族蛋白超表达为特征的疾病，例如，癌症。含有细胞凋亡诱导药剂的固体分散体转让专利
申请号 : CN201180052601.1
文献号 : CN103167867B
文献日 : 2016-12-21
发明人 : N.D.卡特伦 , D.J.林利 , J.米勒 , E.A.施米特 , 童平
申请人 : ABBVIE , 公司
摘要 :
促凋亡的固体分散体，其包括：基本上非晶状形式的本文所定义的式I的Bcl-2家族蛋白抑制化合物，其分散在包括下列的固体基质中：(a) 可药用水溶性的聚合物载体，和(b)可药用表面活性剂。制备这种固体分散体的方法，包括：将化合物、聚合物载体和表面活性剂溶解在合适溶剂中，除去溶剂，提供包含聚合物载体和表面活性剂的固体基质，并且化合物以基本上非晶状形式分散在其中。该固体分散体适合于口服给予需要其的患者，用于治疗以一或多种抗凋亡Bcl-2家
权利要求 :
1.固体分散体，其包含式I的化合物
I
其中∶
R6选自四氢吡喃基和4-羟基-4-甲基环己基；
或其可药用盐；其中所述式I的化合物或其可药用盐分散在包括下列的固体基质中：(a) 选自N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物，纤维素酯，纤维素醚，高分子量聚环氧烷，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，醋酸乙烯酯聚合物，聚乙二醇、聚乙烯己内酰胺和聚醋酸乙烯酯的接枝共聚物，寡糖和多糖和其混合物的可药用水溶性的聚合物载体，和(b) 选自聚氧乙烯甘油酯，脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯，聚山梨醇酯，α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯(TPGS)和其混合物的可药用表面活性剂，并且进一步其中通过X射线衍射分析观察，在固体基质中不多于5%的式I化合物或其可药用盐是结晶型。
6
2.权利要求1的固体分散体，其中，在式I的化合物中，R是4-羟基-4-甲基环己基。
3.权利要求1的固体分散体，其中所述式I的化合物是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐。
4.权利要求2的固体分散体，其中所述式I的化合物是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐。
5.权利要求2的固体分散体，其中所述式I的化合物是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐。
6.权利要求1的固体分散体，其中所述式I的化合物或其可药用盐以5%至40%重量的游离碱－当量数量存在。
7.权利要求1的固体分散体，其中至少一种可药用水溶性的聚合物载体的存在数量为
40%至85%重量，至少一种可药用表面活性剂的存在数量为5%至20%重量。
8.权利要求1的固体分散体，其中至少一种可药用水溶性的聚合物载体选自：聚维酮，共聚维酮，HPMCs，聚乙二醇/聚乙烯己内酰胺/聚醋酸乙烯酯接枝共聚物和其混合物。
9.权利要求1的固体分散体，其中至少一种可药用表面活性剂是非离子型表面活性剂。
10.权利要求1的固体分散体，其中通过X射线衍射分析观察，不多于2%的式I化合物或其可药用盐是结晶型。
11.权利要求1的固体分散体，其中通过X射线衍射分析观察，不多于1%的式I化合物或其可药用盐是结晶型。
12.制备固体分散体的方法，包括∶
(a)将下列物质溶于合适的溶剂中：(i)式I化合物
I
其中∶
R6选自四氢吡喃基和4-羟基-4-甲基环己基；
或其可药用盐，
(ii)选自N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物，纤维素酯，纤维素醚，高分子量聚环氧烷，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，醋酸乙烯酯聚合物，聚乙二醇、聚乙烯己内酰胺和聚醋酸乙烯酯的接枝共聚物，寡糖和多糖和其混合物的可药用水溶性的聚合物载体，和(iii)选自聚氧乙烯甘油酯，脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯，聚山梨醇酯，α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯(TPGS)和其混合物的可药用表面活性剂；和(b)除去溶剂，提供包含至少一种可药用水溶性的聚合物载体和至少一种可药用表面活性剂且具有分散的式I化合物或其可药用盐的固体基质，其中通过X射线衍射分析观察，在固体基质中不多于5%的式I化合物或其可药用盐是结晶型。
13.权利要求12的方法，其中式I化合物是游离碱形式；并且所述方法进一步包括：在除去溶剂之前，加入可药用酸。
14.权利要求12的方法，其中在加热和/或真空条件下进行除去溶剂的步骤。
15.权利要求12的方法，其中通过旋转蒸发或通过喷雾干燥进行除去溶剂的步骤。
16.权利要求12的方法，其中溶剂包括下列中的一或多种：甲醇，乙醇，丙酮，四氢呋喃和二氯甲烷。
17.权利要求12的方法，其中溶剂包括二氯甲烷/甲醇或THF/水混合物。
18.权利要求12的方法，其中通过X射线衍射分析观察，在固体基质中不多于2%的式I化合物或其可药用盐是结晶型。
19.权利要求12的方法，其中通过X射线衍射分析观察，在固体基质中不多于1%的式I化合物或其可药用盐是结晶型。
20.权利要求12的方法，其中所述式I化合物是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐。
21.权利要求12的方法，其中所述式I化合物是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐。
22.权利要求12的方法，其中所述式I化合物是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐。
23.权利要求20、21或22的方法，其中可药用水溶性的聚合物载体是共聚维酮。
24.权利要求23的方法，其中可药用表面活性剂是聚山梨醇酯。
25.包含权利要求1的固体分散体的口服递送药物剂型。
26.权利要求25的口服递送药物剂型，其中所述式I化合物是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,
4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐。
27.权利要求25的口服递送药物剂型，其中所述式I化合物是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,
4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐。
28.权利要求25的口服递送药物剂型，其中所述式I化合物是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,
4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐。
29.权利要求25的口服递送药物剂型，其中至少一种可药用的聚合物载体是共聚维酮，并且至少一种表面活性剂是聚山梨醇酯。
30.权利要求1的固体分散体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗以抗凋亡Bcl-2家族蛋白的凋亡功能障碍和/或超表达为特征的免疫疾病或自身免疫性疾病。
31.权利要求1的固体分散体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗以抗凋亡Bcl-2家族蛋白的凋亡功能障碍和/或超表达为特征的肿瘤病。
32.权利要求1的固体分散体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症。
33.权利要求1的固体分散体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗肿瘤病，其中肿瘤病选自：间皮瘤，膀胱癌，胰腺癌，皮肤癌，头或颈癌，皮肤或眼内的黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌，子宫癌，输卵管癌，子宫内膜癌，宫颈癌，阴道癌，外阴癌，骨癌，结肠癌，直肠癌，肛区癌，胃癌，胃肠癌，慢性淋巴细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，食道癌，小肠癌，内分泌系统癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，软组织肉瘤，尿道癌，阴茎癌，睾丸癌，肝细胞癌，原发性或继发性的中枢神经系统肿瘤，原发性或继发性的脑肿瘤，霍奇金疾病，慢性或急性白血病，慢性粒细胞性白血病，淋巴细胞性淋巴瘤，淋巴细胞性白血病，滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤，黑素瘤，多发性骨髓瘤，口腔癌，非小细胞肺癌，前列腺癌，小细胞肺癌，肾和/或输尿管癌，肾细胞癌，肾盂癌，中枢神经系统瘤，原发性中枢神经系统淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，脊椎轴的肿瘤，脑干胶质瘤，垂体腺瘤，肾上腺皮质癌，胆囊癌，脾癌，胆管细胞癌，纤维肉瘤，神经母细胞瘤，成视网膜细胞瘤和其组合形式。
34.权利要求31的用途，其中肿瘤病是淋巴恶性肿瘤。
35.权利要求34的用途，其中淋巴恶性肿瘤是非霍奇金淋巴瘤。
36.权利要求31的用途，其中肿瘤病是慢性淋巴细胞性白血病或急性淋巴细胞性白血病。
37.权利要求31的用途，其中肿瘤病是胃癌、结肠直肠癌或十二指肠癌。
38.权利要求31的用途，其中肿瘤病是肝脏癌或胆管癌。
39.权利要求30的用途，其中疾病是选自关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎和Sjögren氏综合征的免疫或自身免疫性疾病。
40.权利要求30、31、32和33中任一项的用途，其中每天以50至500 mg游离碱－等效剂量的式I化合物或其可药用盐来给予固体分散体，平均治疗间隔时间为3小时至7天。
41.权利要求30、31、32和33中任一项的用途，其中每天一次每天以50至500 mg游离碱－等效剂量的式I化合物或其可药用盐给予固体分散体。
42.权利要求30、31、32和33中任一项的用途，其中所述式I化合物是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐。
43.权利要求30、31、32和33中任一项的用途，其中所述式I化合物是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐。
44.权利要求30、31、32和33中任一项的用途，其中所述式I化合物是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐。
45.权利要求1的固体分散体，其包含：
5重量%至40重量%的4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-
1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,
3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或母体化合物当量数量的其可药用盐；
70重量%至85重量%的聚合物载体；
5重量%至15重量%的表面活性剂；和
0.1重量%至2重量%的助流剂。
46.权利要求45的固体分散体，其包含：
5重量%至12重量%的4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-
1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,
3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或母体化合物当量数量的其可药用盐；
75重量%至84重量%的聚合物载体；
5重量%至12重量%的表面活性剂；和
0.5重量%至1.5重量%的助流剂。
47.权利要求46的固体分散体，其中所述聚合物载体是共聚维酮，所述表面活性剂是聚山梨醇酯，且所述助流剂是胶体二氧化硅。
说明书 :
含有细胞凋亡诱导药剂的固体分散体
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2010年10月29日申请的临时申请系列No. 61/408,517的权益，本文以描述其全部内容的方式引入。
[0003] 在不主张优先权的权益或承认现有技术状态的情况下，还交叉引用以下含有与本申请相关主题的待定U.S.申请：系列编号12/787,682(U.S. 2010/0305122)，标题为“Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases”，其中整个公开以引证的方式结合到本文中。发明领域
[0004] 本发明涉及包含细胞凋亡诱导药剂的固体分散体、包含这种分散体的药物剂型、制备这种分散体和剂型的方法和使用其治疗以抗凋亡Bcl-2家族蛋白的超表达为特征的疾病的方法。
[0005] 发明背景
[0006] 在各种癌症和免疫系统障碍中，Bcl-2蛋白的超表达与对于化疗的抗性、临床结果、疾病发展、总预后或其组合有关。
[0007] 逃避细胞凋亡是癌症的标志(Hanahan 和 Weinberg(2000)Cell 100:57-70)。癌细胞必须克服细胞应激的连续冲击，例如，导致正常细胞进行细胞凋亡的DNA损伤、癌基因活化、异常细胞周期进展和苛刻的微环境。癌细胞逃避细胞凋亡的主要方法之一是上调Bcl-2家族的抗凋亡蛋白。
[0008] 需要改善治疗的肿瘤病的具体类型是非霍奇金淋巴瘤(NHL)。在美国，NHL在最流行的新癌症类型中排名第六位，主要出现在60-70岁的患者中。NHL不是单一疾病，而是相关疾病的家族，基于一些特征(包括临床特征和组织学特征)将其分类。
[0009] 一种分类的方法是：基于疾病的自然病史，即，该疾病是无痛（indolent）疾病还是攻击性的（aggressive）疾病，将各种组织学亚型分为两种主要类型。通常，无痛（indolent）亚型生长迟缓，通常不能治愈，而攻击性的亚型生长快速，可能被治愈。滤泡性淋巴瘤是最常见的无痛亚型，并且弥漫性的大细胞淋巴瘤构成最常见的攻击性亚型。最初在非霍奇金B细胞淋巴瘤中描述了癌蛋白Bcl-2。
[0010] 治疗滤泡性淋巴瘤典型地包括基于生物学的治疗或联合化疗。与使用美罗华（rituximab）、环磷酰胺、长春花新碱和脱氢可的松(RCVP)的联合治疗一样，常规使用美罗华、环磷酰胺、多柔比星、长春花新碱和脱氢可的松(R-CHOP)的联合治疗。还使用美罗华(靶向CD20，其是在B细胞表面上均匀表达的磷蛋白)或氟达拉滨的单药剂治疗。化疗方案中加入美罗华可以提供改善的响应率和提高的无进展生存率（progression-free survival）。
[0011] 放射免疫治疗药剂、高剂量化疗和干细胞移植可用于治疗难治疗的或复发性的NHL。目前，还没有批准的能够治愈的治疗方案，当前的指导原则建议患者在临床试验背景下进行治疗，甚至在一线环境下进行治疗。
[0012] 患有攻击性的大B细胞淋巴瘤患者的一线治疗典型地包括：美罗华，环磷酰胺，多柔比星，长春花新碱和脱氢可的松(R-CHOP)，或剂量调节的依托泊苷，脱氢可的松，长春花新碱，环磷酰胺，多柔比星和美罗华(DA-EPOCH-R)。
[0013] 大部分淋巴瘤最初对这些治疗中的任何一种治疗产生响应，但肿瘤典型地出现复发，并最终变成难以治疗的肿瘤。当患者接受的方案数目增加时，疾病对化疗更具有抗性。对一线治疗的平均响应大约为75%，二线治疗为60%，三线治疗为50%，四线治疗为大约35-
40%。在多重复发背景下，认为对于单一药剂具有接近20%响应率是阳性的，并可以批准进一步研究。
40%。在多重复发背景下，认为对于单一药剂具有接近20%响应率是阳性的，并可以批准进一步研究。
[0014] 需要改进治疗的其它肿瘤疾病包括白血病，例如，慢性淋巴细胞白血病(例如，NHL、B细胞淋巴瘤)和急性淋巴细胞白血病。
[0015] 慢性淋巴细胞白血病(CLL)是最常见类型的白血病。CLL主要是成人疾病，新确诊的人当中75%以上超过50岁，但偶然也会在儿童中发现。联合化疗是流行的治疗方法，例如，氟达拉滨与环磷酰胺和/或美罗华，或更复杂的联合形式，例如CHOP或R-CHOP。
[0016] 急性淋巴细胞白血病，亦称急性淋巴母细胞性白血病(ALL)，主要是儿童疾病，一旦患病，存活率基本上为零，但现在由于与上述那些相似的联合化疗，存活率高达75%。为了进一步提高存活率，还需要新的治疗方法。
[0017] 当前的化学治疗剂通过各种机理来诱导细胞凋亡，从而引起它们的抗肿瘤响应。然而，许多肿瘤最终变得对这些药剂有抗性。在短期的体外存活试验和近年来的体内存活试验中，Bcl-2和Bcl-XL已经表明对化疗具有抗性。这表明，如果可以形成目标为抑制Bcl-2和Bcl-XL的功能的改进治疗，则可以成功地克服这种化疗抗性。
[0018] 国际专利公开WO 2005/024636和WO 2005/049593描述了Bcl-2蛋白与膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、CLL、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、，卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、脾癌等等有关。
[0019] 例如，在下列中描述了Bcl-2蛋白与免疫和自身免疫疾病的关系：Puck 和 Zhu(2003)Current Allergy and Asthma Reports 3:378-384; Shimazaki等人(2000)British Journal of Haematology 110(3):584-590; Rengan等人(2000)Blood 95(4):1283-1292; 和Holzelova等人(2004)New England Journal of Medicine 351(14):1409-
1418。Bcl-2蛋白与骨髓移植排斥的关系公开在美国专利申请公开US 2008/0182845中。
1418。Bcl-2蛋白与骨髓移植排斥的关系公开在美国专利申请公开US 2008/0182845中。
[0020] 占据Bcl-2蛋白上的结合位点的化合物是已知的化合物。为了口服给药来进行治疗，希望这种化合物对于Bcl-2家族的蛋白，具体地说Bcl-2、Bcl-XL和Bcl-w，具有高结合亲合性，例如，显示Ki<1 nM，优选<0.1 nM，更优选<0.01 nM。进一步合乎需要的是，将它们配制成为能够在口服给药之后提供高系统性接触的形式。口服给予化合物之后的系统接触的典型测定方法是曲线下的面积(AUC)，该曲线是化合物的血浆浓度相对于口服给药之后的时间所做出的曲线。
[0021] 如果Bcl-2结合化合物的水溶性极低，则配方设计师在保证可接受的口服生物利用率方面将面对显著的挑战，口服生物利用率强烈地取决于在胃肠道的水介质中的溶解性。即使在结合亲合性很高的情况下，这也是正确的。当需要在制剂中提供足够的载药量、从而使得可以用可接受的少量体积的配方产品来给予治疗有效剂量时，挑战甚至变得更大。
[0022] 液体剂型(包括封装的液体)可有效用于低水溶性的一些药物，条件是，可以得到合适的可药用溶剂系统(通常以脂质为基础)，提供足够的载药量，而不具有溶解性或储存稳定性问题。对于这种药物已经推荐的其它方法包括固体分散体，其给它们本身带来挑战。
[0023] 由于种种原因，例如，患者顺应性和使人不愉快的味道，相对于液体剂型，通常优选固体剂型。然而，在大多数情况下，与药物的口服溶液剂相比，药物的口服固体剂型的生物利用率更低。
[0024] 在本领域中，为了挑战低口服生物利用率，已经推荐了各种方案。例如，Sharma 和 Joshi(2007)Asian Journal of Pharmaceutics 1(1):9-19讨论了在制备固体分散体过程中的各种溶解性增强策略。其中描述了制备固体分散体的溶剂蒸发方法，例如，提及依托考昔(etoricoxib)的固体分散体，它的制备方法包括：将聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)和活性组分溶解在2-丙醇中。
[0025] 最好按照可提供连续的(例如，每天)再补充血浆浓度、以保持浓度在治疗有效范围内的方案，给予靶向Bcl-2家族蛋白(例如Bcl-2和Bcl-XL)的诱导细胞凋亡的药物。这可以通过每天肠胃外(例如静脉内(i.v.))或腹膜内(i.p.))给药来实现。然而，在临床环境中，每天肠胃外给药通常是不现实的，尤其对于门诊病人。为了提高细胞凋亡诱导药剂的临床应用性，例如，作为癌症患者的化学疗法，具有可接受的口服生物利用率的固体剂型是高度合乎需要的。这种剂型和其口服给药方案，代表许多类型癌症治疗的重要进展，包括NHL、CLL和ALL，并且更容易地能够与其它化疗药物一起联合治疗。
[0026] 本发明概述
[0027] 现在，本发明提供了固体分散体，其包含基本上非晶状形式的式I的化合物，例如，无定形形式：
[0028] I
[0029] 其中：
[0030] R0是卤素；
[0031] R1和R2是H或独立地是甲基或甲氧基；
[0032] 如果R1和R2是H，则R3和R4独立地是甲基或甲氧基，或如果R1和R2独立地是甲基或甲氧基，则R3和R4是H；
[0033] A1和A2各自独立地是CH或N；
[0034] R5是C1-4烷基或卤代烷基，C1-4烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，卤素，硝基或氰基；
[0035] X是-O-或-NH-；
[0036] Y是-(CH2)n-其中n是0、1、2或3；和
[0037] R6是本文所定义的未取代的或取代的3至7元碳环或杂环，或是NR7R8；
[0038] 其中，如果R6是NR7R8，则R7和R8各自独立地是H或R9-(CH2)m-基团，R7和R8中的至多一个是H，其中R9各自独立地是3至7元碳环或杂环，其任选被至多两个下面所定义的Z1基团取代，m各自独立地是0或1；和
[0039] 其中，如果R6是取代的碳环或杂环，则其上面的取代基是不超过两个Z1基团和/或不超过一个Z2基团，Z1基团独立地选自：(a) C1-4烷基，C2-4烯基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基氨基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷基羰基，C1-4烷基羰基氨基和C1-4烷基羧基，各自任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素，羟基，C1-4烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基，二-(C1-4烷基)氨基和氰基，(b)卤素，(e)羟基，(f)氨基和(g)氧代，Z2是：(i)进一步的3至6元碳环或杂环，其任选被至多两个上面所定义的Z1基团取代，或(ii)NR7R8，其中R7和R8如以上所定义；
[0040] 或这种化合物的可药用盐。该化合物或其盐分散在包含下列的固体基质中：(a) 可药用水溶性的聚合物载体，和(b)可药用表面活性剂。
[0041] 进一步提供了固体口服递送剂型，其包含这种固体分散体，任选与一或多种额外的赋形剂一起。
[0042] 更进一步提供了制备上述固体分散体的方法。该方法包括：
[0043] (a) 将下列物质溶解在合适的溶剂中：(i)包含式I的化合物或其可药用盐的活性药物成分(API)，(ii)可药用水溶性的聚合物载体，和(iii)可药用表面活性剂；和[0044] (b) 除去溶剂，提供包含聚合物载体和表面活性剂的固体基质，并且有该化合物或其盐以基本上非晶状形式分散在其中。
[0045] 存在于最终固体分散体中的化合物的化学形式(例如，母体化合物或盐)可以与制备它所使用的API中的化学形式相同。或者，在一些实施方案中，该方法可以包括一个或多个其它步骤，在这种步骤中，API从母体化合物转变成盐，或反之亦然。按照一个这种实施方案，该方法进一步包括：在除去溶剂之前，加入碱，使盐形式的API转变为它的相应的母体化合物，任选从得到的混合物中提取这种转化的副产物(例如，盐副产物)。按照另一个这种实施方案，该方法进一步包括：在除去溶剂之前，加入酸，使母体化合物形式的API转变为盐，例如，酸加成盐。
[0046] 更进一步提供了通过上述方法制备的固体分散体。
[0047] 更进一步提供了治疗肿瘤、免疫或自身免疫性疾病的方法，该方法包括：口服给予患有该疾病的患者治疗有效量的上述固体分散体或一或多种包含这种分散体的固体剂型。肿瘤疾病的例子包括癌。可以按照本方法治疗的、具体说明性的癌症类型是非霍奇金淋巴瘤(NHL)。可以按照本方法治疗的、另一个具体说明性的癌症类型是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。可以按照本方法治疗的、又一个具体说明性的癌症类型是急性淋巴细胞性白血病(ALL)，例如，在儿科患者中。
[0048] 本发明的另外的实施方案，包括上面提供的那些更特别的方面，将在后面的详细说明中发现或使这些方案更明显。
[0049] 详细说明
[0050] 由于能够提供该化合物或盐的可接受的溶解性的可药用液体溶剂系统数量非常有限，并且由于试验的所有这种溶剂系统在储存期间沉淀出不溶性固体的趋向，将式I的化合物或其盐配制为口服递送剂型的企图遇到挫折。现在发现，更成功的方法是将该化合物或盐配制为固体分散体。本文公开了该方法的详细内容，利用这种方法，对于非常没有希望的活性组分类别，可以全部达到令人满意的载药量的联用、可接受的稳定性和足够的生物利用率。
[0051] 按照本公开的固体分散体包含基本上非晶状或无定形形式的活性组分，其通常比结晶形式更具可溶性。本文的术语“固体分散体”包括使一个相的小的固体颗粒(例如，基本上非晶状或无定形颗粒)分散在另一个固态相中的系统。更具体地说，本发明的固体分散体包括分散在固态惰性载体或基质中的一或多种活性组分的颗粒，并且可以通过融化或溶剂法或通过融化和溶剂法的联合方法来制备。按照本发明，尤其优选本文所描述的溶剂法。
[0052] “无定形”是指颗粒没有确定的结构，即，没有晶体结构。
[0053] 本文的术语“基本上非晶状”是指通过X射线衍射分析观察到至多大约5%的结晶度，例如至多大约2%，或至多大约1%。在一个具体实施方案中，通过X射线衍射分析或偏振光显微镜检术中的一种或两种方法，没有观察到可检测出的结晶度。在这方面，应当注意，当没有观察到可检测的结晶度时，可以将本文谈到的固体分散体另外地或者替代性地描述为固体溶液。
[0054] A. 活性化合物
[0055] 本文使用的式I的化合物，包括其盐，在水中通常具有非常低的溶解度，可以归类为基本上不溶解的物质，即，溶解度小于大约10μg/ml。这种活性组分的例子是，例如，Biopharmaceutics Classification System(BCS)的IV类药物物质，其特征为：低溶解度和低渗透率(参见“Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system”，U.S. Department of Health and Human Services，Food and Drug Administration，Center for Drug Evaluation and Research(CDER)，2000年8月)。可以认定，许多化合物的水溶性是pH值依赖性的；在这种化合物的情况下，本文所考虑的溶解度是在生理学相关的pH值下的溶解度，例如，大约1至大约8的pH值。由此，在各种实施方案中，在大约1至大约8的pH值范围内的至少一个点，该药物在水中具有小于大约10μg/ml的溶解度，在某些情况下，小于大约1μg/ml，或甚至小于大约0.1μg/ml。例如，本文使用的具体化合物在水中、在pH4下的溶解度小于0.004μg/ml。
[0056] 本发明的固体分散体包括上面所定义的式I化合物或这种化合物的可药用盐作为活性组分。任选，它们可以进一步包含第二种活性组分，例如，下文所示的在与式I化合物的联合治疗中使用的治疗剂。
[0057] 在一个实施方案中，该化合物具有式I，其中R0是氯。
[0058] 在进一步实施方案中，该化合物具有式I，其中R1是甲基或甲氧基，R2是甲基，R3和R4各自是H。
[0059] 在更进一步实施方案中，该化合物具有式I，其中R5是三氟甲基，三氟甲磺酰基，氯，溴或硝基。在更具体的实施方案中，如果A2是-CH-，则R5是硝基；如果A2是-N-，则R5是溴。
[0060] 在更具体实施方案中，该化合物具有式I，其中：(a) R0是氯，(b) R1是甲基或甲氧基，R2是甲基，R3和R4是各自是H，和(c) R5是三氟甲基，三氟甲磺酰基，氯，溴或硝基。
[0061] 本文使用的化合物在-X-Y-R6取代基上会显著地变化，更尤其是式I的R6基团。在大部分实施方案中，R6是任选被取代的3至7元碳环或杂环，如上所述。
[0062] 本文的术语“碳环”包括具有3至7个环碳原子的饱和与部分和完全不饱和的环结构，包括双环结构。在一个实施方案中，R6是饱和碳环(即，环烷基)，例如但不局限于：环丙基，环丁基，环戊基或环己基，在每种情况下，其任选被取代，下面会更全面地描述。
[0063] 本文的术语“杂环”包括具有4至7个环原子的饱和与部分和完全不饱和的环结构，其中一个或多个环原子是独立地选自N、O和S的杂原子。典型地，杂环具有至多两个这种杂原子。在一个实施方案中，R6是饱和杂环，例如但不局限于：氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，吡咯烷基，咪唑烷基（imazolidinyl），吡唑烷基，四氢呋喃基，噁唑烷基，异噁唑烷基，噻吩烷基(thiophanyl)，噻唑烷基，异噻唑烷基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，1,4-二噁烷基，吗啉基或四氢硫吡喃基，在每种情况下，其任选被取代，下面将会更全面地描述。
[0064] 如果R6是碳环或杂环，例如，上面刚描述的饱和环，则它可以是未取代的，或在环上的至多三个位置被取代。如果存在取代基，则其包括至多两个Z1基团和/或至多一个Z2基团。
[0065] Z1基团独立地选自：(a) C1-4烷基，C2-4烯基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基氨基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷基羰基，C1-4烷基羰基氨基和C1-4烷基羧基，各自任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素，羟基，C1-4烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基，二-(C1-4烷基)氨基和氰基，(b) 卤素，(e)羟基，(f)氨基和(g)氧代。这种Z1基团的说明性例子包括但不限于：甲基，氰基甲基，甲氧基，氟，羟基，氨基和甲磺酰基。
[0066] Z2基团，如果存在的话，是进一步的3至7元碳环或杂环，其任选被至多两个上述Z1基团取代。环Z2，如果存在的话，典型地但不一定是饱和的，并且在大多数情况下，其不被进一步取代。在一个实施方案中，Z2是饱和碳环，例如但不局限于：环丙基，环丁基，环戊基或环己基。在另一个实施方案中，Z2是饱和杂环，例如但不局限于：氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，吡咯烷基，咪唑烷基（imazolidinyl），吡唑烷基，四氢呋喃基，噁唑烷基，异噁唑烷基，噻吩烷基(thiophanyl)，噻唑烷基，异噻唑烷基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，1,4-二噁烷基，吗啉基或四氢硫吡喃基。
[0067] 在一些实施方案中，R6是基团NR7R8，其中R7和R8各自独立地是H或R9-(CH2)m-基团，R7和R8中的至多一个是H，其中每个R9独立地是3至7元碳环或杂环，其任选被至多两个上面所定义的Z1基团取代，每个m独立地是0或1。每个环R9典型地但不一定是饱和的，并且在大多数情况下，其是未取代的。R7和/或R8的说明性的碳环包括但不限于：环丙基，环丁基，环戊基或环己基。R7和/或R8的说明性的杂环包括但不限于：氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，吡咯烷基，咪唑烷基（imazolidinyl），吡唑烷基，四氢呋喃基，噁唑烷基，异噁唑烷基，噻吩烷基(thiophanyl)，噻唑烷基，异噻唑烷基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，1,4-二噁烷基，吗啉基或四氢硫吡喃基。
[0068] 在具体实施方案中，R6选自4-甲氧基环己基，顺式-4-羟基-4-甲基环己基，反式-4-羟基-4-甲基环己基，4-吗啉-4-基环己基，(3R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基，(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基，四氢-2H-吡喃-4-基，(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基，4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基，4-氟四氢-2H-吡喃-4-基，4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基，1-(氰基甲基)哌啶-4-基，4-氟-1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基，1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基，4-甲基哌嗪-1-基，1,4-二噁烷-2-基，4-甲基吗啉-2-基和环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基。
[0069] 式I的化合物可以在R-或S-构型中含有不对称取代的碳原子；这种化合物可以以外消旋体形式存在，或以过量的一种构型存在(相比于另一个构型)，例如，至少以大约85:15的对映体比例。该化合物可以是基本上对映体纯的化合物，例如，具有至少大约95:5的对映体比例，或在某些情况下，至少大约98:2或至少大约99:1的对映体比例。
[0070] 式I的化合物在Z-或E-构型中也可以或另外含有碳-碳双键或碳-氮双键，术语“Z”表示较大的取代基在这种双键的相同面上的构型，术语“E”表示较大的取代基在双键的反面的构型。该化合物也可以以Z-和E-异构体的混合物形式存在。
[0071] 式I的化合物也可以替代性地或另外以互变异构体或其平衡混合物形式(其中质子从一个原子移至另一个原子)存在。互变异构体的说明性例子包括酮-烯醇，苯酚-酮基，肟-亚硝基，硝基-异硝基，亚胺-烯胺等等。
[0072] 在一个实施方案中，存在于固体分散体中的API选自上面说到的美国申请系列12/787,682(U.S. 2010/0305122)的实施例1-378所具体确定的化合物和这样的化合物的可药用盐，不取决于这些化合物是否被本发明的式I所个别地包括。下文将再现这些实施例的化合物1-378和合成它们的说明性的方法。在进一步的实施方案中，存在于固体分散体中的API选自化合物1-378和其可药用盐，但仅仅达到这种实施例被本发明式I所个别包括的程度。本文以引证的方式明确地结合美国申请系列12/787,682(U.S. 2010/0305122)的全部公开内容。
[0073] 下面给出了代表性化合物的合成说明。可以利用本领域技术人员很清楚的基本上类似的方法，制备其它式I化合物。使用下列来命名举例说明的化合物：ACD/ChemSketch Version 5.06(2001年6月5日，Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario)，ACD/ChemSketch Version 12.01(2009年5月13日)，Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario)或ChemDraw® Ver. 9.0.5(CambridgeSoft, Cambridge, MA)。使用ChemDraw® Ver. 9.0.5(CambridgeSoft，Cambridge，MA)来命名中间体。
[0074] 化合物1
[0075] 4-{4-[(4’-氯-1,1’-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺[0076] 化合物1A
[0077] 4-((4’-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
[0078] 将4’-氯联苯-2-甲醛(4.1 g)、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(4.23 g)和三乙酰氧基硼氢化钠(5.61 g)在CH2Cl2(60 ml)中搅拌24小时。用甲醇淬灭该反应，并倒入醚中。用水和盐水洗涤该溶液，浓缩，在硅胶上用2-25%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0079] 化合物1B
[0080] 1-((4’-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪
[0081] 将化合物1A(3.0 g)和三乙基甲硅烷(1 ml)在CH2Cl2(30 mL)和三氟乙酸(30 mL)中搅拌2小时，并将该反应浓缩，而后吸收在醚中，再次浓缩。将该物质吸收在二氯甲烷(200 mL)和NaHCO3溶液(100 mL)中，并分配。用Na2SO4干燥有机层，浓缩，得到标题化合物。
[0082] 化合物1C
[0083] 4-(4-((4’-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氟苯甲酸叔丁基酯
[0084] 将4-溴-2-氟苯甲酸叔丁基酯(14.0 g)、化合物1B(16.05 g)、Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))(1.40 g)、2-(二-叔丁基膦基（phosphino）)联苯(1.82 g)和K3PO4(16.2 g)在1,2-二甲氧基乙烷(300 mL)中、在80℃搅拌24小时。将该反应冷却并浓缩。将粗品在硅胶上用10-20%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0085] 化合物1D
[0086] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4’-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸叔丁基酯
[0087] 将1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(167 mg)、化合物1C(500 mg)和Cs2CO3(508 mg)在二甲亚砜(5 mL)中、在130℃搅拌24小时。将该混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤三次和用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗品在硅胶上用25%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0088] 化合物1E
[0089] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4’-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
[0090] 将化合物1D(200 mg)和三乙基甲硅烷(1 mL)在二氯甲烷(15 mL)和三氟乙酸(15 mL)中搅拌1小时。将该混合物浓缩，吸收在乙酸乙酯中，用NaH2PO4洗涤两次和用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。
[0091] 化合物1F
[0092] 3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
[0093] 将4-氟-3-硝基苯磺酰胺(2.18 g)、1-(四氢吡喃-4-基)甲胺(1.14 g)和三乙胺(1 g)在四氢呋喃(30 mL)中搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释该溶液，用NaH2PO4溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。用乙酸乙酯研磨产物。
[0094] 化合物1G
[0095] 4-{4-[(4’-氯-1,1’-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺[0096] 将化合物1E(115 mg)、化合物1F(67 mg)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(82 mg)和4-二甲基氨基吡啶(26 mg)在CH2Cl2(3 mL)中搅拌24小时。将反应冷却，并在硅胶上用0-5%甲醇/乙酸乙酯进行色谱分离。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.48(brs, 1H), 8.34(br s, 1H), 8.31(m, 1H), 7.90(d, 1H), 7.68(m, 1H), 7.58(m, 2H), 7.46(m, 4H), 7.35(m, 2H), 7.21(dd, 1H), 6.76(m, 4H), 6.28(m, 2H),
3.02(m, 2H), 2.89(m, 4H), 2.80(m, 4H), 2.40(m, 3H), 1.59(m, 2H), 1.25(m, 4H),
0.87(m, 2H)。
3.02(m, 2H), 2.89(m, 4H), 2.80(m, 4H), 2.40(m, 3H), 1.59(m, 2H), 1.25(m, 4H),
0.87(m, 2H)。
[0097] 化合物2
[0098] 4-{4-[(4’-氯-1,1’-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0099] 化合物2A
[0100] 4-(3-吗啉代丙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[0101] 如下制备该化合物：在对化合物1F的方法中，用3-(N-吗啉基)-丙胺替代1-(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[0102] 化合物2B
[0103] 4-{4-[(4’-氯-1,1’-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0104] 如下制备该化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物2A替代化合物1F。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.60(brs, 1H), 8.60(m, 1H), 8.43(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.64(m, 2H), 7.54(d, 1H), 7.45(m, 4H), 7.33(m, 2H), 7.23(dd, 1H), 6.96(d,
1H), 6.85(m, 2H), 6.32(d, 1H), 6.26(d, 1H), 3.60(m, 4H), 3.10(m, 4H), 3.05(m,
10H), 2.40(m, 2H), 2.33(m, 2H), 1.77(m, 2H)。
1H), 6.85(m, 2H), 6.32(d, 1H), 6.26(d, 1H), 3.60(m, 4H), 3.10(m, 4H), 3.05(m,
10H), 2.40(m, 2H), 2.33(m, 2H), 1.77(m, 2H)。
[0105] 化合物3
[0106] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0107] 化合物3A
[0108] 4,4-二甲基-2-(三氟甲磺酰基氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
[0109] 在0℃，向己烷洗涤的NaH(17 g)的二氯甲烷(700 mL)悬浮液中逐滴加入5,5-二甲基-2-甲氧羰基环己酮(38.5 g)。搅拌30分钟之后，将该混合物冷却至-78℃，加入三氟乙酸酐(40 mL)。将该反应混合物加热至室温，并搅拌24小时。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到产物。
[0110] 化合物3B
[0111] 2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲酸甲酯
[0112] 将化合物3A(62.15g)、4-氯苯基硼酸(32.24 g)、CsF(64 g)和四(三苯基膦)钯(0)(2g)在2:1二甲氧基乙烷/甲醇(600 mL)中加热至70℃，保持24小时。将该混合物浓缩。加入醚(4×200 mL)，并将该混合物过滤。将合并的醚溶液浓缩，得到产物。
[0113] 化合物3C
[0114] (2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲醇
[0115] 通过注射器向LiBH4(13g)、化合物3B(53.8 g)和醚(400 mL)的混合物中慢慢地加入甲醇(25 mL)。将该混合物在室温搅拌24小时。在冰冷却下，用1N HCl淬灭该反应。用水稀释该混合物，并用醚(3×100 mL)提取。干燥(Na2SO4)提取物，过滤，浓缩。将粗品在硅胶上用0-30%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0116] 化合物3D
[0117] 4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯[0118] 在0℃，通过注射器将甲磺酰氯(7.5 mL)加入到化合物3C(29.3 g)和三乙胺(30 mL)(在CH2Cl2(500 mL)中)中，并将该混合物搅拌1分钟。加入N-叔丁氧基羰基哌嗪(25 g)，并将该混合物在室温搅拌24小时。将悬浮液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗品在硅胶上用10-20%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0119] 化合物3E
[0120] 1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪
[0121] 将化合物3D(1 g)在二氯甲烷(10 mL)、三氟乙酸(10 mL)和三乙基甲硅烷(1 mL)中搅拌1小时。将该混合物浓缩，吸收在二氯甲烷(100 mL)和饱和Na2CO3水溶液(20 mL)的混合物中，搅拌10分钟。分离各层，并将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到产物。
[0122] 化合物3F
[0123] 5-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
[0124] 向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.4 g)的四氢呋喃(250 mL)混合物中加入1M六甲基二硅胺化锂/四氢呋喃(86 mL)，10分钟之后，加入TIPS-Cl(三异丙基氯硅烷)(18.2 mL)。将该混合物在室温搅拌24小时。将该反应用醚稀释，并将得到的溶液用水洗涤两次。干燥(Na2SO4)提取物，过滤，浓缩。将粗品在硅胶上用10%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0125] 化合物3G
[0126] 1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇
[0127] 在-78℃，向化合物3F(24.3 g)的四氢呋喃(500 mL)混合物中加入2.5M BuLi(30.3 mL)。2分钟之后，加入硼酸三甲酯(11.5 mL)，并用1小时将该混合物升温至室温。将该反应倒入水中，用乙酸乙酯提取三次，并将合并的提取物用盐水洗涤，浓缩。在0℃，将粗品吸收在四氢呋喃(200 mL)中，加入1M NaOH(69 mL)，而后加入30% H2O2(8.43 mL)，并将该溶液搅拌1小时。加入Na2S2O3(10 g)，用浓HCl和固体NaH2PO4将pH值调节至4-5。用乙酸乙酯提取该溶液两次，并将合并的提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗品在硅胶上用5-25%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0128] 化合物3H
[0129] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
[0130] 将化合物3G(8.5 g)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(7.05 g)和K3PO4(9.32 g)在二甘醇二甲醚(40 mL)中的混合物、在115℃搅拌24小时。将该反应冷却，用醚(600 mL)稀释，用水洗涤两次和用盐水洗涤，浓缩。将粗品在硅胶上用2-50%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0131] 化合物3I
[0132] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
[0133] 将化合物3H(1.55 g)、化合物3E(2.42 g)和HK2PO4(1.42 g)在二甲亚砜(20 mL)中的混合物、在135℃搅拌24小时。将该反应冷却，用醚(400 mL)稀释，用3×1M NaOH和盐水洗涤，浓缩。将粗品在硅胶上用10-50%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0134] 化合物3J
[0135] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
[0136] 将化合物3I(200 mg)在二噁烷(10 mL)和1M NaOH(6 mL)中、在50℃搅拌24小时。将该反应冷却，加入到NaH2PO4溶液中，用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的提取物，浓缩，得到纯产物。
[0137] 化合物3K
[0138] 1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯
[0139] 将哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(45.00 g，225 mmol)和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(24.74 g，247 mmol)加入到二氯甲烷(1000 mL)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(61.90 g，292 mmol)，并将该溶液在室温搅拌16小时。用1M氢氧化钠提取该溶液，用无水硫酸钠干燥。
过滤该溶液，浓缩，用硅胶快速柱色谱纯化，使用10%甲醇(在二氯甲烷中)升至20%甲醇(在二氯甲烷中)。
过滤该溶液，浓缩，用硅胶快速柱色谱纯化，使用10%甲醇(在二氯甲烷中)升至20%甲醇(在二氯甲烷中)。
[0140] 化合物3L
[0141] 1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-胺二盐酸盐
[0142] 将化合物3K(52.57 g，185 mmol)的二氯甲烷(900 mL)溶液用4M HCl水溶液(462 mL)处理，并将该溶液在室温下强力混合16小时。真空除去溶剂，得到粗品二盐酸盐，其不用进一步纯化就使用。
[0143] 化合物3M
[0144] 3-硝基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺
