡嗪-2-基。

[0182] 在式I的某些实施方案中，R5是羟基甲基。

[0183] 在式I的某些实施方案中，R5是甲氧基甲基。

[0184] 在式I的某些实施方案中，R5是吡嗪-2-基。

[0185] 在式I的某些实施方案中，R5是5-甲基-吡嗪-2-基。

[0186] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、N，N-二-(C1-6烷基)-氨基-C1-6烷
2
基、C3-6-环烷基或C3-6环烷基-C1-6烷基取代的四唑-1-基；R 是4-甲基-苯基、2-氟-4-甲
基-苯基、2-氯-4-氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2，4-二氟-苯基或
3 4 5
2-氯-4-甲基-苯基；R 是氢；R 是氢或甲基；且R 是C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羟
基-C1-6烷基、C1-6烷硫基-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、N-C1-6烷
基-氨基-C1-6烷基、N，N-二-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基、C3-7环烷基、任选取代的苯基、杂
芳基或杂环基-C1-6烷基。

[0187] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、N，N-二-(C1-6烷基)-氨基-C1-6
2
烷基、C3-6-环烷基或C3-6环烷基-C1-6烷基取代的四唑-1-基；R 是5-甲基-吡啶-2-基、
5-氯-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氯-吡
3 4
啶-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基或3，5-二氯-吡啶-2-基；R 是氢；R 是氢或甲基；且
5
R 是C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷硫基-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、N-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基、N，N-二-C1-6烷基-氨基-C1-6
烷基、C3-7环烷基、任选取代的苯基、杂芳基或杂环基-C1-6烷基。

[0188] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷2
氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C3-6-环烷基或C3-6环烷基-C1-6烷基取代的四唑-1-基；R
是4-甲基-苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氯-4-氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2，4-二
3 4 5
氯-苯基、2，4-二氟-苯基或2-氯-4-甲基-苯基；R 是氢；R 是氢或甲基；且R 是羟基
甲基；甲氧基甲基；吗啉-4-基甲基；任选地在4-位上被甲基、甲磺酰基或乙酰基取代的哌
啶-1-基甲基；1，1，-二氧代-硫代吗啉-1-基；任选被独立地选自甲基、甲氧基或卤素的
基团取代一次或两次的哌啶-1-基-甲基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；吡唑基；或噻
唑基；其中吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基和噻唑基各自可以任选被独立地选自甲
基、甲基氨基、二甲基氨基和卤素的基团取代一次或两次。

[0189] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C3-6-环烷基或C3-6环烷基-C1-6烷
2
基取代的四唑-1-基；R 是5-甲基-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、
5-甲基-3-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氯-吡啶-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基或3，5-二
3 4 5
氯-吡啶-2-基；R 是氢；R 是氢或甲基；且R 是羟基甲基；甲氧基甲基；吗啉-4-基甲基；
任选地在4-位上被甲基、甲磺酰基或乙酰基取代的哌啶-1-基甲基；1，1，-二氧代-硫代吗
啉-1-基；任选被独立地选自甲基、甲氧基或卤素的基团取代一次或两次的哌啶-1-基；吡
啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；吡唑基；或噻唑基；其中吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基和噻唑基各自可以任选被独立地选自甲基、甲基氨基、二甲基氨基和卤素的基团取
代一次或两次。

[0190] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷2
氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C3-6-环烷基或C3-6环烷基-C1-6烷基取代的四唑-1-基；R
是4-甲基-苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氯-4-氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2，4-二
3 4 5
氯-苯基、2，4-二氟-苯基或2-氯-4-甲基-苯基；R 是氢；且R 和R 一起形成环丙基。

[0191] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C3-6-环烷基或C3-6环烷基-C1-6烷
2
基取代的四唑-1-基；R 是5-甲基-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、
5-甲基-3-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氯-吡啶-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基或3，
3 4 5
5-二氯-吡啶-2-基；R 是氢；且R 和R 一起形成环丙基。

[0192] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、N，N-二-(C1-6烷基)-氨基-C1-6烷
2
基、C3-6-环烷基或C3-6环烷基-C1-6烷基取代的四唑-1-基；R 是4-甲基-苯基、2-氟-4-甲
基-苯基、2-氯-4-氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2，4-二氟-苯基或
3 4 5
2-氯-4-甲基-苯基；R 是氢；R 是甲基；且R 是甲氧基甲基、羟基甲基或哒嗪-2-基。

[0193] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、N，N-二-(C1-6烷基)-氨基-C1-6
2
烷基、C3-6-环烷基或C3-6环烷基-C1-6烷基取代的四唑-1-基；R 是5-甲基-吡啶-2-基、
5-氯-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氯-吡
3 4 5
啶-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基或3，5-二氯-吡啶-2-基；R 是氢；R 是甲基；且R 是
甲氧基甲基、羟基甲基或哒嗪-2-基。

[0194] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、N，N-二-(C1-6烷基)-氨基-C1-6
2
烷基、C3-6-环烷基或C3-6环烷基-C1-6烷基的四唑-1-基；R 是4-甲基-苯基、2-氟-4-甲
基-苯基、2-氯-4-氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2，4-二氟-苯基或
3 4 5
2-氯-4-甲基-苯基；R 和R 是氢；且R 是5-甲基-哒嗪-2-基。

[0195] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、N，N-二-(C1-6烷基)-氨基-C1-6
2
烷基、C3-6-环烷基或C3-6环烷基-C1-6烷基取代的四唑-1-基；R 是5-甲基-吡啶-2-基、
5-氯-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氯-吡
3 4 5
啶-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基或3，5-二氯-吡啶-2-基；R 和R 是氢；且R 是5-甲
基-哒嗪-2-基。

[0196] 在其中R2是任选取代的苯基、R3是氢且R4是甲基的本发明的某些实施方案中，主题化合物可以由式IIa或式IIb化合物或其可药用盐表示：

[0197]

[0198] 其中：

[0199] R11和R12各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、杂-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或氰基；

[0200] R13是氢、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基或C3-6环烷基-C1-6烷基或氰基；且

[0201] R5如本文所定义。

[0202] 在其中R2是任选取代的苯基、R3和R4是氢的本发明的某些实施方案中，主题化合物可以由式IIc或式IId化合物或其可药用盐表示：

[0203]

[0204] 其中R5、R11、R12和R13如本文所定义。

[0205] 在本发明的某些实施方案中，主题化合物是式IIIa或IIIb化合物或其可药用盐：

[0206]

[0207] 其中R5、R12和R13如本文所定义。

[0208] 在本发明的某些实施方案中，主题化合物是式IIIc或IIId化合物或其可药用盐：

[0209]

[0210] 其中R5、R12和R13如本文所定义。

[0211] 在其中R2是任选取代的吡啶基、R3是氢且R4是甲基的本发明的某些实施方案中，主题化合物可以由式IVa或式IVb化合物或其可药用盐表示：

[0212]

[0213] 其中R5、R11、R12和R13如本文所定义。

[0214] 在其中R2是任选取代的吡啶基且R3和R4是氢的本发明的某些实施方案中，主题化合物可以由式IVc或式IVd化合物或其可药用盐表示：

[0215]

[0216] 其中R5、R11、R12和R13如本文所定义。

[0217] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，11 12
R 是卤素或甲基，且R 是氢、卤素或甲基。

[0218] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任5
一式的某些实施方案中，R 是：

[0219] C1-6烷基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和异戊基；

[0220] 杂-C1-6烷基，其选自C1-6烷氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷硫基-C1-6烷基、C1-6烷基-亚磺酰基-C1-6烷基、C1-6烷基-磺酰基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、N-C1-6烷基氨基-C1-6烷基和N，N-二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基；

[0221] C3-7环烷基，其选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基，各自是任选取代的；

[0222] 芳基，其选自任选取代的苯基和任选取代的萘基；

[0223] 杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、 唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、 二唑基、3-氧代-2，3-二氢-异 唑基、四唑基、咪唑并[2，
1-b]噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、苯并咪唑基、异 唑基和异
噻唑基，各自是任选取代的；

[0224] 杂环基，其选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]
癸-8-基、2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基和3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]
辛-8-基以及氮杂环丁基，各自是任选取代的；

[0225] C3-7环烷基-C1-6烷基，其选自环丙基-C1-6烷基、环丁基-C1-6烷基、环戊基-C1-6烷基和环己基-C1-6烷基，各自的环烷基部分均是任选被取代的；

[0226] 杂芳基-C1-6烷基，其选自吡啶基-C1-6烷基、嘧啶基-C1-6烷基、哒嗪基-C1-6烷基、吡嗪基-C1-6烷基、呋喃基-C1-6烷基、噻吩基-C1-6烷基、吡咯基-C1-6烷基、 唑基-C1-6烷基、噻唑基-C1-6烷基、咪唑基-C1-6烷基、吡唑基-C1-6烷基、三唑基-C1-6烷基、 二唑基-C1-6
烷基、3-氧代-2，3-二氢-异 唑基-C1-6烷基、咪唑并[2，1-b]噻唑基-C1-6烷基、咪唑并
[1，2-a]吡啶基-C1-6烷基、咪唑并[4，5-b]吡啶基-C1-6烷基、苯并咪唑基-C1-6烷基、异
唑基-C1-6烷基和异噻唑基-C1-6烷基，各自的杂芳基部分均是任选被取代的；

[0227] 杂环基-C1-6烷基，其选自哌啶基-C1-6烷基、哌嗪基-C1-6烷基、吗啉基-C1-6烷基、硫代吗啉基-C1-6烷基、1-氧代-硫代吗啉基-C1-6烷基、1，1-二氧代-硫代吗啉基-C1-6烷基、吡喃基-C1-6烷基、吡咯烷基-C1-6烷基、四氢呋喃基-C1-6烷基、2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]
癸-8-基-C1-6烷基、2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基-C1-6烷基、3-氧杂-8-氮
杂-二环[3.2.1]辛-8-基-C1-6烷基和氮杂环丁基-C1-6烷基，各自的杂环基部分均是任选
被取代的；

[0228] 芳氧基-C1-6烷基，其选自苯氧基-C1-6烷基和萘氧基-C1-6烷基，各自的芳基部分均是任选被取代的；或

[0229] -C(O)-R8或-CH2-C(O)-R8，其中R8如本文所定义。

[0230] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任5
一式的某些实施方案中，R 是：

[0231] C1-6烷基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和异戊基；

[0232] 杂-C1-6烷基，其选自C1-6烷氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷硫基-C1-6烷基、C1-6烷基-亚磺酰基-C1-6烷基、C1-6烷基-磺酰基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、N-C1-6烷基氨基-C1-6烷基以及N，N-二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，其烷基部分可以任选被卤素取代；

[0233] C3-7环烷基，其选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基，各自是任选取代的。

[0234] 芳基，其选自任选取代的苯基和任选取代的萘基；

[0235] 杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、 唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、 二唑基、3-氧代-2，3-二氢-异 唑基、四唑基、咪唑并[2，
1-b]噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、苯并咪唑基、异 唑基和异
噻唑基，各自是任选取代的；

[0236] 杂环基，其选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基和氮杂环丁基，各自是任选取代的；

[0237] C3-7环烷基-C1-6烷基，其选自环丙基-C1-6烷基、环丁基-C1-6烷基、环戊基-C1-6烷基和环己基-C1-6烷基，各自的环烷基部分是任选取代的；

[0238] 杂芳基-C1-6烷基，其选自吡啶基-C1-6烷基、嘧啶基-C1-6烷基、哒嗪基-C1-6烷基、吡嗪基-C1-6烷基、呋喃基-C1-6烷基、噻吩基-C1-6烷基、吡咯基-C1-6烷基、 唑基-C1-6烷
基、噻唑基-C1-6烷基、咪唑基-C1-6烷基、异 唑基-C1-6烷基和异噻唑基-C1-6烷基，各自的
杂芳基部分是任选取代的；

[0239] 杂环基-C1-6烷基，其选自哌啶基-C1-6烷基、哌嗪基-C1-6烷基、吗啉基-C1-6烷基、硫代吗啉基-C1-6烷基、1-氧代-硫代吗啉基-C1-6烷基、1，1-二氧代-硫代吗啉基-C1-6烷
基、吡喃基-C1-6烷基、吡咯烷基-C1-6烷基、四氢呋喃基-C1-6烷基和氮杂环丁基-C1-6烷基，
各自的杂环基部分是任选取代的；

[0240] 芳氧基-C1-6烷基，其选自苯氧基-C1-6烷基和萘氧基-C1-6烷基，各自的芳基部分是任选取代的；或

[0241] -C(O)-R8或-CH2-C(O)-R8，其中R8如本文所定义。

[0242] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任5
一式的某些实施方案中，R 是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和异戊基的C1-6烷基。

[0243] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一5
式的某些实施方案中，R 是选自C1-6烷氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷硫基-C1-6烷
基、C1-6烷基-亚磺酰基-C1-6烷基、C1-6烷基-磺酰基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、N-C1-6烷
基氨基-C1-6烷基和N，N-二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基的杂-C1-6烷基。

[0244] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任5
一式的某些实施方案中，R 是选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基的C3-7环烷基，其各自是
任选取代的。

[0245] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任5
一式的某些实施方案中，R 是选自任选取代的苯基和任选取代的萘基的芳基。

[0246] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一5
式的某些实施方案中，R 是选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、 唑基、噻唑基、咪唑基、异 唑基和异噻唑基的杂芳基，其各自是任选取代的。

[0247] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任5
一式的某些实施方案中，R 是选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉
基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、吡喃基、吡咯烷基和四氢呋喃基的杂环基，其各自是任选取
代的。

[0248] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任5
一式的某些实施方案中，R 是选自环丙基-C1-6烷基、环丁基-C1-6烷基、环戊基-C1-6烷基和
环己基-C1-6烷基的C3-7环烷基-C1-6烷基，其各自的环烷基部分是任选取代的。

[0249] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一5
式的某些实施方案中，R 是选自吡啶基-C1-6烷基、嘧啶基-C1-6烷基、哒嗪基-C1-6烷基、吡嗪基-C1-6烷基、呋喃基-C1-6烷基、噻吩基-C1-6烷基、吡咯基-C1-6烷基、 唑基-C1-6烷基、噻
唑基-C1-6烷基、咪唑基-C1-6烷基、异 唑基-C1-6烷基和异噻唑基-C1-6烷基的杂芳基-C1-6
烷基，其各自的杂芳基部分是任选取代的。

[0250] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任5
一式的某些实施方案中，R 是选自哌啶基-C1-6烷基、哌嗪基-C1-6烷基、吗啉基-C1-6烷基、
硫代吗啉基-C1-6烷基、1-氧代-硫代吗啉基-C1-6-烷基、1，1-二氧代-硫代吗啉基-C1-6烷
基、吡喃基-C1-6烷基、吡咯烷基-C1-6烷基和四氢呋喃基-C1-6烷基的杂环基-C1-6烷基，其各
自的杂环基部分是任选取代的。

[0251] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任5
一式的某些实施方案中，R 是选自苯氧基-C1-6烷基和萘氧基-C1-6烷基的芳氧基-C1-6烷基，
其各自的芳基部分是任选取代的。

[0252] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任5 8 8
一式的某些实施方案中，R 是-C(O)-R 并且R 如本文所定义。

[0253] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任5 8 8
一式的某些实施方案中，R 是-CH2-C(O)-R 并且R 如本文所定义。

[0254] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任5
一式的某些实施方案中，R 是：

[0255] C1-6烷基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和异戊基；

[0256] C1-6烷氧基-C1-6烷基，其选自甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-(甲氧基)-乙基、2-(乙氧基)-乙基、3-(甲氧基)-丙基、3-(乙氧基)-丙基、3-甲氧基-3-甲基-丁基、4-甲氧
基-丁基或4-甲氧基-4-甲基-戊基；

[0257] C1-6烷硫基-C1-6烷基，其选自甲硫基甲基、乙硫基甲基、2-(甲硫基)-乙基、2-(乙硫基)-乙基、3-(甲硫基)-丙基、3-(乙烷基)-丙基、3-甲硫基-3-甲基-丁基、4-甲硫
基-丁基以及4-甲硫基-4-甲基-戊基；

[0258] C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基，其选自甲基磺酰基甲基、乙硫基甲基、2-(甲基磺酰基)-乙基、2-(乙基磺酰基)-乙基、3-(甲基磺酰基)-丙基、3-(乙烷基)-丙基、3-甲磺
酰基-3-甲基-丁基、4-甲磺酰基-丁基和4-甲基磺酰基-4-甲基-戊基；

[0259] 羟基-C1-6烷基，其选自羟基甲基、2-羟基-乙基、3-羟基-丙基、2-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、3-羟基-3-甲基丁基、4-羟基-4-甲基戊基、2-羟基-2-乙基-丙
基、3-羟基-3-乙基丁基和4-羟基-4-乙基戊基；

[0260] 氨基-C1-6烷基，其选自氨基-甲基、2-氨基-乙基、3-氨基-丙基、2-氨基-丙基、2-氨基-2-甲基-丙基、3-氨基-3-甲基丁基、4-氨基-4-甲基戊基、2-氨基-2-乙
基-丙基、3-氨基-3-乙基丁基和4-氨基-4-乙基戊基；

[0261] N-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基，其选自N-甲基氨基甲基、2-(N-甲基氨基)-乙基、3-(N-甲基氨基)-丙基、2-(N-甲基氨基)-丙基、2-(N-甲基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N-甲
基氨基)-3-甲基丁基、4-(N-甲基氨基)-4-甲基戊基、2-(N-甲基氨基)-2-乙基-丙基、
3-(-甲基氨基)-3-乙基丁基4-(N-甲基氨基)-4-乙基戊基、N-乙基氨基甲基、2-(N-乙
基氨基)-乙基、3-(N-乙基氨基)-丙基、2-(N-乙基氨基)-丙基、2-(N-乙基氨基)-2-甲
基-丙基、3-(N-乙基氨基)-3-甲基丁基、4-(N-乙基氨基)-4-甲基戊基、2-(N-乙基氨
基)-2-乙基-丙基、3-(N-乙基氨基)-3-乙基丁基和4-(N-乙基氨基)-4-乙基戊基；

[0262] N，N-二-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基，其选自N，N-二甲基氨基甲基、2-(N，N-二甲基氨基)-乙基、3-(N，N-二甲基氨基)-丙基、2-(N，N-二甲基氨基)-丙基、2-(N，N-二甲
基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N，N-二甲基氨基)-3-甲基丁基、4-(N，N-二甲基氨基)-4-甲
基戊基、2-(N，N-二甲基氨基)-2-乙基-丙基、3-(N，N-二甲基氨基)-3-乙基丁基、4-(N，
N-二甲基氨基)-4-乙基戊基、N，N-二乙基氨基甲基、2-(N，N-二乙基氨基)-乙基、3-(N，
N-二乙基氨基)-丙基、2-(N，N-二乙基氨基)-丙基、2-(N，N-二乙基氨基)-2-甲基-丙基、
3-(N，N-二乙基氨基)-3-甲基-丁基、4-(N，N-二乙基氨基)-4-甲基戊基、2-(N，N-二乙基
氨基)-2-乙基-丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-3-乙基丁基和4-(N，N-二乙基氨基)-4-乙
基戊基；

[0263] C3-7环烷基，其选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基，各自是任选取代的；

[0264] 芳基，其选自任选取代的苯基、任选取代的萘-1-基和任选取代的萘-2-基；

[0265] 杂芳基，其选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、 唑-2-基、
唑-4-基、 唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪
唑-4-基、异 唑-3-基、异 唑-4-基、异 唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和
异噻唑-5-基，各自是任选取代的；

[0266] 杂环基，其选自哌啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代-硫代吗啉-4-基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、吡喃-4-基、吡咯
烷-1-基、吡咯烷-3-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]
癸-8-基、2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基和3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]
辛-8-基，各自是任选取代的；

[0267] C3-7环烷基-C1-6烷基，其选自环丙基-甲基、环丁基-甲基、环戊基-甲基、环己基-甲基、环丙基-乙基、环丁基-乙基、环戊基-乙基、环己基-乙基、3-(环丙基)-丙基、
3-(环丁基)-丙基、3-(环戊基)-丙基和3-(环己基)-丙基，其各自的环烷基部分是任选
取代的；

[0268] 杂芳基-C1-6烷基，其选自吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、嘧啶-2-基甲基、哒嗪-3-基甲基、哒嗪-4-基甲基、吡嗪-2-基甲基、呋喃-2-基甲基、呋
喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、吡咯-1-基甲基、吡咯-2-基甲基、吡
咯-3-基甲基、 唑-2-基甲基、 唑-4-基甲基、 唑-5-基甲基、噻唑-2-基甲基、噻
唑-4-基甲基、噻唑-5-基甲基、咪唑-1-基甲基、咪唑-2-基甲基、咪唑-4-基甲基、异
唑-3-基甲基、异 唑-4-基甲基、异 唑-5-基甲基、异噻唑-3-基甲基、异噻唑-4-基
甲基、异噻唑-5-基甲基、吡啶-2-基乙基、吡啶-3-基乙基、吡啶-4-基乙基、嘧啶-2-基乙
基、哒嗪-3-基乙基、哒嗪-4-基乙基、吡嗪-2-基乙基、呋喃-2-基乙基、呋喃-3-基乙基、
噻吩-2-基乙基、噻吩-3-基乙基、吡咯-1-基乙基、吡咯-2-基乙基、吡咯-3-基乙基、
唑-2-基乙基、 唑-4-基乙基、 唑-5-基乙基、噻唑-2-基乙基、噻唑-4-基乙基、噻
唑-5-基乙基、咪唑-1-基乙基、咪唑-2-基乙基、咪唑-4-基乙基、异 唑-3-基乙基、异
唑-4-基乙基、异 唑-5-基乙基、异噻唑-3-基乙基、异噻唑-4-基乙基、异噻唑-5-基
乙基、3-(吡啶-2-基)-丙基、3-(吡啶-3-基)-丙基、3-(吡啶-4-基)-丙基、3-(嘧
啶-2-基)-丙基、3-(哒嗪-3-基)-丙基、3-(哒嗪-4-基)-丙基、3-(吡嗪-2-基)-丙
基、3-(呋喃-2-基)-丙基、3-(呋喃-3-基)-丙基、3-(噻吩-2-基)-丙基、3-(噻
吩-3-基)-丙基、3-(吡咯-1-基)-丙基、3-(吡咯-2-基)-丙基、3-(吡咯-3-基)-丙
基、3-( 唑-2-基)-丙基、3-( 唑-4-基)-丙基、3-( 唑-5-基)-丙基、3-(噻
唑-2-基)-丙基、3-(噻唑-4-基)-丙基、3-(噻唑-5-基)-丙基、3-(咪唑-1-基)-丙
基、3-(咪唑-2-基)-丙基、3-(咪唑-4-基)-丙基、3-(异 唑-3-基)-丙基、3-(异
唑-4-基)-丙基、3-(异 唑-5-基)-丙基、3-(异噻唑-3-基)-丙基、3-(异噻
唑-4-基)-丙基和3-(异噻唑-5-基)-丙基，其各自的杂芳基部分是任选取代的；

[0269] 杂环基-C1-6烷基，其选自哌啶-1-基甲基、哌啶-4-基甲基、哌嗪-1-基甲基、吗啉-4-基甲基、硫代吗啉-4-基甲基、1-氧代-硫代吗啉-4-基甲基、1，1-二氧代-硫代吗
啉-4-基甲基、吡喃-4-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、四氢呋喃-2-基甲
基、四氢呋喃-3-基甲基、哌啶-1-基乙基、哌啶-4-基乙基、哌嗪-1-基乙基、吗啉-4-基乙
基、硫代吗啉-4-基乙基、1-氧代-硫代吗啉-4-基乙基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基乙
基、吡喃-4-基乙基、吡咯烷-1-基乙基、吡咯烷-3-基乙基、四氢呋喃-2-基乙基、四氢呋
喃-3-基乙基、3-(哌啶-1-基)-丙基、3-(哌啶-4-基)-丙基、3-(哌嗪-1-基)-丙基、
3-(吗啉-4-基)-丙基、3-(硫代吗啉-4-基)-丙基、3-(1-氧代-硫代吗啉-4-基)-丙
基、3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-丙基、3-(吡喃-4-基)-丙基、吡咯烷-1-基)-丙
基、3-(吡咯烷-3-基)-丙基、3-(四氢呋喃-2-基)-丙基、3-(四氢呋喃-3-基)-丙基、
2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基、2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基甲基、
3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基，其各自的杂环基部分是任选取代的；或
8 8 8

[0270] -C(O)-R 或-CH2-C(O)-R，其中R 是C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基-氨基、N，N-二-C1-6烷基-氨基、杂环基、N-C3-6环烷基-氨基或C3-6环烷基氧基。在此类实施方案
8
中，优选地R 是C1-6烷氧基、N-C1-6烷基-氨基或N，N-二-C1-6烷基-氨基。

[0271] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任5
一式的某些实施方案中，R 是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和异戊基的C1-6烷基。

[0272] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任5
一式的某些实施方案中，R 是选自甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-(甲氧基)-乙基、2-(乙氧
基)-乙基、3-(甲氧基)-丙基、3-(乙氧基)-丙基、3-甲氧基-3-甲基-丁基、4-甲氧
基-丁基或4-甲氧基-4-甲基-戊基的C1-6烷氧基-C1-6烷基。

[0273] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任5
一式的某些实施方案中，R 是选自甲硫基甲基、乙硫基甲基、2-(甲硫基)-乙基、2-(乙硫
基)-乙基、3-(甲硫基)-丙基、3-(乙烷基)-丙基、3-甲硫基-3-甲基-丁基、4-甲硫
基-丁基和4-甲硫基-4-甲基-戊基的C1-6烷硫基-C1-6烷基。

[0274] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任5
一式的某些实施方案中，R 是选自甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、2-(甲基磺酰基)-乙
基、2-(乙基磺酰基)-乙基、3-(甲基磺酰基)-丙基、3-(乙烷基)-丙基、3-甲磺酰基-3-甲
基-丁基、4-甲磺酰基-丁基和4-甲基磺酰基-4-甲基-戊基的C1-6烷基磺酰基-C1-6烷
基。

[0275] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一5
式的某些实施方案中，R 是选自羟基甲基、2-羟基-乙基、3-羟基-丙基、2-羟基-丙基、
2-羟基-2-甲基-丙基、3-羟基-3-甲基丁基、4-羟基-4-甲基戊基、2-羟基-2-乙基-丙
基、3-羟基-3-乙基丁基和4-羟基-4-乙基戊基的羟基-C1-6烷基。

[0276] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任5
一式的某些实施方案中，R 是选自氨基-甲基、2-氨基-乙基、3-氨基-丙基、2-氨基-丙
基、2-氨基-2-甲基-丙基、3-氨基-3-甲基丁基、4-氨基-4-甲基戊基、2-氨基-2-乙
基-丙基、3-氨基-3-乙基丁基和4-氨基-4-乙基戊基的氨基-C1-6烷基。

[0277] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一5
式的某些实施方案中，R 是N-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基，其选自N-甲基氨基甲基、2-(N-甲
基氨基)-乙基、3-(N-甲基氨基)-丙基、2-(N-甲基氨基)-丙基、2-(N-甲基氨基)-2-甲
基-丙基、3-(N-甲基氨基)-3-甲基丁基、4-(N-甲基氨基)-4-甲基戊基、2-(N-甲基氨
基)-2-乙基-丙基、3-(-甲基氨基)-3-乙基丁基、4-(N-甲基氨基)-4-乙基戊基、N-乙
基氨基甲基、2-(N-乙基氨基)-乙基、3-(N-乙基氨基)-丙基、2-(N-乙基氨基)-丙基、
2-(N-乙基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N-乙基氨基)-3-甲基丁基、4-(N-乙基氨基)-4-甲
基戊基、2-(N-乙基氨基)-2-乙基-丙基、3-(N-乙基氨基)-3-乙基丁基和4-(N-乙基氨
基)-4-乙基戊基。

[0278] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一5
式的某些实施方案中，R 是N，N-二-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基，其选自N，N-二甲基氨基甲
基、2-(N，N-二甲基氨基)-乙基、3-(N，N-二甲基氨基)-丙基、2-(N，N-二甲基氨基)-丙基、
2-(N，N-二甲基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N，N-二甲基氨基)-3-甲基丁基、4-(N，N-二甲基
氨基)-4-甲基戊基、2-(N，N-二甲基氨基)-2-乙基-丙基、3-(N，N-二甲基氨基)-3-乙基
丁基4-(N，N-二甲基氨基)-4-乙基戊基、N，N-二乙基氨基甲基、2-(N，N-二乙基氨基)-乙
基、3-(N，N-二乙基氨基)-丙基、2-(N，N-二乙基氨基)-丙基、2-(N，N-二乙基氨基)-2-甲
基-丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-3-甲基丁基、4-(N，N-二乙基氨基)-4-甲基戊基、2-(N，
N-二乙基氨基)-2-乙基-丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-3-乙基丁基和4-(N，N-二乙基氨
基)-4-乙基戊基。

[0279] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任5
一式的某些实施方案中，R 是选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基的C3-7环烷基，其各自是
任选取代的。

[0280] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式5
的某些实施方案中，R 是选自任选取代的苯基、任选取代的萘-1-基和任选取代的萘-2-基
的芳基。

[0281] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式5
的某些实施方案中，R 是杂芳基，其选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、
哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、
唑-2-基、 唑-4-基、 唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基、
咪唑-2-基、咪唑-4-基、异 唑-3-基、异 唑-4-基、异 唑-5-基、异噻唑-3-基、
异噻唑-4-基和异噻唑-5-基，各自是任选取代的。

[0282] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式5
的某些实施方案中，R 是杂环基，其选自哌啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、
硫代吗啉-4-基、1-氧代-硫代吗啉-4-基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、吡喃-4-基、
吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基，各自是任选取代的。

[0283] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任5
一式的某些实施方案中，R 是C3-7环烷基-C1-6烷基，其选自环丙基-甲基、环丁基-甲基、
环戊基-甲基、环己基-甲基、环丙基-乙基、环丁基-乙基、环戊基-乙基、环己基-乙基、
3-(环丙基)-丙基、3-(环丁基)-丙基、3-(环戊基)-丙基和3-(环己基)-丙基，其各自
的环烷基部分是任选取代的。

[0284] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任5
一式的某些实施方案中，R 是杂芳基-C1-6烷基，其选自吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、
吡啶-4-基甲基、嘧啶-2-基甲基、哒嗪-3-基甲基、哒嗪-4-基甲基、吡嗪-2-基甲基、呋
喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、吡咯-1-基甲基、吡
咯-2-基甲基、吡咯-3-基甲基、 唑-2-基甲基、 唑-4-基甲基、 唑-5-基甲基、
噻唑-2-基甲基、噻唑-4-基甲基、噻唑-5-基甲基、咪唑-1-基甲基、咪唑-2-基甲基、咪
唑-4-基甲基、异 唑-3-基甲基、异 唑-4-基甲基、异 唑-5-基甲基、异噻唑-3-基
甲基、异噻唑-4-基甲基、异噻唑-5-基甲基、吡啶-2-基乙基、吡啶-3-基乙基、吡啶-4-基
乙基、嘧啶-2-基乙基、哒嗪-3-基乙基、哒嗪-4-基乙基、吡嗪-2-基乙基、呋喃-2-基乙
基、呋喃-3-基乙基、噻吩-2-基乙基、噻吩-3-基乙基、吡咯-1-基乙基、吡咯-2-基乙
基、吡咯-3-基乙基、 唑-2-基乙基、 唑-4-基乙基、 唑-5-基乙基、噻唑-2-基
乙基、噻唑-4-基乙基、噻唑-5-基乙基、咪唑-1-基乙基、咪唑-2-基乙基、咪唑-4-基乙
基、异 唑-3-基乙基、异 唑-4-基乙基、异 唑-5-基乙基、异噻唑-3-基乙基、异噻
唑-4-基乙基、异噻唑-5-基乙基、3-(吡啶-2-基)-丙基、3-(吡啶-3-基)-丙基、3-(吡
啶-4-基)-丙基、3-(嘧啶-2-基)-丙基、3-(哒嗪-3-基)-丙基、3-(哒嗪-4-基)-丙
基、3-(吡嗪-2-基)-丙基、3-(呋喃-2-基)-丙基、3-(呋喃-3-基)-丙基、3-(噻
吩-2-基)-丙基、3-(噻吩-3-基)-丙基、3-(吡咯-1-基)-丙基、3-(吡咯-2-基)-丙
基、3-(吡咯-3-基)-丙基、3-( 唑-2-基)-丙基、3-( 唑-4-基)-丙基、3-(
唑-5-基)-丙基、3-(噻唑-2-基)-丙基、3-(噻唑-4-基)-丙基、3-(噻唑-5-基)-丙
基、3-(咪唑-1-基)-丙基、3-(咪唑-2-基)-丙基、3-(咪唑-4-基)-丙基、3-(异
唑-3-基)-丙基、3-(异 唑-4-基)-丙基、3-(异 唑-5-基)-丙基、3-(异噻
唑-3-基)-丙基、3-(异噻唑-4-基)-丙基和3-(异噻唑-5-基)-丙基，其各自的杂芳基
部分是任选取代的。