[0145] 将化合物3L(22.12 g，86 mmol)加入到1,4-二噁烷(300 mL)和水(43 mL)中。加入三乙胺(43.6 mL，31.6 g，313 mmol)，并将该混合物在室温搅拌，直到化合物3L完全溶解为止。加入4-氯-3-硝基苯磺酰胺，并将该混合物在90℃加热16小时。冷却该混合物，并真空除去溶剂。加入10%甲醇(在二氯甲烷中)，并将该溶液在室温下强力搅拌，直到获得微细悬浮液为止。真空过滤分离固体，用二氯甲烷洗涤，得到纯产物。
[0146] 化合物3N
[0147] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0148] 如下制备该化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物3M替代化合物1F。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.65(brs, 1H), 8.53(br s, 1H), 8.18(m, 1H), 8.00(br s, 1H), 7.63(m, 1H), 7.49(m, 3H), 7.34(d, 2H), 7.12(m, 1H), 7.04(d, 2H), 6.67(dd, 1H), 6.37(d, 1H), 6.20(d, 1H), 3.95(m, 2H), 3.05(m,
10H), 2.73(m, 4H), 2.17(m, 10H), 1.95(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.63(m, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
10H), 2.73(m, 4H), 2.17(m, 10H), 1.95(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.63(m, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[0149] 化合物4
[0150] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0151] 化合物4A
[0152] 4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[0153] 如下制备该化合物：在对化合物1F的方法中，用4-氨基-N-甲基哌啶替代1-(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[0154] 化合物4B
[0155] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0156] 如下制备该化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物4A替代化合物1F。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.65(brs, 1H), 8.55(br s, 1H), 8.17(m, 1H), 8.02(d, 1H), 7.85(dd, 1H), 7.51(m, 3H), 7.35(m, 2H), 7.18(dd, 1H), 7.05(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.38(d, 1H), 6.20(d, 1H), 3.90(m, 1H), 3.09(m,
8H), 2.77(m, 2H), 2.05-2.30(m, 10H), 1.95(s, 3H), 1.39(t, 2H), 1.24(m, 2H),
0.93(s, 6H)。
8H), 2.77(m, 2H), 2.05-2.30(m, 10H), 1.95(s, 3H), 1.39(t, 2H), 1.24(m, 2H),
0.93(s, 6H)。
[0157] 化合物5
[0158] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0159] 化合物5A
[0160] 3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
[0161] 将4-氟-3-硝基苯磺酰胺(2.18 g)、1-(四氢吡喃-4-基)甲胺(1.14 g)和三乙胺(1 g)在四氢呋喃(30 mL)中的混合物搅拌过夜，用浓HCl中和，浓缩。将残余物悬浮在乙酸乙酯中，并收集沉淀，用水洗涤，干燥，提供标题化合物。
[0162] 化合物5B
[0163] 4,4-二甲基-2-(三氟甲磺酰基氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
[0164] 在0℃，向己烷洗涤的NaH(17 g)的二氯甲烷(700 mL)悬浮液中逐滴加入5,5-二甲基-2-甲氧羰基环己酮(38.5 g)。搅拌30分钟之后，将该混合物冷却至-78℃，加入三氟乙酸酐(40 mL)。将该反应混合物加热至室温，并搅拌24小时。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到产物。
[0165] 化合物5C
[0166] 2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲酸甲酯
[0167] 将化合物5B(62.15g)、4-氯苯基硼酸(32.24 g)、CsF(64 g)和四(三苯基膦)钯(0)(2g)在2:1二甲氧基乙烷/甲醇(600 mL)中加热至70℃，保持24小时。将该混合物浓缩。加入醚(4×200 mL)，并将该混合物过滤。将合并的醚溶液浓缩，得到产物。
[0168] 化合物5D
[0169] (2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲醇
[0170] 通过注射器向LiBH4(13g)、化合物5C(53.8 g)和醚(400 mL)的混合物中慢慢地加入甲醇(25 mL)。将该混合物在室温搅拌24小时。在冰冷却下，用1N HCl淬灭该反应。用水稀释该混合物，并用醚(3×100 mL)提取。干燥(Na2SO4)提取物，过滤，浓缩。将粗品在硅胶上用0-30%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0171] 化合物5E
[0172] 4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯[0173] 在0℃，通过注射器将甲磺酰氯(7.5 mL)加入到化合物5D(29.3 g)和三乙胺(30 mL)(在CH2Cl2(500 mL)中)中，并将该混合物搅拌1分钟。加入N-叔丁氧基羰基哌嗪(25 g)，并将该混合物在室温搅拌24小时。将悬浮液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗品在硅胶上用10-20%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0174] 化合物5F
[0175] 1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪
[0176] 将化合物5E(200 mg)和三乙基甲硅烷(1 mL)在二氯甲烷(15 mL)和三氟乙酸(15 mL)中搅拌1小时。将该混合物浓缩，吸收在乙酸乙酯中，用NaH2PO4洗涤两次和用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。
[0177] 化合物5G
[0178] 5-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
[0179] 向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.4 g)的四氢呋喃(250 mL)混合物中加入1M六甲基二硅胺化锂/四氢呋喃(86 mL)，10分钟之后，加入TIPS-Cl(三异丙基氯硅烷)(18.2 mL)。将该混合物在室温搅拌24小时。将该反应用醚稀释，并将得到的溶液用水洗涤两次。干燥(Na2SO4)提取物，过滤，浓缩。将粗品在硅胶上用10%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0180] 化合物5H
[0181] 1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇
[0182] 在-78℃，向化合物5G(24.3 g)的四氢呋喃(500 mL)混合物中加入2.5M BuLi(30.3 mL)。2分钟之后，加入硼酸三甲酯(11.5 mL)，并用1小时将该混合物升温至室温。将该反应倒入水中，用乙酸乙酯提取三次，并将合并的提取物用盐水洗涤，浓缩。在0℃，将粗品吸收在四氢呋喃(200 mL)中，加入1M NaOH(69 mL)，而后加入30% H2O2(8.43 mL)，并将该溶液搅拌1小时。加入Na2S2O3(10 g)，用浓HCl和固体NaH2PO4将pH值调节至4-5。用乙酸乙酯提取该溶液两次，并将合并的提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗品在硅胶上用5-25%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0183] 化合物5I
[0184] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
[0185] 将化合物5H(8.5 g)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(7.05 g)和K3PO4(9.32 g)在二甘醇二甲醚(40 mL)中的混合物、在115℃搅拌24小时。将该反应冷却，用醚(600 mL)稀释，用水洗涤两次和用盐水洗涤，浓缩。将粗品在硅胶上用2-50%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0186] 化合物5J
[0187] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
[0188] 将化合物5I(1.55 g)、化合物5F(2.42 g)和HK2PO4(1.42 g)在二甲亚砜(20 mL)中的混合物、在135℃搅拌24小时。将该反应冷却，用醚(400 mL)稀释，用3×1M NaOH和盐水洗涤，浓缩。将粗品在硅胶上用10-50%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0189] 化合物5K
[0190] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
[0191] 将化合物5J(200 mg)在二噁烷(10 mL)和1M NaOH(6 mL)中、在50℃搅拌24小时。将该反应冷却，加入到NaH2PO4溶液中，用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的提取物，浓缩，得到纯产物。
[0192] 化合物5L
[0193] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0194] 将化合物5K(3.39g)、化合物5A(1.87 g)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(2.39 g)和4-二甲基氨基吡啶(1.09 g)在CH2Cl2(40 mL)中搅拌24小时。将该反应冷却，在硅胶上用25-100%乙酸乙酯/己烷，然后用10%甲醇/乙酸乙酯(含有1%乙酸)进行色谱分离，得到产物(1.62 g，32%)白色固体。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.65(brs, 1H), 8.55(br s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.89(dd, 1H), 7.51(m, 3H), 7.33(d, 2H),
7.08(m, 1H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.39(d, 1H), 6.19(d, 1H), 3.84(m,
1H), 3.30(m, 4H), 3.07(m, 4H), 2.73(m, 2H), 2.18(m, 6H), 1.95(m, 2H), 1.61(dd, 2H), 1.38(m, 2H), 1.24(m, 4H), 0.92(s, 6H)。
7.08(m, 1H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.39(d, 1H), 6.19(d, 1H), 3.84(m,
1H), 3.30(m, 4H), 3.07(m, 4H), 2.73(m, 2H), 2.18(m, 6H), 1.95(m, 2H), 1.61(dd, 2H), 1.38(m, 2H), 1.24(m, 4H), 0.92(s, 6H)。
[0195] 化合物6
[0196] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0197] 化合物6A
[0198] 4-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[0199] 向50 mL圆底烧瓶中加入在二噁烷(10 mL)中的4-氯-3-硝基苯磺酰胺(1 g，4.23 mmol)、4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐(1 g，5.32 mmol)和N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(3 mL，20.01 mmol)。将该反应混合物回流12小时。此后，将该反应混合物冷却至室温，通过布氏漏斗滤出盐，并真空除去溶剂。将粗品加入到硅胶柱(Analogix，SF65-200g)中，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱纯化。
[0200] 化合物6B
[0201] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0202] 如下制备该化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物6A替代化合物1F。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.65(brs, 1H), 9.09(br s, 1H), 8.47(d, 1H), 8.24(dd, 1H), 7.99(d, 1H), 7.50(m, 4H), 7.34(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.64(dd, 1H), 6.35(d, 1H), 6.20(d, 1H), 3.04(m, 4H), 2.89(m, 4H), 2.73(m,
2H), 2.34(s, 3H), 2.17(m, 6H), 1.95(br s, 2H), 1.38(t, 2H), 1.05(m, 4H), 0.93(s, 6H)。
2H), 2.34(s, 3H), 2.17(m, 6H), 1.95(br s, 2H), 1.38(t, 2H), 1.05(m, 4H), 0.93(s, 6H)。
[0203] 化合物7
[0204] 2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺[0205] 化合物7A
[0206] 2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
[0207] 如下制备该化合物：在对化合物3H的方法中，用2,4-二氟苯甲酸乙酯替代2,4-二氟苯甲酸甲酯，用4-羟基咔唑替代化合物3G。
[0208] 化合物7B
[0209] 2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
[0210] 如下制备该化合物：在对化合物3I的方法中，用化合物7A替代化合物3H。
[0211] 化合物7C
[0212] 2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
[0213] 如下制备该化合物：在对化合物3J的方法中，用化合物7B替代化合物3I，只不过该反应完毕后，加入水和2N HCl，将pH值调节至2，使用CHCl3/CH3OH提取产物的HCl盐。
[0214] 化合物7D
[0215] 2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺[0216] 如下制备该化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物7C替代化合物1E，化合物4A替代化合物1F，只不过本文使用C18柱(250 x 50 mm，10μ)进行制备HPLC纯化，用20-100% CH3CN 相对于 0.1%三氟乙酸/水的梯度进行洗脱，得到产物的二(三氟乙酸盐)。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.82(br s, 1H), 11.40(s, 1H), 9.70, 9.40(both v br s, total 2H), 8.40(d, 1H), 8.10(br d, 1H), 7.90(br d, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.60(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.38(m, 3H), 7.22(m, 2H), 7.07(m, 4H), 6.78(dd, 1H), 6.43(dd, 1H), 6.19(s, 1H), 3.97(m, 1H), 3.80(m, 2H), 3.60, 3.30, 3.10, 2.80(all br m, total 11H), 2.20, 2.10, 2.00(all br m, total 8H), 1.78(m, 2H), 1.42(m,
2H), 1.25(m, 2H), 0.92(s, 6H)。
2H), 1.25(m, 2H), 0.92(s, 6H)。
[0217] 化合物8
[0218] 2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺[0219] 化合物8A
[0220] 3-硝基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基)苯磺酰胺
[0221] 如下制备该化合物：在对化合物1F的方法中，用3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺替代1-(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[0222] 化合物8B
[0223] 2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺[0224] 如下制备该化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物7C替代化合物1E，化合物8A替代化合物1F，只不过本文使用C18柱(250 x 50 mm，10μ)进行制备HPLC纯化，用20-100% CH3CN 相对于 0.1%三氟乙酸/水的梯度进行洗脱，得到产物的二(三氟乙酸盐)。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.80(br s, 1H), 11.42(s, 1H), 9.50, 9.25(both v br s, total 2H), 8.58(br t, 1H), 8.43(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.60(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.38(m, 3H), 7.23(m, 2H), 7.07(m, 3H), 6.93(d, 1H), 6.78(dd, 1H), 6.44(dd, 1H), 6.18(s, 1H), 3.70, 3.60, 3.20. .3.00(all br m, total
18H), 2.18(br m, 2H), 2.00-180(envelope, 8H), 1.42(m, 2H), 0.92(s, 6H)。
18H), 2.18(br m, 2H), 2.00-180(envelope, 8H), 1.42(m, 2H), 0.92(s, 6H)。
[0225] 化合物9
[0226] 反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0227] 化合物9A
[0228] 反式-4-吗啉代环己基氨基甲酸叔丁基酯
[0229] 在70℃，将4-氨基环己基氨基甲酸叔丁基酯(20.32 g，95 mmol)、二(2-溴乙基)醚(14.30 mL，114 mmol)和三乙胺(33.0 mL，237 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200 mL)溶液搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，浓缩，并用乙酸乙酯提取产物。用碳酸钠溶液(15% aq)洗涤有机层，干燥，浓缩。产物不用纯化就在下一步中使用。
[0230] 化合物9B
[0231] 反式-4-吗啉代环己胺二盐酸盐
[0232] 向反式-4-吗啉代环己基氨基甲酸叔丁基酯(19.2 g，67.5 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液中加入HCl(100 mL，400 mmol)(4M，在二噁烷中)，并将该反应混合物在室温搅拌16小时。用醚稀释该反应混合物，滤出固体盐，在烘箱中干燥。
[0233] 化合物9C
[0234] 反式-4-(4-吗啉代环己基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[0235] 将反式-4-吗啉代环己胺二盐酸盐(5 g，19.44 mmol)、4-氟-3-硝基苯磺酰胺(4.32 g，19.63 mmol)和三乙胺(20 mL，143 mmol)的四氢呋喃(60 mL)溶液在室温搅拌16小时。滤出固体产物，用四氢呋喃、醚、二氯甲烷(3×)洗涤，真空干燥。
[0236] 化合物9D
[0237] 反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0238] 如下制备该化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物9C替代化合物1F。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.61(brs, 1H), 8.49(br s, 1H), 8.12(m, 1H), 7.99(br s, 1H), 7.71(m, 1H), 7.50(m, 3H), 7.35(d, 2H), 7.04(d, 2H), 7.01(m, 1H), 6.65(dd, 1H), 6.36(d, 1H), 6.21(d, 1H), 3.60(m, 4H), 3.04(m,
4H), 2.73(m, 2H), 2.57(m, 2H), 2.42(m, 1H), 2.18(m, 6H), 2.05(m, 2H), 1.95(m,
2H), 1.90(m, 2H), 1.38(m, 6H), 1.15(m, 3H), 0.92(s, 6H)。
4H), 2.73(m, 2H), 2.57(m, 2H), 2.42(m, 1H), 2.18(m, 6H), 2.05(m, 2H), 1.95(m,
2H), 1.90(m, 2H), 1.38(m, 6H), 1.15(m, 3H), 0.92(s, 6H)。
[0239] 化合物10
[0240] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0241] 化合物10A
[0242] 4-(2-甲氧基乙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[0243] 如下制备该化合物：在对化合物1F的方法中，用2-甲氧基乙基胺替代1-(四氢吡喃-2-基)甲胺。
[0244] 化合物10B
[0245] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0246] 如下制备该化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物10A替代化合物1F。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.65(brs, 1H), 8.58-8.49(m, 1H),
8.55(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.79(m, 1H), 7.49(m, 3H), 7.34(m, 2H), 7.06(m, 1H),
7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.38(m, 1H), 6.20(d, 1H), 3.61-3.51(m, 4H), 3.31(s, 3H), 3.07(m, 4H), 2.74(m, 2H), 2.17(m, 6H), 1.95(br s, 2H), 1.38(t, 2H),
0.92(s, 6H)。
8.55(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.79(m, 1H), 7.49(m, 3H), 7.34(m, 2H), 7.06(m, 1H),
7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.38(m, 1H), 6.20(d, 1H), 3.61-3.51(m, 4H), 3.31(s, 3H), 3.07(m, 4H), 2.74(m, 2H), 2.17(m, 6H), 1.95(br s, 2H), 1.38(t, 2H),
0.92(s, 6H)。
[0247] 化合物11
[0248] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0249] 化合物11A
[0250] (S)-3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺，和
[0251] (R)-3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺
[0252] 如下制备该外消旋混合物：在对化合物1F的方法中，用(四氢-2H-吡喃-3-基)甲胺替代1-(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[0253] 化合物11B
[0254] (S)-3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺
[0255] 在AD柱(21mm 内径x 250 mm长度)上，用手性SFC拆分化合物11A的消旋混合物，使用10-30% 0.1%二乙胺/甲醇-CO2的梯度，经过15分钟(炉温度40℃；流速：40 mL/分钟)，提供标题化合物。
[0256] 化合物11C
[0257] (R)-3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺
[0258] 在AD柱(21mm 内径x 250 mm长度)上，用手性SFC拆分化合物11A的外消旋混合物，使用10-30% 0.1%二乙胺/甲醇-CO2的梯度，经过15分钟(炉温度40℃；流速：40 mL/分钟)，提供标题化合物。
[0259] 化合物11D
[0260] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0261] 向化合物3J(59.8 mg，0.105 mmol)、化合物11B(33mg，0.105 mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(38.4 mg，0.314 mmol)的二氯甲烷(5 mL)混合物中加入1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(24.07 mg，0.13 mmol)。在室温搅拌该反应混合物过夜，浓缩。用反相HPLC(在C18柱上)纯化残余物，使用40-60%乙腈/0.1%三氟乙酸-水的梯度，得到标题化合物的三氟乙酸盐。将三氟乙酸盐溶于二氯甲烷(6 ml)中，用50% NaHCO3水溶液洗1
涤。用无水Na2SO4干燥有机层，浓缩，得到标题化合物。H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ
11.68(s, 1 H), 11.40(s, br, 1 H), 8.53-8.58(m, 2 H), 8.04(d, 1 H), 7.80(dd, 1 H), 7.47-7.54(m, 3 H), 7.34(d, 2 H), 7.02-7.09(m, 3 H), 6.67(dd, 1 H), 6.39(dd, 1 H), 6.19(d, 1 H), 3.79(dd, 1 H), 3.69-3.73(m, 1 H), 3.22-3.37(m, 3 H),
3.16-3.21(m, 1 H), 3.07(s, 4 H), 2.74(s, 2 H), 2.09-2.24(m, 6 H), 1.95(s, 2 H), 1.86-1.93(m, 1 H), 1.79-1.85(m, 1 H), 1.58-1.64(m, 1 H), 1.42-1.51(m, 1 H), 1.38(t, 2 H), 1.25-1.34(m, 1 H), 0.92(s, 6 H)。
涤。用无水Na2SO4干燥有机层，浓缩，得到标题化合物。H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ
11.68(s, 1 H), 11.40(s, br, 1 H), 8.53-8.58(m, 2 H), 8.04(d, 1 H), 7.80(dd, 1 H), 7.47-7.54(m, 3 H), 7.34(d, 2 H), 7.02-7.09(m, 3 H), 6.67(dd, 1 H), 6.39(dd, 1 H), 6.19(d, 1 H), 3.79(dd, 1 H), 3.69-3.73(m, 1 H), 3.22-3.37(m, 3 H),
3.16-3.21(m, 1 H), 3.07(s, 4 H), 2.74(s, 2 H), 2.09-2.24(m, 6 H), 1.95(s, 2 H), 1.86-1.93(m, 1 H), 1.79-1.85(m, 1 H), 1.58-1.64(m, 1 H), 1.42-1.51(m, 1 H), 1.38(t, 2 H), 1.25-1.34(m, 1 H), 0.92(s, 6 H)。
[0262] 化合物12
[0263] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0264] 化合物12A
[0265] 4-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[0266] 在室温下，将(1,4-二噁烷-2-基)甲醇(380 mg，3.22 mmol)在四氢呋喃(30 mL)中用氢化钠(60%)(245 mg，6.13 mmol)处理30分钟。将该反应混合物在冰浴中冷却，并加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(675 mg，3.06 mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2小时，加入另一份氢化钠(60%)(245 mg，6.13 mmol)。将该反应混合物搅拌过夜，并用冰水(3 ml)淬灭。过滤该浑浊的混合物，浓缩滤液。将残余物与甲醇一起研磨，得到标题化合物。
[0267] 化合物12B
[0268] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0269] 如对化合物11D的方法所述制备标题化合物，使用化合物12A代替化合物11B。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1 H), 11.42(s, br, 1 H), 8.34(s, 1 H), 8.03(d, 2 H), 7.48-7.55(m, 3 H), 7.41(d, 1 H), 7.35(d, 2 H), 7.04(d, 2 H),
6.67(dd, 1 H), 6.39(dd, 1 H), 6.21(d, 1 H), 4.20-4.28(m, 2 H), 3.85-3.91(m, 1 H), 3.82(dd, 1 H), 3.74-3.78(m, 1 H), 3.59-3.69(m, 2 H), 3.41-3.51(m, 2 H),
3.05-3.17(m, 4 H), 2.83(s, br, 2 H), 2.27(s, br, 4 H), 2.15(s, 2 H), 1.96(s,
2 H), 1.39(t, 2 H), 0.93(s, 6 H)。
6.67(dd, 1 H), 6.39(dd, 1 H), 6.21(d, 1 H), 4.20-4.28(m, 2 H), 3.85-3.91(m, 1 H), 3.82(dd, 1 H), 3.74-3.78(m, 1 H), 3.59-3.69(m, 2 H), 3.41-3.51(m, 2 H),
3.05-3.17(m, 4 H), 2.83(s, br, 2 H), 2.27(s, br, 4 H), 2.15(s, 2 H), 1.96(s,
2 H), 1.39(t, 2 H), 0.93(s, 6 H)。
[0270] 化合物13
[0271] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0272] 如对化合物11D的方法所述制备标题化合物，使用化合物11C代替化合物11B。化合物13和化合物11D的质子核磁共振谱相同。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.68(s, 1 H), 11.40(s, br, 1 H), 8.53-8.58(m, 2 H), 8.04(d, 1 H), 7.80(dd, 1 H), 7.47-7.54(m, 3 H), 7.34(d, 2 H), 7.02-7.09(m, 3 H), 6.67(dd, 1 H), 6.39(dd, 1 H),
6.19(d, 1 H), 3.79(dd, 1 H), 3.69-3.73(m, 1 H), 3.22-3.37(m, 3 H), 3.16-3.21(m, 1 H), 3.07(s, 4 H), 2.74(s, 2 H), 2.09-2.24(m, 6 H), 1.95(s, 2 H), 1.86-
1.93(m, 1 H), 1.79-1.85(m, 1 H), 1.58-1.64(m, 1 H), 1.42-1.51(m, 1 H), 1.38(t, 2 H), 1.25-1.34(m, 1 H), 0.92(s, 6 H)。
6.19(d, 1 H), 3.79(dd, 1 H), 3.69-3.73(m, 1 H), 3.22-3.37(m, 3 H), 3.16-3.21(m, 1 H), 3.07(s, 4 H), 2.74(s, 2 H), 2.09-2.24(m, 6 H), 1.95(s, 2 H), 1.86-
1.93(m, 1 H), 1.79-1.85(m, 1 H), 1.58-1.64(m, 1 H), 1.42-1.51(m, 1 H), 1.38(t, 2 H), 1.25-1.34(m, 1 H), 0.92(s, 6 H)。
[0273] 化合物14
[0274] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-(2-萘磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0275] 如对化合物11D的方法所述制备标题化合物，使用萘-2-磺酰胺(47 mg，0.227 mmol)代替化合物11B。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.82(s, 1 H), 11.69(s, 1 H), 8.51(s, 1 H), 8.08(d, 1 H), 8.05(d, 1 H), 7.97(dd, 2 H), 7.82(dd, 1 H), 7.66-
7.71(m, 1 H), 7.63(t, 1 H), 7.54(d, 1 H), 7.47-7.52(m, 2 H), 7.34(d, 2 H),
7.04(d, 2 H), 6.65(dd, 1 H), 6.39(dd, 1 H), 6.18(s, 1 H), 3.04(s, 4 H), 2.72(s, 2 H), 2.10-2.20(m, 6 H), 1.95(s, 2 H), 1.38(t, 2 H), 0.92(s, 6 H)。
7.71(m, 1 H), 7.63(t, 1 H), 7.54(d, 1 H), 7.47-7.52(m, 2 H), 7.34(d, 2 H),
7.04(d, 2 H), 6.65(dd, 1 H), 6.39(dd, 1 H), 6.18(s, 1 H), 3.04(s, 4 H), 2.72(s, 2 H), 2.10-2.20(m, 6 H), 1.95(s, 2 H), 1.38(t, 2 H), 0.92(s, 6 H)。
[0276] 化合物15
[0277] 4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0278] 化合物15A
[0279] 6,6-二甲基-4-氧代四氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯
[0280] 向己烷洗涤的NaH(0.72 g，60%，在矿物油中)的四氢呋喃(30 mL)悬浮液中加入2,2-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2.0 g)的四氢呋喃(20ml)溶液。将该悬浮液在室温搅拌
30分钟。用注射器逐滴加入碳酸二甲酯(6.31 mL)。将该混合物加热至回流，保持4小时。LC/MS显示了作为主要产物的预期产物。将该混合物用5% HCl酸化，用二氯甲烷(100 mL× 3)提取，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发之后，将粗品装填在柱上，用10%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到产物。
30分钟。用注射器逐滴加入碳酸二甲酯(6.31 mL)。将该混合物加热至回流，保持4小时。LC/MS显示了作为主要产物的预期产物。将该混合物用5% HCl酸化，用二氯甲烷(100 mL× 3)提取，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发之后，将粗品装填在柱上，用10%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到产物。
[0281] 化合物15B
[0282] 6,6-二甲基-4-(三氟甲磺酰基氧基)-5,6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯
[0283] 向冷(0℃)的NaH(0.983 g，60%，在矿物油中)的醚(50 mL)搅拌悬浮液中加入化合物15A(3.2 g)。将该混合物在0℃搅拌30分钟，而后加入Tf2O(4.2 mL)。然后在室温搅拌该混合物过夜。用醚(200 mL)稀释该混合物，用5% HCl、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后，蒸发溶剂，得到粗品，其不用进一步纯化就在下一步中使用。
[0284] 化合物15C
[0285] 4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯
[0286] 向化合物15B(2.88 g)、4-氯苯基硼酸(1.88 g)和Pd(Ph3P)4(0.578 g)的甲苯(40 mL)和乙醇(10 mL)溶液中加入2N Na2CO3(10 mL)。将该混合物回流搅拌过夜。用醚(300 mL)稀释该混合物，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂之后，将残余物装填在柱上，用3%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到产物。
[0287] 化合物15D
[0288] (4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲醇
[0289] 向化合物15C(1.6 g)的醚(20 mL)溶液中加入LiAlH4(1.2 g)。搅拌该混合物4小时。将该混合物小心地用5% HCl酸化，用乙酸乙酯(100 mL× 3)提取，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩之后，将粗品装填在柱上，用10%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到产物。
[0290] 化合物15E
[0291] 4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-甲醛
[0292] 在-78℃，向草酰氯(1.1 g)的二氯甲烷(30 mL)溶液中加入二甲亚砜(6.12 mL)。将该混合物在该温度搅拌30分钟，而后加入化合物15D(1.2 g)的二氯甲烷(10 mL)溶液。将该混合物在-78℃搅拌2小时，而后加入三乙胺(10 mL)。搅拌该混合物过夜，并将温度升高至室温。用醚(300 mL)稀释该混合物，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩溶剂，进行柱纯化(5%乙酸乙酯/己烷)，得到产物。
[0293] 化合物15F
[0294] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
[0295] 将化合物3H(20.5 g)和哌嗪(37.0 g)在二甲亚砜(200 mL)中的混合物加热至110℃，保持24小时，并将该混合物冷却至室温。将该混合物倒入水(1 L)中，用二氯甲烷提取三次，并将合并的提取物用水洗涤两次和用盐水洗涤，过滤，浓缩，得到纯产物。
[0296] 化合物15G
[0297] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
[0298] 向化合物15E(100 mg)和化合物15F(177 mg)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(154 mg)。将该混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯(200 mL)稀释该混合物，用2% NaOH、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后，过滤该混合物，并真空蒸发溶剂。将残余物装填在柱上，用30%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到纯产物。
[0299] 化合物15H
[0300] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
[0301] 向化合物15G(254 mg)的四氢呋喃(4 mL)、甲醇(2 mL)和水(2 mL)溶液中加入LiOH H2O(126mg)。将该混合物搅拌过夜。然后用5% HCl中和该混合物，用乙酸乙酯(200 mL)稀释。用盐水洗涤之后，用Na2SO4干燥。过滤，蒸发溶剂，得到产物。
[0302] 化合物15I
[0303] 4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0304] 如对化合物1G的方法所述制备标题化合物，使用化合物15H代替化合物1E。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.68(br s, 1H), 11.42(s, 1H), 8.60(m, 1H), 8.57(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.48-7.54(m, 3H), 7.38(d, 2H), 7.12(m, 3H),
6.68(dd, 1H), 6.40(dd, 1H), 6.20(s, 1H), 4.11(s, 2H), 3.85(m, 2H), 3.27(m,
6H), 3.07(m, 2H), 2.84(m, 2H), 2.14(m, 5H), 1.92(m, 1H), 1.42(m, 2H), 1.24(m,
2H), 1.10(s, 6H)。
6.68(dd, 1H), 6.40(dd, 1H), 6.20(s, 1H), 4.11(s, 2H), 3.85(m, 2H), 3.27(m,
6H), 3.07(m, 2H), 2.84(m, 2H), 2.14(m, 5H), 1.92(m, 1H), 1.42(m, 2H), 1.24(m,
2H), 1.10(s, 6H)。
[0305] 化合物16
[0306] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0307] 化合物16A
[0308] 4-(2-甲氧基乙基氨基)-3-(三氟甲磺酰基)苯磺酰胺
[0309] 将4-氟-3-(三氟甲磺酰基)苯磺酰胺(1.536 g，5 mmol)、2-甲氧基乙胺(0.376 g，5mmol)和三乙胺(1.939 g，15 mmol)的无水四氢呋喃(30 mL)溶液在55℃加热3小时。用乙酸乙酯稀释该溶液，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩滤液。粗品不用进一步纯化就在下一步中使用。
[0310] 化合物16B
[0311] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0312] 如下制备该化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物16A替代化合物1F。1H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(brs, 1H), 8.14(m 1H), 8.03(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.50(m, 3H), 7.34(d, 2H), 7.19(s, 1H), 7.04(m, 3H),
6.67(dd, 1H), 6.39(m, 1H), 6.19(d, 1H), 3.51(m, 4H), 3.28(s, 3H), 3.06(m,
4H), 2.75(m, 2H), 2.17(m, 6H), 1.95(m, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
6.67(dd, 1H), 6.39(m, 1H), 6.19(d, 1H), 3.51(m, 4H), 3.28(s, 3H), 3.06(m,
4H), 2.75(m, 2H), 2.17(m, 6H), 1.95(m, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[0313] 化合物17
[0314] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
[0315] 化合物17A
[0316] 4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-(三氟甲磺酰基)苯磺酰胺
[0317] 如下制备该化合物：在对化合物16A的方法中，用1-(四氢吡喃-4-基)甲胺替代2-甲氧基乙胺。
[0318] 化合物17B
[0319] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
[0320] 如下制备该化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物17A替代化合物1F。1H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.70(brs, 1H), 8.15(m 1H), 8.04(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.51(m, 3H), 7.34(d, 2H), 7.19(s, 1H), 7.05(m, 3H),
6.68(dd, 1H), 6.40(m, 1H), 6.18(d, 1H), 3.85(m, 2H), 3,25(m, 4H), 3.07(m,
4H), 2.77(m, 2H), 2.17(m, 6H), 1.95(m, 2H), 1.84(m,1 H), 1.54(m, 2H), 1.39(t,
2H), 1.24(m, 2H), 0.93(s, 6H)。
6.68(dd, 1H), 6.40(m, 1H), 6.18(d, 1H), 3.85(m, 2H), 3,25(m, 4H), 3.07(m,
4H), 2.77(m, 2H), 2.17(m, 6H), 1.95(m, 2H), 1.84(m,1 H), 1.54(m, 2H), 1.39(t,
2H), 1.24(m, 2H), 0.93(s, 6H)。
[0321] 化合物18
[0322] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺[0323] 化合物18A
[0324] 2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
[0325] 将5-羟基吲哚(8.5 g)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(7.05 g)和K3PO4(9.32 g)在二甘醇二甲醚(40 mL)中的混合物、在115℃搅拌24小时。将该反应冷却，用醚(600 mL)稀释，用水洗涤两次和用盐水洗涤，浓缩。将粗品在硅胶上用2-50%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0326] 化合物18B
[0327] 2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
[0328] 将化合物18A(1.7 g)、化合物3E(1.8 g)和HK2PO4(1.21 g)在二甲亚砜(20 mL)中的混合物、在135℃搅拌24小时。将该反应冷却，用醚(400 mL)稀释，用3×1M NaOH和盐水洗涤，浓缩。将粗品在硅胶上用10-50%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0329] 化合物18C
[0330] 2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
[0331] 将化合物18B(200 mg)在二噁烷(10 mL)和1M NaOH(6 mL)中、在50℃搅拌24小时。将该反应冷却，加入到NaH2PO4溶液中，用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的提取物，浓缩，得到纯产物。
[0332] 化合物18D
[0333] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺[0334] 如对化合物11D所述的方法制备标题化合物，用化合物18C替代化合物3J，化合物1F替代化合物11B。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.18(s, 2H), 8.59-8.64(m, 2H),
7.80(dd, 1H), 7.52(d, 1H), 7.39-7.42(m, 2H), 7.33(d, 2H), 7.16(d, 1H), 7.10(d,1H), 7.03(d, 2H), 6.8(dd, 1H), 6.65(dd, 1H), 6.40)s, 1H), 6.14(d, 1H),
3.85(dd, 2H), 3.24-3.32(m, 4H), 3.03(s, 3H), 2.73(s, 2H), 2.12-2.17(m, 5H),
1.68-1.94(m, 3H), 1.61(d, 2H), 1.37(t, 2H), 1.24-1.27(m, 2H), 0.92(s, 6H)。
7.80(dd, 1H), 7.52(d, 1H), 7.39-7.42(m, 2H), 7.33(d, 2H), 7.16(d, 1H), 7.10(d,1H), 7.03(d, 2H), 6.8(dd, 1H), 6.65(dd, 1H), 6.40)s, 1H), 6.14(d, 1H),
3.85(dd, 2H), 3.24-3.32(m, 4H), 3.03(s, 3H), 2.73(s, 2H), 2.12-2.17(m, 5H),
1.68-1.94(m, 3H), 1.61(d, 2H), 1.37(t, 2H), 1.24-1.27(m, 2H), 0.92(s, 6H)。
[0335] 化合物19
[0336] 反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺[0337] 如对化合物11D所述的方法制备标题化合物，用化合物9B替代化合物11B，化合物18C替代化合物3J。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d 5)δ 12.29(s, 1H), 9.29(d, J =2.1 Hz,
1H), 8.37(d, J =7.6 Hz, 1H), 8.32(dd, J =9.3, 2.3 Hz, 1H), 8.18(d, J =8.8 Hz,
1H), 7.52-7.57(m, 2H), 7.39-7.47(m, 3H), 7.10(dd, J =8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.05-
7.08(m, 2H), 6.90(d, J =9.5 Hz, 1H), 6.74(dd, J =9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.59-6.63(m, 1H), 6.55(d, J =2.4 Hz, 1H), 3.72-3.78(m, 4H), 3.33-3.43(m, 1H), 2.99-
3.09(m, 4H), 2.76(s, 2H), 2.46-2.54(m, 4H), 2.16-2.29(m, 3H), 2.09-2.14(m,
4H), 2.05(d, J =11.9 Hz, 2H), 1.97(d, J =1.8 Hz, 2H), 1.87(d, J =11.6 Hz,
2H), 1.19-1.42(m, 6H), 0.93(s, 6H)。
1H), 8.37(d, J =7.6 Hz, 1H), 8.32(dd, J =9.3, 2.3 Hz, 1H), 8.18(d, J =8.8 Hz,
1H), 7.52-7.57(m, 2H), 7.39-7.47(m, 3H), 7.10(dd, J =8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.05-
7.08(m, 2H), 6.90(d, J =9.5 Hz, 1H), 6.74(dd, J =9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.59-6.63(m, 1H), 6.55(d, J =2.4 Hz, 1H), 3.72-3.78(m, 4H), 3.33-3.43(m, 1H), 2.99-
3.09(m, 4H), 2.76(s, 2H), 2.46-2.54(m, 4H), 2.16-2.29(m, 3H), 2.09-2.14(m,
4H), 2.05(d, J =11.9 Hz, 2H), 1.97(d, J =1.8 Hz, 2H), 1.87(d, J =11.6 Hz,
2H), 1.19-1.42(m, 6H), 0.93(s, 6H)。
[0338] 化合物20
[0339] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
[0340] 如对化合物11D所述的方法制备标题化合物，用化合物10A替代化合物11B，化合物18C替代化合物3J。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d 6)δ 11.20(br. s, 1H)11.15(s, 1H)
8.59(m, 2H)7.81(dd, 1H)7.50(d, 1H)7.36(m, 4H)7.08(m, 4H)6.85(dd, 1H)6.65(dd,
1H)6.38(m, 1H)6.14(m, 1H)3.58(m, 4H)3.30(s, 3H)3.03(m, 4H)2.73(s, 2H)2.15(m,
6H)1.96(s, 2H)1.38(t, 2H)0.92(s, 6H)。
8.59(m, 2H)7.81(dd, 1H)7.50(d, 1H)7.36(m, 4H)7.08(m, 4H)6.85(dd, 1H)6.65(dd,
1H)6.38(m, 1H)6.14(m, 1H)3.58(m, 4H)3.30(s, 3H)3.03(m, 4H)2.73(s, 2H)2.15(m,
6H)1.96(s, 2H)1.38(t, 2H)0.92(s, 6H)。
[0341] 化合物21
[0342] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
[0343] 如对化合物11D所述的方法制备标题化合物，用化合物18C替代化合物3J。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.17(s, 2 H), 8.53-8.65(m, 2 H), 7.80(d, 1 H), 7.51(d, 1 H), 7.38-7.44(m, 2 H), 7.33(d, 2 H), 7.15(s, 1 H), 7.02-7.09(m, 3 H), 6.82-6.92(m, 1 H), 6.65(d, 1 H), 6.39(s, 1 H), 6.14(s, 1 H), 3.68-3.82(m, 2 H), 3.22-3.32(m, 2 H), 3.13-3.22(m, 1 H), 3.03(s, 4 H), 2.72(s, 2 H), 2.09-
2.23(m, 6 H), 1.78-1.98(m, 4 H), 1.56-1.66(m, 1 H), 1.43-1.51(m, 1 H), 1.37(t, 2 H), 1.22-1.33(m, 1 H), 0.92(s, 6 H)。
2.23(m, 6 H), 1.78-1.98(m, 4 H), 1.56-1.66(m, 1 H), 1.43-1.51(m, 1 H), 1.37(t, 2 H), 1.22-1.33(m, 1 H), 0.92(s, 6 H)。
[0344] 化合物22
[0345] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
[0346] 如对化合物11D所述的方法制备标题化合物，使用化合物11C代替化合物11B，化合物18C代替化合物3J。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.17(s, 2 H), 8.53-8.65(m, 2 H), 7.80(d, 1 H), 7.51(d, 1 H), 7.38-7.44(m, 2 H), 7.33(d, 2 H), 7.15(s, 1 H), 7.02-7.09(m, 3 H), 6.82-6.92(m, 1 H), 6.65(d, 1 H), 6.39(s, 1 H), 6.14(s, 1 H), 3.68-3.82(m, 2 H), 3.22-3.32(m, 2 H), 3.13-3.22(m, 1 H), 3.03(s, 4 H),
2.72(s, 2 H), 2.09-2.23(m, 6 H), 1.78-1.98(m, 4 H), 1.56-1.66(m, 1 H), 1.43-
1.51(m, 1 H), 1.37(t, 2 H), 1.22-1.33(m, 1 H), 0.92(s, 6 H)。
2.72(s, 2 H), 2.09-2.23(m, 6 H), 1.78-1.98(m, 4 H), 1.56-1.66(m, 1 H), 1.43-
1.51(m, 1 H), 1.37(t, 2 H), 1.22-1.33(m, 1 H), 0.92(s, 6 H)。
[0347] 化合物23
[0348] 4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
[0349] 化合物23A
[0350] 2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
[0351] 如对化合物15F所述的方法制备标题化合物，用化合物18A替代化合物3H。
[0352] 化合物23B
[0353] 2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
[0354] 如对化合物15G所述的方法制备标题化合物，用化合物23A替代化合物15F。
[0355] 化合物23C
[0356] 2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
[0357] 如对化合物15H所述的方法制备标题化合物，用化合物23B替代化合物15G。
[0358] 化合物23D
[0359] 4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
[0360] 如对化合物11D所述的方法制备标题化合物，用化合物1F替代化合物11B，化合物23C替代化合物3J。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.20(br s, 1H), 11.17(s, 1H),
8.63(t, 1 H), 8.59(d, 1 H), 7.79(dd, 1 H), 7.51(d, 1 H), 7.36(m, 3 H), 7.13(m, 2 H), 6.86(dd, 1 H), 6.66(dd, 1 H), 6.39(s, 1 H), 6.15(d, 1 H), 4.10(s, 2 H), 3.85(m, 3 H), 3.50(m, 2 H), 3.42(m, 2 H), 3.24(m, 4 H), 3.02(m, 4 H),
2.82(m, 2 H), 2.16(m, 2 H), 1.61(m, 3 H), 1.25(m, 4 H), 1.17(s, 6 H)。
8.63(t, 1 H), 8.59(d, 1 H), 7.79(dd, 1 H), 7.51(d, 1 H), 7.36(m, 3 H), 7.13(m, 2 H), 6.86(dd, 1 H), 6.66(dd, 1 H), 6.39(s, 1 H), 6.15(d, 1 H), 4.10(s, 2 H), 3.85(m, 3 H), 3.50(m, 2 H), 3.42(m, 2 H), 3.24(m, 4 H), 3.02(m, 4 H),
2.82(m, 2 H), 2.16(m, 2 H), 1.61(m, 3 H), 1.25(m, 4 H), 1.17(s, 6 H)。
[0361] 化合物24
[0362] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0363] 化合物24A
[0364] 3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
[0365] 将(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(2.0 g)在四氢呋喃(20 mL)中用60% NaH(1.377 g)处理。在室温搅拌该溶液20分钟。向此溶液中逐份加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(2.84 g)。将该反应再搅拌2小时。将该混合物倒入水中，用10% HCl中和，用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，用20-60%乙酸乙酯/己烷洗脱。
[0366] 化合物24B
[0367] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0368] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物24A替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.00-8.02(m, 2H), 7.50-7.53(m, 3H), 7.34-7.36(m, 3H), 7.04(d, 2H), 6.67(dd, 1H), 6.38(d, 1H), 6.21(s, 1H), 4.06(d, 2H), 3.88(dd, 2H), 3.08(s, 4H), 2.80(s, 2H), 2.25(s, 4H),
2.15(s, 2H), 1.96(s, 2H), 1.63-1.66(m, 2H), 1.52-1.55(m, 1 H), 1.33-1.40(m,
4H), 0.92(s, 6H)。
2.15(s, 2H), 1.96(s, 2H), 1.63-1.66(m, 2H), 1.52-1.55(m, 1 H), 1.33-1.40(m,
4H), 0.92(s, 6H)。
[0369] 化合物25
[0370] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0371] 化合物25A
[0372] 4-((1,4-二噁烷-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[0373] 如对化合物1F所述方法制备标题化合物，使用(1,4-二噁烷-2-基)甲胺代替(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[0374] 化合物25B
[0375] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0376] 如对化合物11D的方法所述制备标题化合物，使用化合物25A代替化合物11B。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.66(s, 1H), 11.38(s, 1H), 8.53-8.59(m, 2H), 8.03(d, 1H), 7.81(dd, 1H), 7.46-7.54(m, 3H), 7.34(d, 2H), 7.09(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.38(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 3.75-3.86(m, 3H), 3.58-3.68(m,
2H), 3.45-3.52(m, 2H), 3.35-3.43(m, 2H), 3.07(s, 4H), 2.75(s, 2H), 2.17(d,
6H), 1.95(s, 2H), 1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
2H), 3.45-3.52(m, 2H), 3.35-3.43(m, 2H), 3.07(s, 4H), 2.75(s, 2H), 2.17(d,
6H), 1.95(s, 2H), 1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
[0377] 化合物26
[0378] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0379] 化合物26A
[0380] 3-硝基-4-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯磺酰胺
[0381] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用2,2,2-三氟乙胺替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[0382] 化合物26B
[0383] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0384] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物26A替代化合物11B。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.48(s, 1H), 8.40(m, 2H), 7.90(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.59(d, 1H), 7.40(t, 1H), 7.34(d, 2H), 7.25(d, 1H), 7.06(m, 3H), 6.61(dd, 1H), 6.26(m, 2H), 4.32(m, 2H), 3.00(m, 4H), 2.73(s, 2H), 2.19(m, 6H),
1.96(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
1.96(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[0385] 化合物27
[0386] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0387] 化合物27A
[0388] 3-硝基-4-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯磺酰胺
[0389] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用3,3,3-三氟丙-1-胺替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[0390] 化合物27B
[0391] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0392] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物27A替代化合物11B。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.47(s, 1H), 8.37(d, 1H), 8.29(m, 1H), 7.89(d, 1H), 7.61(m, 2H), 7.39(t, 1H), 7.35(d, 2H), 7.22(d, 1H), 7.05(d, 2H), 6.75(d,
1H), 6.62(dd, 1H), 6.27(m, 2H), 3.59(q, 2H), 3.00(m, 4H), 2.73(s, 2H), 2.66(m, 2H), 2.18(m, 6H), 1.96(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(m, 6H)。
1H), 6.62(dd, 1H), 6.27(m, 2H), 3.59(q, 2H), 3.00(m, 4H), 2.73(s, 2H), 2.66(m, 2H), 2.18(m, 6H), 1.96(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(m, 6H)。
[0393] 化合物28
[0394] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0395] 化合物28A
[0396] (S)-4-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[0397] 在SFC手性AD柱上拆分化合物12A的外消旋混合物，提供标题化合物。
[0398] 化合物28B
[0399] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0400] 如对化合物11D所述方法制备标题化合物，使用化合物28A代替化合物11B。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 2H), 8.35(s, 1H), 8.03(d, 2H), 7.48-7.57(m, 3H), 7.42(d, 1H), 7.35(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.21(s, 1H), 4.19-4.30(m, 2H), 3.85-3.92(m, 1H), 3.73-3.85(m, 2H), 3.58-3.70(m,
2H), 3.40-3.52(m, 2H), 3.10(s, 4H), 2.85(s, 2H), 2.18-2.39(m, 3H), 2.15(s,
2H), 1.96(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
2H), 3.40-3.52(m, 2H), 3.10(s, 4H), 2.85(s, 2H), 2.18-2.39(m, 3H), 2.15(s,
2H), 1.96(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[0401] 化合物29
[0402] 顺式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0403] 化合物29A
[0404] 顺式-4-((4-甲氧基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[0405] 将4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.098 g)和化合物34A(1 g)在四氢呋喃(20 ml)中用N,N-二异丙基乙胺(0.871 ml)处理过夜。浓缩该反应混合物，并将残余物用反相色谱纯化，用40-55%乙腈/（0.1%三氟乙酸-水）洗脱25分钟，得到顺式异构体化合物29A和反式异构体化合物34B。
[0406] 化合物29B
[0407] 顺式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0408] 如对化合物11D所述方法制备标题化合物，使用化合物29A代替化合物11B。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1H), 11.36(s, 1H), 8.53-8.63(m, 2H), 8.04(d, 1H), 7.79(dd, 1H), 7.47-7.56(m, 3H), 7.34(d, 2H), 7.00-7.12(m, 3H), 6.68(dd,
1H), 6.39(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 3.37(s, 1H), 3.26(t, 2H), 3.20(s, 3H), 3.07(s, 4H), 2.75(s, 2H), 2.17(d, 6H), 1.95(s, 2H), 1.81(dd, 2H), 1.64-1.74(m,
1H), 1.48(dd, 2H), 1.23-1.42(m, 6H), 0.92(s, 6H)。
1H), 6.39(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 3.37(s, 1H), 3.26(t, 2H), 3.20(s, 3H), 3.07(s, 4H), 2.75(s, 2H), 2.17(d, 6H), 1.95(s, 2H), 1.81(dd, 2H), 1.64-1.74(m,
1H), 1.48(dd, 2H), 1.23-1.42(m, 6H), 0.92(s, 6H)。
[0409] 化合物30
[0410] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2R)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0411] 化合物30A
[0412] (R)-4-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[0413] 在SFC手性AD柱上拆分化合物12A的外消旋混合物，提供标题化合物。
[0414] 化合物30B
[0415] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2R)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0416] 如对化合物11D所述方法制备标题化合物，使用化合物30A代替化合物11B。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 2H), 8.35(s, 1H), 8.03(d, 2H), 7.48-7.57(m, 3H), 7.42(d, 1H), 7.35(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.21(s, 1H), 4.19-4.30(m, 2H), 3.85-3.92(m, 1H), 3.73-3.85(m, 2H), 3.58-3.70(m,
2H), 3.40-3.52(m, 2H), 3.10(s, 4H), 2.85(s, 2H), 2.18-2.39(m, 3H), 2.15(s,
2H), 1.96(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
2H), 3.40-3.52(m, 2H), 3.10(s, 4H), 2.85(s, 2H), 2.18-2.39(m, 3H), 2.15(s,
2H), 1.96(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[0417] 化合物31
[0418] 4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0419] 如对化合物1G所述的方法制备标题化合物，分别用化合物15H和化合物25A替代化合物1E和化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.66(s, 1H), 11.46(m, 1H), 8.54(m, 2H), 8.45(m, 1H), 8.03(d, 1H), 7.83(m, 2H), 7.50(m, 3H), 7.34(m, 3H),
7.12(m, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.38(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 4.11(s, 2H), 3.79(m,
4H), 3.51(m, 6H), 3.05(m, 4H), 2.17(m, 3H), 1.17(s, 6H)。
7.12(m, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.38(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 4.11(s, 2H), 3.79(m,
4H), 3.51(m, 6H), 3.05(m, 4H), 2.17(m, 3H), 1.17(s, 6H)。
[0420] 化合物32
[0421] 4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0422] 如对化合物1G所述的方法制备标题化合物，分别用化合物15H和化合物12A替代化合物1E和化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1H), 8.37(d, 1H), 8.03(m, 2H), 7.50(m, 3H), 7.37(d, 2H), 7.13(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.40(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 4.25(m, 2H), 4.12(s, 2H), 3.84(m, 3H), 3.63(m, 2H), 3.45(m, 2H),
3.06(m, 4H), 2.86(m, 2H), 2.24(m, 6H), 1.20(m, 6H)。
3.06(m, 4H), 2.86(m, 2H), 2.24(m, 6H), 1.20(m, 6H)。
[0423] 化合物33
[0424] 反式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0425] 如对化合物1G所述的方法制备标题化合物，分别用化合物15H和化合物9C替代化合物1E和化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.63(s, 1H), 8.51(d, 1H), 8.15(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.76(dd, 1H), 7.48(m, 3H), 7.38(d, 2H), 7.13(d, 2H), 7.06(d, 1H), 6.66(dd, 1H), 6.36(dd, 1H), 6.21(d, 1H), 4.11(s, 2H), 3.63(m,
5H), 3.05(m, 4H), 2.83(s, 2H), 2.64(m, 4H), 2.17(m, 6H), 2.05(m, 2H), 1.91(s,
2H), 1.43(m, 6H), 1.17(m, 6H)。
5H), 3.05(m, 4H), 2.83(s, 2H), 2.64(m, 4H), 2.17(m, 6H), 2.05(m, 2H), 1.91(s,
2H), 1.43(m, 6H), 1.17(m, 6H)。
[0426] 化合物34
[0427] 反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0428] 化合物34A
[0429] (4-甲氧基环己基)甲胺
[0430] 在H2氛围(500 psi)中，在50℃，在乙醇(10 ml)中用5% Rh-Al2O3(99.8 mg，0.048 mmol)处理(4-甲氧基苯基)甲胺(1 g，1.29 mmol)16小时。加入额外的5% Rh-Al2O3(0.4 g)。在H2氛围(500 psi)中，在60℃，将得到的混合物搅拌2小时。过滤不溶性物质，浓缩滤液，提供顺式和反式产物的混合物油，其不用进一步纯化就在下一步中使用。
[0431] 化合物34B
[0432] 反式-4-((4-甲氧基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[0433] 将4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.098 g)和化合物34A(1 g)在四氢呋喃(20 ml)中用N,N-二异丙基乙胺(0.871 ml)处理过夜。浓缩该反应混合物，并将残余物用反相色谱纯化，用40-55%乙腈/（0.1%三氟乙酸-水）洗脱25分钟。
[0434] 化合物34C
[0435] 反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0436] 如对化合物11D所述方法制备标题化合物，使用化合物34B代替化合物11B。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1 H), 11.37(s, 1 H), 8.52-8.62(m, 2 H), 8.04(d, 1 H), 7.79(dd, 1 H), 7.47-7.55(m, 3 H), 7.34(d, 2 H), 7.02-7.09(m, 3 H), 6.68(dd, 1 H), 6.39(dd, 1 H), 6.19(d, 1 H), 3.21-3.27(m, 5 H), 3.02-3.12(m, 5 H), 2.75(s, 2 H), 2.20(s, 4 H), 2.14(s, 2 H), 1.93-2.04(m, 4 H), 1.79(d, 2 H), 1.55-1.65(m, 1 H), 1.38(t, 2 H), 0.97-1.12(m, 4 H), 0.92(s, 6 H)。
[0437] 化合物35
[0438] 4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0439] 如对化合物1G所述的方法制备标题化合物，分别用化合物15H和化合物36C替代化合物1E和化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.65(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.00(d, 1H), 7.51(m, 3H), 7.38(d, 2H), 7.14(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.37(dd, 1H), 6.23(d, 1H), 4.31(d, 2H), 4.13(s, 2H), 3.88(dd, 2H), 3.11(m,
5H), 2.16(m, 6H), 1.65(m, 2H), 1.35(m, 2H), 1.19(s, 6H)。
5H), 2.16(m, 6H), 1.65(m, 2H), 1.35(m, 2H), 1.19(s, 6H)。
[0440] 化合物36
[0441] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0442] 化合物36A
[0443] 5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰胺
[0444] 将5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯(8.2 g)在甲醇(20 ml)中冷却至0℃。向此溶液中加入7N NH3/甲醇(80 ml)。将该反应混合物搅拌过夜。在低温除去溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯提取水层三次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化固体，使用20-100%乙酸乙酯/己烷，得到标题化合物。
[0445] 化合物36B
[0446] 5-溴-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[0447] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物36A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[0448] 化合物36C
[0449] 5-氰基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[0450] 将化合物36B(0.702 g)、氰化锌(dicyanozinc，0.129 g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.231 g)在N,N-二甲基甲酰胺(2 ml)中的混合物通过真空/氮气循环脱气三次。在120℃加热该反应混合物3小时。冷却后，将其倒入水中，用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，用20%-60%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
[0451] 化合物36D
[0452] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0453] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物36C替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.56(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.44(s, 1H), 7.94(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.44(t, 1H), 7.34-7.35(m, 3H), 7.04(d, 2H), 6.65(dd, 1H),
6.32(s, 1H), 6.24(s, 1H), 4.26(d, 2H), 3.86(dd, 2H), 3.10(s, 4H), 2.75(s,
2H), 2.31-2.35(m, 2H), 2.01-2.05(m, 1H), 2.15(s, 2H), 1.96(s, 2H), 1.63-1.66(m, 2H), 1.33-1.40(m, 4H), 0.92(s, 6H)。
6.32(s, 1H), 6.24(s, 1H), 4.26(d, 2H), 3.86(dd, 2H), 3.10(s, 4H), 2.75(s,
2H), 2.31-2.35(m, 2H), 2.01-2.05(m, 1H), 2.15(s, 2H), 1.96(s, 2H), 1.63-1.66(m, 2H), 1.33-1.40(m, 4H), 0.92(s, 6H)。
[0454] 化合物37
[0455] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0456] 化合物37A
[0457] 1,6-二氧杂螺[2.5]辛烷-2-腈
[0458] 将四氢吡喃-4-酮(10 ml)和氯乙腈(6.4 ml)在叔丁醇(10 ml)中的混合物搅拌10分钟。在室温，用40分钟向此溶液中加入叔丁醇钾(12.11 g)的200 mL叔丁醇溶液。搅拌该反应混合物16小时，用水稀释，用1N HCl慢慢地淬灭。旋转蒸发，除去部分溶剂。然后用醚(5x200 mL)提取。用盐水洗涤合并的提取物，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩滤液，用3:7至1:1乙酸乙酯：己烷在二氧化硅上进行快速色谱纯化，提供标题化合物。
[0459] 化合物37B
[0460] 2-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-羟基乙腈
[0461] 在聚丙烯瓶中，在0℃，将化合物37A(11.5 g)在二氯甲烷(40 mL)中用70%氟化氢-吡啶(10.4 mL)逐滴处理。用3小时将该溶液升温至室温，额外搅拌1.5小时。用乙酸乙酯(200 mL)稀释该反应混合物，并倒入饱和NaHCO3水溶液中。小心地使用额外的固体NaHCO3，直到停止鼓泡为止。分离有机层，用额外的乙酸乙酯提取水层三次(每次150 mL)。用5% HCl(每次50 mL，两次)、盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到目标产物，其直接在下一步中使用。
[0462] 化合物37C
[0463] (4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
[0464] 将化合物37B(11.7 g，74 mmol)在2-丙醇(150 mL)和水(37.5 mL)中冷却至0℃。向此溶液中加入NaBH4(4.20 g，111 mmol)。搅拌该溶液，用3小时升温至室温。用丙酮淬灭，并再搅拌1小时。通过倾析来分离澄清液与固体。使用额外的乙酸乙酯(2×100 mL)洗涤固体，并将该混合物倾析。浓缩合并的有机溶液。将残余物用快速色谱纯化，用1:1乙酸乙酯：
己烷洗脱，提供标题化合物。
己烷洗脱，提供标题化合物。
[0465] 化合物37D
[0466] 4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[0467] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物37C替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[0468] 化合物37E
[0469] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0470] 如对化合物11D所述方法制备标题化合物，使用化合物37D代替化合物11B。1H NMR(二甲亚砜-d6)δ 11.64(s, 2H), 8.33(s, 1H), 8.00-8.01(m, 2H), 7.39-7.57(m, 4H), 7.33(d, J=8.24 Hz, 2H), 7.03(d, J=8.54 Hz, 2H), 6.65(dd, J=9, 1.98 Hz, 1H),
6.37-6.38(m, 1H), 6.19(d, J=1.53 Hz, 1H), 4.35(d, J=20.75 Hz, 2H), 3.74-3.78(m, 2H), 3.55-3.60(m, 2H), 3.07(br, 4H), 2.80(br, 2H), 2.25(br, 4H), 2.13(br,
2H), 1.81-1.94(m, 6H), 1.38(t, J=6.26 Hz, 2H), 0.91(s, 6H)。
6.37-6.38(m, 1H), 6.19(d, J=1.53 Hz, 1H), 4.35(d, J=20.75 Hz, 2H), 3.74-3.78(m, 2H), 3.55-3.60(m, 2H), 3.07(br, 4H), 2.80(br, 2H), 2.25(br, 4H), 2.13(br,
2H), 1.81-1.94(m, 6H), 1.38(t, J=6.26 Hz, 2H), 0.91(s, 6H)。
[0471] 化合物38
[0472] N-{[3-(氨基羰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0473] 化合物38A
[0474] 3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
[0475] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用3-氰基-4-氟苯磺酰胺替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[0476] 化合物38B
[0477] 5-氨磺酰基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰胺
[0478] 向化合物38A(0.455 g)的乙醇(3 mL)和四氢呋喃(1 mL)溶液中加入过氧化氢(30%，在水中，2 mL)，而后加入1N NaOH水溶液(1.024 mL)，并加热到35℃，保持3小时。将反应物倒入二氯甲烷(50 mL)和1N HCl水溶液(25 mL)中。用二氯甲烷(3× 50 mL)提取水层。过滤收集包含在合并的有机层中的沉淀，得到标题化合物。
[0479] 化合物38C
[0480] N-{[3-(氨基羰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0481] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物38B替代化合物1F，化合物3J替代化合物1E。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.79-11.70(m, 1H), 11.66-11.54(m, 1H), 9.29-9.08(m, 1H), 8.27(d, 1H), 8.08(d, 1H), 7.97-7.90(m, 1H), 7.76-7.72(m, 1H), 7.62(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.50(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.23(d, 1H),
7.08(d, 1H), 6.74-6.67(m, 1H), 6.44(s, 1H), 6.22(s, 1H), 4.03(d, 6H), 3.74-
3.52(m, 4H), 3.33(s, 4H), 3.11-2.90(m, 2H), 2.01(s, 4H), 1.79-1.58(m, 2H),
1.24(s, 5H), 0.94(s, 6H)。
7.08(d, 1H), 6.74-6.67(m, 1H), 6.44(s, 1H), 6.22(s, 1H), 4.03(d, 6H), 3.74-
3.52(m, 4H), 3.33(s, 4H), 3.11-2.90(m, 2H), 2.01(s, 4H), 1.79-1.58(m, 2H),
1.24(s, 5H), 0.94(s, 6H)。
[0482] 化合物39
[0483] 顺式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0484] 化合物39A
[0485] 顺式--4-吗啉代环己基氨基甲酸叔丁基酯
[0486] 向在室温搅拌24小时的吗啉(4.08 g)和4-氧代环己基氨基甲酸叔丁基酯(10 g)的异丙醇化钛(IV)(27.5 mL)溶液中加入甲醇(10 mL)，而后小心地加入硼氢化钠(3.55 g)。用水/NaOH溶液淬灭该反应混合物，用醚提取，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。从反式异构体中分离产物，用快速色谱纯化(硅胶，50%-100%丙酮/己烷)，提供标题化合物。
[0487] 化合物39B
[0488] 顺式-4-吗啉代环己胺二(2,2,2-三氟乙酸盐)
[0489] 向化合物39A(2.43 g)的二氯甲烷(15 mL)溶液中加入三氟乙酸(5 mL)，并将该反应混合物在室温搅拌16小时。浓缩该反应混合物，不用纯化就使用粗品。
[0490] 化合物39C
[0491] 4-(顺式-4-吗啉代环己基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[0492] 将化合物39B(0.40 g)、4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.478 g)和三乙胺(2 mL)的四氢呋喃(10 mL)溶液在室温搅拌3天。浓缩该反应混合物，用快速色谱纯化(硅胶，0-30%甲醇/二氯甲烷)，提供产物。
[0493] 化合物39D
[0494] 顺式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0495] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物39C替代化合物11B。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.07(s, 1H), 9.30(d, 1H), 8.64(d, 1H), 8.43(d, 1H), 8.38(dd, 1H), 8.11(d, 1H), 7.67(t, 2H), 7.44(d, 2H), 7.06(d, 2H), 6.91(d,
1H), 6.74(dd, 1H), 6.48-6.55(m, 2H), 3.65-3.73(m, 5H), 3.02-3.09(m, 4H), 2.76(s, 2H), 2.41-2.48(m, 4H), 2.25(t, 2H), 2.09-2.16(m, 5H), 1.97(s, 2H), 1.77-
1.86(m, 2H), 1.55-1.63(m, 6H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
1H), 6.74(dd, 1H), 6.48-6.55(m, 2H), 3.65-3.73(m, 5H), 3.02-3.09(m, 4H), 2.76(s, 2H), 2.41-2.48(m, 4H), 2.25(t, 2H), 2.09-2.16(m, 5H), 1.97(s, 2H), 1.77-
1.86(m, 2H), 1.55-1.63(m, 6H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[0496] 化合物40
[0497] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0498] 化合物40A
[0499] 5,6-二氯吡啶-3-磺酰胺
[0500] 如下制备标题化合物：在对化合物36A的方法中，用5,6-二氯吡啶-3-磺酰氯替代5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯。
[0501] 化合物40B
[0502] 5-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[0503] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[0504] 化合物40C
[0505] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0506] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物40B替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.39(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.50(dd, 1H), 7.35(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.67(dd, 1H), 6.39(m, 1H), 6.21(d, 1H), 4.25(d, 2H), 3.87(dd, 2H), 3.30(m, 2H),
3.10(v br s, 4H), 2.90(v br s, 2H), 2.35(v br s, 4H), 2.17(br m, 2H), 2.05(m,
1H), 1.96(s, 2H), 1.64(d, 2H), 1.40(t, 2H), 1.35(ddd, 2H), 0.93(s, 6H)。
3.10(v br s, 4H), 2.90(v br s, 2H), 2.35(v br s, 4H), 2.17(br m, 2H), 2.05(m,
1H), 1.96(s, 2H), 1.64(d, 2H), 1.40(t, 2H), 1.35(ddd, 2H), 0.93(s, 6H)。
[0507] 化合物41
[0508] 4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0509] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物15H替代化合物3J，化合物40B替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.68(s, 1H), 8.55(d, 1H), 8.41(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.54(m, 2H), 7.50(dd, 1H), 7.38(d, 2H), 7.14(d,
2H), 6.68(dd, 1H), 6.40(m, 1H), 6.20(d, 1H), 4.25(d, 2H), 4.12(s, 2H), 3.87(dd, 2H), 3.30(m, 2H), 3.10(v br s, 4H), 2.90(v br s, 2H), 2.27(v br s, 4H),
2.17(br m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.96(s, 2H), 1.64(d, 2H), 1.35(ddd, 2H), 0.97(s,
6H)。
2H), 6.68(dd, 1H), 6.40(m, 1H), 6.20(d, 1H), 4.25(d, 2H), 4.12(s, 2H), 3.87(dd, 2H), 3.30(m, 2H), 3.10(v br s, 4H), 2.90(v br s, 2H), 2.27(v br s, 4H),
2.17(br m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.96(s, 2H), 1.64(d, 2H), 1.35(ddd, 2H), 0.97(s,
6H)。
[0510] 化合物42