[0285] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任5
一式的某些实施方案中，R 是杂环基-C1-6烷基，其选自哌啶-1-基甲基、哌啶-4-基甲基、
哌嗪-1-基甲基、吗啉-4-基甲基、硫代吗啉-4-基甲基、1-氧代-硫代吗啉-4-基甲基、1，
1-二氧代-硫代吗啉-4-基甲基、吡喃-4-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、
四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-3-基甲基、哌啶-1-基乙基、哌啶-4-基乙基、哌嗪-1-基
乙基、吗啉-4-基乙基、硫代吗啉-4-基乙基、1-氧代-硫代吗啉-4-基乙基、1，1-二氧
代-硫代吗啉-4-基乙基、吡喃-4-基乙基、吡咯烷-1-基乙基、吡咯烷-3-基乙基、四氢呋
喃-2-基乙基、四氢呋喃-3-基乙基、3-(哌啶-1-基)-丙基、3-(哌啶-4-基)-丙基、3-(哌
嗪-1-基)-丙基、3-(吗啉-4-基)-丙基、3-(硫代吗啉-4-基)-丙基、3-(1-氧代-硫
代吗啉-4-基)-丙基、3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-丙基、3-(吡喃-4-基)-丙
基、吡咯烷-1-基)-丙基、3-(吡咯烷-3-基)-丙基、3-(四氢呋喃-2-基)-丙基、3-(四
氢呋喃-3-基)-丙基、2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基、2-氧杂-5-氮杂-二环
[2.2.1]庚-5-基甲基、3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基，其各自的杂环基部
分是任选取代的。

[0286] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任5 8 8
一式的某些实施方案中，R 是-C(O)-R，其中R 是C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基-氨基、
N，N-二-C1-6烷基-氨基、杂环基、N-C3-6环烷基-氨基或C3-6环烷基氧基。

[0287] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一5 8 8
式的某些实施方案中，R 是-CH2-C(O)-R，其中R 是C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基-氨
基、N，N-二-C1-6烷基-氨基、杂环基、N-C3-6环烷基-氨基或C3-6环烷基氧基。

[0288] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任5
一式的某些实施方案中，R 是：

[0289] 杂-C1-6烷基，其选自羟基甲基、2-羟基-2-甲基-戊-1-基和甲氧基甲基；

[0290] 杂环基-C1-6烷基，其选自吗啉-4-基甲基、哌啶-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、硫代吗啉-1-基甲基、4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基、4-乙酰
基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基、3-氧基-哌嗪-1-基甲基、4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基、
4-氟哌啶-1-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-氟-哌啶-1-基甲基、4-甲氧基-哌
啶-1-基甲基、3-甲氧基-哌啶-1-基甲基、4-羟基-哌啶-1-基甲基、3-羟基哌啶-1-基
甲基、4-甲氧基-3-氟-哌啶-1-基甲基、2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基、1-氧基-硫代吗
啉-4-基甲基和1，1-二氧基-硫代吗啉-4-基甲基；或

[0291] 杂芳基，其选自吡嗪-2-基、哒嗪-3-基和噻唑-2-基。

[0292] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任5
一式的某些实施方案中，R 是选自羟基甲基、2-羟基-2-甲基-戊-1-基和甲氧基甲基的
杂-C1-6烷基。

[0293] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一5
式的某些实施方案中，R 是杂环基-C1-6烷基，其选自吗啉-4-基甲基、哌啶-1-基甲基、哌
嗪-1-基甲基、硫代吗啉-1-基甲基、4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基-哌嗪-1-基
甲基、4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基、3-氧基-哌嗪-1-基甲基、4-甲磺酰基-哌
啶-1-基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-氟-哌啶-1-基甲基、
4-甲氧基-哌啶-1-基甲基、3-甲氧基-哌啶-1-基甲基、4-羟基-哌啶-1-基甲基、3-羟
基哌啶-1-基甲基、4-甲氧基-3-氟-哌啶-1-基甲基、2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基、
1-氧基-硫代吗啉-4-基甲基和1，1-二氧基-硫代吗啉-4-基甲基。

[0294] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任5
一式的某些实施方案中，R 是选自吡嗪-2-基、哒嗪-3-基和噻唑-2-基的杂芳基。

[0295] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-62
烷氧基-C1-6烷基或C3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R 是被氟、氯或甲基取代一次或两次
3 6 4 5
的苯基；R 和R 是氢；R 是甲基；且R 是C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；
C1-6烷硫基-C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；N-C1-6烷基-氨基-C1-6
烷基；N，N-二-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基；C3-7环烷基；任选取代的苯基；任选取代的萘基；
任选取代的吡啶基；任选取代的吡嗪基；任选取代的哒嗪基(pyradizinyl)；任选取代的噻
唑基；任选取代的哌啶基-C1-6烷基；任选取代的哌嗪基-C1-6烷基；任选取代的吗啉基-C1-6
8
烷基；任选取代的硫代吗啉基-C1-6烷基；任选取代的吡咯烷基-C1-6烷基；或者-C(O)-R
8 8
或-CH2-C(O)-R，其中R 是C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基-氨基、N，N-二-C1-6烷基-氨
8
基、杂环基、N-C3-6环烷基-氨基或C3-6环烷基氧基。当R 是杂环基时，优选的杂环基包括
吗啉基和哌啶基，其各自是任选取代的。

[0296] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷2
氧基-C1-6烷基或C3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R 是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯
3 6 4 5 5
基；R 和R 是氢；R 是甲基；且R 是C1-6烷基。在此类实施方案中，R 可以是选自甲基、乙
基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和异戊基的C1-6烷基。

[0297] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷2
氧基-C1-6烷基或C3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R 是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯
3 6 4 5 5
基；R 和R 是氢；R 是甲基；且R 是C1-6烷氧基-C1-6烷基。在此类实施方案中，R 可以是
选自甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-(甲氧基)-乙基、2-(乙氧基)-乙基、3-(甲氧基)-丙基、
3-(乙氧基)-丙基、3-甲氧基-3-甲基-丁基、4-甲氧基-丁基和4-甲氧基-4-甲基-戊
基的C1-6烷氧基-C1-6烷基。

[0298] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷2
氧基-C1-6烷基或C3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R 是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯
3 6 4 5 5
基；R 和R 是氢；R 是甲基；且R 是C1-6烷硫基-C1-6烷基。在此类实施方案中，R 可以是
选自甲硫基甲基、乙硫基甲基、2-(甲硫基)-乙基、2-(乙硫基)-乙基、3-(甲硫基)-丙基、
3-(乙烷基)-丙基、3-甲硫基-3-甲基-丁基、4-甲硫基-丁基和4-甲硫基-4-甲基-戊
基的C1-6烷硫基-C1-6烷基。

[0299] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷2
氧基-C1-6烷基或C3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R 是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯
3 6 4 5 5
基；R 和R 是氢；R 是甲基；且R 是C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基。在此类实施方案中，R 可
以是选自甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、2-(甲基磺酰基)-乙基、2-(乙基磺酰基)-乙
基、3-(甲基磺酰基)-丙基、3-(乙烷基)-丙基、3-甲磺酰基-3-甲基-丁基、4-甲磺酰
基-丁基和4-甲基磺酰基-4-甲基-戊基的C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基。

[0300] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-62
烷氧基-C1-6烷基或C3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R 是被氟、氯或甲基取代一次或两次
3 6 4 5 5
的苯基；R 和R 是氢；R 是甲基；且R 是羟基-C1-6烷基。在此类实施方案中，R 可以是选
自羟基甲基、2-羟基-乙基、3-羟基-丙基、2-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、3-羟
基-3-甲基丁基、4-羟基-4-甲基戊基、2-羟基-2-乙基-丙基、3-羟基-3-乙基丁基和
4-羟基-4-乙基戊基的羟基-C1-6烷基。

[0301] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-62
烷氧基-C1-6烷基或C3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R 是被氟、氯或甲基取代一次或两次的
3 6 4 5 5
苯基；R 和R 是氢；R 是甲基；且R 是氨基-C1-6烷基。在此类实施方案中，R 可以是选自
氨基-甲基、2-氨基-乙基、3-氨基-丙基、2-氨基-丙基、2-氨基-2-甲基-丙基、3-氨
基-3-甲基丁基、4-氨基-4-甲基戊基、2-氨基-2-乙基-丙基、3-氨基-3-乙基丁基和
4-氨基-4-乙基戊基的氨基-C1-6烷基。

[0302] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷2
氧基-C1-6烷基或C3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R 是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯
3 6 4 5 5
基；R 和R 是氢；R 是甲基；且R 是N-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基。在此类实施方案中，R 可
以是选自N-甲基氨基甲基、2-(N-甲基氨基)-乙基、3-(N-甲基氨基)-丙基、2-(N-甲基氨
基)-丙基、2-(N-甲基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N-甲基氨基)-3-甲基丁基、4-(N-甲基氨
基)-4-甲基戊基、2-(N-甲基氨基)-2-乙基-丙基、3-(-甲基氨基)-3-乙基丁基、4-(N-甲
基氨基)-4-乙基戊基、N-乙基氨基甲基、2-(N-乙基氨基)-乙基、3-(N-乙基氨基)-丙基、
2-(N-乙基氨基)-丙基、2-(N-乙基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N-乙基氨基)-3-甲基丁基、
4-(N-乙基氨基)-4-甲基戊基、2-(N-乙基氨基)-2-乙基-丙基、3-(N-乙基氨基)-3-乙
基丁基和4-(N-乙基氨基)-4-乙基戊基的N-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基。

[0303] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷2
氧基-C1-6烷基或C3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R 是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯
3 6 4 5
基；R 和R 是氢；R 是甲基；且R 是N，N-二-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基。在此类实施方案
5
中，R 可以是选自N，N-二甲基氨基甲基、2-(N，N-二甲基氨基)-乙基、3-(N，N-二甲基氨
基)-丙基、2-(N，N-二甲基氨基)-丙基、2-(N，N-二甲基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N，N-二
甲基氨基)-3-甲基丁基、4-(N，N-二甲基氨基)-4-甲基戊基、2-(N，N-二甲基氨基)-2-乙
基-丙基、3-(N，N-二甲基氨基)-3-乙基丁基、4-(N，N-二甲基氨基)-4-乙基戊基、N，N-二
乙基氨基甲基、2-(N，N-二乙基氨基)-乙基、3-(N，N-二乙基氨基)-丙基、2-(N，N-二乙基
氨基)-丙基、2-(N，N-二乙基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-3-甲基丁基、
4-(N，N-二乙基氨基)-4-甲基戊基、2-(N，N-二乙基氨基)-2-乙基-丙基、3-(N，N-二乙基
氨基)-3-乙基丁基和4-(N，N-二乙基氨基)-4-乙基戊基的N，N-二-C1-6烷基-氨基-C1-6
烷基。

[0304] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷2
氧基-C1-6烷基或C3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R 是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯
3 6 4 5 5
基；R 和R 是氢；R 是甲基；且R 是任选取代的苯基。在此类实施方案中，R 可以是任选被
C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、杂-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或氰基取代一次、两
5
次或三次的苯基。在某些实施方案中，R 是被卤素、氰基、三氟甲基、甲磺酰基、甲氧基或甲
基取代一次或两次的苯基。

[0305] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-62
烷氧基-C1-6烷基或C3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R 是被氟、氯或甲基取代一次或两次的
3 6 4 5 5
苯基；R 和R 是氢；R 是甲基；且R 是任选取代的吡啶基。在此类实施方案中，R 可以是
吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，各自任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷
5
基、杂-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或氰基取代一次、两次或三次。在某些实施方案中，R 是
吡啶-2-基。

[0306] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷2
氧基-C1-6烷基或C3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R 是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯
3 6 4 5 5
基；R 和R 是氢；R 是甲基；且R 是任选取代的吡嗪基。在某些实施方案中，R 可以是任
选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、杂-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或氰基取代一
5
次、两次或三次的吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R 是吡嗪-2-基。

[0307] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷2
氧基-C1-6烷基或C3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R 是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯
3 6 4 5 5
基；R 和R 是氢；R 是甲基；且R 是任选取代的嘧啶基。在某些实施方案中，R 可以是任
选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、杂-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或氰基取代一
5
次、两次或三次的嘧啶-2-基。在某些实施方案中，R 是嘧啶-2-基。

[0308] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷2
氧基-C1-6烷基或C3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R 是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯
3 6 4 5 5
基；R 和R 是氢；R 是甲基；且R 是任选取代的哒嗪基。在某些实施方案中，R 可以是任
选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、杂-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或氰基取代一
5
次、两次或三次的哒嗪-3-基。在某些实施方案中，R 是哒嗪-3-基。

[0309] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷2
氧基-C1-6烷基或C3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R 是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯
3 6 4 5 5
基；R 和R 是氢；R 是甲基；且R 是任选取代的噻唑基。在某些实施方案中，R 可以是任选
被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、杂-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或氰基取代一次或两次的噻唑-2-基。

[0310] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷2
氧基-C1-6烷基或C3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R 是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯
3 6 4 5 5
基；R 和R 是氢；R 是甲基；且R 是任选取代的哌啶基-C1-6烷基。在此类实施方案中，R
可以是哌啶-1-基甲基、4-羟基-哌啶-1-基甲基、4-甲氧基-哌啶-1-基甲基、4-甲磺酰
基-哌啶-1-基甲基、4-氟-哌啶-1-基甲基或4，4-二氟哌啶-1-基甲基。

[0311] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷2
氧基-C1-6烷基或C3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R 是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯
3 6 4 5 5
基；R 和R 是氢；R 是甲基；且R 是任选取代的哌嗪基-C1-6烷基。在此类实施方案中，R
可以是哌嗪-1-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基、4-乙
酰基-哌嗪-1-基甲基、3-甲基-哌嗪-1-基甲基、3，4-二甲基-哌嗪-1-基甲基、3-甲
基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基、3-甲基-4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基、3，5-二甲基-哌
嗪-1-基甲基、3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基甲基、3，5-二甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲
基、3，5-二甲基-4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基、4-(嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基或3-甲
氧基-哌嗪-1-基甲基。

[0312] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷2
氧基-C1-6烷基或C3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R 是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯
3 6 4 5 5
基；R 和R 是氢；R 是甲基；且R 是任选取代的吗啉基-C1-6烷基。在此类实施方案中，R
可以是吗啉-4-基甲基。

[0313] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-62
烷氧基-C1-6烷基或C3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R 是被氟、氯或甲基取代一次或两次的
3 6 4 5
苯基；R 和R 是氢；R 是甲基；且R 是任选取代的硫代吗啉基-C1-6烷基。在此类实施方案
5
中，R 可以是硫代吗啉-4-基甲基、1-氧代-硫代吗啉-4-基甲基或1，1，-二氧代-硫代
吗啉-4-基甲基。

[0314] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷2
氧基-C1-6烷基或C3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R 是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯
3 6 4 5
基；R 和R 是氢；R 是甲基；且R 是任选取代的吡咯烷基-C1-6烷基。在此类实施方案中，
5
R 可以是吡咯烷-1-基甲基或3-羟基吡咯烷-1-基甲基。

[0315] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-62
烷氧基-C1-6烷基或C3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R 是被氟、氯或甲基取代一次或两次的
3 6 4 5 8 8
苯基；R 和R 是氢；R 是甲基；且R 是-C(O)-R，其中R 是C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷
基-氨基、N，N-二-C1-6烷基-氨基、杂环基、N-C3-6环烷基-氨基或C3-6环烷基氧基。

[0316] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷2
氧基-C1-6烷基或C3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R 是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯
3 6 4 5 8 8
基；R 和R 是氢；R 是甲基；且R 是-CH2-C(O)-R，其中R 是C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-C1-6
烷基-氨基、N，N-二-C1-6烷基-氨基、杂环基、N-C3-6环烷基-氨基或C3-6环烷基氧基。