[0511] 4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
[0512] 化合物42A
[0513] 4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺
[0514] 将4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(1.056 g)、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(0.5 g)和N,N-二异丙基乙胺(1.68 g)在无水二甲亚砜(15 mL)溶液中的混合物、在90℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，并用稀释乙酸乙酯。用水、盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物。
[0515] 化合物42B
[0516] 4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
[0517] 如对化合物1G所述的方法制备标题化合物，分别用化合物15H和化合物42A替代化合物1E和化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.73(s, 1H), 11.25(s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.77(m, 1H), 7.61(d, 1H), 7.51(m, 2H), 7.37(d, 2H),
7.13(d, 2H), 6.88(d, 1H), 6.67(dd, 1H), 6.53(m, 1H), 6.43(m, 1H), 6.15(d,
1H), 4.11(s, 2H), 3.82(dd, 2H), 3.19(m, 5H), 3.05(m, 4H), 2.82(s, 2H), 2.20(m, 7H), 1.85(m, 1H), 1.56(m, 2H), 1.18(s, 6H)。
7.13(d, 2H), 6.88(d, 1H), 6.67(dd, 1H), 6.53(m, 1H), 6.43(m, 1H), 6.15(d,
1H), 4.11(s, 2H), 3.82(dd, 2H), 3.19(m, 5H), 3.05(m, 4H), 2.82(s, 2H), 2.20(m, 7H), 1.85(m, 1H), 1.56(m, 2H), 1.18(s, 6H)。
[0518] 化合物43
[0519] 4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
[0520] 如对化合物1G所述的方法制备标题化合物，分别用化合物15H和化合物17A替代化合物1E和化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1H), 11.48(m, 1H), 8.16(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.92(dd, 1H), 7.52(m, 3H), 7.37(d, 2H), 7.27(m,
1H), 7.11(m, 3H), 6.68(dd, 1H), 6.41(dd, 1H), 6.18(d, 1H), 4.11(s, 2H), 3.84(dd, 2H), 3.25(m, 4H), 3.07(m, 4H), 2.84(m, 2H), 2.23(m, 5H), 1.84(m, 1H),
1.55(m, 2H), 1.25(m, 3H), 1.18(s, 6H)。
1H), 7.11(m, 3H), 6.68(dd, 1H), 6.41(dd, 1H), 6.18(d, 1H), 4.11(s, 2H), 3.84(dd, 2H), 3.25(m, 4H), 3.07(m, 4H), 2.84(m, 2H), 2.23(m, 5H), 1.84(m, 1H),
1.55(m, 2H), 1.25(m, 3H), 1.18(s, 6H)。
[0521] 化合物44
[0522] 反式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0523] 化合物44A
[0524] 反式-4-(4-吗啉代环己基氨基)-3-(三氟甲磺酰基)苯磺酰胺
[0525] 如对化合物16A所述的方法制备标题化合物，用化合物9B替代2-甲氧基乙胺。
[0526] 化合物44B
[0527] 反式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0528] 如对化合物1G所述的方法制备标题化合物，分别用化合物15H和化合物44A替代化合物1E和化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.62(s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.00(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.47(m, 3H), 7.38(d, 2H), 7.14(d, 2H), 6.98(d, 1H), 6.65(dd, 1H), 6.55(m, 1H), 6.37(m, 1H), 6.21(d, 1H), 4.12(s, 2H), 3.54(m,
6H), 3.04(m, 4H), 2.83(s, 2H), 2.57(m, 3H), 2.24(m, 6H), 1.91(m, 5H), 1.34(m,
4H), 1.20(s, 6H)。
6H), 3.04(m, 4H), 2.83(s, 2H), 2.57(m, 3H), 2.24(m, 6H), 1.91(m, 5H), 1.34(m,
4H), 1.20(s, 6H)。
[0529] 化合物45
[0530] 4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0531] 化合物45A
[0532] 4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-(三氟甲磺酰基)苯磺酰胺
[0533] 如对化合物16A所述方法制备标题化合物，用1-甲基-4-氨基哌啶替代2-甲氧基乙胺。
[0534] 化合物45B
[0535] 4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0536] 如对化合物1G所述的方法制备标题化合物，分别用化合物15H和化合物45A替代化合物1E和化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.59(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.90(dd, 1H), 7.49(m, 3H), 7.39(m, 3H), 7.14(d, 2H), 7.02(d, 1H), 6.65(dd, 2H), 6.36(dd, 1H), 6.22(d, 1H), 4.12(s, 2H), 3.75(m, 1H), 3.16(m,
4H), 2.98(m, 5H), 2.88(m, 5H), 2.67(s, 2H), 2.22(m, 6H), 1.68(m, 1H), 1.18(s,
6H)。
4H), 2.98(m, 5H), 2.88(m, 5H), 2.67(s, 2H), 2.22(m, 6H), 1.68(m, 1H), 1.18(s,
6H)。
[0537] 化合物46
[0538] 5-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)烟酰胺
[0539] 化合物46A
[0540] 5-氨磺酰基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)烟酰胺
[0541] 向在乙醇(1 mL)和四氢呋喃(1 mL)中的化合物36C(0.025 g)中加入过氧化氢(30%，在水中，0.5 mL)，而后加入1M氢氧化钠水溶液(0.056 mL)，然后再加入1 mL四氢呋喃。将该反应加热至45℃，保持2小时，冷却，用1N HCl水溶液(5 mL)淬灭，并将产物提取到二氯甲烷(10 mL)中。用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩，得到标题化合物。
[0542] 化合物46B
[0543] 5-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)烟酰胺
[0544] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物46A替代化合物1F，化合物3J替代化合物1E。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 10.31-10.09(m, 1H), 9.09(s, 2H), 8.93-8.81(m, 1H), 8.28-8.18(m, 1H), 8.03-7.87(m, 1H), 7.77-7.68(m, 1H), 7.59-
7.51(m, 1H), 7.48-7.41(m, 1H), 6.91(d, 2H), 6.59-6.48(m, 2H), 5.97(s, 2H),
4.50(d, 2H), 4.08-3.98(m, 2H), 3.45(s, 4H), 3.13-2.99(m, 4H), 2.82-2.68(m,
2H), 2.19(s, 4H), 1.86(s, 5H), 1.61-1.35(m, 4H), 0.94(s, 6H)。
7.51(m, 1H), 7.48-7.41(m, 1H), 6.91(d, 2H), 6.59-6.48(m, 2H), 5.97(s, 2H),
4.50(d, 2H), 4.08-3.98(m, 2H), 3.45(s, 4H), 3.13-2.99(m, 4H), 2.82-2.68(m,
2H), 2.19(s, 4H), 1.86(s, 5H), 1.61-1.35(m, 4H), 0.94(s, 6H)。
[0545] 化合物47
[0546] N-({5-溴-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0547] 化合物47A
[0548] 5-溴-6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[0549] 向在四氢呋喃(2 mL)中的(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(0.109 g)中加入氢化钠(0.136 g)。30分钟之后，加入化合物36A(0.230 g)的四氢呋喃(1 mL)溶液，并将该反应加热至50℃。4小时之后，冷却该反应，倒入水(10 mL)和二氯甲烷(50 mL)中，并将pH值调节至～pH8。用二氯甲烷(3× 50 mL)提取水层，并将有机层合并，用盐水(30 mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物。
[0550] 化合物47B
[0551] N-({5-溴-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0552] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物47A替代化合物1F，化合物3J替代化合物1E。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.51(s, 1H), 8.35(d, 1H), 8.17(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.44-7.40(m, 1H), 7.33(dd, 3H), 7.05(d, 2H), 6.61(d, 1H), 6.31(dd, 1H), 6.24(s, 1H), 4.25(d, 2H), 3.40(s, 4H), 3.01(s, 4H), 2.73(d, J =8.2, 5H), 2.20(s, 6H), 1.93(d, 4H), 1.54(s, 1H), 1.39(s,
2H), 1.24(s, 2H), 0.93(s, 6H)。
2H), 1.24(s, 2H), 0.93(s, 6H)。
[0553] 化合物48
[0554] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0555] 化合物48A
[0556] 4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[0557] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用(1-甲基哌啶-4-基)甲醇替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[0558] 化合物48B
[0559] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0560] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物48A替代化合物1F，化合物3J替代化合物1E。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.54(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.87-7.77(m, 1H), 7.58(d, 1H), 7.43(s, 1H), 7.40-7.00(m, 7H), 6.70-6.56(m, 1H), 6.31(s, 1H), 6.24(s, 1H), 4.05(s, 2H), 3.46-3.33(m, 2H), 3.02(s,
6H), 2.72(d, 5H), 2.21(s, 6H), 1.96(s, 5H), 1.70-1.48(m, 2H), 1.39(s, 2H),
0.93(s, 6H)。
6H), 2.72(d, 5H), 2.21(s, 6H), 1.96(s, 5H), 1.70-1.48(m, 2H), 1.39(s, 2H),
0.93(s, 6H)。
[0561] 化合物49
[0562] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0563] 化合物49A
[0564] 6-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)-5-溴吡啶-3-磺酰胺
[0565] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用(1,4-二噁烷-2-基)甲醇替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，化合物36A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[0566] 化合物49B
[0567] 6-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-5-氰基吡啶-3-磺酰胺
[0568] 如下制备标题化合物：在对化合物36C的方法中，用化合物49A替代化合物36B。
[0569] 化合物49C
[0570] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0571] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物49B替代化合物11B。1H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.50(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.42(t, 1H), 7.35(d, 2H), 7.28(s, 1H), 7.06(d, 2H), 6.64(dd, 1H), 6.29(m, 2H), 4.40(d, 2H), 3.90(m, 1H), 3.79(m, 2H), 3.63(m, 2H),
3.46(m, 4H), 3.07(s, 4H), 2.85(m, 2H), 2.34(m, 4H), 2.16(m, 2H), 1.40(t, 2H),
0.93(s, 6H)。
3.46(m, 4H), 3.07(s, 4H), 2.85(m, 2H), 2.34(m, 4H), 2.16(m, 2H), 1.40(t, 2H),
0.93(s, 6H)。
[0572] 化合物50
[0573] N-{[5-溴-6-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0574] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物49A替代化合物11B。1H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.60(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.99(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.46(m, 2H), 7.35(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.65(dd, 1H), 6.36(dd, 1H), 6.22(d, 1H), 4.34(m, 2H), 3.88(m, 1H), 3.79(m, 2H), 3.63(m, 2H),
3.46(m, 2H), 3.06(s, 4H), 2.81(s, 2H), 2.26(m, 4H), 2.15(s, 2H), 1.96(s, 2H),
1.38(m, 2H), 0.93(s, 6H)。
3.46(m, 2H), 3.06(s, 4H), 2.81(s, 2H), 2.26(m, 4H), 2.15(s, 2H), 1.96(s, 2H),
1.38(m, 2H), 0.93(s, 6H)。
[0575] 化合物51
[0576] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0577] 化合物51A
[0578] 4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[0579] 如对化合物12A所述方法制备标题化合物，用(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇替代(1,4-二噁烷-2-基)甲醇。
[0580] 化合物51B
[0581] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0582] 如对化合物11D所述方法制备标题化合物，使用化合物51A代替化合物11B。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 2H), 8.35(s, 2H), 8.03(d, 4H), 7.47-7.58(m, 6H), 7.31-7.42(m, 6H), 7.04(d, 4H), 6.68(dd, 2H), 6.40(s, 2H), 6.20(d, 2H),
3.96-4.09(m, 2H), 3.54-3.68(m, 2H), 3.09(s, 4H), 2.83(s, 2H), 2.09-2.37(m,
7H), 1.96(s, 2H), 1.55-1.69(m, 2H), 1.39(t, 2H), 1.19(m, 8H), 0.92(s, 6H)。
3.96-4.09(m, 2H), 3.54-3.68(m, 2H), 3.09(s, 4H), 2.83(s, 2H), 2.09-2.37(m,
7H), 1.96(s, 2H), 1.55-1.69(m, 2H), 1.39(t, 2H), 1.19(m, 8H), 0.92(s, 6H)。
[0583] 化合物52
[0584] N-({3-氯-5-氰基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0585] 化合物52A
[0586] 3-氰基-4-氟苯磺酰胺
[0587] 在0℃，将3-氰基-4-氟苯-1-磺酰氯(1.1 g)在1,4-二噁烷(10 mL)中用7M氨的甲醇(3.57 mL)溶液逐滴处理，并搅拌30分钟。过滤除去少量的固体，并弃置。浓缩滤液，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，与二乙醚一起研磨，得到产物。
[0588] 化合物52B
[0589] 3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
[0590] 如下制备标题化合物：在对化合物6A的方法中，用化合物52A替代4-氯-3-硝基苯磺酰胺，(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐。
[0591] 化合物52C
[0592] 3-氯-5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
[0593] 将化合物52B(0.148 g)在乙腈(5 mL)中用N-氯代琥珀酰亚胺(0.080 g)处理，在60℃加热3小时，过滤，除去少量的固体。浓缩滤液，在硅胶上色谱分离，用3-15%乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱液。使获得的固体在水中形成浆液，过滤，用额外的水冲洗，真空干燥，得到产物。
[0594] 化合物52D
[0595] N-({3-氯-5-氰基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0596] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物52C替代化合物11B。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ11.70(s, 1H), 11.41(br s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.89(s, 2H), 7.61(m, 1H), 7.53(m, 2H), 7.35(d, 2H), 7.18(m, 1H), 7.05(d, 2H), 6.69(m,
1H), 6.42(dd, 1H), 6.18(dd, 1H), 3.83(m, 2H), 3.55(t, 2H), 3.23(m, 3H), 3.06(m, 4H), 2.15(m, 4H), 1.92(m, 4H), 1.60(m, 2H), 1.40(m, 2H), 1.19(m, 4H),
0.93(s, 6H)。
1H), 6.42(dd, 1H), 6.18(dd, 1H), 3.83(m, 2H), 3.55(t, 2H), 3.23(m, 3H), 3.06(m, 4H), 2.15(m, 4H), 1.92(m, 4H), 1.60(m, 2H), 1.40(m, 2H), 1.19(m, 4H),
0.93(s, 6H)。
[0597] 化合物53
[0598] N-({4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0599] 化合物53A
[0600] N-[(4-氯-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0601] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，4-氯-3-硝基苯磺酰胺替代化合物1F。
[0602] 化合物53B
[0603] N-({4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0604] 向5 mL圆底烧瓶中加入化合物53A(120 mg)、1-乙酰基哌啶-4-胺(28 mg)和三乙胺(0.064 mL)/二噁烷(2 mL)。将该反应混合物加热至90℃，保持24小时。将该反应混合物冷却至室温，加入到硅胶柱中，纯化，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.66(br s, 1H), 8.65(d, 1H), 8.24(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.54-7.46(m, 3H), 7.35(d, 2H), 7.19(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.39(m, 1H), 6.20(d, 1H), 4.28(d, 1H), 3.97-3.75(m, 2H), 3.07(br s, 4H), 2.87-
2.70(m, 4H), 2.29-2.10(m, 6H), 2.02(s, 3H), 2.00-1.89(m, 4H), 1.66-1.54(m,
2H), 1.39(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
2.70(m, 4H), 2.29-2.10(m, 6H), 2.02(s, 3H), 2.00-1.89(m, 4H), 1.66-1.54(m,
2H), 1.39(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
[0605] 化合物54
[0606] N-({2-氯-5-氟-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0607] 化合物54A
[0608] 2-氯-5-氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
[0609] 如下制备标题化合物：在对化合物6A的方法中，用2-氯-4,5-二氟苯磺酰胺替代4-氯-3-硝基苯磺酰胺，(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐。
[0610] 化合物54
[0611] N-({2-氯-5-氟-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0612] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物54A替代化合物11B。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.76(s, 1H), 11.31(s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.55(m, 2H), 7.34(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.90(s, 1H), 6.84(d,
1H), 6.69(dd, 1H), 6.45(dd, 1H), 6.13(d, 1H), 3.82(dd, 2H), 3.24(t, 2H), 3.05(m, 6H), 2.73(s, 2H), 2.14(m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.81(m, 1H), 1.61(m, 2H),
1.38(t, 2H), 1.17(m, 2H), 0.92(s, 6H)。
1H), 6.69(dd, 1H), 6.45(dd, 1H), 6.13(d, 1H), 3.82(dd, 2H), 3.24(t, 2H), 3.05(m, 6H), 2.73(s, 2H), 2.14(m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.81(m, 1H), 1.61(m, 2H),
1.38(t, 2H), 1.17(m, 2H), 0.92(s, 6H)。
[0613] 化合物55
[0614] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0615] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物2A替代化合物1F。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.66(br s, 1H), 8.75(t, 1H), 8.54(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.79(dd, 1H), 7.54-7.48(m, 3H), 7.35(d, 2H), 7.08-7.02(m, 3H), 6.67(dd, 1H), 6.38(m, 1H), 6.20(d, 1H), 3.61(t, 4H), 3.43(q, 2H),
3.29(m, 2H), 3.06(br s, 4H), 2.73(br s, 2H), 2.47(br s, 4H), 2.18(m, 6H),
1.95(br s, 2H), 1.80(m, 2H), 1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
3.29(m, 2H), 3.06(br s, 4H), 2.73(br s, 2H), 2.47(br s, 4H), 2.18(m, 6H),
1.95(br s, 2H), 1.80(m, 2H), 1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
[0616] 化合物56
[0617] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0618] 化合物56A
[0619] 5-溴-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[0620] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物37C替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，化合物36A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[0621] 化合物56B
[0622] 5-氰基-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[0623] 如下制备标题化合物：在对化合物36C的方法中，用化合物56A替代化合物36B。
[0624] 化合物56C
[0625] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0626] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物56B替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.58(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.51(s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.45(t, 1H), 7.35-7.37(m, 3H), 7.06(d, 2H), 6.67(dd, 1H),
6.33(d, 1H), 6.26(s, 1H), 4.56(d, 2H), 3.76-3.80(s, 2H), 3.56-3.62(m, 2H),
3.01-3.10(m, 4H), 2.14-2.18(m, 2H), 1.96(s, 2H), 1.80-1.87(m, 4H), 1.41(t,
2H), 0.93(s, 6H)。
6.33(d, 1H), 6.26(s, 1H), 4.56(d, 2H), 3.76-3.80(s, 2H), 3.56-3.62(m, 2H),
3.01-3.10(m, 4H), 2.14-2.18(m, 2H), 1.96(s, 2H), 1.80-1.87(m, 4H), 1.41(t,
2H), 0.93(s, 6H)。
[0627] 化合物57
[0628] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0629] 化合物57A
[0630] 5-溴-6-(2-吗啉代乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
[0631] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用2-吗啉代乙醇替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，化合物36A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[0632] 化合物57B
[0633] 5-氰基-6-(2-吗啉代乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
[0634] 如下制备标题化合物：在对化合物36B的方法中，用化合物57A替代化合物36A。
[0635] 化合物57C
[0636] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0637] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物57B替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.56(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.44(t, 1H), 7.36(d, 2H), 7.31(s, 1H), 7.06(d, 2H), 6.65(dd, 1H), 6.31(d, 1H), 6.27(d, 1H), 4.59(t, 2H), 3.59(s, 4H), 3.08(s, 4H),
2.89(s, 2H), 2.65(s, 4H), 2.16-2.18(m, 2H), 1.97(s, 2H), 1.41(t, 2H), 0.93(s,
6H)。
2.89(s, 2H), 2.65(s, 4H), 2.16-2.18(m, 2H), 1.97(s, 2H), 1.41(t, 2H), 0.93(s,
6H)。
[0638] 化合物58
[0639] N-[(3-氯-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺酰基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0640] 化合物58A
[0641] 3-氯-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙硫基)苯磺酰胺
[0642] 在25 mL微波管中加入氢化钠(0.6 g)/四氢呋喃(10 mL)，得到悬浮液。慢慢地加入2-(2-甲氧基乙氧基)乙硫醇(1 g)。搅拌30分钟之后，慢慢地加入溶于10 mL四氢呋喃中的3-氯-4-氟苯磺酰胺(1.54 g)。在Biotage Initiator微波反应器中，将该混合物在110℃加热30分钟。加入水，用醚(20 mL×3)提取产物，用Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂。在二氧化硅上用快速色谱纯化粗品，用0-25%乙酸乙酯/己烷洗脱。
[0643] 化合物58B
[0644] 3-氯-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙磺酰基)苯磺酰胺
[0645] 将化合物58A(0.15 g)悬浮在乙酸(3 mL)中。慢慢地加入过乙酸(0.4 mL)。在室温搅拌该混合物过夜，然后倒入Na2S2O3溶液中，并使产物沉淀。过滤并用水洗涤后，真空干燥产物。
[0646] 化合物58C
[0647] N-[(3-氯-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺酰基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0648] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物58B替代化合物11B。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.52(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.84(m, 2H), 7.68(m, 1H), 7.62(d, 1H), 7.42(t, 1H), 7.35(d, 2H), 7.29(m, 1H), 7.05(d, 2H), 6.62(dd, 1H), 6.32(m, 1H), 6.26(d, 1H), 3.74(t, 2H), 3.68(t, 2H), 3.24(m, 2H),
3.06(m, 5H), 3.01(m, 4H), 2.74(s, 2H), 2.19(m, 6H), 1.96(s, 2H), 1.39(t, 2H),
0.93(s, 6H)。
3.06(m, 5H), 3.01(m, 4H), 2.74(s, 2H), 2.19(m, 6H), 1.96(s, 2H), 1.39(t, 2H),
0.93(s, 6H)。
[0649] 化合物59
[0650] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺酰基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0651] 化合物59A
[0652] 4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙硫基)-3-硝基苯磺酰胺
[0653] 如下制备标题化合物：在对化合物58A的方法中，用4-氟-3-硝基苯磺酰胺替代3-氯-4-氟苯磺酰胺。
[0654] 化合物59B
[0655] 4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙磺酰基)-3-硝基苯磺酰胺
[0656] 如下制备标题化合物：在对化合物58B的方法中，用化合物59A替代化合物58A。
[0657] 化合物59C
[0658] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺酰基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0659] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物59B替代化合物11B。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.51(s, 1H), 8.17(m, 1H), 7.94(m, 3H), 7.64(d, 1H), 7.42(m, 1H), 7.35(d, 2H), 7.28(d, 1H), 7.05(d, 2H), 6.62(m, 1H), 6.28(m,
2H), 3.83(m, 4H), 3.16(m, 2H), 3.08(s, 3H), 3.01(m, 4H), 2.73(s, 2H), 2.18(m,
6H), 1.96(m, 4H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)
2H), 3.83(m, 4H), 3.16(m, 2H), 3.08(s, 3H), 3.01(m, 4H), 2.73(s, 2H), 2.18(m,
6H), 1.96(m, 4H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)
[0660] 化合物60
[0661] 反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0662] 化合物60A
[0663] 反式-4-(4-氨基环己基氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[0664] 向4-羟基环己基氨基甲酸叔丁基酯(0.250 g)的四氢呋喃(5 mL)溶液中加入氢化钠(0.186 g)。搅拌15分钟之后，加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.256 g)的四氢呋喃(1 mL)溶液。将该反应加热至60℃，保持1.5小时，冷却，倒入二氯甲烷(100 mL)和水(25 ml)的混合物中。用1N HCl水溶液将水层调节至～pH4，分离有机层，用盐水(50 ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将残余物装填在硅胶(GraceResolv 40 g)上，使用0.5%至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱30分钟。在室温，用HCl(4.0M，在二噁烷中，5 ml)处理该固体1小时，浓缩，得到标题化合物。
[0665] 化合物60B
[0666] 4-(反式-4-吗啉代环己基氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[0667] 向在N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)中的化合物60A(0.220 g)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.177 g)中加入三乙胺(0.338 mL)，并将该反应加热至70℃，保持5小时。冷却该反应，过滤除去得到的沉淀。浓缩该反应，装填在硅胶上，使用0.5%至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度进行洗脱，得到标题化合物。
[0668] 化合物60C
[0669] 反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0670] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物60B替代化合物1F，化合物3J替代化合物1E。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.62(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.96-7.88(m, 1H), 7.54(d, 1H), 7.48(s, 2H), 7.34(d, 3H), 7.04(d, 2H), 6.72-6.58(m, 1H), 6.37(s, 1H), 6.21(s, 1H), 4.69-4.47(m, 1H), 3.66(s,
4H), 3.05(s, 4H), 2.76(s, 6H), 2.22(s, 9H), 1.96(s, 4H), 1.39(s, 6H), 0.92(s,
6H)。
4H), 3.05(s, 4H), 2.76(s, 6H), 2.22(s, 9H), 1.96(s, 4H), 1.39(s, 6H), 0.92(s,
6H)。
[0671] 化合物61
[0672] N-({5-溴-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0673] 化合物61A
[0674] 5-溴-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)吡啶-3-磺酰胺
[0675] 将化合物36A(1.0 g)、化合物3L(0.95 g)和三乙胺(3.08 mL)在无水二噁烷(20 mL)中的混合物、在110℃加热过夜。真空除去有机溶剂。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，用2%-8%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。
[0676] 化合物61B
[0677] N-({5-溴-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0678] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物61A替代化合物11B。1H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.59(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.00(s, 2H), 7.55(d, 1H), 7.46(m, 2H), 7.34(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.63(dd, 1H), 6.49(m, 1H), 6.36(s, 1H), 6.20(s, 1H), 4.05(m, 1H), 3.94(d, 2H), 3.28(m, 6H), 3.01(s, 4H),
2.72(s, 2H), 2.16(m, 6H), 1.93(m, 4H), 1.80(m, 4H), 1.57(m, 2H), 1.38(t, 2H),
1.17(t, 2H), 0.90(s, 6H)。
2.72(s, 2H), 2.16(m, 6H), 1.93(m, 4H), 1.80(m, 4H), 1.57(m, 2H), 1.38(t, 2H),
1.17(t, 2H), 0.90(s, 6H)。
[0679] 化合物62
[0680] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺[0681] 化合物62A
[0682] 4-(2-氰基乙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[0683] 如下制备标题化合物：在对化合物39C的方法中，用3-氨基丙腈替代化合物39B。
[0684] 化合物62B
[0685] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺[0686] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物62A替代化合物11B。1H NMR(501 MHz, 吡啶-d5)δ 13.04(s, 1H), 9.24(d, 1H), 9.04(t, 1H), 8.43(d, 1H), 8.38(dd, 1H), 8.13(d, 1H), 7.64-7.68(m, 2H), 7.44(ddd, 2H), 7.07(ddd, 2H),
7.02(d, 1H), 6.76(dd, 1H), 6.55(d, 1H), 6.48(dd, 1H), 3.83(q, 2H), 3.07(d,
4H), 2.98(t, 2H), 2.77(s, 2H), 2.26(s, 2H), 2.11-2.17(m, 4H), 1.97(s, 2H),
1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
7.02(d, 1H), 6.76(dd, 1H), 6.55(d, 1H), 6.48(dd, 1H), 3.83(q, 2H), 3.07(d,
4H), 2.98(t, 2H), 2.77(s, 2H), 2.26(s, 2H), 2.11-2.17(m, 4H), 1.97(s, 2H),
1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[0687] 化合物63
[0688] 顺式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0689] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物15H替代化合物3J，化合物39C替代化合物11B。1H NMR(501 MHz, 吡啶-d5)δ 13.09(s, 1H), 9.30(d, 1H), 8.64(d, 1H), 8.43(d, 1H), 8.38(dd, 1H), 8.10(d, 1H), 7.68(dt, 2H), 7.46(ddd, 2H), 7.12(ddd, 2H), 6.91(d, 1H), 6.72(dd, 1H), 6.51(dd, 1H), 6.49(d, 1H), 5.69(s,
2H), 4.40(s, 2H), 3.69-3.73(m, 4H), 3.68(s, 1H), 2.95-3.02(m, 4H), 2.84(s,
2H), 2.40-2.46(m, 4H), 2.21(s, 2H), 2.08-2.15(m, 5H), 1.76-1.84(m, 2H), 1.55-
1.63(m, 6H), 1.29(s, 6H)。
2H), 4.40(s, 2H), 3.69-3.73(m, 4H), 3.68(s, 1H), 2.95-3.02(m, 4H), 2.84(s,
2H), 2.40-2.46(m, 4H), 2.21(s, 2H), 2.08-2.15(m, 5H), 1.76-1.84(m, 2H), 1.55-
1.63(m, 6H), 1.29(s, 6H)。
[0690] 化合物64
[0691] 反式-N-{[4-({4-[二(环丙基甲基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0692] 化合物64A
[0693] (反式)-4-(二(环丙基甲基)氨基)环己基氨基甲酸叔丁基酯
[0694] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用环丙基甲醛替代4’-氯联苯-2-甲醛，(反式)-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁基酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
[0695] 化合物64B
[0696] (反式)-N1,N1-二(环丙基甲基)环己烷-1,4-二胺二盐酸盐
[0697] 向化合物64A(1.4 g)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入盐酸(10 mL，4M，在二噁烷中)，并将该反应在室温搅拌16小时。用醚稀释该反应混合物，滤出纯产物。
[0698] 化合物64C
[0699] 反式-4-(4-(二(环丙基甲基)氨基)环己基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[0700] 如下制备标题化合物：在对化合物39C的方法中，用化合物64B替代化合物39B。
[0701] 化合物64D
[0702] 反式-N-{[4-({4-[二(环丙基甲基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0703] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物64C替代化合物11B。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.06(s, 1H), 9.30(d, 1H), 8.44(d, 1H), 8.41(dd, 1H), 8.37(d, 1H), 8.12(d, 1H), 7.67(d, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 7.00(d, 1H),
6.75(dd, 1H), 6.53(d, 1H), 6.49(dd, 1H), 3.36-3.43(m, 1H), 3.02-3.09(m, 4H),
2.87-2.94(m, 1H), 2.77(s, 2H), 2.47(d, 4H), 2.25(t, 2H), 2.11-2.16(m, 4H),
2.08(d, 2H), 1.97(s, 2H), 1.84(d, 2H), 1.39(t, 2H), 1.26-1.35(m, 4H), 0.90-
0.98(m, 8H), 0.50-0.56(m, 4H), 0.18-0.23(m, 4H)。
6.75(dd, 1H), 6.53(d, 1H), 6.49(dd, 1H), 3.36-3.43(m, 1H), 3.02-3.09(m, 4H),
2.87-2.94(m, 1H), 2.77(s, 2H), 2.47(d, 4H), 2.25(t, 2H), 2.11-2.16(m, 4H),
2.08(d, 2H), 1.97(s, 2H), 1.84(d, 2H), 1.39(t, 2H), 1.26-1.35(m, 4H), 0.90-
0.98(m, 8H), 0.50-0.56(m, 4H), 0.18-0.23(m, 4H)。
[0704] 化合物65
[0705] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0706] 化合物65A
[0707] 4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[0708] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用4-氨甲基-1-甲基哌啶替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[0709] 化合物65B
[0710] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0711] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物65A替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 二氯甲烷-d2)δ 9.57(bs, 1H), 8.78(d, 1H), 8.41(d, 1H), 8.14(d,
1H), 7.90(m, 2H), 7.64(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.23(d, 2H), 6.95(d, 2H), 6.76(d,
1H), 6.59(dd, 1H), 6.51(d, 1H), 6.09(d, 1H), 3.21(m, 2H), 3.08(m, 4H), 3.02(m, 2H), 2.74(s, 2H), 2.33(s, 3H), 2.21-2.17(m, 6H), 2.16-2.02(m, 3H), 1.97(br.s, 2H), 1.78(m, 4H), 1.41(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
1H), 7.90(m, 2H), 7.64(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.23(d, 2H), 6.95(d, 2H), 6.76(d,
1H), 6.59(dd, 1H), 6.51(d, 1H), 6.09(d, 1H), 3.21(m, 2H), 3.08(m, 4H), 3.02(m, 2H), 2.74(s, 2H), 2.33(s, 3H), 2.21-2.17(m, 6H), 2.16-2.02(m, 3H), 1.97(br.s, 2H), 1.78(m, 4H), 1.41(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
[0712] 化合物66
[0713] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(吗啉-3-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0714] 化合物66A
[0715] 3-((2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
[0716] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用3-(氨甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[0717] 化合物66B
[0718] 3-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
[0719] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用化合物66A替代化合物1F，化合物3J替代化合物1E，不同的是：在硅胶柱上纯化产物，用4%甲醇/二氯甲烷洗脱。
[0720] 化合物66C
[0721] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(吗啉-3-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0722] 将化合物66B在50%三氟乙酸和二氯甲烷混合物中的溶液在环境温度搅拌2小时。蒸发溶剂，在反相HPLC上纯化残余物，使用20-80%乙腈/水(含有10 mM乙酸铵)的梯度。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.61(s, 1H), 8.52(bs, 1H), 8.49(d, 1H), 7.98(d,
1H), 7.78(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.46(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.34(d, 2H), 7.04(m,
3H), 6.65(dd, 1H), 6.34(s, 1H), 6.21(d, 1H), 3.89(d, 1H), 3.76(d, 1H), 3.55-
3.46(m, 2H), 3.40-3.35(m, 4H), 3.04(m, 4H),2.91(t, 1H), 2.73(s, 2H), 2.20-
2.12(m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
1H), 7.78(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.46(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.34(d, 2H), 7.04(m,
3H), 6.65(dd, 1H), 6.34(s, 1H), 6.21(d, 1H), 3.89(d, 1H), 3.76(d, 1H), 3.55-
3.46(m, 2H), 3.40-3.35(m, 4H), 3.04(m, 4H),2.91(t, 1H), 2.73(s, 2H), 2.20-
2.12(m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
[0723] 化合物67
[0724] 4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0725] 如对化合物1G所述的方法制备标题化合物，分别用化合物15H和化合物6A替代化合物1E和化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.58(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.44(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.76(dd, 1H), 7.49(m, 4H), 7.38(d, 2H), 7.14(d, 2H), 6.64(dd, 1H), 6.34(d, 1H), 6.21(d, 1H), 4.12(s, 2H), 3.03(m, 6H), 2.85(m,
5H), 2.29(m, 4H), 2.18(m, 6H), 1.20(s, 6H)。
5H), 2.29(m, 4H), 2.18(m, 6H), 1.20(s, 6H)。
[0726] 化合物68
[0727] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0728] 化合物68A
[0729] 4-吗啉代丁-2-炔-1-醇
[0730] 向吗啉(4.36 g)的甲苯(15 mL)溶液中加入4-氯丁-2-炔-1-醇(2.09 g)/甲苯(5 mL)。将该溶液在85℃搅拌3小时。冷却后，滤出固体。对滤液进行真空蒸馏，得到纯标题化合物。
[0731] 化合物68B
[0732] 4-(4-吗啉代丁-2-炔基氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[0733] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物68A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[0734] 化合物68C
[0735] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0736] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物68B替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.68(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.08(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.47-7.53(m, 4H), 7.35(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.67(dd, 1H), 6.40(dd, 1H),
6.20(d, 1H), 5.15(s, 2H), 3.52-3.55(m, 4H), 3.09(s, 4H), 2.84(br s, 2H),
2.23-2.40(m, 6H), 2.12-2.18(m, 2H), 1.96(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
6.20(d, 1H), 5.15(s, 2H), 3.52-3.55(m, 4H), 3.09(s, 4H), 2.84(br s, 2H),
2.23-2.40(m, 6H), 2.12-2.18(m, 2H), 1.96(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
[0737] 化合物69
[0738] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0739] 化合物69A
[0740] 6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺
[0741] 将化合物36B(0.176 g)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.176 g)、碘化铜(I)(0.010 g)、N,N-二甲基乙酰胺(2.5 mL)和三乙胺(0.105 mL)混合，用氮气吹扫，并搅拌2分钟。加入(三异丙基甲硅烷基)乙炔(0.135 mL)，用氮气再次吹扫该反应混合物，在60℃加热过夜，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，在硅胶上色谱分离，用10-30%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到产物。
[0742] 化合物69B
[0743] 5-乙炔基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[0744] 在环境温度下，将化合物69A(0.205 g)在四氢呋喃(3 mL)中用四丁基氟化胺(1M，在四氢呋喃中，0.906 mL)处理，并在环境温度搅拌4小时。加入额外的四丁基氟化胺(1M，在四氢呋喃中，1.8 mL)，并将该混合物在40℃加热45分钟。加入固体四丁基氟化胺(0.253 g)，继续加热30分钟。浓缩该反应混合物，而后在硅胶上色谱分离，使用0-2%甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，得到产物。
[0745] 化合物69C
[0746] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0747] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物69B替代化合物11B。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1H), 11.41(s, 1H), 8.58(d, 1H), 8.19(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.53(m, 3H), 7.35(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.67(dd, 1H), 6.41(dd, 1H), 6.18(d, 1H), 4.56(s, 1H), 4.24(d, 2H), 3.87(dd, 2H), 3.38(m, 3H),
3.07(m, 4H), 2.86(m, 2H), 2.29(m, 5H), 2.04(m, 3H), 1.64(dd, 2H), 1.34(m,
4H), 0.93(s, 6H)。
3.07(m, 4H), 2.86(m, 2H), 2.29(m, 5H), 2.04(m, 3H), 1.64(dd, 2H), 1.34(m,
4H), 0.93(s, 6H)。
[0748] 化合物70
[0749] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺[0750] 化合物70A
[0751] 4-氨基-3-氰基苯磺酰胺
[0752] 将3-氰基-4-氟苯-1-磺酰氯(1.1 g)溶于二噁烷(4 mL)中。将该溶液冷却至0℃，加入7 mL氨(7N，在甲醇中)溶液。加入结束之后，除去冰浴，并将该反应在室温搅拌24小时。浓缩该反应混合物之后，用快速色谱纯化粗品，用30-100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱。
[0753] 化合物70B
[0754] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-氨基-3-氰基苯磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
[0755] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物70A替代化合物1F，化合物3J替代化合物1E。
[0756] 化合物70C
[0757] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-氨基-3-氨基甲酰基苯磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
[0758] 向化合物70B(90 mg)的乙醇(2 mL)溶液中加入四氢呋喃(2 mL)、过氧化氢(30%，1 mL)和1M氢氧化钠溶液(0.48 mL)，而后加入额外的2 mL四氢呋喃。将该反应加热至45℃，保持30分钟，冷却，而后用5% HCl溶液淬灭，用二氯甲烷提取两次。合并提取物，浓缩，获得产物。
[0759] 化合物70D
[0760] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺[0761] 将化合物70C(80 mg)与原甲酸三甲酯(2.3 mL)和三氟乙酸(0.03 mL)混合，并将得到的溶液在室温搅拌4小时。用快速色谱纯化该混合物，用3-10%甲醇/二氯甲烷的梯度进行洗脱。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 12.61(s, 1H), 11.71(s, 1H), 8.65(d, 1H), 8.24(s, 1H), 8.17(dd, 1H), 8.04(m, 1H), 7.73(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.51(m,
2H), 7.39(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.70(dd, 1H), 6.40(m, 1H), 6.24(br s, 1H),
3.61(m, 6H), 3.03(m, 2H), 2.75(m, 2H), 2.17(m, 2H), 2.01(m, 2H), 1.44(m, 2H),
0.94(s, 6H)。
2H), 7.39(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.70(dd, 1H), 6.40(m, 1H), 6.24(br s, 1H),
3.61(m, 6H), 3.03(m, 2H), 2.75(m, 2H), 2.17(m, 2H), 2.01(m, 2H), 1.44(m, 2H),
0.94(s, 6H)。
[0762] 化合物71
[0763] 反式-4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0764] 化合物71A
[0765] 8-氯螺[4.5]癸-7-烯-7-甲醛
[0766] 在0℃，向N,N-二甲基甲酰胺(2.81 mL)的二氯甲烷(40 mL)溶液中逐滴加入POCl3(2.78 mL)。将该反应混合物加热至室温，并逐滴加入螺[4.5]癸-8-酮(3.95 g)/二氯甲烷(5 mL)。将该混合物搅拌过夜。用冷的乙酸钠水溶液淬灭该反应，并将得到的混合物用醚提取，用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，提供标题化合物。
[0767] 化合物71B
[0768] 8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-甲醛
[0769] 向化合物71A(3 g)的水(50 mL)悬浮液中加入4-氯苯基硼酸(2.83 g)、四丁铵(4.87 g)、碳酸钾(6.26 g)和醋酸钯(II)(0.169 g)。将该反应混合物在45℃搅拌5小时，并用二氯甲烷提取。浓缩有机层，并将残余物装填在硅胶柱上，用5-20%乙酸乙酯/己烷进行洗脱，得到标题化合物。
[0770] 化合物71C
[0771] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
[0772] 向化合物71B(274 mg)的二氯乙烷(3.5 mL)溶液中加入化合物15F(387 mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(317 mg)。将该反应混合物搅拌过夜。加入氰基硼氢化钠(37.6 mg)，并将得到的混合物搅拌过夜。用水淬灭该反应，并用二氯甲烷稀释。用水彻底地洗涤该混合物，用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，提供标题化合物。
[0773] 化合物71D
[0774] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
[0775] 如对化合物3J所述方法制备标题化合物，使用化合物71C代替化合物3I。
[0776] 化合物71E
[0777] 反式-4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0778] 如对化合物11D所述的方法制备标题化合物，分别使用化合物71D和化合物9C来代替化合物3J和化合物11B。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.64(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.15(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.44-7.53(m, 3H), 7.34(d, 2H), 7.07(d,
3H), 6.66(dd, 1H), 6.37(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 3.50-3.70(m, 5H), 3.04(s, 4H),
2.55-2.76(m, 5H), 2.34-2.39(m, 1H), 2.20(d, 6H), 2.03(s, 4H), 1.91(s, 2H),
1.61(q, 4H), 1.51(t, 2H), 1.36-1.46(m, 8H)。
3H), 6.66(dd, 1H), 6.37(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 3.50-3.70(m, 5H), 3.04(s, 4H),
2.55-2.76(m, 5H), 2.34-2.39(m, 1H), 2.20(d, 6H), 2.03(s, 4H), 1.91(s, 2H),
1.61(q, 4H), 1.51(t, 2H), 1.36-1.46(m, 8H)。
[0779] 化合物72
[0780] 顺式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0781] 如对化合物11D所述的方法制备标题化合物，分别使用化合物15H和化合物29A来代替化合物3J和化合物11B。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1H), 11.45(s, 1H), 8.59(t, 1H), 8.56(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.79(dd, 1H), 7.54(d, 1H), 7.47-
7.52(m, 2H), 7.37(d, 2H), 7.13(d, 2H), 7.08(d, 1H), 6.68(dd, 1H), 6.35-6.42(m, 1H), 6.19(d, 1H), 4.11(s, 2H), 3.37(s, 1H), 3.26(t, 2H), 3.20(s, 3H),
3.07(s, 4H), 2.83(s, 2H), 2.17(d, 6H), 1.81(dd, 2H), 1.64-1.73(m, 1H), 1.48(dd, 2H), 1.23-1.41(m, 4H), 1.18(s, 6H)。
7.52(m, 2H), 7.37(d, 2H), 7.13(d, 2H), 7.08(d, 1H), 6.68(dd, 1H), 6.35-6.42(m, 1H), 6.19(d, 1H), 4.11(s, 2H), 3.37(s, 1H), 3.26(t, 2H), 3.20(s, 3H),
3.07(s, 4H), 2.83(s, 2H), 2.17(d, 6H), 1.81(dd, 2H), 1.64-1.73(m, 1H), 1.48(dd, 2H), 1.23-1.41(m, 4H), 1.18(s, 6H)。
[0782] 化合物73
[0783] 4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0784] 如对化合物11D所述的方法制备标题化合物，分别使用化合物71D和化合物37D来代替化合物3J和化合物11B。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.68(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.98-8.11(m, 2H), 4.38(d, 2H), 3.74-3.82(m, 2H), 3.54-3.64(m, 2H), 3.44(s, 1H), 3.08(s, 3H), 2.58-2.89(m, 2H), 2.13-2.35(m, 4H), 2.04(s, 2H), 1.78-
1.93(m, 4H), 1.57-1.65(m, 4H), 1.52(t, 2H), 1.36-1.47(m, 4H)。
1.93(m, 4H), 1.57-1.65(m, 4H), 1.52(t, 2H), 1.36-1.47(m, 4H)。
[0785] 化合物74
[0786] 反式-4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0787] 如对化合物11D所述的方法制备标题化合物，分别使用化合物71D和化合物34B来1
代替化合物3J和化合物11B。H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1H), 11.39(s,
1H), 8.58(t, 1H), 8.56(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.79(dd, 1H), 7.47-7.55(m, 3H),
7.34(d, 2H), 7.07(d, 3H), 6.68(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 3.25(t,
2H), 3.22(s, 3H), 3.06(s, 5H), 2.71(s, 2H), 2.21(s, 6H), 1.94-2.06(m, 4H),
1.79(d, 2H), 1.57-1.65(m, 5H), 1.51(t, 2H), 1.39(t, 4H), 0.95-1.11(m, 4H)。
代替化合物3J和化合物11B。H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1H), 11.39(s,
1H), 8.58(t, 1H), 8.56(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.79(dd, 1H), 7.47-7.55(m, 3H),
7.34(d, 2H), 7.07(d, 3H), 6.68(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 3.25(t,
2H), 3.22(s, 3H), 3.06(s, 5H), 2.71(s, 2H), 2.21(s, 6H), 1.94-2.06(m, 4H),
1.79(d, 2H), 1.57-1.65(m, 5H), 1.51(t, 2H), 1.39(t, 4H), 0.95-1.11(m, 4H)。
[0788] 化合物75
[0789] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0790] 化合物75A
[0791] 5,5-二甲基-2-(三氟甲磺酰基氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
[0792] 如下制备标题化合物：在对化合物3A的方法中，用4,4-二甲基-2-甲氧羰基环己酮替代5,5-二甲基-2-甲氧羰基环己酮。
[0793] 化合物75B
[0794] 2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯甲酸甲酯
[0795] 如下制备标题化合物：在对化合物3B的方法中，用化合物75A替代化合物3A。
[0796] 化合物75C
[0797] (2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲醇
[0798] 如下制备标题化合物：在对化合物3C的方法中，用化合物75B替代化合物3B。
[0799] 化合物75D
[0800] 2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛
[0801] 向化合物75C(2.8 g)的二氯甲烷(50 mL)溶液中加入戴斯－马丁氧化剂(Dess-Martin Periodinane，5.68 g)。在室温搅拌该反应混合物3小时，用醚稀释，用5% NaOH和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。将残余物用快速色谱纯化，使用20%乙酸乙酯/己烷，提供标题化合物。
[0802] 化合物75E
[0803] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
[0804] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用化合物75D替代4’-氯联苯-2-甲醛，化合物15F替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
[0805] 化合物75F
[0806] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
[0807] 如对化合物15H所述的方法制备标题化合物，用化合物75E替代化合物15G。
[0808] 化合物75G
[0809] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0810] 如对化合物11D所述的方法制备标题化合物，分别使用化合物75F和化合物1F来代1
替化合物3J和化合物11B。H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1H), 11.38(s,
1H), 8.60(t, 1H), 8.56(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.47-7.55(m, 3H),
7.31-7.36(m, 2H), 7.05-7.13(m, 3H), 6.68(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.18(d, 1H),
3.85(dd, 2H), 3.22-3.31(m, 4H), 3.07(s, 4H), 2.67-2.78(m, 2H), 2.19(s, 6H),
1.82-1.98(m, 3H), 1.56-1.66(m, 2H), 1.39(t, 2H), 1.17-1.33(m, 3H), 0.93(s,
6H)。
替化合物3J和化合物11B。H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1H), 11.38(s,
1H), 8.60(t, 1H), 8.56(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.47-7.55(m, 3H),
7.31-7.36(m, 2H), 7.05-7.13(m, 3H), 6.68(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.18(d, 1H),
3.85(dd, 2H), 3.22-3.31(m, 4H), 3.07(s, 4H), 2.67-2.78(m, 2H), 2.19(s, 6H),
1.82-1.98(m, 3H), 1.56-1.66(m, 2H), 1.39(t, 2H), 1.17-1.33(m, 3H), 0.93(s,
6H)。
[0811] 化合物76
[0812] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0813] 如对化合物11D所述的方法制备标题化合物，分别使用化合物75F和化合物36C来代替化合物3J和化合物11B。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.62(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.45-7.51(m, 1H), 7.43(s, 1H),
7.37(d, 2H), 7.10(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.35(dd, 1H), 6.25(s, 1H), 4.29(d,
2H), 3.88(dd, 2H), 3.12(d, 4H), 2.21(s, 2H), 2.00-2.11(m, 1H), 1.95(s, 2H),
1.64(dd, 2H), 1.27-1.46(m, 4H), 0.95(s, 6 H)
7.37(d, 2H), 7.10(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.35(dd, 1H), 6.25(s, 1H), 4.29(d,
2H), 3.88(dd, 2H), 3.12(d, 4H), 2.21(s, 2H), 2.00-2.11(m, 1H), 1.95(s, 2H),
1.64(dd, 2H), 1.27-1.46(m, 4H), 0.95(s, 6 H)
[0814] 化合物77
[0815] 3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基苯氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯
[0816] 化合物77A
[0817] 3-((2-硝基-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
[0818] 如对化合物12A所述制备标题化合物，用3-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯替代(1,4-二噁烷-2-基)甲醇。
[0819] 化合物77B
[0820] 3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基苯氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯
[0821] 如对化合物11D所述方法制备标题化合物，使用化合物77A代替化合物11B。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.01-8.11(m, 2H), 7.47-7.61(m, 4H), 7.35(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.39(d, 1H), 6.20(s,
1H), 4.41-4.52(m, 2H), 4.15-4.28(m, 1H), 3.59-3.95(m, 3H), 3.51(d, 1H), 3.34-
3.43(m, 1H), 3.10(s, 5H), 2.84(s, 2H), 2.28(s, 4H), 2.15(s, 2H), 1.96(s, 2H),
1.20-1.45(m, 12H), 0.92(s, 6H)。
1H), 4.41-4.52(m, 2H), 4.15-4.28(m, 1H), 3.59-3.95(m, 3H), 3.51(d, 1H), 3.34-
3.43(m, 1H), 3.10(s, 5H), 2.84(s, 2H), 2.28(s, 4H), 2.15(s, 2H), 1.96(s, 2H),
1.20-1.45(m, 12H), 0.92(s, 6H)。
[0822] 化合物78
[0823] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(吗啉-3-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0824] 在0℃，将化合物77B(100 mg)在二氯甲烷(10 mL)中用三氟乙酸(5 mL)处理20分钟。将该反应混合物浓缩。用反相HPLC(在C18柱上)纯化残余物，使用35-60%乙腈/0.1%三氟乙酸-水的梯度，得到标题化合物的三氟乙酸盐。将三氟乙酸盐溶于二氯甲烷(10 ml)中，用50% NaHCO3水溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.56(s, 1H), 8.23(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.90(dd, 1H), 7.57(d, 1H), 7.42-7.46(m, 1H), 7.31-7.37(m, 3H), 7.25(d, 1H), 7.01-7.09(m, 2H),
6.64(dd, 1H), 6.29-6.37(m, 1H), 6.24(d, 1H), 4.17-4.31(m, 2H), 3.90-4.05(m,
1H), 3.77-3.85(m, 1H), 3.45-3.59(m, 4H), 2.94-3.13(m, 6H), 2.76(s, 2H), 2.18(d, 6H), 1.96(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
6.64(dd, 1H), 6.29-6.37(m, 1H), 6.24(d, 1H), 4.17-4.31(m, 2H), 3.90-4.05(m,
1H), 3.77-3.85(m, 1H), 3.45-3.59(m, 4H), 2.94-3.13(m, 6H), 2.76(s, 2H), 2.18(d, 6H), 1.96(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[0825] 化合物79
[0826] 4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0827] 如对化合物11D所述的方法制备标题化合物，分别使用化合物71D和化合物1F来代替化合物3J和化合物11B。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1H), 11.38(s, 1H), 8.60(t, 1H), 8.56(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.77-7.84(m, 1H), 7.45-7.56(m,
3H), 7.34(d, 2H), 7.04-7.13(m, 3H), 6.68(dd, 1H), 6.39(d, 1H), 6.19(d, 1H),
3.85(dd, 2H), 3.22-3.31(m, 4H), 3.07(s, 4H), 2.71(s, 2H), 2.21(s, 6H), 2.03(s, 2H), 1.81-1.94(m, 1H), 1.56-1.68(m, 6H), 1.51(t, 2H), 1.34-1.45(m, 4H),
1.20-1.33(m, 2H)。
3H), 7.34(d, 2H), 7.04-7.13(m, 3H), 6.68(dd, 1H), 6.39(d, 1H), 6.19(d, 1H),
3.85(dd, 2H), 3.22-3.31(m, 4H), 3.07(s, 4H), 2.71(s, 2H), 2.21(s, 6H), 2.03(s, 2H), 1.81-1.94(m, 1H), 1.56-1.68(m, 6H), 1.51(t, 2H), 1.34-1.45(m, 4H),
1.20-1.33(m, 2H)。
[0828] 化合物80
[0829] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0830] 如下制备标题化合物：在对化合物53B的方法中，用1-(甲磺酰基)哌啶-4-胺替代1-乙酰基哌啶-4-胺。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(br s, 1H), 8.57(d, 1H),
8.25(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.54-7.46(m, 3H), 7.35(d, 2H), 7.17(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.39(m, 1H), 6.20(d, 1H), 3.80(m, 1H),
3.57(m, 2H), 3.08(br s, 4H), 2.95(td, 2H), 2.92(s, 3H), 2.85-2.72(m, 2H),
2.30-2.10(m, 6H), 2.07-1.93(m, 4H), 1.70(m, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
8.25(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.54-7.46(m, 3H), 7.35(d, 2H), 7.17(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.39(m, 1H), 6.20(d, 1H), 3.80(m, 1H),
3.57(m, 2H), 3.08(br s, 4H), 2.95(td, 2H), 2.92(s, 3H), 2.85-2.72(m, 2H),
2.30-2.10(m, 6H), 2.07-1.93(m, 4H), 1.70(m, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[0831] 化合物81
[0832] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0833] 化合物81A
[0834] 1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-胺
[0835] 在耐压瓶中，将N-苄基-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-胺(2.00 g)加入到乙醇(40 mL)中。加入氢氧化钯/碳(0.587 g，)，并将该溶液在30 psi氢气中、在室温搅拌2小时。通过尼龙膜过滤该混合物，真空除去溶剂。
[0836] 化合物81B
[0837] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0838] 如下制备标题化合物：在对化合物53B的方法中，用化合物81A替代1-乙酰基哌啶-1
4-胺。H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.65(br s, 1H), 8.55(d, 1H), 8.25(d, 1H),
8.03(d, 1H), 7.86(dd, 1H), 7.52-7.47(m, 3H), 7.35(d, 2H), 7.17(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.39(m, 1H), 6.21(d, 1H), 4.05(m, 1H), 3.22-3.00(m,
8H), 2.79(br s, 2H), 2.31-2.11(m, 10H), 1.96(br s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s,
6H)。
4-胺。H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.65(br s, 1H), 8.55(d, 1H), 8.25(d, 1H),
8.03(d, 1H), 7.86(dd, 1H), 7.52-7.47(m, 3H), 7.35(d, 2H), 7.17(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.39(m, 1H), 6.21(d, 1H), 4.05(m, 1H), 3.22-3.00(m,
8H), 2.79(br s, 2H), 2.31-2.11(m, 10H), 1.96(br s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s,
6H)。
[0839] 化合物82
[0840] N-[(4-氯-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0841] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，4-氯-3-硝基苯磺酰胺替代化合物1F。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.60(br s, 1H), 8.38(br s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.46(t, 1H),
7.39-7.35(m, 3H), 7.07(d, 2H), 6.67(dd, 1H), 6.34(m, 1H), 6.28(d, 1H), 3.31(br s, 2H), 3.17(br s, 8H), 2.18(m, 2H), 1.98(br s, 2H), 1.42(t, 2H), 0.94(s,
6H)。
7.39-7.35(m, 3H), 7.07(d, 2H), 6.67(dd, 1H), 6.34(m, 1H), 6.28(d, 1H), 3.31(br s, 2H), 3.17(br s, 8H), 2.18(m, 2H), 1.98(br s, 2H), 1.42(t, 2H), 0.94(s,
6H)。
[0842] 化合物83
[0843] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0844] 化合物83A
[0845] 3-硝基-4-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-哌啶-4-基氨基]-苯磺酰胺
[0846] 如下制备标题化合物：在对化合物6A的方法中，用1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺盐酸盐替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[0847] 化合物83B
[0848] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0849] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物82A替代化合物1F。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.66(br s, 1H), 8.56(d, 1H),
8.24(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.81(dd, 1H), 7.52(dd, 2H), 7.48(d, 1H), 7.35(d,
2H), 7.15(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.38(m, 1H), 6.20(d, 1H), 3.68(m, 1H), 3.22(q, 2H), 3.07(br s, 4H), 2.90(m, 2H), 2.75(br s, 2H), 2.29-2.12(m, 8H), 1.97-1.86(m, 4H), 1.63(m, 2H), 1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
8.24(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.81(dd, 1H), 7.52(dd, 2H), 7.48(d, 1H), 7.35(d,
2H), 7.15(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.38(m, 1H), 6.20(d, 1H), 3.68(m, 1H), 3.22(q, 2H), 3.07(br s, 4H), 2.90(m, 2H), 2.75(br s, 2H), 2.29-2.12(m, 8H), 1.97-1.86(m, 4H), 1.63(m, 2H), 1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
[0850] 化合物84
[0851] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0852] 化合物84A
[0853] 1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-醇
[0854] 将哌啶-4-醇(7.8 g)和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(5.0 g)溶于异丙醇化钛(IV)(30 mL)中，并将该反应在室温搅拌过夜。加入甲醇(40 mL)，并将该反应冷却至0℃。然后以用一小时分为几部分加入NaBH4(3.8 g)。2小时之后，加入1N NaOH水溶液，而后加入乙酸乙酯。通过硅藻土过滤后，分离各层，用乙酸乙酯提取水层，并将合并的有机层用Na2SO4干燥。用柱色谱纯化粗品，使用二氯甲烷(含有5-10% 7N NH3/甲醇)。
[0855] 化合物84B
[0856] 5-溴-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氧基)吡啶-3-磺酰胺
[0857] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物84A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，化合物36A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[0858] 化合物84C
[0859] 5-氰基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氧基)吡啶-3-磺酰胺
[0860] 如下制备标题化合物：在对化合物36C的方法中，用化合物84B替代化合物36B。
[0861] 化合物84D
[0862] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0863] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物84C替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.50(s, 1H), 8.60(d, 1H), 8.37(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.42(dd, 1H), 7.35(d, 2H), 7.25(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.63(dd, 1H), 6.28(m, 1H), 6.24(d, 1H), 5.30(br s, 1H), 4.50(d, 2H), 3.95(dd,
2H), 3.30(m, 5H), 3.02(br s, 4H), 2.95(br s, 2H), 2.24(br s, 4H), 2.17(br m,
4H), 1.96(s, 2H), 1.90(br m, 4H), 1.60(br m, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
2H), 3.30(m, 5H), 3.02(br s, 4H), 2.95(br s, 2H), 2.24(br s, 4H), 2.17(br m,
4H), 1.96(s, 2H), 1.90(br m, 4H), 1.60(br m, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[0864] 化合物85
[0865] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-异丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0866] 化合物85A
[0867] 5-异丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[0868] 将化合物36B(0.176 g)、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(0.041 g)和醋酸钯(II)(0.011 g)在10 mL烘干烧瓶中混合。加入四氢呋喃(1 mL)，并将该混合物用氮气吹扫，在环境温度搅拌5分钟。加入2-丙基溴化锌溶液(0.5M，在四氢呋喃中)(1.5 mL)，在氮气氛围中继续搅拌过夜。加入额外的2-2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(0.041 g)和醋酸钯(II)(0.011 g)。将该混合物用氮气吹扫，在环境温度搅拌5分钟。加入2-丙基溴化锌溶液(0.5M，在四氢呋喃中)(1.5 mL)，在氮气氛围中继续搅拌2.5天。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，在硅胶上色谱分离，用0至3%甲醇/CH2Cl2作为洗脱液。在硅胶上再次色谱分离所获得的物质，用10-40%乙酸乙酯/CH2Cl2作为洗脱液，与二乙醚一起研磨，在45℃真空干燥，得到产物。