[0317] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷2
氧基-C1-6烷基或C3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R 是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯
3 6 4 5
基；R 和R 是氢；R 是甲基；且R 是选自羟基甲基、2-羟基-2-甲基-戊-1-基和甲氧基甲
基的杂-C1-6烷基；选自吗啉-4-基甲基、哌啶-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、硫代吗啉-1-基
甲基、4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基-3-甲基-哌
嗪-1-基甲基、3-氧基-哌嗪-1-基甲基、4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基、4-氟哌啶-1-基
甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-氟-哌啶-1-基甲基、4-甲氧基-哌啶-1-基甲基、
3-甲氧基-哌啶-1-基甲基、4-羟基-哌啶-1-基甲基、3-羟基哌啶-1-基甲基、4-甲氧
基-3-氟-哌啶-1-基甲基、2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基、1-氧基-硫代吗啉-4-基甲基
和1，1-二氧基-硫代吗啉-4-基甲基的杂环基-C1-6烷基；或选自吡嗪-2-基、哒嗪-3-基
和噻唑-2-基的杂芳基。

[0318] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷2
氧基-C1-6烷基或C3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R 是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯
3 6 4 5
基；R 和R 是氢；R 是甲基；且R 是选自羟基甲基、2-羟基-2-甲基-戊-1-基和甲氧基
甲基的杂-C1-6烷基。

[0319] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷2
氧基-C1-6烷基或C3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R 是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯
3 6 4 5
基；R 和R 是氢；R 是甲基；且R 是选自吗啉-4-基甲基、哌啶-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、
硫代吗啉-1-基甲基、4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基、4-乙酰
基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基、3-氧基-哌嗪-1-基甲基、4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基、
4-氟哌啶-1-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-氟-哌啶-1-基甲基、4-甲氧基-哌
啶-1-基甲基、3-甲氧基-哌啶-1-基甲基、4-羟基-哌啶-1-基甲基、3-羟基哌啶-1-基
甲基、4-甲氧基-3-氟-哌啶-1-基甲基、2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基、1-氧基-硫代吗
啉-4-基甲基和1，1-二氧基-硫代吗啉-4-基甲基的杂环基-C1-6烷基。

[0320] 在式I的某些实施方案中，R1是在5-位上任选被C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷2
氧基-C1-6烷基或C3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R 是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯
3 6 4 5
基；R 和R 是氢；R 是甲基；且R 是选自吡嗪-2-基、哒嗪-3-基和噻唑-2-基的杂芳基。

[0321] 在式IIa或IIb的某些实施方案中，R11是氟、氯或甲基，R12是氢、氟或氯，R13是5
氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基，且R 是C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟
基-C1-6烷基；C1-6烷硫基-C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；N-C1-6烷
基-氨基-C1-6烷基；N，N-二-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基；C3-7环烷基；任选取代的苯基；任选
取代的萘基；任选取代的吡啶基；任选取代的吡嗪基；任选取代的哒嗪基(pyradizinyl)；
任选取代的噻唑基；任选取代的哌啶基-C1-6烷基；任选取代的哌嗪基-C1-6烷基；任选取代
的吗啉基-C1-6烷基；任选取代的硫代吗啉基-C1-6烷基；任选取代的吡咯烷基-C1-6烷基；
8 8 8
或-C(O)-R 或-CH2-C(O)-R，其中R 是C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基-氨基、N，N-二-C1-6烷基-氨基、杂环基、N-C3-6环烷基-氨基或C3-6环烷基氧基。

[0322] 在式IIa或IIb的某些实施方案中，R11是氟、氯或甲基，R12是氢、氟或氯，R13是氢、5 5
C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基，且R 是C1-6烷基。在此类实施方案中，R 可以是
选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和异戊基的C1-6烷基。

[0323] 在式IIa或IIb的某些实施方案中，R11是氟、氯或甲基，R12是氢、氟或氯，R13是氢、5
C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基，且R 是C1-6烷氧基-C1-6烷基。在此类实施方案
5
中，R 可以是选自甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-(甲氧基)-乙基、2-(乙氧基)-乙基、3-(甲
氧基)-丙基、3-(乙氧基)-丙基、3-甲氧基-3-甲基-丁基、4-甲氧基-丁基和4-甲氧
基-4-甲基-戊基的C1-6烷氧基-C1-6烷基。

[0324] 在式IIa或IIb的某些实施方案中，R11是氟、氯或甲基，R12是氢、氟或氯，R13是氢、5
C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基，且R 是C1-6烷硫基-C1-6烷基。在此类实施方案
5
中，R 可以是选自甲硫基甲基、乙硫基甲基、2-(甲硫基)-乙基、2-(乙硫基)-乙基、3-(甲
硫基)-丙基、3-(乙烷基)-丙基、3-甲硫基-3-甲基-丁基、4-甲硫基-丁基和4-甲硫
基-4-甲基-戊基的C1-6烷硫基-C1-6烷基。

[0325] 在式IIa或IIb的某些实施方案中，R11是氟、氯或甲基，R12是氢、氟或氯，R13是氢、5
C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基，且R 是C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基。在此类实施
5
方案中，R 可以是选自甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、2-(甲基磺酰基)-乙基、2-(乙基
磺酰基)-乙基、3-(甲基磺酰基)-丙基、3-(乙烷基)-丙基、3-甲磺酰基-3-甲基-丁基、
4-甲磺酰基-丁基和4-甲基磺酰基-4-甲基-戊基的C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基。

[0326] 在式IIa或IIb的某些实施方案中，R11是氟、氯或甲基，R12是氢、氟或氯，R13是氢、5 5
C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基，且R 是羟基-C1-6烷基。在此类实施方案中，R 可
以是选自羟基甲基、2-羟基-乙基、3-羟基-丙基、2-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、
3-羟基-3-甲基丁基、4-羟基-4-甲基戊基、2-羟基-2-乙基-丙基、3-羟基-3-乙基丁
基和4-羟基-4-乙基戊基的羟基-C1-6烷基。

[0327] 在式IIa或IIb的某些实施方案中，R11是氟、氯或甲基，R12是氢、氟或氯，R13是氢、5 5
C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基，且R 是氨基-C1-6烷基。在此类实施方案中，R 可
以是选自氨基-甲基、2-氨基-乙基、3-氨基-丙基、2-氨基-丙基、2-氨基-2-甲基-丙
基、3-氨基-3-甲基丁基、4-氨基-4-甲基戊基、2-氨基-2-乙基-丙基、3-氨基-3-乙基
丁基和4-氨基-4-乙基戊基的氨基-C1-6烷基。

[0328] 在式IIa或IIb的某些实施方案中，R11是氟、氯或甲基，R12是氢、氟或氯，R13是氢、5
C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基，且R 是N-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基。在此类实施
5
方案中，R 可以是选自N-甲基氨基甲基、2-(N-甲基氨基)-乙基、3-(N-甲基氨基)-丙基、
2-(N-甲基氨基)-丙基、2-(N-甲基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N-甲基氨基)-3-甲基丁基、
4-(N-甲基氨基)-4-甲基戊基、2-(N-甲基氨基)-2-乙基-丙基、3-(-甲基氨基)-3-乙基
丁基、4-(N-甲基氨基)-4-乙基戊基、N-乙基氨基甲基、2-(N-乙基氨基)-乙基、3-(N-乙
基氨基)-丙基、2-(N-乙基氨基)-丙基、2-(N-乙基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N-乙基
氨基)-3-甲基丁基、4-(N-乙基氨基)-4-甲基戊基、2-(N-乙基氨基)-2-乙基-丙基、
3-(N-乙基氨基)-3-乙基丁基和4-(N-乙基氨基)-4-乙基戊基的N-C1-6烷基-氨基-C1-6
烷基。

[0329] 在式IIa或IIb的某些实施方案中，R11是氟、氯或甲基，R12是氢、氟或氯，R13是5
氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基，且R 是N，N-二-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基。
5
在此类实施方案中，R 可以是选自N，N-二甲基氨基甲基、2-(N，N-二甲基氨基)-乙基、
3-(N，N-二甲基氨基)-丙基、2-(N，N-二甲基氨基)-丙基、2-(N，N-二甲基氨基)-2-甲
基-丙基、3-(N，N-二甲基氨基)-3-甲基丁基、4-(N，N-二甲基氨基)-4-甲基戊基、2-(N，
N-二甲基氨基)-2-乙基-丙基、3-(N，N-二甲基氨基)-3-乙基丁基、4-(N，N-二甲基氨
基)-4-乙基戊基、N，N-二乙基氨基甲基、2-(N，N-二乙基氨基)-乙基、3-(N，N-二乙基氨
基)-丙基、2-(N，N-二乙基氨基)-丙基、2-(N，N-二乙基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N，N-二
乙基氨基)-3-甲基丁基、4-(N，N-二乙基氨基)-4-甲基戊基、2-(N，N-二乙基氨基)-2-乙
基-丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-3-乙基丁基和4-(N，N-二乙基氨基)-4-乙基戊基的N，
N-二-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基。

[0330] 在式IIa或IIb的某些实施方案中，R11是氟、氯或甲基，R12是氢、氟或氯，R13是氢、5 5
C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基，且R 是任选取代的苯基。在此类实施方案中，R
可以是任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、杂-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或氰
5
基取代一次、两次或三次的苯基。在某些实施方案中，R 是被卤素、氰基、三氟甲基、甲磺酰
基、甲氧基或甲基取代一次或两次的苯基。

[0331] 在式IIa或IIb的某些实施方案中，R11是氟、氯或甲基，R12是氢、氟或氯，R13是氢、5
C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基，且R 是任选取代的吡啶基。在此类实施方案中，
5
R 可以是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其各自任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、
C1-6卤代烷基、杂-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或氰基取代一次、两次或三次。在某些实施方案
5
中，R 是吡啶-2-基。

[0332] 在式IIa或IIb的某些实施方案中，R11是氟、氯或甲基，R12是氢、氟或氯，R13是氢、5
C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基，且R 是任选取代的吡嗪基。在此类实施方案中，
5
R 可以是任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、杂-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或
5
氰基取代一次、两次或三次的吡嗪-2-基。某些实施方案中，R 是吡嗪-2-基。

[0333] 在式IIa或IIb的某些实施方案中，R11是氟、氯或甲基，R12是氢、氟或氯，R13是氢、5
C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基，且R 是任选取代的嘧啶基。在某些实施方案中，
5
R 可以是任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、杂-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或
5
氰基取代一次、两次或三次的嘧啶-2-基。在某些实施方案中，R 是嘧啶-2-基。

[0334] 在式IIa或IIb的某些实施方案中，R11是氟、氯或甲基，R12是氢、氟或氯，R13是氢、5
C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基，且R 是任选取代的哒嗪基。在某些实施方案中，
5
R 可以是任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、杂-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或
5
氰基取代一次、两次或三次的哒嗪3-基。在某些实施方案中，R 是哒嗪3-基。

[0335] 在式IIa或IIb的某些实施方案中，R11是氟、氯或甲基，R12是氢、氟或氯，R13是氢、5
C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基，且R 是任选取代的噻唑基。在某些实施方案中，
5
R 可以是任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、杂-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或氰基取代一次或两次的噻唑-2-基。

[0336] 在式IIa或IIb的某些实施方案中，R11是氟、氯或甲基，R12是氢、氟或氯，R13是氢、5
C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基，且R 是任选取代的哌啶基-C1-6烷基。在此类实
5
施方案中，R 可以是哌啶-1-基甲基、4-羟基-哌啶-1-基甲基、4-甲氧基-哌啶-1-基甲
基、4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基、4-氟-哌啶-1-基甲基或4，4-二氟哌啶-1-基甲基。

[0337] 在式IIa或IIb的某些实施方案中，R11是氟、氯或甲基，R12是氢、氟或氯，R13是氢、5
C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基，且R 是任选取代的哌嗪基-C1-6烷基。在此类实
5
施方案中，R 可以是哌嗪-1-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、4-甲磺酰基-哌嗪-1-基
甲基、4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基、3-甲基-哌嗪-1-基甲基、3，4-二甲基-哌嗪-1-基甲
基、3-甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基、3-甲基-4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基、3，5-二
甲基-哌嗪-1-基甲基、3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基甲基、3，5-二甲基-4-甲磺酰基-哌
嗪-1-基甲基、3，5-二甲基-4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基、4-(嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基
甲基或3-甲氧基-哌嗪-1-基甲基。

[0338] 在式IIa或IIb的某些实施方案中，R11是氟、氯或甲基，R12是氢、氟或氯，R13是氢、5
C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基，且R 是任选取代的吗啉基-C1-6烷基。在此类实
5
施方案中，R 可以是吗啉-4-基甲基。

[0339] 在式IIa或IIb的某些实施方案中，R11是氟、氯或甲基，R12是氢、氟或氯，R13是氢5 5
或C1-6烷基，且R 是任选取代的硫代吗啉基-C1-6烷基。在此类实施方案中，R 可以是硫代
吗啉-4-基甲基、1-氧代-硫代吗啉-4-基甲基或1，1，-二氧代-硫代吗啉-4-基甲基。

[0340] 在式IIa或IIb的某些实施方案中，R11是氟、氯或甲基，R12是氢、氟或氯，R13是氢、5
C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基，且R 是任选取代的吡咯烷基-C1-6烷基。在此类
5
实施方案中，R 可以是吡咯烷-1-基甲基或3-羟基吡咯烷-1-基甲基。

[0341] 在式IIa或IIb的某些实施方案中，R11是氟、氯或甲基，R12是氢、氟或氯，R13是氢、5 8 8
C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基，且R 是-C(O)-R，其中R 是C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基-氨基、N，N-二-C1-6烷基-氨基、杂环基、N-C3-6环烷基-氨基或C3-6环烷基氧
基。

[0342] 在式IIa或IIb的某些实施方案中，R11是氟、氯或甲基，R12是氢、氟或氯，R13是氢、5 8 8
C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基，且R 是-CH2-C(O)-R，其中R 是C1-6烷基、C1-6烷
氧基、N-C1-6烷基-氨基、N，N-二-C1-6烷基-氨基、杂环基、N-C3-6环烷基-氨基或C3-6环烷
基氧基。

[0343] 在式IIa或IIb的某些实施方案中，R11是氟、氯或甲基，R12是氢、氟或氯，R13是氢、5
C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基，且R 是选自羟基甲基、2-羟基-2-甲基-戊-1-基
和甲氧基甲基的杂-C1-6烷基；选自吗啉-4-基甲基、哌啶-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、硫
代吗啉-1-基甲基、4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基、4-乙酰
基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基、3-氧基-哌嗪-1-基甲基、4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基、
4-氟哌啶-1-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-氟-哌啶-1-基甲基、4-甲氧基-哌
啶-1-基甲基、3-甲氧基-哌啶-1-基甲基、4-羟基-哌啶-1-基甲基、3-羟基哌啶-1-基
甲基、4-甲氧基-3-氟-哌啶-1-基甲基、2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基、1-氧基-硫代吗
啉-4-基甲基和1，1-二氧基-硫代吗啉-4-基甲基的杂环基-C1-6烷基；或选自吡嗪-2-基、
哒嗪-3-基和噻唑-2-基的杂芳基。

[0344] 在式IIa或IIb的某些实施方案中，R11是氟、氯或甲基，R12是氢、氟或氯，R13是氢、5
C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基，且R 是选自羟基甲基、2-羟基-2-甲基-戊-1-基
和甲氧基甲基的杂-C1-6烷基。

[0345] 在式IIa或IIb的某些实施方案中，R11是氟、氯或甲基，R12是氢、氟或氯，R13是5
氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基，且R 是选自吗啉-4-基甲基、哌啶-1-基甲
基、哌嗪-1-基甲基、硫代吗啉-1-基甲基、4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基-哌
嗪-1-基甲基、4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基、3-氧基-哌嗪-1-基甲基、4-甲磺酰
基-哌啶-1-基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-氟-哌啶-1-基
甲基、4-甲氧基-哌啶-1-基甲基、3-甲氧基-哌啶-1-基甲基、4-羟基-哌啶-1-基甲
基、3-羟基哌啶-1-基甲基、4-甲氧基-3-氟-哌啶-1-基甲基、2，6-二甲基-吗啉-4-基
甲基、1-氧基-硫代吗啉-4-基甲基和1，1-二氧基-硫代吗啉-4-基甲基的杂环基-C1-6
烷基。

[0346] 在式IIa或IIb的某些实施方案中，R11是氟、氯或甲基，R12是氢、氟或氯，R13是氢、5
C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基，且R 是选自吡嗪-2-基、哒嗪-3-基和噻唑-2-基
的杂芳基。

[0347] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任5
一式的某些实施方案中，R 是：

[0348]