[0869] 化合物85B
[0870] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-异丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0871] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物85A替代化合物11B。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.70(s, 1H), 8.49(m, 1H), 8.04(d, 1H), 7.90(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.52(t, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.34(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.67(dd, 1H), 6.41(dd, 1H), 6.17(s, 1H), 4.19(m, 2H), 3.88(m, 2H), 3.30(m, 2H),
3.05(m, 5H), 2.77(s, 2H), 2.21(s, 4H), 2.14(s, 2H), 2.03(m, 1H), 1.95(s, 2H),
1.64(m, 2H), 1.34(m, 4H), 1.12(d, 6H), 0.92(s, 6H)。
3.05(m, 5H), 2.77(s, 2H), 2.21(s, 4H), 2.14(s, 2H), 2.03(m, 1H), 1.95(s, 2H),
1.64(m, 2H), 1.34(m, 4H), 1.12(d, 6H), 0.92(s, 6H)。
[0872] 化合物86
[0873] N-({3-氯-5-氟-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0874] 化合物86A
[0875] 3-氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
[0876] 如下制备标题化合物：在对化合物6A的方法中，用3,4-二氟苯磺酰胺替代4-氯-3-硝基苯磺酰胺，(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐。
[0877] 化合物86B
[0878] 3-氯-5-氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
[0879] 如下制备标题化合物：在对化合物52C的方法中，用化合物86A替代化合物52B。
[0880] 化合物86C
[0881] N-({3-氯-5-氟-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0882] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物86B替代化合物11B。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.72(s, 1H), 11.20(s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.61(m, 2H), 7.50(m, 3H), 7.34(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.42(dd, 1H), 6.16(d, 1H), 6.09(m, 1H), 3.81(dd, 2H), 3.25(m, 4H), 3.07(m, 4H), 2.76(s, 2H),
2.18(m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.72(m, 1H), 1.53(d, 2H), 1.38(t, 2H), 1.16(m, 2H),
0.92(s, 6H)。
2.18(m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.72(m, 1H), 1.53(d, 2H), 1.38(t, 2H), 1.16(m, 2H),
0.92(s, 6H)。
[0883] 化合物87
[0884] 4-{4-[(4’-氯-1,1’-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
[0885] 化合物87A
[0886] 2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
[0887] 如下制备标题化合物：在对化合物3H的方法中，用5-羟基吲哚替代化合物3G。
[0888] 化合物87B
[0889] 2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
[0890] 如下制备标题化合物：在对化合物3I的方法中，用化合物87A替代化合物3H。
[0891] 化合物87C
[0892] 2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
[0893] 如下制备标题化合物：在对化合物3J的方法中，用化合物87B替代化合物3I。
[0894] 化合物87D
[0895] 4-{4-[(4’-氯-1,1’-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
[0896] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物87C替代化合物1E，只不过这里用制备HPLC(使用250 x 50 mm C18柱)纯化粗品，用20-100% CH3CN 相对于 0.1%三氟乙酸/水进行洗脱，得到产物的三氟乙酸盐。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.40(br s, 1H), 11.17(s, 1H), 9.50(v br s, 1H), 8.61(t, 1H), 8.57(d, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.70(br s, 1H), 7.50(m, 5H), 7.36(m, 5H), 7.10(s, 1H), 7.08(d, 1H), 6.83(dd, 1H), 6.69(dd, 1H), 6.37(m, 1H), 6.21(d, 1H), 4.30(br s, 1H), 3.84(dd,
2H), 3.70(br s, 1H), 3.30(m, 6H), 3.20, 2.95, 2.80(all br s, total 6H), 1.86(m, 1H), 1.60(m, 2H), 1.25(m, 2H)。
2H), 3.70(br s, 1H), 3.30(m, 6H), 3.20, 2.95, 2.80(all br s, total 6H), 1.86(m, 1H), 1.60(m, 2H), 1.25(m, 2H)。
[0897] 化合物88
[0898] 4-{4-[(4’-氯-1,1’-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
[0899] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物87C替代化合物1E，化合物2A替代化合物1F，只不过这里用制备HPLC(使用250 x 50 mm C18柱)纯化粗品，用20-100% CH3CN 相对于 0.1%三氟乙酸/水进行洗脱，得到产物的三氟乙酸盐。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.40(br s, 1H), 11.19(s, 1H), 9.60(v br s, 1H), 8.69(t, 1H),
8.60(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.65(br s, 1H), 7.50(m, 5H), 7.38(m, 5H), 7.12(m,
2H), 6.83(dd, 1H), 6.69(dd, 1H), 6.39(m, 1H), 6.20(d, 1H), 4.38(br s, 1H),
4.00(m, 2H), 3.80(br s, 1H), 3.40(m, 4H), 3.30-2.80(envelope, 10H), 3.20(m,
4H), 1.96(m, 2H)。
8.60(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.65(br s, 1H), 7.50(m, 5H), 7.38(m, 5H), 7.12(m,
2H), 6.83(dd, 1H), 6.69(dd, 1H), 6.39(m, 1H), 6.20(d, 1H), 4.38(br s, 1H),
4.00(m, 2H), 3.80(br s, 1H), 3.40(m, 4H), 3.30-2.80(envelope, 10H), 3.20(m,
4H), 1.96(m, 2H)。
[0900] 化合物89
[0901] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
[0902] 如下制备该化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物87C替代化合物1E，化合物3M替代化合物1F。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.15(s, 1H), 8.56(d, 1H), 8.20(d,
1H), 7.84(dd, 1H), 7.52(d, 1H), 7.39-7.31(m, 4H), 7.12(d, 2H), 7.04(d, 2H),
6.84(dd, 1H), 6.65(dd, 1H), 6.38(t, 1H), 6.14(d, 1H), 3.94(m, 2H), 3.84(m,
1H), 3.02(m, 8H), 2.79(m, 3H), 2.72(s, 2H), 2.20-2.02(m, 8H), 1.85(m, 6H),
1.60(m, 2H), 1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
1H), 7.84(dd, 1H), 7.52(d, 1H), 7.39-7.31(m, 4H), 7.12(d, 2H), 7.04(d, 2H),
6.84(dd, 1H), 6.65(dd, 1H), 6.38(t, 1H), 6.14(d, 1H), 3.94(m, 2H), 3.84(m,
1H), 3.02(m, 8H), 2.79(m, 3H), 2.72(s, 2H), 2.20-2.02(m, 8H), 1.85(m, 6H),
1.60(m, 2H), 1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
[0903] 化合物90
[0904] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺[0905] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物87C替代化合物1E，化合1
物4A替代化合物1F。H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.08(s, 1H), 8.51(d, 1H), 8.13(d, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.52(d, 1H), 7.37-7.31(m, 4H), 7.06-7.00(m, 4H), 6.79(dd, 1H), 6.59(dd, 1H), 6.35(t, 1H), 6.14(d, 1H), 3.73(m, 1H), 3.05-2.95(m,
6H), 2.71(s, 2H), 2.60(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.16(m, 6H), 2.01(m, 2H), 1.95(s,
2H), 1.70(m, 2H), 1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
物4A替代化合物1F。H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.08(s, 1H), 8.51(d, 1H), 8.13(d, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.52(d, 1H), 7.37-7.31(m, 4H), 7.06-7.00(m, 4H), 6.79(dd, 1H), 6.59(dd, 1H), 6.35(t, 1H), 6.14(d, 1H), 3.73(m, 1H), 3.05-2.95(m,
6H), 2.71(s, 2H), 2.60(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.16(m, 6H), 2.01(m, 2H), 1.95(s,
2H), 1.70(m, 2H), 1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
[0906] 化合物91
[0907] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺[0908] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物6A替代化合物11B，化合物87C替代化合物3J。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.14(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.53(d, 1H), 7.84(dd, 1H), 7.56(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.39(m, 2H), 7.33(d,
2H), 7.12(d, 1H), 7.03(d, 2H), 6.84(dd, 1H), 6.62(dd, 1H), 6.38(m, 1H), 6.13(d, 1H), 3.00(m, 4H), 2.90(m, 4H), 2.71(s, 2H), 2.33(s, 3H), 2.15(m, 6H),
1.94(s, 2H), 1.37(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
2H), 7.12(d, 1H), 7.03(d, 2H), 6.84(dd, 1H), 6.62(dd, 1H), 6.38(m, 1H), 6.13(d, 1H), 3.00(m, 4H), 2.90(m, 4H), 2.71(s, 2H), 2.33(s, 3H), 2.15(m, 6H),
1.94(s, 2H), 1.37(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
[0909] 化合物92
[0910] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺[0911] 如对化合物11D所述的方法制备标题化合物，分别使用化合物87C和化合物12A来代替化合物3J和化合物11B。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.16(s, 2H), 8.39(d, 1H), 8.06(dd, 1H), 7.51(d, 1H), 7.38-7.43(m, 3H), 7.34(d, 2H), 7.15(d, 1H),
7.04(d, 2H), 6.85(dd, 1H), 6.64(dd, 1H), 6.39(s, 1H), 6.15(d, 1H), 4.20-4.28(m, 2H), 3.85-3.91(m, 1H), 3.82(dd, 1H), 3.74-3.78(m, 1H), 3.59-3.69(m, 2H),
3.40-3.51(m, 2H), 3.05(s, 4H), 2.78(s, 2H), 2.23(s, 4H), 2.14(s, 2H), 1.95(s,
2H), 1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
7.04(d, 2H), 6.85(dd, 1H), 6.64(dd, 1H), 6.39(s, 1H), 6.15(d, 1H), 4.20-4.28(m, 2H), 3.85-3.91(m, 1H), 3.82(dd, 1H), 3.74-3.78(m, 1H), 3.59-3.69(m, 2H),
3.40-3.51(m, 2H), 3.05(s, 4H), 2.78(s, 2H), 2.23(s, 4H), 2.14(s, 2H), 1.95(s,
2H), 1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
[0912] 化合物93
[0913] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
[0914] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物87C替代化合物3J，化合物16A替代化合物11B。1H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.17(s, 1H), 8.18(d, 1H), 7.92(dd, 1H), 7.49(d, 1H), 7.40(m, 2H), 7.33(d, 2H), 7.26(m, 1H), 7.17(d,
1H), 7.04(m, 3H), 6.86(dd, 1H), 6.65(dd, 1H), 6.40(s, 1H), 6.14(d, 1H), 3.51(m, 4H), 3.28(s, 3H), 3.03(s, 4H), 2.74(s, 2H), 2.16(m, 6H), 1.95(s, 2H),
1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
1H), 7.04(m, 3H), 6.86(dd, 1H), 6.65(dd, 1H), 6.40(s, 1H), 6.14(d, 1H), 3.51(m, 4H), 3.28(s, 3H), 3.03(s, 4H), 2.74(s, 2H), 2.16(m, 6H), 1.95(s, 2H),
1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
[0915] 化合物94
[0916] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
[0917] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物87C替代化合物3J，化合1
物17A替代化合物11B。H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.20(s, 1H), 8.19(d, 1H),
7.90(dd, 1H), 7.53(d, 1H), 7.40(m, 4H), 7.33(t, 1H), 7.17(d, 1H), 7.07(m,
3H), 6.86(dd, 1H), 6.70(dd, 1H), 6.41(s, 1H), 6.21(d, 1H), 3.84(dd, 2H), 3.59(m, 2H), 3.25(m, 6H), 3.00(m, 2H), 2.74(s, 2H), 2.54(m, 2H), 2.18(s, 2H),
2.01(s, 2H), 1.83(m, 1H), 1.54(m, 2H), 1.45(t, 2H), 1.23(m, 2H), 0.94(s, 6H)。
物17A替代化合物11B。H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.20(s, 1H), 8.19(d, 1H),
7.90(dd, 1H), 7.53(d, 1H), 7.40(m, 4H), 7.33(t, 1H), 7.17(d, 1H), 7.07(m,
3H), 6.86(dd, 1H), 6.70(dd, 1H), 6.41(s, 1H), 6.21(d, 1H), 3.84(dd, 2H), 3.59(m, 2H), 3.25(m, 6H), 3.00(m, 2H), 2.74(s, 2H), 2.54(m, 2H), 2.18(s, 2H),
2.01(s, 2H), 1.83(m, 1H), 1.54(m, 2H), 1.45(t, 2H), 1.23(m, 2H), 0.94(s, 6H)。
[0918] 化合物95
[0919] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0920] 化合物95A
[0921] 1-(1,3-二氟丙-2-基)哌啶-4-胺
[0922] 在室温下，将哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(0.212 g)、1,3-二氟丙-2-酮(0.149 g)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.337 g)在二氯乙烷中一起搅拌。搅拌过夜之后，用水(10 mL)淬灭该反应，并提取到二氯甲烷(2×20 mL)中。用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩。将残余物用盐酸(4.0M，在二噁烷中，1.323 mL)处理1小时，浓缩之后，得到标题化合物的HCl盐。
[0923] 化合物95B
[0924] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0925] 将化合物95A(0.057 g)和化合物53A(0.162 g)悬浮在二噁烷(3 mL)中，并加热到105℃过夜。将该反应浓缩，装填在硅胶(GraceResolv 12 g)上，使用0.5%至4%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱。将含有产物的级分浓缩，装填在C18(SF25-75g analogix柱)上，使用30%至
60%乙腈/水的梯度进行洗脱。将产物在二氯甲烷(20 mL)和饱和NaHCO3水溶液(20 mL)之间分配。用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩，得到标题化合物。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 10.10(s, 1H), 8.88(d, 2H), 8.45(d, 1H), 8.20(s, 1H), 8.18-8.09(m, 1H), 7.95(d,
1H), 7.68(d, 1H), 7.44(s, 1H), 7.23-7.19(m, 1H), 6.91(d, 3H), 6.53(d, 2H),
5.98(d, 1H), 4.64(dd, 4H), 3.68-3.50(m, 1H), 3.01(d, 6H), 2.72(d, 4H), 2.19(s, 11H), 1.69(s, 2H), 1.41(s, 2H), 0.94(s, 6H)。
60%乙腈/水的梯度进行洗脱。将产物在二氯甲烷(20 mL)和饱和NaHCO3水溶液(20 mL)之间分配。用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩，得到标题化合物。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 10.10(s, 1H), 8.88(d, 2H), 8.45(d, 1H), 8.20(s, 1H), 8.18-8.09(m, 1H), 7.95(d,
1H), 7.68(d, 1H), 7.44(s, 1H), 7.23-7.19(m, 1H), 6.91(d, 3H), 6.53(d, 2H),
5.98(d, 1H), 4.64(dd, 4H), 3.68-3.50(m, 1H), 3.01(d, 6H), 2.72(d, 4H), 2.19(s, 11H), 1.69(s, 2H), 1.41(s, 2H), 0.94(s, 6H)。
[0926] 化合物96
[0927] N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0928] 化合物96A
[0929] 5-氯-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[0930] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，化合物37C替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[0931] 化合物96B
[0932] N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0933] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物96A替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.50(m, 2H), 7.35(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.67(dd, 1H), 6.39(m, 1H), 6.22(s, 1H), 4.50(d, 2H), 3.78(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.12(v br s,
4H), 2.93(v br s, 2H), 2.38(v br s, 4H), 2.17(br m, 2H), 1.96(s, 2H), 1.86(m,
4H), 1.40(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
4H), 2.93(v br s, 2H), 2.38(v br s, 4H), 2.17(br m, 2H), 1.96(s, 2H), 1.86(m,
4H), 1.40(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[0934] 化合物97
[0935] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0936] 化合物97A
[0937] 4-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0938] 如下制备标题化合物：在对化合物6A的方法中，用4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐。
[0939] 化合物97B
[0940] 3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺
[0941] 将4-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯溶于二氯甲烷(3 mL)中，并用1N HCl/醚(4 mL)处理。将该反应搅拌过夜，然后浓缩，得到标题化合物。
[0942] 化合物97C
[0943] 4-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[0944] 将3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺盐酸盐(0.100g)、1,1-二氟-2-碘乙烷(0.063 mL)和二异丙胺(0.156 mL)在N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)中一起搅拌，并加热到85℃。将该反应用二氯甲烷(50 mL)稀释，用水(50 mL)、盐水(50 mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将残余物装填在硅胶(GraceResolv 12g)上，使用0.5%甲醇/二氯甲烷至3%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱30分钟，得到标题化合物。
[0945] 化合物97D
[0946] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0947] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物97B替代化合物1F，化合1
物3J替代化合物1E。H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1H), 11.54-11.27(m,
1H), 8.55(d, 1H), 8.24(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.50(dd, 3H), 7.34(d, 2H), 7.13(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.68(d, 1H), 6.38(dd, 1H), 6.15(dt, 2H),
3.64(s, 1H), 3.07(s, 4H), 2.79(ddd, 6H), 2.41(t, 2H), 2.17(d, 6H), 1.92(d,
4H), 1.61(d, 2H), 1.38(s, 2H), 0.92(s, 6H)。
物3J替代化合物1E。H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1H), 11.54-11.27(m,
1H), 8.55(d, 1H), 8.24(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.50(dd, 3H), 7.34(d, 2H), 7.13(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.68(d, 1H), 6.38(dd, 1H), 6.15(dt, 2H),
3.64(s, 1H), 3.07(s, 4H), 2.79(ddd, 6H), 2.41(t, 2H), 2.17(d, 6H), 1.92(d,
4H), 1.61(d, 2H), 1.38(s, 2H), 0.92(s, 6H)。
[0948] 化合物98
[0949] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0950] 如对化合物53B所述方法制备标题化合物，用4-氨基-1-环丙基哌啶替代1-乙酰基哌啶-4-胺。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.65(s, 1H), 8.54(d, 1H), 8.22(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.49(m, 3H), 7.34(d, 2H), 7.11(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.67(dd, 1H), 6.38(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 3.69(m, 1H), 3.06(m, 4H),
2.92(m, 2H), 2.74(s, 2H), 2.23(m, 7H), 1.93(m, 5H), 1.77(m, 1H), 1.55(m, 3H),
1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H), 0.43(m, 4H)。
2.92(m, 2H), 2.74(s, 2H), 2.23(m, 7H), 1.93(m, 5H), 1.77(m, 1H), 1.55(m, 3H),
1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H), 0.43(m, 4H)。
[0951] 化合物99
[0952] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-吗啉-4-基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0953] 如对化合物53B所述方法制备标题化合物，用1-(4-吗啉代)环己甲胺替代1-乙酰基哌啶-4-胺。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.70(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.59(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.57(d, 1H), 7.50(m, 2H), 7.34(m, 3H), 7.19(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.67(dd, 1H), 6.41(dd, 1H), 6.17(d, 1H), 3.56(m, 6H),
3.44(m, 2H), 3.07(m, 5H), 2.57(m, 5H), 2.24(m, 6H), 1.95(s, 3H), 1.45(m, 6H),
1.23(m, 3H), 0.92(s, 6H)。
3.44(m, 2H), 3.07(m, 5H), 2.57(m, 5H), 2.24(m, 6H), 1.95(s, 3H), 1.45(m, 6H),
1.23(m, 3H), 0.92(s, 6H)。
[0954] 化合物100
[0955] 反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二环丙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0956] 化合物100A
[0957] 反式--4-(二环丙基氨基)环己基氨基甲酸叔丁基酯
[0958] 将反式--4-氨基环己基氨基甲酸叔丁基酯(1 g)、分子筛3A(1 g)、乙酸(2.67 mL)、(1-乙氧基环丙基氧基)三甲基甲硅烷(3.74 mL)和氰基硼氢化钠(0.880 g)的无水甲醇(10 mL)悬浮液回流加热3小时。滤出不溶性物质，将得到的溶液用NaOH水溶液(6M)碱化至pH14，并用醚提取。用盐水洗涤合并的提取物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用快速色谱(硅胶80 g，30-100%丙酮/己烷)纯化残余物，提供标题化合物。
[0959] 化合物100B
[0960] (反式)-N1,N1-二环丙基环己烷-1,4-二胺二(2,2,2-三氟乙酸盐)
[0961] 如下制备标题化合物：在对化合物39B的方法中，用化合物100A替代化合物39A。
[0962] 化合物100C
[0963] 反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二环丙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0964] 在100℃，将化合物53A(0.14 g)、化合物100B(0.112 g)和N,N-二异丙基乙胺(0.310 mL)的二噁烷(10 mL)悬浮液搅拌3天。浓缩产物，用RP HPLC(C8，30%-100% CH3CN/水/0.1%三氟乙酸)纯化。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.07(s, 1H), 9.28(d, 1H), 8.41-8.45(m, 2H), 8.37(d, 1H), 8.12(d, 1H), 7.67(d, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d,
2H), 7.01(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.53(d, 1H), 6.48-6.51(m, 1H), 3.43(ddd, 1H),
3.03-3.09(m, 4H), 2.72-2.79(m, 3H), 2.22-2.28(m, 2H), 2.11-2.16(m, 4H), 2.10(s, 2H), 2.00-2.05(m, 2H), 1.97(s, 2H), 1.89(s, 1H), 1.86(s, 3H), 1.62-1.71(m, 2H), 1.39(t, 2H), 1.19-1.29(m, 2H), 0.93(s, 6H), 0.48(d, 8H)。
2H), 7.01(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.53(d, 1H), 6.48-6.51(m, 1H), 3.43(ddd, 1H),
3.03-3.09(m, 4H), 2.72-2.79(m, 3H), 2.22-2.28(m, 2H), 2.11-2.16(m, 4H), 2.10(s, 2H), 2.00-2.05(m, 2H), 1.97(s, 2H), 1.89(s, 1H), 1.86(s, 3H), 1.62-1.71(m, 2H), 1.39(t, 2H), 1.19-1.29(m, 2H), 0.93(s, 6H), 0.48(d, 8H)。
[0965] 化合物101
[0966] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0967] 化合物101A
[0968] 2-羟基-6,6-二甲基环己-1-烯甲酸乙酯
[0969] 向500 mL直火干燥的圆底烧瓶中加入碘化铜(I)(18 g)/醚(200 mL)，得到悬浮液。冷却至-5℃后，逐滴加入甲基锂(120 mL，1.6M，在醚中)。在-5℃搅拌1小时之后，逐滴加入3-甲基环己-2-烯酮(5.15 mL)/15 mL醚，并将该混合物在-5℃搅拌1小时。冷却至-78℃后，逐滴加入六甲基磷酰胺(60 mL)。加入氰基甲酸乙酯(Ethyl carbonocyanidate，23.74 mL)。在-78℃搅拌20分钟之后，将该混合物加热至室温，搅拌1小时。将该混合物倒入冷水中，分离各层。用醚(3×20 mL)提取水层。将合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液(3×20 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空干燥。将粗品加入到硅胶柱中，纯化，用0-10%乙酸乙酯/己烷洗脱。
[0970] 化合物101B
[0971] 6,6-二甲基-2-(三氟甲磺酰基氧基)环己-1-烯甲酸乙酯
[0972] 向500 mL圆底烧瓶中加入己烷洗涤的氢化钠(0.5 g)/二氯甲烷(100 mL)，得到悬浮液。冷却至-5℃后，加入化合物101A(2.0 g)。在-5℃搅拌30分钟之后，将该混合物冷却至-78℃。加入三氟甲磺酸酐(2.2 mL)。将该混合物加热至室温，并搅拌过夜。将水慢慢地加入到该混合物中，然后用二氯甲烷(2×20 mL)提取水层。用饱和NH4Cl和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。
[0973] 化合物101C
[0974] 2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基环己-1-烯甲酸乙酯
[0975] 向25 mL微波管中加入化合物101B(2.9 g)、4-氯苯基硼酸(2.2 g)和四(三苯基膦)钯(0.05 g)(在1,2-二甲氧基乙烷/甲醇(2:1，10 mL)中)，得到溶液。然后加入氟化铯(4 g)。在Biotage Initiator微波反应器中，在150℃(100W)，将该反应混合物搅拌30分钟。除去溶剂之后，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯(2×)提取。将合并的有机层用MgSO4干燥。过滤之后，用反相色谱纯化粗品，用50-100%乙腈/水(含有0.1%三氟乙酸)洗脱。
[0976] 化合物101D
[0977] (2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基环己-1-烯基)甲醇
[0978] 向100 mL圆底烧瓶中加入氢化锂铝(1 g)/醚(20 mL)，得到悬浮液。用注射器慢慢地加入溶于醚(5 mL)中的化合物101C(1 g)。将该混合物在室温搅拌过夜。冷却至0℃后，用水淬灭该反应。使用醚(2×10 mL)提取产物。在二氧化硅上用快速色谱纯化粗品，用0-15%乙酸乙酯/己烷洗脱。
[0979] 化合物101E
[0980] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
[0981] 向化合物101D(0.43 g)的二氯甲烷(5 mL)0℃的溶液中加入三乙胺(1 mL)。然后慢慢地加入甲磺酰氯(0.134 mL)。5分钟之后，加入化合物15F(0.61 g)。将该混合物在室温搅拌过夜。在二氧化硅上用快速色谱纯化粗品，用0至25%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物。
[0982] 化合物101F
[0983] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
[0984] 在5 mL微波管中加入氢氧化锂水合物(15 mg)和化合物101E(45 mg)(在二噁烷/水(2:1)(2 mL)中)，得到悬浮液。将该混合物在Biotage Initiator微波反应器中加热至130℃，保持20分钟。冷却并用HCl中和后，将粗品加入到Prep HPLC柱中，用20-80%乙腈/水(含有0.1%三氟乙酸)洗脱。
[0985] 化合物101G
[0986] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0987] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物101F替代化合物3J，化合物1F替代化合物11B。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.68(s, 1H), 11.47(s, 1H), 8.58(m, 2H), 8.03(m, 1H), 7.79(m, 1H), 7.51(m, 3H), 7.31(d, 2H), 7.10(m, 1H),
7.02(d, 2H), 6.65(m, 1H), 6.39(m, 1H), 6.15(m, 1H), 3.85(m, 2H), 3.27(m, 4H),
2.97(m, 4H), 2.76(s, 2H), 2.14(m, 6H), 1.70(m, 2H), 1.61(m, 2H), 1.44(m, 2H),
1.26(m, 3H), 1.16(m, 6H)。
7.02(d, 2H), 6.65(m, 1H), 6.39(m, 1H), 6.15(m, 1H), 3.85(m, 2H), 3.27(m, 4H),
2.97(m, 4H), 2.76(s, 2H), 2.14(m, 6H), 1.70(m, 2H), 1.61(m, 2H), 1.44(m, 2H),
1.26(m, 3H), 1.16(m, 6H)。
[0988] 化合物102
[0989] N-({5-溴-6-[(4-乙基吗啉-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0990] 化合物102A
[0991] (4-乙基吗啉-3-基)甲醇
[0992] 将吗啉-3-基甲醇(500 mg)和碘乙烷(666 mg)在N,N-二甲基甲酰胺中用K2CO3(1.1 g)处理过夜。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，提供标题化合物。
[0993] 化合物102B
[0994] 5-溴-6-((4-乙基吗啉-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[0995] 如对化合物12A所述的方法制备标题化合物，分别用5-溴-6-氟吡啶-3-磺酰胺和化合物102A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺和(1,4-二噁烷-2-基)甲醇。
[0996] 化合物102C
[0997] N-({5-溴-6-[(4-乙基吗啉-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[0998] 如对化合物11D所述方法制备标题化合物，使用化合物102B代替化合物11B。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.62(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.00(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.45-7.50(m, 2H), 7.35(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.66(dd, 1H),
6.37(s, 1H), 6.21(d, 1H), 4.58(dd, 1H), 4.39-4.50(m, 1H), 3.78-3.90(m, 1H),
3.67-3.77(m, 1H), 3.50-3.65(m, 2H), 3.08(s, 4H), 2.59-3.00(m, 4H), 2.20-2.39(m, 2H), 2.15(s, 2H), 1.96(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.99-1.11(m, 3H), 0.93(s,
6H)。
6.37(s, 1H), 6.21(d, 1H), 4.58(dd, 1H), 4.39-4.50(m, 1H), 3.78-3.90(m, 1H),
3.67-3.77(m, 1H), 3.50-3.65(m, 2H), 3.08(s, 4H), 2.59-3.00(m, 4H), 2.20-2.39(m, 2H), 2.15(s, 2H), 1.96(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.99-1.11(m, 3H), 0.93(s,
6H)。
[0999] 化合物103
[1000] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基吗啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1001] 化合物103A
[1002] 4-((4-乙基吗啉-3-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[1003] 如对化合物12A所述方法制备标题化合物，用化合物102A替代(1,4-二噁烷-2-基)甲醇。
[1004] 化合物103B
[1005] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基吗啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1006] 如对化合物11D所述方法制备标题化合物，使用化合物103A代替化合物11B。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.66(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.99-8.06(m, 2H), 7.47-7.57(m, 3H), 7.45(d, 1H), 7.35(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.67(dd, 1H), 6.38(dd,
1H), 6.20(d, 1H), 4.42(dd, 1H), 4.23(dd, 1H), 3.81(d, 1H), 3.69(d, 1H), 3.49-
3.63(m, 2H), 3.08(s, 4H), 2.92(s, 1H), 2.81(s, 4H), 2.54(s, 1H), 2.25(s, 4H),
2.15(s, 2H), 1.96(s, 2H), 1.39(t, 2H), 1.00(t, 3H), 0.92(s, 6H)。
1H), 6.20(d, 1H), 4.42(dd, 1H), 4.23(dd, 1H), 3.81(d, 1H), 3.69(d, 1H), 3.49-
3.63(m, 2H), 3.08(s, 4H), 2.92(s, 1H), 2.81(s, 4H), 2.54(s, 1H), 2.25(s, 4H),
2.15(s, 2H), 1.96(s, 2H), 1.39(t, 2H), 1.00(t, 3H), 0.92(s, 6H)。
[1007] 化合物104
[1008] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(4-四氢-2H-吡喃-4-基吗啉-3-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1009] 将化合物78(20 mg)和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(10 mg)在二氯乙烷(2 mL)中用NaCNBH3(9.74 mg)处理过夜。加入额外的二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(20 mg)和异丙醇钛(titanium(IV)isoproxide)(0.05 mL)。将得到的混合物在室温搅拌过夜，浓缩。用反相HPLC(在C18柱上)纯化残余物，使用35-60%乙腈/0.1%三氟乙酸-水的梯度，得到标题化合物的三氟乙酸盐。将三氟乙酸盐溶于二氯甲烷(6 ml)中，用50% NaHCO3水溶液洗涤。用无水1
Na2SO4干燥有机层，浓缩，得到标题化合物。H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.68(s,
1H), 8.35(s, 1H), 8.04(s, 2H), 7.44-7.58(m, 4H), 7.35(d, 2H), 7.04(d, 2H),
6.67(dd, 1H), 6.40(s, 1H), 6.20(s, 1H), 4.44(s, 1H), 4.28(s, 1H), 3.85(d,
2H), 3.71(d, 1H), 3.61(s, 3H), 3.20-3.29(m, 2H), 3.08(s, 5H), 2.54-2.96(m,
5H), 2.06-2.42(m, 5H), 1.96(s, 2H), 1.77(d, 1H), 1.53-1.66(m, 1H), 1.29-1.51(m, 4H), 0.92(s, 6H)。
Na2SO4干燥有机层，浓缩，得到标题化合物。H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.68(s,
1H), 8.35(s, 1H), 8.04(s, 2H), 7.44-7.58(m, 4H), 7.35(d, 2H), 7.04(d, 2H),
6.67(dd, 1H), 6.40(s, 1H), 6.20(s, 1H), 4.44(s, 1H), 4.28(s, 1H), 3.85(d,
2H), 3.71(d, 1H), 3.61(s, 3H), 3.20-3.29(m, 2H), 3.08(s, 5H), 2.54-2.96(m,
5H), 2.06-2.42(m, 5H), 1.96(s, 2H), 1.77(d, 1H), 1.53-1.66(m, 1H), 1.29-1.51(m, 4H), 0.92(s, 6H)。
[1010] 化合物105
[1011] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1012] 化合物105A
[1013] (S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯
[1014] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。
[1015] 化合物105B