[0349] 其中：

[0350] n是0、1或2；

[0351] Rc和Rd各自独立地是氢或C1-6烷基；

[0352] Re是氢、C1-6烷基、乙酰基或C1-6烷基-磺酰基；

[0353] Rf和Rg各自独立地是氢或C1-6烷基；

[0354] Rh和Ri各自独立地是氢、C1-6烷基、氟、羟基或C1-6烷氧基；

[0355] Rj和Rk各自独立地是氢或C1-6烷基；以及

[0356] Rm、Rn、Ro、Rp、Rq和Rr各自独立地是氢、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基-磺酰基卤代-C1-6烷基或氰基。

[0357] 在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中任一5
式的某些实施方案中，R 是：

[0358]

[0359] 其中Re如本文所定义。

[0360] 当R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、k m n o p q rR、R、R、R、R、R 或R 中的任一个是烷基或含有烷基基团时，所述烷基优选是低级烷基，
即C1-C6烷基，且更优选是C1-C4烷基。

[0361] 本发明还提供治疗由P2X3受体拮抗剂、P2X2/3受体拮抗剂或此二者介导的疾病的方法，该方法包括对有其需要的个体施用有效量的式(I)至(VIII)中任一式的化合物。所
述疾病可以是泌尿生殖疾病或尿道疾病。在其它情形中，所述疾病可以是与疼痛有关的疾
病。尿道疾病可以是：膀胱容量减少、频繁排尿、急迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱高反应
性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、活动过度型膀胱、骨盆超敏反应、尿道炎、前列腺炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱超敏反应。
与疼痛相关的疾病可以是：炎性疼痛；外科疼痛；内脏疼痛；牙齿疼痛；经前期疼痛；中枢
性疼痛；由灼伤所致的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血
性损害；间质性膀胱炎；癌疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；外伤后损害；或与肠易激综合征
有关的疼痛。疾病可以是呼吸病症，诸如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛；或
肠胃(GI)病症，诸如肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛和其它胆病症、肾绞痛、
腹泻支配型IBS、与GI膨胀相关的疼痛。

[0362] 根据本发明方法的代表性化合物如表1所示：

[0363] 表1：

[0364]

[0365]

[0366]

[0367]

[0368]

[0369]

[0370]

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[0388]

[0389]

[0390]

[0391]

[0392]

[0393]

[0394]

[0395]

[0396]

[0397]

[0398]

[0399]

[0400]

[0401]

[0402]

[0403]

[0404]

[0405]

[0406]

[0407]

[0408]

[0409]

[0410]

[0411]

[0412] 本发明化合物可以通过下文所示和所述的说明性合成反应流程中所描绘的多种方法加以制备。

[0413] 用于制备这些化合物的原料和试剂一般可从供应商(例如AldrichChemicalCo.)获得，或者是通过本领域技术人员已知的方法根据参考文献所述过程制备，所述参考
文献例如Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis；Wiley & Sons：纽约，
1991，1-15卷；Rodd’s Chemistry of CarbonCompounds，Elsevier Science Publisher，
1989，1-5卷和增补；以及有机反应(Organic Reactions)，Wiley&Sons：纽约，1991，1-40
卷。下列合成反应流程仅仅是一些能够合成本发明化合物的例示性方法，参照本申请的公
开内容，可以对这些合成反应流程进行各种修改，且这些修改将呈现于本领域技术人员面
前。

[0414] 如果需要，可以利用常规技术分离和纯化合成反应流程的原料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。这类物质可以利用包括物理常数和光谱数
据的常规方式鉴定。

[0415] 除非有相反说明，本文所述反应优选在如下条件下进行：在惰性气氛下，在大气压下，在约-78℃至约150℃的反应温度范围下，更优选约0℃至约125℃，最优选和适宜地在
约室温(或环境温度)(RT)下，例如约20℃。

[0416] 以下流程A阐明了一种可用于制备特定式(I)化合物的合成方法，其中R6、R11、R1213
和R 如本文所定义。

[0417]

[0418] 流程A

[0419] 在流程A的步骤1中，在硫酸条件下使硝基苯甲酸a进行碘化以得到碘代硝基苯甲酸b。将苯甲酸化合物b与芳基硼酸化合物c在有四-(三苯基膦)合钯催化剂存在的情
况下反应，以生成联苯酸化合物d。在步骤3中通过酯化保护联苯酸d的酸基团以生成联
苯酸甲酯e。然后在步骤4中使联苯酯e进行还原以形成联苯胺f。在步骤5中通过用叠
氮化钠和乙缩醛化合物g处理联苯胺f进行环化反应以生成联苯四唑化合物h。在步骤6
中，水解化合物h的酯基以产生酸化合物i。在步骤7中，通过联苯四唑化合物i和胺j在
有碳二亚胺存在的情况下反应形成酰胺，以得到化合物k，化合物k是根据本发明的式I化
合物。

[0420] 流程A的许多变化都是合理的，并且对本领域技术人员是显而易见的。在步骤2中所示的芳基硼酸是苯基硼酸，但可以在本发明的其它实施方案中用吡啶基硼酸代替。在
许多实施方案中，胺化合物h是具有特定立体化学的仲胺。在某些实施方案中，步骤7的酰
胺形成可以在步骤5的四唑形成之前进行。可以用其它低级醇代替步骤3中的甲醇。
6 11

[0421] 以下流程B阐明了另一种可用于制备特定式(I)化合物的合成方法，其中R、R 、12 13
R 和R 如本文所定义。

[0422]

[0423] 流程B

[0424] 在流程B的步骤1中，通过与酸酐m反应使联苯胺化合物f进行N-酰化，以产生酰胺化合物n。在许多实施方案中，可以用相应的酰氯代替酸酐m。在步骤2中，通过与叠
氮化钠反应使酰胺n进行环化，以产生联苯四唑化合物h。按照以上流程A的方法，然后在
步骤3中水解化合物h以形成酸化合物i，将其与胺j反应以得到化合物k，化合物k为如
上面指出的式I化合物。

[0425] 正如流程A那样，流程B的许多变化也是合理的并且对于本领域技术人员是显而易见的。

[0426] 制备本发明化合物的具体细节在如下实施例部分描述。

[0427] 本发明化合物可用于治疗许多泌尿生殖疾病、疾患和病症，包括与膀胱出口阻塞和尿失禁疾患有关的尿道疾病状态，例如膀胱容量减少、排尿频繁、急迫性失禁、压力性尿
失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、活动过度型膀胱、骨盆超敏反应、尿道炎、前列腺炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎和
特发性膀胱超敏反应，以及其它与活动过度型膀胱相关的症状。

[0428] 本发明化合物预期可用作治疗与多种原因引起的疼痛有关的疾病和疾患的止痛剂，所述疼痛包括但不限于炎性疼痛、外科疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损害、间质性膀胱炎、癌疼痛，病毒、寄生虫或细菌感染，创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)，以及与
功能性肠病症诸如肠易激综合征有关的疼痛。

[0429] 此外，本发明的化合物可用于治疗呼吸病症，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等；

[0430] 此外，本发明的化合物可用于治疗肠胃病症，包括肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛和其它胆病症、肾绞痛、腹泻支配型IBS、与GI膨胀相关的疼痛等。

[0431] 本发明包括药物组合物，该药物组合物包含至少一种本发明化合物或者其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或者其可药用盐或溶剂合物，以及至少一种可
药用载体，以及任选的其它治疗和/或预防成分。

[0432] 一般而言，本发明化合物将通过以发挥相似效用的物质的任何可接受的施用方式、以治疗有效量施用。适合的剂量范围通常是每天1-500mg、优选每天1-100mg、并最优
选每天1-30mg，这取决于多种因素，例如待治疗疾病的严重程度、个体的年龄与相关健康状
况、所用化合物的效力、施用的途径与形式、施用所针对的适应征和相关医务人员的偏爱与
经验。治疗这类疾病领域的普通技术人员将能够在不需要过多实验的情况下，依靠个人知
识和本申请的公开内容即可确定本发明化合物对给定疾病的治疗有效量。

[0433] 本发明化合物将作为药物制剂施用，所述药物制剂包括适合于口服(包括经颊和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或肠胃外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用的那些，或者以适于通过吸入或吹入施用的形式存在的那些。优选的施用方式通常是应用可
以根据病患程度加以调整的常规的日剂量方案进行口服。

[0434] 可将本发明的一种或多种化合物以及一种或多种常规辅助剂、载体或稀释剂置于药物组合物和单位剂量的形式当中。药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的常规成
分，含有或不含另外的活性化合物或成分，单位剂型可以含有与所用的预期日剂量范围相
称的任何适宜的有效量的活性成分。药物组合物可以以下列形式使用：固体，诸如片剂或填
充胶囊剂；半固体；散剂；持续释放制剂；或液体，诸如用于口服的溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊剂；或者用于直肠或阴道施用的栓剂形式；或者用于肠胃外使用的无菌可注
射溶液形式。因此，每片含有约一(1)毫克或者更广泛地约0.01至约一百(100)毫克活性
成分的制剂是适当的代表性单位剂型。

[0435] 可将本发明化合物配制为多种口服施用剂型。所述药物组合物和剂型可以包含作为活性组分的一种或多种本发明化合物或其可药用盐。可药用载体可以是固体或液体。固
体形式的制剂(preparation)包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒
剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们还可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬
浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在散剂中，载体通常是微粉化的固体，其为
与微粉化的活性组分的混合物。在片剂中，通常将活性组分与具有必要粘合能力的载体以
适当比例混合，并将其压制成期望的形状和大小。散剂和片剂优选含有约百分之一(1)至
约百分七十(70)的活性化合物。适当的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳
糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”包括用包封材料作为载体配制的活性化合物的制剂，从而得到一种其中含有或不
含载体的活性成分被与之相关的载体围绕着的胶囊。同样，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、散
剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适用于口服施用的固体形式。

[0436] 适于口服施用的其它形式包括液体形式的制剂(包括乳剂、糖浆剂、酏剂、含水溶液剂、含水混悬剂)或用于在临用前被转化成液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在
溶液例如丙二醇水溶液中进行制备或者可以包含乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸
酯或阿拉伯胶。含水溶液剂可以通过将活性成分溶解于水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、
稳定剂和增稠剂来进行制备。含水混悬剂可以通过用粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲
基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂将微粉化的活性成分分散于水中来进
行制备。固体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且除活性成分外，还可以包含着色
剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

[0437] 本发明的化合物可以被制备为用于胃肠外施用(例如，通过注射，例如推注或连续输注)的形式，并且可以在安瓿、预填充注射器、小容量输液中以单位剂量形式存在，或
可以存在于含有添加的防腐剂的多剂量容器中。所述组合物可以采取诸如位于油性或水性
溶媒的混悬液、溶液或乳剂的形式，例如可以为位于聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水
性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)和可注
射的有机酯类(例如，油酸乙酯)，并且其可以包含配制剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬
剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为通过对无菌固体进行无菌分离获得的或者
通过对溶液进行冷冻干燥获得的用于在使用前用适宜的溶媒例如无菌无热源的水构建的
粉末形式。

[0438] 本发明的化合物可以被配制为用于局部施用至表皮的软膏、乳膏或洗剂或经皮贴剂。软膏和乳膏例如可以用添加有适宜增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质来进行配
制。洗剂可以用水性或油性基质来进行配制并且通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分
散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔中局部施用的制剂包括包含在经矫味的基质
(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄耆胶)中的活性物质的锭剂；包含在惰性基质(如明胶和甘
油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分的软锭剂；和包含在适宜液体载体中的活性成分的漱
口剂。

[0439] 本发明的化合物还可制备成以栓剂施用的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，并将活性组分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物
倾倒至适宜大小的模具中，冷却并固化。

[0440] 本发明的化合物也可以制备成用于阴道施用的形式。除活性成分以外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、止血栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。

[0441] 所述主题化合物可制备成经鼻施用的形式。通过常规方法如采用滴管、吸管或喷雾器将溶液或悬浮液直接用于鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量的形式提供。当为滴管或
吸管的多剂量形式时，这可以通过对患者施用适宜的预定体积的溶液或悬浮液来实现。当
采用喷雾器时，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。

[0442] 本发明的化合物可制备成气雾剂施用的形式，特别是施用至呼吸道，并包括鼻内施用。化合物通常具有较小的粒径，例如五(5)微米或更小。该粒径可以通过本领域已知
的方法(例如微粉化)获得。活性成分可以以含有适宜抛射剂的加压包装提供，所述的抛
射剂例如为氯氟烃类(CFC)(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)或二氧化碳或
其它适宜的气体。气雾剂也可以适宜地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计
量阀控制。或者，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适宜的粉末基质如乳糖、
淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。粉末载
体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如明胶或凸泡包装的胶
囊或药筒，可通过吸入器从其中施用粉末。

[0443] 如果需要，制剂可采用适于使活性成分缓释或控释施用的肠溶包衣制备。例如，本发明的化合物可以制备成经皮或皮下药物递送装置。当有必要使化合物缓释和当患者对
治疗方案的顺应性非常关键时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物通常附
着在皮肤粘着性固体支持物上。有关化合物也可与渗透促进剂如氮酮(1-十二基氮杂环
庚-2-酮)组合。缓释递送系统可以通过手术或注射皮下植入到皮下层中。皮下植入剂将
化合物包封在脂溶性膜如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。

[0444] 所述药物制剂优选为单位剂型。在该类形式中，这些制剂被细分为包含适宜量活性组分的单位剂量。所述单位剂型可以是经包装的制剂，所述包装包含各独立(discrete)
量的制剂，如经包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的散剂。所述单位剂型还可以是胶囊、
片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是适宜数量的在包装形式中的这些制剂中的任何一
种。

[0445] 在Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995，Martin编辑，MackPublishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania中对其它适宜的药用载体以及其制
剂进行了描述。在下面对包含本发明化合物的代表性药物制剂进行了描述。

具体实施方式

[0446] 实施例

[0447] 给出下列制备和实施例以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而应认为它们仅仅是说明性和代表性的。

[0448] 除非另外指明，所有温度包括熔点(即MP)都以摄氏度(℃)表示。应当理解，产生所示和/或所期的产物的反应可能不必直接由最初加入的两种试剂的组合而引起，即在
混合物中可能产生一种或多种中间体，其最终导致形成所示和/或所期的产物。在制备和
实施例中可能会用到以下缩写。

[0449] 缩写：DBU：1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯；DCM：二氯甲烷；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMAP：4-二甲基氨基吡啶；ECDI：1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚
胺；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；gc：气相色谱；HMPA：六甲基磷酰胺；HOBt：N-羟基苯并三唑；Hplc：高效液相色谱；mCPBA：间氯过氧苯甲酸；MeCN：乙腈；NMP：N-甲基吡咯烷酮；
TEA：三乙胺；THF：四氢呋喃；LDA：二异丙氨基锂；TLC：薄层色谱；RT：室温。

[0450] 制备1：4′-甲基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸

[0451] 在以下流程C中概述了在该制备中所应用的合成方法。

[0452]

[0453] 流程C

[0454] 步骤1 3-碘-5-硝基-苯甲酸

[0455] 在室温下向搅拌着的碘(137.95g，0.5436mmol)的发烟硫酸(250ml)溶液中加入间硝基苯甲酸(64.6g，0.3866mmol)。历时2小时缓慢地将反应混合物加热至85℃，并在相
同的温度下再搅拌12小时。将反应混合物冷却至RT并倒入冰中，并用二氯甲烷萃取水溶
液。分离有机相，并用水、2.0M的Na2S2O3溶液和盐水洗涤，并然后用Na2SO4干燥。在减压
下移除溶剂，得到3-碘-5-硝基-苯甲酸，其为浅黄色固体，111g，产率98％。MS(M+H)＝
294。

[0456] 步骤2 4′-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸

[0457] 在室温下向搅拌着的在300ml甲苯和50ml乙醇中的3-碘-5-硝基苯甲酸(15.48g，52.83mmol)和Pd(Ph3P)4(1.84g，1.69mmol)的溶液中加入对甲苯基硼酸(7.87g，
58.11mmol)和Cs2CO3(18.89g，58.11mmol)的20ml水溶液。使反应回流18小时，然后冷却至
RT。向溶液中加入2N NaOH，并将反应混合物搅拌30分钟。分离有机相，并用12N HCl将水
相调节至PH＜4。将所得到的固体沉淀物过滤并用甲苯洗涤，得到13.2g 4′-甲基-5-硝
基-联苯-3-甲酸，为浅黄色固体(97.2％)。MS(M+H)＝258。

[0458] 步骤3 4′-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸甲酯

[0459] 在0℃向4′-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸(10.00g，0.039mol)的甲醇溶液中加入SOCl2(5.09g，0.043mol)。使反应混合物升温至RT，然后加热回流2小时。在真空中
移除溶剂，得到4′-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸甲酯(9.72g，92％)，为浅黄色固体。
MS(M+H)＝273。

[0460] 步骤4 5-氨基-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯

[0461] 在RT下向4′-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸甲酯(10.00g，36.9mmol)的甲醇溶液中加入SnCl2(27.98g，147.6mmol)。使反应混合物回流3小时，然后冷却。在真空中移
除溶剂，并将残留物溶解于H2O中，然后通过添加Na2CO3使之碱化至pH＝9。用CH2Cl2萃取
混合物，并用水、然后用盐水洗涤有机相，并用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，得到5-氨
基-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯(8.48g，95％)，其为黄色油状物。MS(M+H)＝242。

[0462] 步骤5 4′-甲基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸甲酯

[0463] 在RT下向5-氨基-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯(10g，41.5mmol)和NaN3(4.99g，76.76mmol)的AcOH(80mL)溶液中加入HC(OEt)3(29.5g，199.2mmol)，然后加热回流4小时。
在真空中除去溶剂，并通过硅胶色谱法纯化残留物，得到4′-甲基-5-四唑-1-基-联
苯-3-甲酸甲酯，其为浅黄色固体(11.22g，92％)。MS(M+H)＝295。

[0464] 步骤6 4′-甲基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸

[0465] 在0℃将LiOH·H2O(1.86g，44.2mmol)的H2O(40mL)溶液滴加至4′-甲基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸甲酯(10g，34mmol)的THF(25mL)混悬液中。使反应混合物升温
至RT，并搅拌直到反应溶液变得澄清。在真空下除去溶剂，并通过加入10％HCl使水溶液酸
化至pH＝3。收集并干燥所产生的沉淀物，得到4′-甲基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲
酸，其为白色固体(8.85g，93％).MS(M+H)＝281。

[0466] 在步骤2中使用适当取代的苯基硼酸，类似地制备得到：

[0467] 2′-氟-4′-甲基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝299；

[0468] 2′-氯-4′-甲基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝315；

[0469] 2′，4′-二氟-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝303；

[0470] 2′-氯-4′-氟-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝319；

[0471] 2′，4′-二氯-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝335；和

[0472] 4′-氯-2′-氟-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝319。

[0473] 制备2：3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸

[0474] 在该制备中所应用的合成方法描述在以下流程D中。

[0475]

[0476]

[0477] 流程D

[0478] 步骤1 3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯

[0479] 在0℃向3-碘-5-硝基苯甲酸(20.00g，0.068mol)的甲醇(50mL)溶液中加入SOCl2(5.45mL，0.075mol)。使反应混合物升温至RT，然后加热至回流反应2小时。冷却反应，
并在真空中除去溶剂，得到3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯，其为浅黄色固体(20.67g，99％)。
MS(M+H)＝309。

[0480] 步骤2 3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸甲酯

[0481] 向搅拌着的3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯(5.0g，0.016mol)、双联频哪醇基二硼烷(bis(pinacolato)diborane)(4.55g，0.018mol)和KOAc(4.80g，0.049mol)的DMSO(50mL)
溶液中加入PdCl2(dpf)2(0.40g，0.50mmol)。用N2冲洗混合物，并将其加热至80℃反应2小
时。将反应混合物冷却至RT后，加入H2O(20mL)，并用Et2O(3×30mL)萃取混合物。分离有机
层，并用H2O、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。除去溶剂，并通过柱色谱(EtOAc/己烷＝1∶3)
纯化残留物，得到3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲
酸甲酯，其为白色固体(3.30g，67％)。MS(M+H)＝308。

[0482] 步骤3 3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯

[0483] 向3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸甲酯(100mg，0.326mmol)、2-溴-5-甲基-吡啶(56mg，0.326mmol)、K3PO4(138mg，0.652mmol)在
二甲氧基乙烯(3mL)和水(1mL)中的溶液中加入Pd(Pph3)4(11.3mg，0.001mmol)。用N2冲
洗混合物，并在微波下在130℃加热30分钟。冷却反应混合物，在减压下除去溶剂，并通过
柱色谱(EtOAc/己烷＝1∶3)纯化残留物，得到3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-硝基-苯
甲酸甲酯，其为白色固体(50mg，56％)。MS(M+H)＝273。

[0484] 步骤4 3-氨基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯

[0485] 在RT下，向3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯(410mg，36.9mmol)的甲醇溶液中加入SnCl2(1.36g，6.03mmol)。使反应混合物回流3小时，并随后冷却。在真
空中除去溶剂，将残留物溶解于H2O中，并用Na2CO3使之碱化至pH＝9。用CH2Cl2萃取混合
物，并用水、盐水洗涤有机相，并用Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到3-氨基-5-(5-甲
基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(362mg，100％)，其为黄色油状物。MS(M+H)＝244。

[0486] 步骤5 3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸甲酯

[0487] 在RT下，向3-氨基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(362mg，1.51mmol)和NaN3(182g，2.8mmol)的AcOH溶液中加入HC(OEt)3(1074mg，7.25mmol)。将反应混合物
加热至回流，反应4小时，然后冷却至RT。在真空中除去溶剂，并通过硅胶色谱法纯化残留
物，得到3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸甲酯，其为浅黄色固体(440mg，
100％)。MS(M+H)＝296。

[0488] 步骤6 3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸

[0489] 在0℃将LiOH水合物(82mg，1.94mmol)的H2O(7mL)溶液滴加至3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸甲酯(440mg，1.49mmol)的THF(4mL)混悬液中。使反
应混合物升温至RT，并搅拌直到反应溶液变得澄清。在真空下除去溶剂，并用10％HCl将
所得到的水溶液酸化至pH＝6～7。收集并干燥所产生的沉淀物，得到3-(5-甲基-吡
啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸，其为黄色固体(390mg，93％)。MS(M+H)＝282。

[0490] 类似地制得3-(5-氟-吡啶-2-基)-N-(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-5-四唑-1-基-苯甲酰胺，MS(M+H)＝412。

[0491] 类似地制备，但省略步骤6，制得3-氨基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸，MS(M+H)＝229。

[0492] 类似地制备，但在步骤3中用2，5-二氯-吡啶代替2-溴-5-甲基-吡啶并省略步骤6，制得3-氨基-5-(氯-吡啶-2-基)-苯甲酸，MS(M+H)＝249。

[0493] 制备3：3-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸

[0494] 该制备中所应用的合成方法描述在以下流程E中。

[0495]

[0496] 流程E

[0497] 步骤1 3-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯

[0498] 向25ml圆底烧瓶中加入2-羟基-4-甲基吡啶(17.9mg，0.164mmol)、3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯(40mg，0.137mmol)、CuI(5.2mg，0.027mmol)和1，4-二氧六环(10ml)。将
反应混合物搅拌5分钟以溶解2-羟基-4-甲基吡啶和3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯，之后
加入1，10-菲咯啉(9.84mg，0.055mmol)，随后加入K3PO4(174mg，0.082mmol)。用N2冲洗反
应混合物，并加热至110℃反应24小时。冷却至RT后，用水稀释混合物，并用乙酸乙酯萃
取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化残留
物，得到3-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯(39.45mg，61％)，
其为浅黄色固体。MS(M+H)＝289。

[0499] 步骤2 3-氨基-5-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯甲酸甲酯

[0500] 在RT下，向3-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯(1000mg，3.47mmol)的甲醇溶液中加入SnCl2(2.63g，13.9mmol)。使反应混合物回流3小时，然后冷
却至RT。在真空中除去溶剂，并将残留物溶解于H2O中并通过添加Na2CO3碱化至pH＝9。
用CH2Cl2萃取混合物，并用水、盐水洗涤合并的有机相，并用Na2SO4干燥。在真空下除去溶
剂，得到3-氨基-5-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(895mg，100％)，其
为黄色固体。MS(M+H)＝260。

[0501] 步骤3 3-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)5-四唑-1-基-苯甲酸甲酯

[0502] 在RT下，向3-氨基-5-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(500mg，1.93mmol)和NaN3(233g，3.58mmol)的AcOH溶液中加入HC(OEt)3(1378.6mg，9.3mmol)。将
反应混合物加热至回流，反应4小时，然后冷却至RT。在真空中除去溶剂，并通过硅胶色谱
法纯化残留物，得到3-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)5-四唑-1-基-苯甲酸甲酯，
其为浅黄色固体(602mg，100％)。MS(M+H)＝312。

[0503] 步骤4 3-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸

[0504] 在0℃将LiOH·H2O(95mg，2.25mmol)的H2O(7mL)溶液滴加至3-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)5-四唑-1-基-苯甲酸甲酯(500mg，1.61mmol)的THF(4mL)混悬液
中。使反应混合物升温至RT，并搅拌直到反应溶液变得澄清。在真空下除去溶剂，并通过加
入10％HCl将水溶液酸化至pH＝2。收集并干燥所产生的沉淀物，得到3-(4-甲基-2-氧
代-2H-吡啶-1-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸，其为黄色固体(453mg，95％)。MS(M+H)＝
298。

[0505] 制备4：3-碘-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-四唑-1-基-苯甲酰胺

[0506] 在该制备中所应用的合成方法概述在以下流程F中。

[0507]

[0508]

[0509] 流程F

[0510] 步骤1 3-碘-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-硝基-苯甲酰胺

[0511] 在0℃将EDCI(7.07g，36.9mmol)一次性加入到搅拌着的3-碘-5-硝基-苯甲酸(2.31g，24.6mmol)、HOBt(4.985g，36.9mmol)、2-氨基-1-甲氧基丙烷(2.73ml，24.6mmol)
和NMP(4.06ml，36.9mmol)的CH2Cl2(120ml)和DMF(10ml)溶液中。使反应物升温至RT，并
搅拌过夜。然后用2NNaOH、水、盐水洗涤反应混合物，并用Na2SO4干燥。在真空中除去溶
剂，得到2.50g 3-碘-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-硝基-苯甲酰胺，其为黄色固体，
MS(M+H)＝365。该物质不经进一步纯化直接使用。

[0512] 步骤2 3-碘-5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-苯基-铵

[0513] 在RT，向3-碘-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-硝基-苯甲酰胺(8.05g，20.5mmol)的甲醇溶液中加入SnCl2(17.34g，76.87mmol)。将反应混合物回流3小时。在
真空中除去溶剂，并将残留物溶解于H2O中，然后通过加入Na2CO3将其碱化至pH＝9。
用CH2Cl2萃取混合物，用水、盐水洗涤有机相并用Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到
3-碘-5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-苯基-铵(7.40g，92.5％)，其为黄色油
状物。MS(M+H)＝336。

[0514] 步骤3 3-碘-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-四唑-1-基-苯甲酰胺

[0515] 在RT下，向3-碘-5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-苯基-铵(7.47g，22.4mmol)和 NaN3(2.68g，41.2mmol) 的AcOH(100mL)溶 液 中 加 入HC(OEt)3(18.3mL，
110mmol)。将反应混合物回流4小时，然后冷却至RT。在真空中除去溶剂，通过硅胶色谱法
纯化残留物，得到3-碘-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-四唑-1-基-苯甲酰胺，其为
白色固体(6.30g，72％)。MS(M+H)＝388。

[0516] 在步骤1中应用适当的胺类似地制备：

[0517] N-(1-呋喃-2-基-乙基)-3-碘-5-四唑-1-基-苯甲酰胺，MS(M+H)＝410；和

[0518] 3-碘-N-(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-5-四唑-1-基-苯甲酰胺，MS(M+H)＝443。

[0519] 制备5：(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙胺

[0520] 在该制备中所应用的合成方法概述在以下流程G中。

[0521]

[0522] 流程G

[0523] 步骤1 (S)-Boc-2-氨基-丙醇

[0524] 将D-丙氨酸(3.5g，39.3mmol)分成小份加入到在回流的THF中的LiAlH4(2.89g，76.26mmol)的混悬液中。回流持续12小时，然后将反应混合物冷却至0℃，通过小心地
加入15％ NaOH水溶液(3ml)和水(9ml)淬灭过量试剂。在RT下搅拌10分钟后，加入
(Boc)2O(8.31g，38.13mmol)的CH2Cl2(40ml)溶液。在60℃将反应混合物搅拌6小时，冷却
至RT，过滤通过一层无水Na2SO4，并在真空下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到
(S)-Boc-2-氨基-丙醇，其为白色固体，产率63％。MS(M+H)＝176。

[0525] 步骤2 (S)-Boc-2-甲氧基-1-甲基-乙胺

[0526] 在RT下，向(S)-Boc-2-氨基-丙醇(2.00g，11.4mmol)溶液中连续地加入Ag2O(5.89g，25.4mmol)和碘甲烷(16.00g，112.7mmol)。在RT下将反应混合物搅拌2小时。
滤去固体，并在真空下浓缩滤液，得到(S)-Boc-2-甲氧基-1-甲基-乙胺，为无色油状物，
其不经进一步纯化直接使用。

[0527] 步骤3 (S)-2-甲氧基-1-甲基-乙胺

[0528] 将(S)-Boc-2-甲氧基-1-甲基-乙胺溶解于MeOH(40mL)中，并加入3MHCl(10mL)。在RT下将反应混合物搅拌过夜，然后在减压下除去溶剂，并将残留物与加入的EtOH(20mL)
共蒸发，得到盐酸盐形式的(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙胺，其为浅棕色油状物(1.42g，
100％)。MS(M+H)＝90。

[0529] 类似地制得(S)-2-乙氧基-1-甲基-乙胺。

[0530] 从L-丙氨酸类似地制得(R)-2-甲氧基-1-甲基-乙胺和(R)-2-乙氧基-1-甲基-乙胺。

[0531] 制备6：(S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-乙胺

[0532] 在该制备中所应用的合成方法概述在以下流程H中。

[0533]

[0534] 流程H

[0535] 步骤1 甲磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-丙酯

[0536] 在0℃，向(S)-Boc-2-氨基-丙醇(4.91g，0.028mol)、Et3N(1.5当量)的CH2Cl2溶液中加入甲磺酰氯(1.1-1.2当量)。在0℃将反应物搅拌30分钟。加入水(5ml)，并分
离有机层，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥。在真空下除去溶剂，得到甲磺酸
2-叔丁氧基羰基氨基-丙酯，其为白色固体，产率98％。MS(M+H)＝254。

[0537] 步骤2 (1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

[0538] 在RT下，向甲磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-丙酯(23mmol)的CH3CN(20mL)溶液中加入吗啉(28mmol)和K2CO3(23mmol)。使反应混合物升温至50℃，并保持在该温度下过夜。
冷却反应混合物，在减压下除去溶剂，并用CH2Cl2(50mL)和H2O(50mL)处理残留物。分离有
机层，并用CH2Cl2萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层。在减压下除去溶剂，并通过柱色
谱法(乙酸乙酯)纯化残留物，得到(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，
其为粘稠液体，产率62％。MS(M+H)＝245。

[0539] 步骤3 (S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-乙胺

[0540] 在0℃，向(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.30g，1.22mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入2N HCl(5mL)。使反应混合物升温至RT并搅拌过夜。在真空下除
去溶剂，得到(S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-乙胺，其为浅黄色固体(250mg，96％)。MS(M+H)
＝145。

[0541] 类似地制得：

[0542] (S)-1-甲基-2-硫代吗啉-4-基-乙胺、

[0543] (S)-1-[4-(2-氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙酮、

[0544] (S)-1-(2-氨基-丙基)-哌啶-4-醇、

[0545] (S)-1-(2-氨基-丙基)-哌啶-3-醇、

[0546] (S)-1-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙胺、

[0547] (S)-1-甲基-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙胺、

[0548] (S)-4-(2-氨基-丙基)-哌嗪-2-酮、

[0549] 1-甲基-2-哌啶-1-基-乙胺、

[0550] 1-(2-氨基-丙基)-吡咯烷-3-醇、

[0551] (S)-2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-1-甲基-乙胺、

[0552] (S)-2-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-1-甲基-乙胺、

[0553] (S)-2-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基)-1-甲基-乙胺和其它2-氨基-1-杂环基丙烷。

[0554] 制备7：(S)-2-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代吗啉-4-基)-1-甲基-乙胺

[0555] 在该制备中所应用的合成方法概述在以下流程I中。

[0556]

[0557] 流程I

[0558] 步骤1 (1-甲基-2-氧代-2-硫代吗啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