[1016] (S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-胺
[1017] 如下制备标题化合物：在对化合物1B的方法中，用化合物105A替代化合物1A。
[1018] 化合物105C
[1019] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1020] 如下制备标题化合物：在对化合物53B的方法中，用化合物105B替代1-乙酰基哌啶-4-胺。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 8.68(br s, 1H), 8.54(br s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.77(m, 1H), 7.50(m, 3H), 7.34(d, 2H), 7.03(m, 3H), 6.67(dd, 1H), 6.38(m, 1H), 6.19(d, 1H), 3.98(m, 2H), 3.90(m, 2H), 3.52(m, 2H), 3.09(s, 2H),
3.05(m, 4H), 2.77(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.16(m, 6H), 1.95(m, 2H), 1.65(m, 5H),
1.50(m, 3H), 1.38(m, 2H), 0.94(s, 6H)。
3.05(m, 4H), 2.77(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.16(m, 6H), 1.95(m, 2H), 1.65(m, 5H),
1.50(m, 3H), 1.38(m, 2H), 0.94(s, 6H)。
[1021] 化合物106
[1022] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1023] 化合物106A
[1024] 5-溴-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
[1025] 如下制备标题化合物：在对化合物61A的方法中，用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替代化合物3L。
[1026] 化合物106B
[1027] 5-氰基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
[1028] 如下制备标题化合物：在对化合物36C的方法中，用化合物106A替代化合物36B。
[1029] 化合物106C
[1030] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1031] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物106B替代化合物11B。1H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.62(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.87(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.48(d, 2H), 7.34(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.64(m,
1H), 6.37(s, 1H), 6.19(d, 1H), 3.81(dd, 2H), 3.25(m, 4H), 3.04(s, 4H), 2.74(s, 2H), 2.17(m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.87(m, 1H), 1.53(m, 2H), 1.37(t, 2H),
1.18(m, 2H), 0.91(s, 6H)。
1H), 6.37(s, 1H), 6.19(d, 1H), 3.81(dd, 2H), 3.25(m, 4H), 3.04(s, 4H), 2.74(s, 2H), 2.17(m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.87(m, 1H), 1.53(m, 2H), 1.37(t, 2H),
1.18(m, 2H), 0.91(s, 6H)。
[1032] 化合物107
[1033] 反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1034] 化合物107A
[1035] 3-硝基-4-(4-氨基硫吗啉-1,1-二氧化物)苯磺酰胺
[1036] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用4-氨基硫吗啉-1,1-二氧化物替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[1037] 化合物107B
[1038] 反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1039] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物107A替代化合物11B。1H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.64(s, 1H), 9.58(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.78(m, 2H), 7.50(m, 3H), 7.34(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.66(dd, 1H), 6.38(s, 1H), 6.19(d, 1H), 3.48(m, 4H), 3.23(m, 4H), 3.05(s, 4H), 2.73(d, 2H),
2.16(m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
2.16(m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
[1040] 化合物108
[1041] N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1042] 化合物108A
[1043] 4-((4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[1044] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用4-(氨甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺。
[1045] 化合物108B
[1046] N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1047] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物108A替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.55(s, 1H), 8.45(s, 2H), 7.95(d, 1H), 7.75-7.77(m, 1H), 7.57(d, 2H), 7.44(s, 1H), 7.34(d, 2H), 7.09(d, J=8.85 Hz, 1H), 7.05(d, 2H), 6.69(dd, 1H), 6.33(d, 1H), 6.22(d, 1H), 3.59-3.71(m, 6H), 3.01(s, 4H), 2.73(s, 2H), 2.15-2.19(m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.71-1.74(m, 2H), 1.59-1.61(m, 1H), 1.38(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[1048] 化合物109
[1049] 反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1050] 化合物109A
[1051] 反式-5-溴-6-(4-吗啉代环己基氧基)吡啶-3-磺酰胺
[1052] 如下制备标题化合物：在对化合物61A的方法中，用化合物9B替代化合物3L。
[1053] 化合物109B
[1054] 反式-5-氰基-6-(4-吗啉代环己基氨基)吡啶-3-磺酰胺
[1055] 如下制备标题化合物：在对化合物36C的方法中，用化合物109A替代化合物36B。
[1056] 化合物109C
[1057] 反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1058] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物109B替代化合物11B。1H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.59(s, 1H), 8.56(d, 1H), 8.13(s, 1H), 8.00(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.47(m, 2H), 7.34(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.64(dd, 1H), 6.36(d, 1H), 6.19(d, 1H), 4.00(m, 1H), 3.65(m, 4H), 3.28(m, 4H), 3.03(m, 4H),
2.73(m, 4H), 2.16(m, 6H), 1.90(m, 6H), 1.40(m, 6H), 0.93(s, 6H)。
2.73(m, 4H), 2.16(m, 6H), 1.90(m, 6H), 1.40(m, 6H), 0.93(s, 6H)。
[1059] 化合物110
[1060] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1061] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物52B替代化合物11B。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.71(s, 1H), 11.23(s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.74(dd, 1H), 7.60(d, 1H), 7.52(m, 2H), 7.34(m, 2H), 7.16(s, 1H), 7.04(m, 2H), 6.83(d, 1H), 6.68(dd, 1H), 6.43(dd, 1H), 6.16(d, 1H), 3.83(dd, 2H),
3.23(m, 2H), 3.12(t, 2H), 3.06(m, 4H), 2.73(m, 2H), 2.15(m, 6H), 1.95(s, 2H),
1.82(m, 1H), 1.58(m, 2H), 1.38(m, 2H), 1.18(m, 2H), 0.92(s, 6H)。
3.23(m, 2H), 3.12(t, 2H), 3.06(m, 4H), 2.73(m, 2H), 2.15(m, 6H), 1.95(s, 2H),
1.82(m, 1H), 1.58(m, 2H), 1.38(m, 2H), 1.18(m, 2H), 0.92(s, 6H)。
[1062] 化合物111
[1063] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-吗啉-4-基环戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1064] 化合物111A
[1065] (1S,3R)-3-(叔丁氧羰基氨基)环戊基氨基甲酸苄基酯
[1066] 将(1S,3R)-3-(叔丁氧羰基氨基)环戊烷甲酸(1.03 g)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA，1.00 mL)、三乙胺(0.929 mL)和苯甲醇(0.931 mL)在甲苯(10 mL)中混合，并在100℃搅拌
24小时。冷却该溶液，在硅胶上色谱分离，使用10%乙酸乙酯/己烷，得到纯产物。
24小时。冷却该溶液，在硅胶上色谱分离，使用10%乙酸乙酯/己烷，得到纯产物。
[1067] 化合物111B
[1068] (1S,3R)-3-氨基环戊基氨基甲酸苄基酯
[1069] 如下制备标题化合物：在对化合物1B的方法中，用化合物111A替代化合物1A。
[1070] 化合物111C
[1071] (1S,3R)-3-吗啉代环戊基氨基甲酸苄基酯
[1072] 将化合物111B(400 mg)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.246 mL)和三乙胺(0.595 mL)的N,N-二甲基甲酰胺(6 mL)溶液在70℃搅拌24小时。将该溶液冷却，并倒入乙酸乙酯(200 mL)中。用水提取该溶液三次，用盐水洗涤，浓缩，在硅胶上色谱分离，使用10%甲醇/乙酸乙酯，得到纯产物。
[1073] 化合物111D
[1074] (1S,3R)-3-吗啉代环戊胺
[1075] 在50 mL耐压瓶中，将化合物111C(300 mg)和乙醇(20 mL)加入到湿润20% Pd(OH)2-C(60.0 mg)中，并在30 psi搅拌8小时。通过尼龙膜过滤该混合物，浓缩，得到产物。
[1076] 化合物111E
[1077] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-吗啉-4-基环戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1078] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物111D替代化合物1F。1H NMR(二甲亚砜-d6)δ 11.65(s, 1H), 8.45(d, 1H), 8.28(dd, 1H),
7.97(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.44(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.05(d, 2H),
6.92(dd, 1H), 6.85(dd, 1H), 6.33(s, 1H), 6.22(s, 1H), 4.08(m, 1H), 3.60(br s,
4H), 3.06(br s, 4H), 2.73(br s, 3H), 2.48(m, 4H), 2.28(m, 1H), 2.18(m, 6H),
2.07(m, 1H), 1.95(s, 2H), 1.79(m, 2H), 1.63(m, 2H), 1.38(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
7.97(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.44(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.05(d, 2H),
6.92(dd, 1H), 6.85(dd, 1H), 6.33(s, 1H), 6.22(s, 1H), 4.08(m, 1H), 3.60(br s,
4H), 3.06(br s, 4H), 2.73(br s, 3H), 2.48(m, 4H), 2.28(m, 1H), 2.18(m, 6H),
2.07(m, 1H), 1.95(s, 2H), 1.79(m, 2H), 1.63(m, 2H), 1.38(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[1079] 化合物112
[1080] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-吗啉-4-基环戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1081] 化合物112A
[1082] (1R,3S)-3-氨基环戊基氨基甲酸叔丁基酯
[1083] 如下制备标题化合物：在对化合物111D的方法中，用化合物111A替代化合物111C。
[1084] 化合物112B
[1085] (1R,3S)-3-吗啉代环戊基氨基甲酸叔丁基酯
[1086] 如下制备标题化合物：在对化合物111C的方法中，用化合物112A替代化合物111B。
[1087] 化合物112C
[1088] (1R,3S)-3-吗啉代环戊胺
[1089] 如下制备标题化合物：在对化合物1B的方法中，用化合物112B替代化合物1A。
[1090] 化合物112D
[1091] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-吗啉-4-基环戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1092] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物112C替代化合物1F。1H NMR(二甲亚砜-d6)δ 11.35(s, 1H), 8.51(d, 1H), 8.44(dd, 1H),
8.00(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.48(s, 2H), 7.34(d, 2H), 7.04(d, 2H),
7.02(dd, 1H), 6.67(dd, 1H), 6.37(dd, 1H), 6.21(d, 1H), 4.11(m, 1H), 3.61(br s, 4H), 3.06(br s, 4H), 2.73(br s, 3H), 2.50(m, 4H), 2.28(m, 1H), 2.18(m,
6H), 2.06(m, 1H), 1.95(s, 2H), 1.77(m, 2H), 1.66(m, 2H), 1.38(t, 2H), 0.92(s,
6H)。
8.00(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.48(s, 2H), 7.34(d, 2H), 7.04(d, 2H),
7.02(dd, 1H), 6.67(dd, 1H), 6.37(dd, 1H), 6.21(d, 1H), 4.11(m, 1H), 3.61(br s, 4H), 3.06(br s, 4H), 2.73(br s, 3H), 2.50(m, 4H), 2.28(m, 1H), 2.18(m,
6H), 2.06(m, 1H), 1.95(s, 2H), 1.77(m, 2H), 1.66(m, 2H), 1.38(t, 2H), 0.92(s,
6H)。
[1093] 化合物113
[1094] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(吗啉-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1095] 化合物113A
[1096] 2-((2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
[1097] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用2-(氨甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[1098] 化合物113B
[1099] 2-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
[1100] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物113A替代化合物1F，化合物3J替代化合物1E，不同的是：在硅胶柱上纯化产物，用4%甲醇/二氯甲烷洗脱。
[1101] 化合物113C
[1102] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(吗啉-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1103] 如下制备标题化合物：在对化合物66C的方法中，用化合物113B替代化合物66B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.60(s, 1H), 8.55(br, s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.00(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.49-7.46(m, 2H), 7.34(d, 2H), 7.07(d, 1H),
7.04(d, 2H), 6.66(dd, 1H), 6.36(s, 1H), 6.20(d, 1H), 4.00(dd, 1H), 3.91(m,
1H), 3.70(t, 1H), 3.60(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.32(m, 1H), 3.16(d, 1H), 3.05(m,
4H), 2.98(td, 1H), 2.86(t, 1H), 2.73(s, 2H), 2.20-2.12(m, 6H), 1.95(s, 2H),
1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
7.04(d, 2H), 6.66(dd, 1H), 6.36(s, 1H), 6.20(d, 1H), 4.00(dd, 1H), 3.91(m,
1H), 3.70(t, 1H), 3.60(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.32(m, 1H), 3.16(d, 1H), 3.05(m,
4H), 2.98(td, 1H), 2.86(t, 1H), 2.73(s, 2H), 2.20-2.12(m, 6H), 1.95(s, 2H),
1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
[1104] 化合物114
[1105] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1106] 化合物114A
[1107] 3-硝基-4-((四氢呋喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺
[1108] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用3-氨甲基-四氢呋喃替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[1109] 化合物114B
[1110] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1111] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物114A替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.68(s, 1H), 11.42(bs, 1H), 8.63(t, 1H), 8.56(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.53-7.48(m, 3H), 7.34(d, 2H), 7.10(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.39(m, 1H), 6.19(d, 1H), 3.82-3.79(m, 1H),
3.71(t, 1H), 3.62(dd, 1H), 3.50(dd, 1H), 3.38(m, 1H), 3.32(m, 1H), 3.07(m,
4H), 2.76(s, 2H), 2.58(m, 1H), 2.25-2.00(m, 6H), 1.98(m, 1H), 1.95(s, 2H),
1.65(m, 1H), 1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
3.71(t, 1H), 3.62(dd, 1H), 3.50(dd, 1H), 3.38(m, 1H), 3.32(m, 1H), 3.07(m,
4H), 2.76(s, 2H), 2.58(m, 1H), 2.25-2.00(m, 6H), 1.98(m, 1H), 1.95(s, 2H),
1.65(m, 1H), 1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
[1112] 化合物115
[1113] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[顺式-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1114] 化合物115A
[1115] 顺式-1-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯
[1116] 如下制备标题化合物的顺式非对映体的外消旋体：在化合物84A的方法中，用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯替代哌啶-4-醇，3-氟二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(利用US2005/0101628描述的方法制备，本文以引证的方式将其结合)替代二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮。
[1117] 化合物115B
[1118] 顺式-1-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-胺
[1119] 将化合物115A(0.29 g)溶于CH2Cl2(9 mL)中，然后加入4N HCl/二噁烷(4 mL)，并将该反应在室温搅拌16小时。用CH2Cl2(30 mL)稀释该反应，然后加入4N NaOH水溶液(5 mL)。摇动并分离各层之后，用固体NaCl使水层饱和，用更多的CH2Cl2(10 mL)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，不用进一步纯化就使用该胺。
[1120] 化合物115C
[1121] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[顺式-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1122] 如下制备标题化合物：在对化合物53B的方法中，用化合物115B替代1-乙酰基哌啶-4-胺。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.64(s, 1H), 8.54(d, 1H), 8.43(br d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.50(m, 3H), 7.35(d, 2H), 7.11(d, 1H), 7.05(d, 2H), 6.66(dd, 1H), 6.38(m, 1H), 6.20(d, 1H), 4.92(d, 1H), 3.95(m, 2H),
3.70(v br m, 1H), 3.50, 3.40, 3.30(all m, total 5H), 3.05, 3.00(both v br m, total 5H), 2.74(s, 2H), 2.55(v br m, 1H), 2.18(br m, 6H), 1.95(m, 4H), 1.88(ddd, 1H), 1.63(v br m, 3H), 1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
3.70(v br m, 1H), 3.50, 3.40, 3.30(all m, total 5H), 3.05, 3.00(both v br m, total 5H), 2.74(s, 2H), 2.55(v br m, 1H), 2.18(br m, 6H), 1.95(m, 4H), 1.88(ddd, 1H), 1.63(v br m, 3H), 1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
[1123] 化合物116
[1124] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1125] 化合物116A
[1126] 1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-胺
[1127] 将氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(0.46 g)、二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.29 g)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.85 g)在二氯甲烷(5 mL)中一起搅拌过夜。将该反应物倒入二氯甲烷(50 mL)和饱和NaHCO3水溶液(25 mL)中。分离有机层，用盐水(25 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。进行硅胶色谱(GraceResolv 12 g)，用0.75%至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱20分钟，得到Boc保护的中间体。用HCl(4.0M，在二噁烷中，2 mL)和甲醇(1 mL)处理1小时，浓缩之后，得到标题化合物的二HCl盐。
[1128] 化合物116B
[1129] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1130] 将2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-氯-3-硝基苯基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(0.180 g)、1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-胺(0.078 g)和三乙胺(0.159 mL)的二噁烷(2 mL)悬浮液用氮气脱气30秒钟，然后密封。将该反应加热至110℃。搅拌16小时之后，加入更多的三乙胺(合计10当量)和二甲亚砜(1 mL)，并将该反应在110℃额外搅拌18小时。冷却该反应，用水(50 mL)稀释，用二氯甲烷(2× 150 mL)提取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩。进行硅胶色谱(GraceResolv 12 g)，用0.75%至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度进行洗脱(流速=36 mL/分钟)，得到标题化合物。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.59(s, 1H), 8.49(d, 1H), 8.40(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.77(s, 1H), 7.47(dd, 3H), 7.34(d, 2H), 7.04(d,
2H), 6.90-6.78(m, 1H), 6.65(d, 1H), 6.35(s, 1H), 6.21(s, 1H), 4.47-4.23(m,
1H), 3.83(s, 3H), 3.05(s, 6H), 2.73(s, 2H), 2.18(s, 8H), 1.95(s, 2H), 1.68(s,
2H), 1.38(s, 2H), 1.24(s, 4H), 0.92(s, 6H)。
2H), 6.90-6.78(m, 1H), 6.65(d, 1H), 6.35(s, 1H), 6.21(s, 1H), 4.47-4.23(m,
1H), 3.83(s, 3H), 3.05(s, 6H), 2.73(s, 2H), 2.18(s, 8H), 1.95(s, 2H), 1.68(s,
2H), 1.38(s, 2H), 1.24(s, 4H), 0.92(s, 6H)。
[1131] 化合物117
[1132] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢呋喃-3-基氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1133] 化合物117A
[1134] 1-(四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-胺
[1135] 将氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(0.550 g)、二氢呋喃-3(2H)-酮(0.412 g)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.015 g)在二氯甲烷(5 mL)中一起搅拌。搅拌过夜之后，将该反应物倒入饱和NaHCO3水溶液(25 mL)中，用二氯甲烷(50 mL)提取。用盐水(25 mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。进行硅胶色谱(GraceResolv 12 g)，用0.5%至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱30分钟，得到1-(四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯。将得到的物质用HCl/二噁烷处理1小时，而后浓缩，得到标题化合物。
[1136] 化合物117B
[1137] 3-硝基-4-(1-(四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-基氨基)苯磺酰胺
[1138] 将4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.084 g)、1-(四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-胺(0.090 g)和三乙胺(0.266 mL)在四氢呋喃(3 mL)中加热至60℃。搅拌4小时之后，冷却该反应，除去四氢呋喃，并将残余物在二氯甲烷(200 mL)和水(20 mL)之间分配。分离有机层，用盐水(25 mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物。
[1139] 化合物117C
[1140] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢呋喃-3-基氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1141] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物117B替代化合物1F，化合物3J替代化合物1E。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 10.39-9.79(m, 1H), 9.17(s, 1H), 8.87(d, 1H), 8.51(d, 1H), 8.15(dd, 2H), 7.94(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.48-7.42(m, 1H), 7.23(d, 2H), 6.91(d, 2H), 6.69(d, 1H), 6.54(dd, 2H), 5.99(d, 1H), 4.29(d, 1H), 4.01-3.73(m, 4H), 3.66(d, 2H), 3.08(s, 6H), 2.76(s, 2H), 2.21(s,
6H), 2.03-1.83(m, 3H), 1.64(s, 2H), 1.42(d, 2H), 0.93(s, 6H)。
6H), 2.03-1.83(m, 3H), 1.64(s, 2H), 1.42(d, 2H), 0.93(s, 6H)。
[1142] 化合物118
[1143] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1144] 化合物118A
[1145] (R)-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
[1146] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。
[1147] 化合物118B
[1148] (R)-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)甲胺
[1149] 如下制备标题化合物：在对化合物1B的方法中，用化合物118A替代化合物1A。
[1150] 化合物118C
[1151] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1152] 如下制备标题化合物：在对化合物53B的方法中，用化合物118B替代1-乙酰基哌啶-4-胺。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.57(s, 1H), 8.59(br s, 1H), 8.45(br s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.95(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.56(d, 1H), 7.45(m, 1H), 7.35(m,
3H), 7.05(m, 2H), 6.90(br s, 1H), 6.64(d, 1H), 6.33(m, 1H), 6.22(m, 1H), 3.90(m, 2H), 3.44(m, 2H), 3.27(m, 4H), 3.02(m, 5H), 2.73(m, 3H), 2.59(m, 2H),
2.19(m, 6H), 1.95(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.64(m, 1H), 1.50(m, 2H), 1.39(m, 2H),
1.23(m, 1H), 0.94(s, 6H)。
3H), 7.05(m, 2H), 6.90(br s, 1H), 6.64(d, 1H), 6.33(m, 1H), 6.22(m, 1H), 3.90(m, 2H), 3.44(m, 2H), 3.27(m, 4H), 3.02(m, 5H), 2.73(m, 3H), 2.59(m, 2H),
2.19(m, 6H), 1.95(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.64(m, 1H), 1.50(m, 2H), 1.39(m, 2H),
1.23(m, 1H), 0.94(s, 6H)。
[1153] 化合物119
[1154] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1155] 如对化合物11D所述的方法制备标题化合物，分别使用化合物75F和化合物37D来代替化合物3J和化合物11B。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.08(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.41-7.59(m, 4H), 7.35(d, 2H), 7.08(d, 2H),
6.68(dd, 1H), 6.37-6.43(m, 1H), 6.20(s, 1H), 4.38(d, 2H), 3.73-3.82(m, 2H),
3.54-3.63(m, 2H), 3.09(s, 4H), 2.81(s, 2H), 2.16-2.39(m, 5H), 1.94(s, 2H),
1.79-1.93(m, 4H), 1.40(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
6.68(dd, 1H), 6.37-6.43(m, 1H), 6.20(s, 1H), 4.38(d, 2H), 3.73-3.82(m, 2H),
3.54-3.63(m, 2H), 3.09(s, 4H), 2.81(s, 2H), 2.16-2.39(m, 5H), 1.94(s, 2H),
1.79-1.93(m, 4H), 1.40(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
[1156] 化合物120
[1157] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((反式-4-羟基环己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
[1158] 化合物120A
[1159] 反式-4-(氨甲基)环己醇
[1160] 在0℃，将((1R,4R)-4-羟基环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(1 g)在二氯甲烷(10 mL)中用三氟乙酸(5 mL)处理10分钟，在室温处理30分钟。浓缩该反应混合物，真空干燥，提供标题化合物的三氟乙酸盐。
[1161] 化合物120B
[1162] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((反式-4-羟基环己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
[1163] 在Biotage Initiator微波合成器中，将化合物53A(211 mg)、化合物120A(104 mg)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.3 mL)在二甲亚砜(2 mL)中的混合物、在150℃加热1.5小时，浓缩。用反相HPLC(在C18柱上)纯化残余物，使用40-60%乙腈/0.1%三氟乙酸-水的梯度，得到标题化合物的三氟乙酸盐。将三氟乙酸盐溶于二氯甲烷(30 ml)中，用50% NaHCO3水溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，得到标题化合物。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1H), 11.41(s, 1H), 8.61(t, 1H), 8.53-8.58(m, 1H), 8.04(d, 1H), 7.76-7.83(m, 1H), 7.47-7.56(m, 3H), 7.34(d, 2H), 7.07-7.11(m, 1H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 4.82-4.99(m, 1H), 4.50(d, 1H), 3.26-3.31(m, 2H), 3.23(t, 1H), 3.07(s, 4H), 2.76(s, 2H), 2.10-2.28(m, 6H), 2.05(dd, 1H), 1.95(s, 2H), 1.84(t, 2H), 1.52-1.76(m, 2H), 1.41-1.51(m, 1H), 1.38(t, 2H), 0.95-1.25(m, 4H), 0.92(s, 6H)。
[1164] 化合物121
[1165] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
[1166] 化合物121A
[1167] (4-甲氧基环己基)甲醇
[1168] 将4-甲氧基环己烷甲酸(7 g)在四氢呋喃(20 mL)中用1M(在四氢呋喃中)硼烷-四氢呋喃复合物(100 mL)处理过夜。将该混合物浓缩，并将残余物溶于甲醇(100 mL)和浓HCl(10 mL)中。将得到的混合物搅拌1小时，浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，得到标题化合物。
[1169] 化合物121B
[1170] 4-((4-甲氧基环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[1171] 如对化合物12A所述方法制备标题化合物，用化合物121A替代(1,4-二噁烷-2-基)甲醇。
[1172] 化合物121C
[1173] 4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[1174] 在反相HPLC上分离化合物121B的顺式和反式混合物(梯度：40-55%乙腈/(0.1% TFA-水)，25分钟)，提供标题化合物。
[1175] 化合物121D
[1176] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
[1177] 如对化合物11D所述方法制备标题化合物，使用化合物121C代替化合物11B。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1H), 11.39(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.96-8.07(m, 2H), 7.48-7.56(m, 3H), 7.31-7.42(m, 3H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.40(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 4.02(d, 2H), 3.39(s, 1H), 3.20(s, 3H), 3.09(s, 4H), 2.82(s, 2H), 2.09-2.34(m, 6H), 1.96(s, 2H), 1.78-1.86(m, 3H), 1.54(dd, 2H),
1.28-1.46(m, 6H), 0.92(s, 6H)。
1.28-1.46(m, 6H), 0.92(s, 6H)。
[1178] 化合物122
[1179] 顺式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(环丙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1180] 化合物122A
[1181] 顺式-4-(环丙基氨基)环己基氨基甲酸叔丁基酯
[1182] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用4-氧代环己基氨基甲酸叔丁基酯替代4’-氯联苯-2-甲醛，环丙胺替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
[1183] 化合物122B
[1184] 顺式-N1-环丙基环己烷-1,4-二胺二(2,2,2-三氟乙酸盐)
[1185] 如下制备标题化合物：在对化合物39B的方法中，用化合物122A替代化合物39A。
[1186] 化合物122C
[1187] 顺式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(环丙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1188] 如下制备标题化合物：在对化合物100C的方法中，用化合物122B替代化合物100B1
。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.06(s, 1H), 9.28(d, 1H), 8.59(d, 1H), 8.44(d,
1H), 8.37(dd, 1H), 8.12(d, 1H), 7.67(t, 2H), 7.43(t, 2H), 7.07(d, 2H), 6.90(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.53(d, 1H), 6.50(dd, 1H), 3.56-3.63(m, 1H), 3.02-3.08(m, 4H), 2.77(s, 3H), 2.26(t, 2H), 2.10-2.16(m, 4H), 2.06(ddd, 1H), 1.97(s,
2H), 1.74-1.82(m, 2H), 1.61-1.71(m, 5H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H), 0.39-0.44(m, 4H)。
。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.06(s, 1H), 9.28(d, 1H), 8.59(d, 1H), 8.44(d,
1H), 8.37(dd, 1H), 8.12(d, 1H), 7.67(t, 2H), 7.43(t, 2H), 7.07(d, 2H), 6.90(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.53(d, 1H), 6.50(dd, 1H), 3.56-3.63(m, 1H), 3.02-3.08(m, 4H), 2.77(s, 3H), 2.26(t, 2H), 2.10-2.16(m, 4H), 2.06(ddd, 1H), 1.97(s,
2H), 1.74-1.82(m, 2H), 1.61-1.71(m, 5H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H), 0.39-0.44(m, 4H)。
[1189] 化合物123
[1190] 反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环己基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1191] 化合物123A
[1192] 反式-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁基酯
[1193] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用反式-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁基酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。
[1194] 化合物123B
[1195] 反式-N1-(四氢-2H-吡喃-4-基)环己烷-1,4-二胺二(2,2,2-三氟乙酸盐)[1196] 如下制备标题化合物：在对化合物39B的方法中，用化合物123A替代化合物39A。
[1197] 化合物123C
[1198] 反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环己基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1199] 如下制备标题化合物：在对化合物100C的方法中，用化合物123B替代化合物100B。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.01(s, 1H), 9.28(d, 1H), 8.48(d, 1H), 8.38(dd, 1H), 8.32(d, 1H), 8.24(d, 1H), 7.67-7.69(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.08(d, 2H),
6.91(d, 1H), 6.78(dd, 1H), 6.59(d, 1H), 6.48(dd, 1H), 4.01(d, 2H), 3.44-3.49(m, 1H), 3.37-3.43(m, 2H), 3.01-3.09(m, 5H), 2.85(t, 1H), 2.78(s, 2H), 2.27(t, 2H), 2.13-2.18(m, 4H), 2.05(t, 4H), 1.97(s, 2H), 1.93(d, 2H), 1.52-1.60(m, 2H), 1.44-1.50(m, 2H), 1.39(t, 2H), 1.25-1.34(m, 2H), 0.94(s, 6H)。