[0559] 在0℃，向2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(3.5g，18.5mmol)、HOBt(22.2mmol)、NMP(22.2mmol)和EDCI(22.2mmol)的CH2Cl2溶液中加入硫代吗啉(2.29g，22.2mmol)。将
反应混合物在0℃搅拌过夜，然后用2％NaOH水溶液、水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。在
真空下除去溶剂，得到(1-甲基-2-氧代-2-硫代吗啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
(5.0g)，产率98％。MS(M+H)＝275。

[0560] 步骤2 [2-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代吗啉-4-基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯

[0561] 在0℃，向(1-甲基-2-氧代-2-硫代吗啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(5.0g，18.2mmol)的CH2Cl2溶液中加入m-CPBA(11.4g，46.25mmol)。在RT下将反应混合物搅拌
过夜。通过过滤移除固体，用Na2S2O3洗涤滤液并用Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到
[2-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代吗啉-4-基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔
丁酯(5.6g)，产率100％。MS(M+H)＝307。

[0562] 步骤3 2-氨基-1-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代吗啉-4-基)-丙-1-酮

[0563] 在0℃，向[2-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代吗啉-4-基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(5.6g，18.2mmol)的CH2Cl2(70mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)。使
反应混合物升温至RT，并搅拌3小时。在减压下移除CH2Cl2和过量三氟乙酸后，得到2-氨
基-1-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代吗啉-4-基)-丙-1-酮(6.0g，产率100％)，其为
白色固体。MS(M+H)＝207。

[0564] 步骤4 (S)-2-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代吗啉-4-基)-1-甲基-乙胺

[0565] 将2-氨基-1-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代吗啉-4-基)-丙-1-酮(6.0g，18.2mmol)和BH3(1M的THF溶液，110mL)的混合物加热至回流，反应48小时，然后冷却至RT
并用MeOH淬灭。在真空下除去挥发性物质。加入2NHCl(100mL)至残留物中，并加热回流
18h。在真空下除去溶剂，得到(S)-2-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代吗啉-4-基)-1-甲
基-乙胺(4.5g)，其为白色固体，产率90％。MS(M+H)＝193。

[0566] 制备8：1-噻吩-3-基-乙胺

[0567] 在该制备中所应用的合成方法概述在以下流程J中。

[0568]

[0569] 流程J

[0570] 向3-乙酰基噻吩(2.0g，15.85mmol)和醋酸铵(12.2g，158.5mmol)的甲醇(50mL)溶液中一次性加入氰基硼氢化钠(0.7g，11.1mmol)。在RT下将反应混合物搅拌过夜。除
去甲醇后，将水(20mL)加至残留物中，并且通过加入氢氧化钠使得到的溶液碱化至pH＝
13。用二氯甲烷萃取水溶液，并用硫酸钠干燥合并的有机相。在减压下除去溶剂，得到1.5g
1-噻吩-3-基-乙胺，产率75％。MS(M+H)＝128。

[0571] 由适当的杂芳基甲基甲酮或苯基甲基甲酮类似地制得：

[0572] 1-吡啶-2-基-乙胺、

[0573] 1-吡啶-3-基-乙胺、

[0574] 1-吡啶-4-基-乙胺、

[0575] 1-(2-氟-苯基)-乙胺、

[0576] 1-(3-氟-苯基)-乙胺、

[0577] 1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙胺、

[0578] 1-呋喃-2-基-乙胺、

[0579] 1-(5-甲基-呋喃)-2-基-乙胺、

[0580] 1-噻唑-2-基-乙胺、

[0581] 1-噻吩-2-基-乙胺、

[0582] 1-吡嗪-2-基-乙胺、

[0583] 1-嘧啶-2-基-乙胺、

[0584] 1-哒嗪-4-基-乙胺和其它1-杂芳基乙胺和1-芳基乙胺。

[0585] 实施例1：4′-甲基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺

[0586] 在该实施例中所应用的合成方法概述在以下流程K中。

[0587]

[0588] 流程K

[0589] 在0℃，一次性将EDCI(54.0mg，0.282mmol)加入到4′-甲基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸(60.0mg，0.214mmol)、HOBt(40.0mg，0.296mmol)和NMP(101.5mg，1.000mmol)
的CH2Cl2(3mL)溶液中。在将反应物在0℃搅拌1小时后，加入(S)-1-甲基-2-吗
啉-4-基-乙胺(50.0mg，0.230mmol)。使反应混合物升温至RT并搅拌过夜。在减压下除去
溶剂，并通过柱色谱法(EtOAc)纯化残留物，得到4′-甲基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲
酸(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，其为白色固体(70mg，81％)。MS(M+H)＝407。

[0590] 采用适当的胺和四唑-联苯甲酸通过实施例1的方法制备的其它化合物显示在表1中。

[0591] 实施例2：2′-氟-4′-甲基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸(1-呋喃-2-基-乙基)-酰胺

[0592] 在该实施例中所应用的合成方法概述在以下流程L中。

[0593]

[0594] 流程L

[0595] 在微 波加 热、130℃ 下，将在 甲苯(1.5mL)和 THF(1.5mL)中的N-(1- 呋喃-2-基-乙基)-3-碘-5-四唑-1-基-苯甲酰胺(60mg，0.146mmol)、2-氟-4-甲
基-苯基硼酸(27.1mg，0.176mmol)、Cs2CO3(0.35mL，0.5N，0.176mmol)和Pd(Ph3P)4(8.5mg，
0.00735mmol)的混合物搅拌30分钟。在反应混合物冷却后，在真空下除去溶剂，并通过柱
色谱法(己烷/EtOAc＝1∶2)纯化残留物，得到2′-氟-4′-甲基-5-四唑-1-基-联
苯-3-甲酸(1-呋喃-2-基-乙基)-酰胺，其为白色固体(57mg，98％)。MS(M+H)＝392。

[0596] 通过实施例2的方法制备的其它化合物显示在表1中。

[0597] 实施例3：5-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺

[0598] 在该实施例中所应用的合成方法概述在以下流程M中。

[0599]

[0600] 流程M

[0601] 步骤1 5-碘-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯

[0602] 在RT下将5-氨基-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯(10.9g，45.2mmol)、亚硝酸异戊酯(36.5ml，271.4mmol)的二碘甲烷(23ml，271.4mmo1)的混合物搅拌1小时。然后将混合
物加热至65℃并在该温度保持8小时。将反应混合物冷却至RT，然后加入至搅拌着的哌啶
/CH3CN(V∶V＝90ml∶90ml)溶液中。接着发生剧烈的放热反应。通过旋转蒸发除去过量
的挥发性试剂。用乙酸乙酯稀释残留物，用10％盐酸、水、盐水洗涤，在用无水Na2SO4干燥，
过滤并在真空下浓缩。通过快速柱色谱法(用正己烷、随后用正己烷/乙酸乙酯(20∶1)
洗脱)纯化残留物，得到5-碘-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯，其为黄白色固体(10.5g，
66％)。

[0603] 步骤2 5-乙基氨基甲酰基-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯

[0604] 将5-碘-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯(500mg，1.42mmol)、Pd(OAc)2(9.6mg，0.043mmol)、Mo(CO)6(413.5mg，1.566mmol)、乙胺(2.0M MeOH溶液，1.068mL，2.136mmol)、
DBU(426uL，2.848mmol)和干燥THF(10mL)装在20ml小瓶中。立即在空气下用Teflon隔膜
盖住小瓶，并用微波将其辐射至100℃，反应15分钟。冷却后，将反应混合物通过短的硅藻
土垫层过滤，并在减压下除去溶剂和过量的DBU。通过制备型HPLC纯化残留物，得到210mg
5-乙基氨基甲酰基-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯(产率50％)。MS(M+H)＝298。

[0605] 步骤3 5-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯

[0606] 将叠氮化钠(145.8mg，16.2mmol)加入到5-乙基氨基甲酰基-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯(210mg，0.7mmol)和SiCl4(0.62mL，5.4mmol)的干燥乙腈(14mL)溶液中。
在RT下将反应物搅拌24小时后，将反应混合物倒入冷的饱和Na2CO3水溶液中。用乙酸乙酯
萃取该混合物，并用无水Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到200mg 5-(1-乙基-1H-四
唑-5-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯(产率89％)。MS(M+H)＝323。

[0607] 步骤4 5-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸

[0608] 在0℃ 将LiOH·H2O(39.1mg，0.931mmol) 的H2O(8mL)溶 液滴 加至5-(1- 乙基-1H-四唑-5-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯(200mg，0.621mmol)的THF(5mL)
混悬液中。使反应混合物升温至RT，并且搅拌直到混合物变得澄清。在真空下移除THF，
并用10％HCl使水性溶液酸化至pH＝3。收集并干燥沉淀物，得到5-(1-乙基-1H-四
唑-5-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸，其为白色固体(162mg，84％)。MS(M+H)＝309。

[0609] 步骤5 5-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺

[0610] 在0 ℃ 将EDCI(54.0mg，0.282mmol) 一 次 性 加 入 到 5-(1-乙 基-1H- 四唑-5-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(70.0mg，0.229mmol)、HOBt(40.0mg，0.296mmol)和
NMP(101.5mg，1.000mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中。在该温度下将反应物搅拌1小时后，加入
2-甲氧基-1-甲基-乙胺(64.3mg，0.72mmol)。使混合物升温至RT，并搅拌过夜。在减压下
除去溶剂，并通过柱色谱法纯化残留物，得到5-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-4′-甲基-联
苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺，其为白色固体(40mg，46％)。MS(M+H)＝
380。

[0611] 通过上述方法制得的其它化合物显示在表1中。

[0612] 实施例4：4′-甲基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺

[0613] 该实施例中所应用的合成方法概述在以下流程N中。

[0614]

[0615]

[0616] 流程N

[0617] 步骤1 5-[1-氯-2，2，2-三氟-乙-(Z)-亚基氨基]-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯

[0618] 在0℃将在10mL CCl4中的CF3COOH(5.19mmol，398mL)、PPh3(15.56mmol，4.08g)和NEt3(6.22mmol，868μL)的混合物搅拌10分钟。然后将5-氨基-4′-甲基-联苯-3-甲
酸甲酯(1.5g，6.22mmol)加入到反应混合物中，并将混合物加热至回流，反应2小时。在减
压下除去溶剂，并通过快速柱色谱法纯化残留物(用正己烷∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱)，得
到5-[1-氯-2，2，2-三氟-乙-(Z)-亚基氨基]-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯，其为浅黄
色油状物(1.3g，60％产率)。

[0619] 步骤2 4′-甲基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-联苯-3-甲酸甲酯

[0620] 在RT下将NaN3(481mg，7.4mmol)和5-[1-氯-2，2，2-三氟-乙-(Z)-亚基氨基]-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯(1.3g，3.7mmol)在10ml干燥ACN中的混合物搅拌16
小时。然后将反应混合物倒入冰冷的Na2CO3水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机
层，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。得到的粗品4′-甲基-5-(5-三氟甲基-四
唑-1-基)-联苯-3-甲酸甲酯(1.34g，99％产率)直接用于接下来的步骤。

[0621] 步骤3 4′-甲基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-联苯-3-甲酸

[0622] 向搅拌着的4′-甲基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-联苯-3-甲酸甲酯(3.7mmol，1.34g)的50ml THF溶液中加入LiOH·H2O(18.5mmol，776.3mg)的12ml水溶液。
将反应混合物加热回流3.5小时，然后冷却至RT。在减压下除去溶剂，并通过加入2N HCl水
溶液将液体残留物的pH调节至2.0。用乙酸乙酯萃取混合物，并用无水Na2SO4干燥合并的
乙酸乙酯层，在真空中浓缩，得到4′-甲基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-联苯-3-甲
酸，其为浅黄色固体(1.25g，97％产率)。

[0623] 步骤4 4′-甲基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺

[0624] 采用实施例3步骤4的方法使4′-甲基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺与2-甲氧基-1-甲基-乙胺反应，得到
4′-甲基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-联苯-3-甲酸。MS(M+H)＝420。

[0625] 类似地制备，但是在步骤1中用3-氨基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯代替5-氨基-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯，并且在步骤4用C-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲
胺代替2-甲氧基-1-甲基-乙胺，制得N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-3-(5-甲基-吡
啶-2-基)-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯甲酰胺，MS(M+H)＝455。

[0626] 通过以上方法制得的其它化合物显示在表1中。

[0627] 实施例5：4′-甲基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺

[0628] 在该实施例中应用的合成方法概述在以下流程O中。

[0629]

[0630] 流程O

[0631] 步骤1 5-乙酰基氨基-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯

[0632] 在RT下向搅拌着的5-氨基-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯(3.672mmol，884.9mg)和吡啶(36.7mmol，3mL)在8mL干燥CH2Cl2中的溶液中加入乙酸酐(7.3mmol)。将该混合物
在RT下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(150mL)稀释。用饱和CuSO4水溶液、盐水洗涤有机层，
用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到5-乙酰基氨基-4′-甲基-联苯-3-甲
酸甲酯(定量产率)，直接将其用于接下来的步骤。

[0633] 步骤2 4′-甲基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-联苯-3-甲酸甲酯

[0634] 在RT下将四氯硅烷(10.07mmol，2mL)、NaN3(30.21mmol，1.96g)和5-乙酰基氨基-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯(3.36mmol，950.9mg)在10ml干燥乙腈中的混合物搅拌
16小时。将反应混合物倒入冰冷的Na2CO3水溶液中，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。用盐水
洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的粗4′-甲基-5-(5-甲
基-四唑-1-基)-联苯-3-甲酸甲酯直接用于接下来的步骤(880mg，85％产率)。

[0635] 步骤3 4′-甲基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-联苯-3-甲酸

[0636] 向搅拌着的4′-甲基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-联苯-3-甲酸甲酯(1mmol，308mg)的10ml THF溶液中加入在2mL水中的LiOH·H2O(5mmol，210mg)溶液。将反应混合
物加热回流3.5小时，并冷却至RT。在减压下除去溶剂，并通过加入2N HCl水溶液将液体
残留物的pH调节至2.0。用乙酸乙酯萃取混合物，用无水Na2SO4干燥合并的乙酸乙酯层，
并在真空下浓缩，得到4′-甲基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-联苯-3-甲酸，其为白色固
体(279mg，95％产率)。

[0637] 步骤4 4′-甲基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺

[0638] 在RT下向搅拌着的在CH2Cl2(1mL)和DMF(0.5mL)中的4′-甲基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-联苯-3-甲酸(0.3402mmol，100mg)、HOBt(0.6804mmol，91.9mg)、2-甲
氧基-1-甲基-乙胺(0.4083mmol，43μL)和NMP(1.0206mmol，112μL)的溶液中加入
EDCI(0.6804mmol，130.4mg)，在RT下将混合物搅拌18小时。用乙酸乙酯萃取混合物，用
2N NaOH水溶液、1N HCl水溶液、盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓
缩。通过快速柱色谱法纯化残留物(用正己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱)，得到4′-甲
基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺(白色
粉末，90％产率)。MS(M+H)＝366。

[0639] 通过以上方法制得的其它化合物显示在表1中。

[0640] 实施例6：3-[5-(1，1-二氟-乙基)-四唑-1-基]-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺

[0641] 在该实施例中所应用的合成方法概述在以下流程P中。

[0642]

[0643] 流程P

[0644] 步骤1 3-(2，2-二氟-丙酰基氨基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯

[0645] 将3-氨基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(0.7g，2.89mmol，得自制备2)、2，2-二氟丙酸(0.370g，2.89mmol)、EDCI(4.34mmol)、HOBt(4.34mmol)和NMM(14.45mmol)
加入到25mL乙腈中。在RT下将反应混合物搅拌21小时，随后在减压下除去乙腈。在水和
EtOAc之间分配残留物，然后用水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩。
通过快速色谱(EtOAc/己烷35∶1)纯化残留物，得到0.630g 3-(2，2-二氟-丙酰基氨
基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，其为白色固体，MS(M+H)＝335。

[0646] 步骤2 3-(1-氯-2，2-二氟-丙亚基氨基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯

[0647] 将3-(2，2-二氟-丙酰基氨基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(0.630g，1.88mmol)和三苯基膦(0.989g，3.77mmol)加入到15mL CCl4中。将反应混合物加热至
95℃，并在氮气气氛下搅拌48小时。过滤反应混合物，在减压下浓缩滤液，得到0.612g
3-(1-氯-2，2-二氟-丙亚基氨基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，不经过进一
步纯化即将其直接用于下一步骤。

[0648] 步骤3 3-[5-(1，1-二氟-乙基)-四唑-1-基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯

[0649] 将3-(1-氯-2，2-二氟-丙亚基氨基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(0.611g，1.732mmol)和NaN3(0.225g，3.464mmol)加入到10mL乙腈中，并在RT下将混合
物搅拌90分钟。在减压下除去溶剂，并在水和EtOAc之间分配残留物。用水洗涤合并的
有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩，得到0.605g 3-[5-(1，1-二氟-乙基)-四
唑-1-基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，其为白色粉末，MS(M+H)＝360。

[0650] 步骤4 3-[5-(1，1-二氟-乙基)-四唑-1-基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸

[0651] 将3-[5-(1，1-二氟-乙基)-四唑-1-基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(0.605g，0.68mmol)加入到甲醇(10mL)、二氯甲烷(2mL)和3N NaOH水溶液(0.5mL)的
混合物中。在RT下将反应混合物搅拌18小时，然后在减压下除去溶剂。用水稀释液体残
留物，并通过加入1N HCl水溶液将其酸化至pH 5。用EtOAc萃取所得到的混合物，用水洗
涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩，得到0.552g 3-[5-(1，1-二氟-乙
基)-四唑-1-基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸。

[0652] 步骤5 3-[5-(1，1-二氟-乙基)-四唑-1-基]-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺

[0653] 采用实施例5步骤4的方法使3-[5-(1，1-二氟-乙基)-四唑-1-基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸与(R)-2-氨基-丙-1-醇反应，得到3-[5-(1，1-二氟-乙
基)-四唑-1-基]-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰
胺，MS(M+H)＝403。

[0654] 采用类似的方法，但在步骤4中用C-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲胺代替(R)-2-氨基-丙-1-醇，制得3-[5-(1，1-二氟-乙基)-四唑-1-基]-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲
基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺，MS(M+H)＝451。

[0655] 采用类似的方法，但在步骤4中用1-吡嗪-2-基-乙胺代替(R)-2-氨基- 丙-1- 醇，制 得3-[5-(1，1- 二 氟 -乙 基 )- 四 唑-1- 基 ]-5-(5-甲 基 - 吡
啶-2-基)-N-(1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺，MS(M+H)＝451。

[0656] 采用类似的方法，但在步骤4中环丙胺代替(R)-2-氨基-丙-1-醇，制得N-环丙基-3-[5-(1，1-二氟-乙基)-四唑-1-基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺，MS(M+H)
＝385。

[0657] 通过上述方法制得的其它化合物显示在表1中。

[0658] 实施例7：3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-苯甲酰胺

[0659] 在该实施例中所应用的合成方法概述在以下流程Q中。

[0660]

[0661] 流程Q

[0662] 步骤1 3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-异丁酰基氨基-苯甲酸甲酯

[0663] 将3-氨基-5-(5-氯-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(1.5g，5.71mmol，得自制备2)和Et3N(2.39mL，17.13mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，并加入异丁酰氯(72mL，6.85mmol)。在
RT下将反应混合物搅拌2小时，然后将其在水和二氯甲烷之间分配。干燥(MgSO4)合并的
有机层，过滤，并在减压下浓缩，得到1.29g 3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-异丁酰基氨基-苯
甲酸甲酯，MS(M+H)＝333。

[0664] 步骤2 3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-苯甲酸甲酯

[0665] 将3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-异丁酰基氨基-苯甲酸甲酯溶解于乙腈中，并加入NaN3(3.71g，5.71mmol)和SiCl4(1.64mL，14.28mmol)。在60℃将反应混合物搅拌18小时，
然后冷却并倒入冷的饱和NaHCO3水溶液中。用EtOAc萃取所得到的混合物，干燥(MgSO4)合
并的有机层，过滤，并在减压下浓缩，得到1.84g 3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-异丙基-四
唑-1-基)-苯甲酸甲酯，MS(M+H)＝358。

[0666] 步骤3 3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-苯甲酸

[0667] 将3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-苯甲酸甲酯(1.84g，5.14mmol)溶解于MeOH(15mL)、水(2mL)和THF(2mL)的混合物中，加入LiOH(308mg，
12.86mmol)。在RT下将反应混合物搅拌18小时，然后将其在水和1N HCl水溶液之间
分配。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，并在减压下浓缩，得到1.70g 3-(5-氯-吡
啶-2-基)-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-苯甲酸，Mp＝179.5-181.2℃，MS(M+H)＝344。

[0668] 步骤4 3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-苯甲酰胺

[0669] 将3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-苯甲酸(650mg，1.89mmol)、C-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲胺(233mg，1.89mmol)、EDCI(362mg，1.89mmol)、
HOBt(255mg，1.89mmol)和Et3N(1.32mL，9.45mmol)加入到10mL二氯甲烷中。在RT下将反
应混合物搅拌18小时，然后将其在水和二氯甲烷之间分配。干燥(MgSO4)合并的有机层，过
滤，并在减压下浓缩。通过快速色谱法(80-100％EtOAc/己烷)纯化所得到的残留物，得到
492mg 3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲
基)-苯甲酰胺，MS(M+H)＝449。

[0670] 采用类似的方法，但在步骤4用1-吡嗪-2-基-乙胺代替C-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲胺，制得3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-N-(1-吡
嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺，MS(M+H)＝449。

[0671] 采用类似的方法，但在步骤4用3，5-二氟-吡啶-2-基甲胺代替C-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲胺，制得3-(5-氯-吡啶-2-基)-N-(3，5-二氟-吡啶-2-基甲基)-5-(5-异
丙基-四唑-1-基)-苯甲酰胺，Mp＝80.0-82.0℃。

[0672] 采用类似的方法，但在步骤4用(S)-2-羟基-1-甲基-乙胺代替C-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲胺，制得3-(5-氯-吡啶-2-基)-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-5-(5-异
丙基-四唑-1-基)-苯甲酰胺，Mp＝124.0-125.0℃。

[0673] 采用类似的方法，但在步骤4用环丙胺代替C-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲胺，制得3-(5-氯-吡啶-2-基)-N-环丙基-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-苯甲酰胺，Mp＝
107.0-108.0℃。

[0674] 采用类似的方法，但用3-氨基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯代替3-氨基-5-(5-氯-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，制得3-(5-异丙基-四唑-1-基)-N-(5-甲
基-吡嗪-2-基甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺，MS(M+H)＝429。

[0675] 采用类似的方法，但用3-甲基-丁酰氯代替步骤1中的异丁酰氯，制得3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-异丁基-四唑-1-基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-苯
甲酰胺，MS(M+H)＝463。

[0676] 采用类似的方法，但在步骤1中用5-氨基-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯代替3-氨基-5-(5-氯-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，制得5-(5-异丙基-四唑-1-基)-4′-甲
基-联苯-3-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺，Mp＝152-154.5℃。

[0677] 通过以上方法制备的其它化合物显示在表1中。

[0678] 实施例8：制剂

[0679] 用于各种途径递送的药物制剂如下表所示配制。表格中所用的“活性组分”或“活性化合物”是指一种或多种式I化合物。

[0680] 口服施用的组合物

[0681]组分 ％重量/重量
活性组分 20.0％
乳糖 79.5％
硬脂酸镁 0.5％

[0682] 混合各组分，并分装于胶囊中，每粒含有约100mg；一粒胶囊大约是总日剂量。

[0683] 口服施用的组合物

[0684]组分 ％重量/重量
活性组分 20.0％
硬脂酸镁 0.5％
交联羟甲纤维素钠 2.0％
乳糖 76.5％

[0685]PVP(聚乙烯吡咯烷) 1.0％

[0686] 混合各组分，并用溶剂例如甲醇制粒。然后将配制物干燥，并用适当的压片机压制成片剂(含有约20mg活性化合物)。

[0687] 口服施用的组合物

[0688]组分 量
活性化合物 1.0g
富马酸 0.5g
氯化钠 2.0g
对羟基苯甲酸甲酯 0.15g
对羟基苯甲酸丙酯 0.05g
砂糖 25.5g
山梨糖醇(70％溶液) 12.85g
Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g
矫味剂 0.035ml
着色剂 0.5mg
蒸馏水 适量至100ml

[0689] 混合各组分以形成用于口服施用的混悬液。

[0690] 肠胃外制剂

[0691]组分 ％重量/重量
活性组分 0.25g
氯化钠 适量至等渗
注射用水 100ml

[0692] 将活性组分溶解于一部分注射用水中。然后加入足量氯化钠，并搅拌以使得溶液等渗。用剩下的注射用水补足溶液重量，过滤通过0.2微米的膜滤器，并在无菌条件下包
装。

[0693] 栓剂

[0694]组分 ％重量/重量
活性组分 1.0％
聚乙二醇1000 74.5％
聚乙二醇4000 24.5％

[0695] 将各组分一起在蒸汽浴上熔化，并将其混合，倒入模具中，每粒含有2.5g总重量。

[0696] 局部制剂

[0697]组分 克
活性化合物 0.2-2
司盘60 2
吐温60 2
矿物油 5
矿脂 10
对羟基苯甲酸甲酯 0.15
对羟基苯甲酸丙酯 0.05
BHA(丁基化羟基茴香醚) 0.01
水 适量至100

[0698] 将除水之外的所有组分混合，加热至约60℃，同时搅拌。然后加入约60℃的足量的水，并剧烈搅拌以使各组分乳化，然后加入适量的水至约100g。

[0699] 鼻喷雾剂

[0700] 将含有约0.025-0.5％活性化合物的数种水性混悬液制成鼻喷雾剂。所述制剂任选含有非活性成分，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可以加入盐酸调节pH。
鼻喷雾剂可以经由鼻喷雾计量泵递送，其每开动一次通常递送约50-100微升制剂。典型的
给药方案是每4-12小时喷2-4次。

[0701] 实施例9：P2X3/P2X2/3 FLIPR(荧光成像平板读数器)测定法

[0702] 用克隆的大鼠P2X3或人P2X2/3受体亚单位转染CHO-K1细胞，并在培养瓶中传代。在FLIPR实验之前18-24小时，从培养瓶中释放细胞，离心，并以2.5×105细胞/mL重新悬
浮在营养基中。将细胞以50,000细胞/孔的密度等量分配至黑壁96孔板中，并在5％CO2
和37℃条件下温育过夜。在实验当天，在FLIPR缓冲液(无钙和镁的Hank’s平衡盐溶液，
10mMHEPES，2mM CaCl2，2.5mM丙磺舒；FB)中洗涤细胞。每孔接受100μl FB和100μl荧
光染料Fluo-3AM[终浓度2μM]。在37℃染料加载温育1小时后，用FB洗涤细胞4次，最
后每孔留下75μl/孔FB。

[0703] 向每孔加入待测化合物(以10mM溶于DMSO，并用FB系列稀释)或溶媒(25μl的4X溶液)，在RT使之平衡20分钟。然后将板子置于FLIPR中，获得10秒的基线荧光测量
(激发波长488nm，发射波长510-570nm)，然后加入100μl/孔激动剂或溶媒。激动剂为α，
β-meATP的2X溶液，产生的最终浓度为1μM(P2X3)或5μM(P2X2/3)。加入激动剂后以1秒
的间隔再对荧光测量2分钟。最后向FLIPR测试板的每孔加入离子霉素(最终浓度5μM)，
以确立细胞活力和与染剂结合的胞质钙的最大荧光。测量响应α，β-meATP加入的峰荧光
(在有和没有供试化合物存在的情况下)，利用非线性回归生成抑制曲线。使用标准的P2X
拮抗剂PPADS作为阳性对照。

[0704] 利用上述测试，确定表1的所有化合物对于P2X3受体均有活性。大多数化合物对于P2X3具有约6.0至约8.8的IC50。许多化合物对于P2X3具有约8.0至约8.8的IC50。例
如，5-(5-异丁基-四唑-1-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙
基)-酰胺展现出约8.8的IC50。

[0705] 利用上述测试，确定表1的大多数化合物对于P2X2/3受体是有活性的。大多数化合物对于P2X2/3具有约5.5至约8.1的IC50。许多化合物对于P2X2/3具有约7.0至约8.1
的IC50。例如，5-(5-乙基-四唑-1-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙
基)-酰胺展现出约8.1的IC50。

[0706] 实施例10：哮喘和肺功能的体内实验

[0707] 用标准免疫方法免疫BALb/cJ小鼠。简而言之，在0和14天用在明矾中的卵白蛋白(OVA；10μg)腹腔注射来免疫小鼠(N＝8/组)。然后在21和22天将小鼠用气雾化的
OVA(5％)激发(challenge)。动物均从第20天开始接受溶媒(口服)或本发明的化合物
(100mg/kg口服)。

[0708] 应用Buxco系统测量响应气溶胶乙酰甲胆碱激发的PenH以评估肺功能。然后在研究末尾，处死小鼠并收集血浆样品。

[0709] 实施例11：体积诱导的膀胱收缩实验

[0710] 用尿烷(1.5g/kg，皮下注射)麻醉雌性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)。将动物切开气管，对颈动脉和股静脉进行插管，分别用于血压测量和药物施用。进行剖腹手术，
结扎输尿管并横切结扎的近侧。用丝缝线结扎尿道外口，并通过圆顶对膀胱进行插管，用于
盐水注入和膀胱压测量。

[0711] 在15-30分钟的稳定期后，以100μl/分种将RT盐水注入膀胱，直到观察到连续的体积诱导的膀胱收缩(VIBCs)。然后将注入速率降低至3-5μl/分钟，输注30分钟，然后
排空膀胱并使之休息30分钟。如上面指出的那样进行所有随后的注入，除了使较低的注入
速率只维持15分钟而不是30分钟之外。重复膀胱充盈和排空循环，直到两次连续基准的
阈体积(TV；触发第一次排尿膀胱收缩所需要的体积)变化小于10％，以及在减缓注入速率
后10分钟时段的收缩频率在2次收缩以内。一旦建立了可重复的TVs和VIBCs，则排空膀
胱，并在开始接下来的预定注入之前3分钟给动物施用药物或溶媒(0.5ml/kg，静脉注射)。

[0712] 实施例12：福尔马林疼痛实验

[0713] 将雄性Sprague Dawley大鼠(180-220g)置于单个的Plexiglas圆筒中，并使之适应测试环境30分钟。以5ml/kg皮下施用溶媒、药物或阳性对照(2mg/kg吗啡)。施用
15分钟后，用26-号(gauge)针头将福尔马林(5％，50μl)注射至右后爪的脚底表面。立
即将大鼠放回观察室中。放置于小室周围的镜子使得可以无阻碍地观察经福尔马林注射的
爪。通过应用了自动行为计时器的隐蔽观察器记录每只动物的防伤害性(nocifensive)行
为的持续时间。在5分钟存储文件(bin)中分别对舔和摇动/抬起后爪进行记录，总共60
分钟。从0至5分钟的以秒计算的用于舔或摇动的总时间认为是早期，而认为晚期是从15
至40分钟的用于舔或摇动的秒的总数。收集血浆样品。

[0714] 实施例13：结肠疼痛实验

[0715] 将成年Sprague-Dawley大鼠(350-425g；Harlan，Indianapolis，IN)以每笼1-2只关养在动物看护设施中。腹膜内施用戊巴比妥钠(45mg/kg)深度麻醉大鼠。将电极置入
并固定在外斜肌中，用于记录肌电图(EMG)。电极导线从皮下穿过并外置在颈的颈背，用于
将来的接入。手术后，将大鼠单独关养，并使之在测试之前恢复4-5天。

[0716] 通过7-8cm长围绕柔韧的小管捆绑的柔韧的乳胶气球的压力控制的充气使降结肠和直肠扩张。使气球润滑，通过肛门插入结肠，并通过将气球导管绑在尾的基部锚定气
球。通过开启恒压储气室的螺旋阀实现结肠直肠膨胀(CRD)。通过压力控制装置控制并持
续监测结肠内的压力。将反应以内脏运动反应(VMR)、腹部和后肢肌肉组织的收缩进行量
化。用Spike2软件(剑桥电子设计(Cambridge Electronic Design))量化由外斜肌收缩
产生的EMG活动。每一膨胀试验持续60秒，并计量在膨胀前的20秒、在20秒膨胀期间和
膨胀后20秒的EMG活动。将膨胀期间记录的计数总数在基线以上的增加定义为反应。在
任何处理之前在神志清醒、未镇静的大鼠中获得对CRD(10、20、40和80mmHg，20秒、4分钟，
分别地)的稳定的基线反应。

[0717] 最初在急性内脏伤害感受性模型和结肠超敏反应模型中评估化合物在对结肠膨胀的反应中的作用，所述结肠超敏反应模型是用酵母多糖(1mL，25mg/mL)结肠内处理而产