6.91(d, 1H), 6.78(dd, 1H), 6.59(d, 1H), 6.48(dd, 1H), 4.01(d, 2H), 3.44-3.49(m, 1H), 3.37-3.43(m, 2H), 3.01-3.09(m, 5H), 2.85(t, 1H), 2.78(s, 2H), 2.27(t, 2H), 2.13-2.18(m, 4H), 2.05(t, 4H), 1.97(s, 2H), 1.93(d, 2H), 1.52-1.60(m, 2H), 1.44-1.50(m, 2H), 1.39(t, 2H), 1.25-1.34(m, 2H), 0.94(s, 6H)。
[1200] 化合物124
[1201] 反式-N-({5-溴-6-[(4-吗啉-4-基环己基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1202] 化合物124A
[1203] 反式-4-吗啉代环己醇
[1204] 将反式-4-氨基环己醇(0.5 g)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.07 g)和三乙胺(2.42 mL)溶于无水乙睛(20 mL)中。将该反应混合物在60℃加热过夜。真空除去有机溶剂。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，用7%-10%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。
[1205] 化合物124B
[1206] 反式-5-溴-6-(4-吗啉代环己基氧基)吡啶-3-磺酰胺
[1207] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物124A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，化合物36A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[1208] 化合物124C
[1209] 反式-N-({5-溴-6-[(4-吗啉-4-基环己基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1210] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物124B替代化合物11B。1H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1H), 8.56(m, 2H), 8.03(d, 1H), 7.80(m, 1H), 7.50(m, 3H), 7.34(d, 2H), 7.12(m, 1H), 7.04(d, 2H), 6.67(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 3.99(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.37(m, 2H), 3.24(m, 2H),
3.07(m, 4H), 2.89(m, 1H), 2.71(m, 2H), 2.16(m, 6H), 1.96(s, 3H), 1.80(m, 4H),
1.38(t, 2H), 1.27(m, 2H), 0.92(s, 6H)。
3.07(m, 4H), 2.89(m, 1H), 2.71(m, 2H), 2.16(m, 6H), 1.96(s, 3H), 1.80(m, 4H),
1.38(t, 2H), 1.27(m, 2H), 0.92(s, 6H)。
[1211] 化合物125
[1212] 反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1213] 化合物125A
[1214] 4-(((反式)-4-甲氧基环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[1215] 在反相HPLC上分离化合物121B的顺式和反式混合物，提供标题化合物。
[1216] 化合物125B
[1217] 反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1218] 如对化合物11D所述方法制备标题化合物，使用化合物125A代替化合物11B。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.68(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.96-8.09(m, 2H), 7.51(dd, 3H), 7.32-7.39(m, 3H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 4.02(d, 2H), 3.24(s, 3H), 3.00-3.15(m, 5H), 2.83(s, 2H), 2.09-2.36(m,
6H), 2.03(d, 2H), 1.96(s, 2H), 1.77-1.86(m, 2H), 1.73(s, 1H), 1.39(t, 2H),
1.02-1.17(m, 4H), 0.92(s, 6H)。
6H), 2.03(d, 2H), 1.96(s, 2H), 1.77-1.86(m, 2H), 1.73(s, 1H), 1.39(t, 2H),
1.02-1.17(m, 4H), 0.92(s, 6H)。
[1219] 化合物126
[1220] 4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基苯氧基]甲基}-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[1221] 化合物126A
[1222] 4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[1223] 在0℃，将4-氟哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(1.0 g)在四氢呋喃(5 mL)中用1.0N LiAlH4/THF(2.54 mL)处理。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将水(0.6 mL)滴加到该反应混合物中，而后加入2N NaOH水溶液(0.2 mL)。将该反应再搅拌1小时。通过硅藻土垫过滤除去固体，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到产物。
[1224] 化合物126B
[1225] 4-氟-4-((2-硝基-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[1226] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物126A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[1227] 化合物126C
[1228] 4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基苯氧基]甲基}-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯基（carboxylateyl）)氧基]苯甲酰胺
[1229] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物126B替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1H), 8.36(s, 2H), 8.02-8.06(m, 2H), 7.49-7.53(m, 3H), 7.40(d, 1H), 7.35(d, 2H), 7.04(d, 1H), 6.67(dd, 1H), 6.39(dd,
1H), 6.21(d, 1H), 4.36(d, 2H), 3.83-3.85(m, 2H), 3.09(s, 4H), 2.33(s, 2H),
2.27-2.32(m, 4H), 2.13-2.16(m, 2H), 1.96(s, 2H), 1.83-1.92(m, 2H), 1.67-1.75(m, 2H), 1.38-1.41(m, 11H), 0.92(s, 6H)。
1H), 6.21(d, 1H), 4.36(d, 2H), 3.83-3.85(m, 2H), 3.09(s, 4H), 2.33(s, 2H),
2.27-2.32(m, 4H), 2.13-2.16(m, 2H), 1.96(s, 2H), 1.83-1.92(m, 2H), 1.67-1.75(m, 2H), 1.38-1.41(m, 11H), 0.92(s, 6H)。
[1230] 化合物127
[1231] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1232] 如下制备标题化合物：在对化合物1B的方法中，用化合物126C替代化合物1A。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.50(s, 1H), 8.14(d, 1H), 7.90(d, 2H), 7.80(dd, 1H), 7.60(d, 1H), 7.40(t, 1H), 7.35(d, 2H), 7.25(t, 1H), 7.13(d, 1H), 7.05(d,
2H), 6.61(dd, 1H), 6.30(dd, 1H), 6.26(d, 1H), 4.28(d, 2H), 3.10-3.13(m, 2H),
2.91-3.00(m, 6H), 2.73(s, 2H), 1.96-2.02(m, 4H), 1.77-1.89(m, 2H), 1.39(t,
2H), 0.93(s, 6H)。
2H), 6.61(dd, 1H), 6.30(dd, 1H), 6.26(d, 1H), 4.28(d, 2H), 3.10-3.13(m, 2H),
2.91-3.00(m, 6H), 2.73(s, 2H), 1.96-2.02(m, 4H), 1.77-1.89(m, 2H), 1.39(t,
2H), 0.93(s, 6H)。
[1233] 化合物128
[1234] 反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氢-2H-吡喃-4-基哌嗪-1-基)环己基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1235] 化合物128A
[1236] 4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
[1237] 如下制备标题化合物：在对化合物39A的方法中，用哌嗪-1-甲酸叔丁基酯替代吗啉，二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4-氧代环己基氨基甲酸叔丁基酯。
[1238] 化合物128B
[1239] 1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪二盐酸盐
[1240] 向化合物128A(3.92 g)的醚溶液中加入HCl(25 mL，2M，在醚中)，并将该反应混合物在室温搅拌16小时。滤出固体产物，干燥，其不用进一步纯化就在下一步中使用。
[1241] 化合物128C
[1242] 反式-4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)环己基氨基甲酸叔丁基酯
[1243] 如下制备标题化合物：在对化合物39A的方法中，用化合物128B替代吗啉。
[1244] 化合物128D
[1245] 反式-4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)环己胺三(2,2,2-三氟乙酸盐)[1246] 如下制备标题化合物：在对化合物39B的方法中，用化合物128C替代化合物39A。
[1247] 化合物128E
[1248] 反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氢-2H-吡喃-4-基哌嗪-1-基)环己基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1249] 如下制备标题化合物：在对化合物100C的方法中，用化合物128D替代化合物100B。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.07(s, 1H), 9.28-9.32(m, 1H), 8.44(t, 1H), 8.34-8.39(m, 2H), 8.10-8.14(m, 1H), 7.66-7.69(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H),
6.92(t, 1H), 6.73-6.77(m, 1H), 6.52-6.55(m, 1H), 6.49-6.52(m, 1H), 3.99-4.06(m, 2H), 3.29-3.36(m, 2H), 3.03-3.09(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.62(s, 8H), 2.24-
2.29(m, 3H), 2.10-2.16(m, 5H), 2.05(s, 2H), 1.97(s, 2H), 1.92(s, 2H), 1.70(d,
2H), 1.57(td, 2H), 1.34-1.43(m, 4H), 1.20-1.30(m, 2H), 0.93(s, 6H)。
6.92(t, 1H), 6.73-6.77(m, 1H), 6.52-6.55(m, 1H), 6.49-6.52(m, 1H), 3.99-4.06(m, 2H), 3.29-3.36(m, 2H), 3.03-3.09(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.62(s, 8H), 2.24-
2.29(m, 3H), 2.10-2.16(m, 5H), 2.05(s, 2H), 1.97(s, 2H), 1.92(s, 2H), 1.70(d,
2H), 1.57(td, 2H), 1.34-1.43(m, 4H), 1.20-1.30(m, 2H), 0.93(s, 6H)。
[1250] 化合物129
[1251] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1252] 化合物129A
[1253] (1-(1,3-二氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲醇
[1254] 将哌啶-4-基甲醇(0.250 g)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.690 g)和1,3-二氟丙-2-酮(0.245 g)的悬浮液在二氯甲烷中一起搅拌。搅拌过夜之后，将该反应物倒入饱和NaHCO3水溶液(10 mL)中，搅拌15分钟。用二氯甲烷(3× 25 mL)提取该反应，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。进行硅胶色谱(GraceResolv 12 g)，用0.75%至3%甲醇/二氯甲烷的梯度进行洗脱，得到标题化合物。
[1255] 化合物129B
[1256] 4-((1-(1,3-二氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[1257] 向(1-(1,3-二氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲醇(0.068 g)的四氢呋喃(1 mL)溶液中加入氢化钠(0.056 g)，并将该反应在室温搅拌30分钟。加入一份4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.077 g)，并继续搅拌1小时。将该反应物倒入水(20 mL)中，并用二氯甲烷提取。将水层的pH值调节至～pH8，并用二氯甲烷(50 mL)提取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩，得到标题化合物。
[1258] 化合物129C
[1259] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1260] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物129B替代化合物1F，化合物3J替代化合物1E。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1H), 11.47-10.98(m, 1H), 8.33(d, 1H), 8.03(d, 2H), 7.50(dd, 3H), 7.36(t, 3H), 7.04(d, 2H), 6.67(d, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.20(s, 1H), 4.62(dd, 4H), 4.06(d, 2H), 3.18-2.71(m,
11H), 2.20(d, 6H), 1.96(s, 2H), 1.73(d, 3H), 1.35(d, 4H), 0.92(s, 6H)。
11H), 2.20(d, 6H), 1.96(s, 2H), 1.73(d, 3H), 1.35(d, 4H), 0.92(s, 6H)。
[1261] 化合物130
[1262] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1263] 化合物130A
[1264] (R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
[1265] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4'-氯联苯-2-甲醛，(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
[1266] 化合物130B
[1267] (R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-胺
[1268] 在氮气氛围中，将化合物130A(550 mg)的二氯甲烷(25 mL)溶液在冰浴中冷却。加入2,2,2-三氟乙酸(8.333 mL)，并将该反应搅拌2小时。浓缩并在高真空下干燥，获得产物。
[1269] 化合物130C
[1270] (R)-3-硝基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰胺
[1271] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用化合物130B替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[1272] 化合物130D
[1273] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1274] 向化合物3J(90 mg)、化合物130C(64.2 mg)、三乙胺(0.077 mL)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(38.5 mg)(在二氯甲烷(5 mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5 mL)的混合物中)溶液中加入N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸(60.4 mg)，并将该混合物搅拌18小时。将其高真空浓缩，用反相色谱纯化粗品，使用乙酸铵缓冲剂/乙腈。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.03(s, 1H), 9.27(d, 1H), 8.59(d, 1H), 8.43(d, 1H), 8.37(dd, 1H), 8.11(d, 1H), 7.65-7.67(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.88(d, 1H), 6.76(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.98(d, 2H), 3.35(t, 2H), 3.07(m, 4H), 2.73-2.80(m, 4H), 2.68-2.72(m, 1H), 2.36(q, 1H), 2.11-
2.30(m, 9H), 1.97(m, 2H), 1.62-1.71(m, 3H), 1.48-1.58(m, 2H), 1.39(t, 2H),
0.94(s, 6H)。
2.30(m, 9H), 1.97(m, 2H), 1.62-1.71(m, 3H), 1.48-1.58(m, 2H), 1.39(t, 2H),
0.94(s, 6H)。
[1275] 化合物131
[1276] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1277] 化合物131A
[1278] (3R)-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯[1279] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用2,2-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4'-氯联苯-2-甲醛，(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
[1280] 化合物131B
[1281] (3R)-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-胺
[1282] 如下制备标题化合物：在对化合物130B的方法中，用化合物131A替代化合物130A。
[1283] 化合物131C
[1284] 4-((3R)-(1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[1285] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用化合物131B替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[1286] 化合物131D
[1287] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1288] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物131C替代化合物130C。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.03(d, 1H), 9.28(m, 1H), 8.61(m, 1H), 8.44(d,
1H), 8.38(dd, 1H), 8.11(d, 1H), 7.64-7.68(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H),
6.89(m, 1H), 6.76(dd, 1H), 6.54(m, 1H), 6.49(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.78(m,
1H), 3.61(m, 1H), 3.07(m, 4H), 2.71-2.82(m, 5H), 2.37-2.44(m, 2H), 2.19-2.29(m, 3H), 2.14(m, 5H), 1.97(s, 2H), 1.76(m, 1H), 1.66(m, 2H), 1.32-1.49(m,
4H), 1.28(d, 3H), 1.20(s, 3H), 0.94(s, 6H)。
1H), 8.38(dd, 1H), 8.11(d, 1H), 7.64-7.68(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H),
6.89(m, 1H), 6.76(dd, 1H), 6.54(m, 1H), 6.49(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.78(m,
1H), 3.61(m, 1H), 3.07(m, 4H), 2.71-2.82(m, 5H), 2.37-2.44(m, 2H), 2.19-2.29(m, 3H), 2.14(m, 5H), 1.97(s, 2H), 1.76(m, 1H), 1.66(m, 2H), 1.32-1.49(m,
4H), 1.28(d, 3H), 1.20(s, 3H), 0.94(s, 6H)。
[1289] 化合物132
[1290] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1291] 化合物132A
[1292] (S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
[1293] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4'-氯联苯-2-甲醛，(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
[1294] 化合物132B
[1295] (S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-胺
[1296] 如下制备标题化合物：在对化合物130B的方法中，用化合物132A替代化合物130A。
[1297] 化合物132C
[1298] (S)-3-硝基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰胺
[1299] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用化合物132B替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[1300] 化合物132D
[1301] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1302] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物132C替代化合物130C。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.04(m, 1H), 9.27(d, 1H), 8.58(d, 1H), 8.43(d, 1H), 8.37(dd, 1H), 8.11(d, 1H), 7.64-7.68(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H),
6.88(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(m, 1H), 6.49(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.98(d,
2H), 3.36(t, 2H), 3.07(m, 4H), 2.68-2.80(m, 5H), 2.36(m, 1H), 2.09-2.29(m,
9H), 1.97(s, 2H), 1.62-1.72(m, 3H), 1.48-1.60(m, 2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s,
6H)。
6.88(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(m, 1H), 6.49(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.98(d,
2H), 3.36(t, 2H), 3.07(m, 4H), 2.68-2.80(m, 5H), 2.36(m, 1H), 2.09-2.29(m,
9H), 1.97(s, 2H), 1.62-1.72(m, 3H), 1.48-1.60(m, 2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s,
6H)。
[1303] 化合物133
[1304] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1305] 化合物133A
[1306] (3S)-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯[1307] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用2,2-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4'-氯联苯-2-甲醛，(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
[1308] 化合物133B
[1309] (3S)-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-胺
[1310] 如下制备标题化合物：在对化合物130B的方法中，用化合物133A替代化合物130A。
[1311] 化合物133C
[1312] 4-(3S)-(1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[1313] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用化合物133B替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[1314] 化合物133D
[1315] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1316] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物133C替代化合物130C1
。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.03(d, 1H), 9.28(m, 1H), 8.61(m, 1H), 8.43(d,
1H), 8.38(dd, 1H), 8.11(d, 1H), 7.64-7.68(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H),
6.89(m, 1H), 6.76(dd, 1H), 6.54(m, 1H), 6.49(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.78(m,
1H), 3.61(m, 1H), 3.07(m, 4H), 2.71-2.82(m, 5H), 2.37-2.44(m, 2H), 2.19-2.29(m, 3H), 2.14(m, 5H), 1.97(s, 2H), 1.76(m, 1H), 1.66(m, 2H), 1.33-1.48(m,
4H), 1.28(d, 3H), 1.20(s, 3H), 0.94(s, 6H)。
。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.03(d, 1H), 9.28(m, 1H), 8.61(m, 1H), 8.43(d,
1H), 8.38(dd, 1H), 8.11(d, 1H), 7.64-7.68(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H),
6.89(m, 1H), 6.76(dd, 1H), 6.54(m, 1H), 6.49(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.78(m,
1H), 3.61(m, 1H), 3.07(m, 4H), 2.71-2.82(m, 5H), 2.37-2.44(m, 2H), 2.19-2.29(m, 3H), 2.14(m, 5H), 1.97(s, 2H), 1.76(m, 1H), 1.66(m, 2H), 1.33-1.48(m,
4H), 1.28(d, 3H), 1.20(s, 3H), 0.94(s, 6H)。
[1317] 化合物134
[1318] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1319] 化合物134A
[1320] 4-(吗啉-2-基甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[1321] 将化合物113A(0.8 g)的二氯甲烷(10 mL)和三氟乙酸(10 mL)溶液在室温搅拌2小时。蒸发溶剂，并将残余物与二乙醚一起研磨。将得到的固体溶于5%碳酸钠水溶液(20 mL)中。将该溶液浓缩至干，并将得到的固体与10%甲醇的二氯甲烷溶液一起研磨若干次。蒸发有机溶剂，得到标题化合物。
[1322] 化合物134B
[1323] 4-((4-甲基吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[1324] 向化合物134A(158 mg)的无水N,N-二甲基甲酰胺(4 mL)溶液中加入碳酸钠(64 mg)和甲基碘(78 mg)。在室温搅拌过夜之后，将该混合物蒸干。然后将粗品吸附在硅胶(6 g)上，在硅胶柱上纯化，用10%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。
[1325] 化合物134C
[1326] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1327] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物134B替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.00(s, 1H), 9.27(d, 1H), 8.87(t, 1H), 8.43(d, 1H), 8.32(dd, 1H), 8.11(d, 1H), 7.65(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.91(d,
1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 3.92(m, 1H),3.86(d, 1H), 3.67(dt, 1H), 3.49-3.39(m, 2H), 3.07(m, 4H), 2.77(s, 2H), 3.71(m, 1H), 2.49(d,
1H), 2.26(m, 2H), 2.16(s, 3H), 2.14(m, 4H), 2.03(dt, 1H), 1.97(s, 2H), 1.90(t, 1H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 3.92(m, 1H),3.86(d, 1H), 3.67(dt, 1H), 3.49-3.39(m, 2H), 3.07(m, 4H), 2.77(s, 2H), 3.71(m, 1H), 2.49(d,
1H), 2.26(m, 2H), 2.16(s, 3H), 2.14(m, 4H), 2.03(dt, 1H), 1.97(s, 2H), 1.90(t, 1H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
[1328] 化合物135
[1329] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1330] 化合物135A
[1331] 4-((4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[1332] 如下制备标题化合物：在对化合物134B的方法中，用2-甲氧基乙基溴替代甲基碘。
[1333] 化合物135B
[1334] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1335] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物135A替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 12.98(s, 1H), 9.26(d, 1H), 8.88(t, 1H), 8.43(d, 1H), 8.32(dd, 1H), 8.11(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.91(d,
1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 3.93(m, 1H),3.87(d, 1H), 3.70(dt, 1H), 3.51(t, 2H), 3.48-3.38(m, 2H), 3.27(s, 3H), 3.07(m, 4H), 2.95(d,
1H), 2.77(s, 2H), 2.70(m, 1H), 2.57(t, 2H), 2.27-2.07(m, 8H), 1.97(s, 2H),
1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 3.93(m, 1H),3.87(d, 1H), 3.70(dt, 1H), 3.51(t, 2H), 3.48-3.38(m, 2H), 3.27(s, 3H), 3.07(m, 4H), 2.95(d,
1H), 2.77(s, 2H), 2.70(m, 1H), 2.57(t, 2H), 2.27-2.07(m, 8H), 1.97(s, 2H),
1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
[1336] 化合物136
[1337] N-[(4-{[(4-乙酰基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1338] 化合物136A
[1339] 4-((4-乙酰基吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[1340] 如下制备标题化合物：在对化合物134B的方法中，用乙酸酐替代甲基碘。
[1341] 化合物136B
[1342] N-[(4-{[(4-乙酰基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1343] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物136A替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.00(s, 1H), 9.26(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.43(d, 1H), 8.32(dd, 1H), 8.10(d, 1H), 7.65(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.91(dd,
1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(s, 1H), 6.48(s, 1H), 4.73(dd, 1H), 3.93-3.65(m, 2H),
3.60-3.40(m, 4H), 3.12(m, 1H), 3.07(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.70(m, 1H), 2.57(t,
2H), 2.14(s, 3H), 2.27-2.07(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(s, 1H), 6.48(s, 1H), 4.73(dd, 1H), 3.93-3.65(m, 2H),
3.60-3.40(m, 4H), 3.12(m, 1H), 3.07(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.70(m, 1H), 2.57(t,
2H), 2.14(s, 3H), 2.27-2.07(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[1344] 化合物137
[1345] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[反式-4-(氟甲基)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1346] 化合物137A
[1347] 4-氟丁-2-烯酸乙酯
[1348] 在-78℃，将2-氟乙酸乙酯(21.0 g)在CH2Cl2(200 mL)中用1.0M二异丁基氢化铝/CH2Cl2(200 mL)逐滴处理45分钟，保持内部温度低于-70℃。在-78℃继续搅拌30分钟，而后加入一份(乙氧甲酰基亚甲基（carbethoxymethylene）)三苯基膦(70.0 g)。使该反应混合物慢慢地达到室温，同时搅拌过夜。然后用甲醇淬灭，过滤，浓缩，得到产物的异构体混合物(E/Z=3:1)。
[1349] 化合物137B
[1350] 反式-1-苄基-4-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
[1351] 将N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(4.5 g)和化合物137A(2.5 g)在二氯甲烷(50 mL)中的混合物冷却至0℃，逐滴用三氟乙酸(0.15 mL)处理，在0℃搅拌4小时，用饱和Na2CO3水溶液中和。将该混合物倒入分液漏斗中，分离各层。用水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，在硅胶上色谱分离，用0-20%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到产物的顺式和反式异构体两者。在下面步骤中只使用反式非对映体。
[1352] 化合物137C
[1353] 反式-4-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
[1354] 将化合物137B(0.83 g)在乙醇(9 mL)中用10% Pd/C(0.208 g)和甲酸铵(1.97 g)处理，回流1.5小时，浓缩，溶于二氯甲烷中，通过硅藻土垫过滤，用二氯甲烷冲洗，浓缩，得到产物。
[1355] 化合物137D
[1356] 反式-4-(氟甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-苄基3-乙基酯
[1357] 在0℃，将化合物137C(0.44 g)在二噁烷(4 mL)和水(4 mL)中顺序地用Na2CO3(0.89 g)和氯甲酸苄基酯(0.48 mL)处理。在0℃搅拌该反应混合物3小时，然后用1.5小时慢慢地升温至室温。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，在硅胶上色谱分离，用10-25%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到产物。
[1358] 化合物137E
[1359] 反式-1-(苄氧羰基)-4-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸
[1360] 如下制备标题化合物：在对化合物15H的方法中，用化合物137D替代化合物15G。
[1361] 化合物137F
[1362] 反式-3-(氟甲基)-4-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯
[1363] 在0℃，将化合物137E(0.563 g)在四氢呋喃(10 mL)中用1M硼烷的四氢呋喃(4 mL)溶液逐滴处理，搅拌3小时，而后慢慢地用饱和NH4Cl水溶液淬灭。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到产物。
[1364] 化合物137G
[1365] 反式-3-(氟甲基)-4-((2-硝基-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯[1366] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物137F替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[1367] 化合物137H
[1368] 反式-4-((4-(氟甲基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[1369] 在环境温度下，将化合物137G(0.232g)在乙酸(2.5 mL)中用氢溴酸(33 wt%，在乙酸中)(0.875 mL)处理，搅拌1小时，浓缩。使用MEGA BE-SCX柱，用1:1 CH2Cl2/甲醇作为氢溴酸和乙酸的洗脱液，使产物游离碱化。用10%(7M氨/甲醇)/CH2Cl2作为洗脱液，从柱中释放出产物。
[1370] 化合物137I
[1371] 反式-4-((4-(氟甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[1372] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用化合物137H替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，3-氧杂环丁酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。
[1373] 化合物137J
[1374] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[反式-4-(氟甲基)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1375] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物137I替代化合物11B。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1H), 8.35(d, 1H), 8.03(m, 2H), 7.51(m, 3H), 7.37(m, 3H), 7.04(m, 2H), 6.67(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.21(d, 1H), 4.45(m, 6H), 4.21(d, 2H), 3.62(m, 1H), 3.08(m, 4H), 2.72(m, 5H), 2.31(m, 9H),
1.96(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
1.96(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[1376] 化合物138
[1377] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1378] 化合物138A
[1379] 甲磺酸(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基酯
[1380] 将化合物37C(1.4 g)、甲磺酰氯(1.054 mL)、三乙胺(2.99 mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.051 g)在CH2Cl2(20 mL)中的混合物、在0℃搅拌2小时，浓缩，在硅胶上色谱分离，用30%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到产物。
[1381] 化合物138B
[1382] 2-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮
[1383] 将化合物138A(1.8 g)和邻苯二酰亚胺钾(2.356 g)在N,N-二甲基甲酰胺(30 mL)中的混合物、在150℃加热过夜，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，在硅胶上色谱分离，用30%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到产物。
[1384] 化合物138C
[1385] (4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
[1386] 将化合物138B(1.4 g)和肼(1.548 mL)在乙醇(40 mL)中的混合物、在70℃加热过夜，冷却至室温，与CH2Cl2(200 mL)一起形成浆液，过滤除去固体。浓缩滤液，在硅胶上色谱分离，用100:5:1乙酸乙酯/甲醇/NH4OH洗脱，得到产物。
[1387] 化合物138D
[1388] 4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[1389] 将4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.44 g)、化合物138C(0.266 g)和三乙胺(1.11 mL)在四氢呋喃(10 mL)中的混合物、在70℃加热过夜，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，在硅胶上色谱分离，用50%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到产物。
[1390] 化合物138E
[1391] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1392] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物138D替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.68(s, 1H), 8.62(t, 1H), 8.56(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.82(dd, 1H), 7.48-7.54(m, 3H), 7.34(d, 2H), 7.24(d, 1H), 7.04(d, 2H),
6.68(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 3.70-3.77(m, 4H), 3.50-3.55(m, 2H),
3.07(s, 4H), 2.76(s, 2H), 2.14-2.20(m, 6H), 1.76-1.84(m, 4H), 1.38(t, 2H),
0.92(s, 6H)。
6.68(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 3.70-3.77(m, 4H), 3.50-3.55(m, 2H),
3.07(s, 4H), 2.76(s, 2H), 2.14-2.20(m, 6H), 1.76-1.84(m, 4H), 1.38(t, 2H),
0.92(s, 6H)。
[1393] 化合物139
[1394] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1395] 化合物139A
[1396] 4-(4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[1397] 如对化合物53B所述方法制备标题化合物，用4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯替代1-乙酰基哌啶-4-胺。
[1398] 化合物139B
[1399] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)苯磺酰基)苯甲酰胺
[1400] 向冷却(0℃)的化合物139A(960 mg)的二氯甲烷(10 mL)溶液中逐滴加入三氟乙酸(5 mL)。将该混合物在该温度搅拌3小时。然后，真空浓缩该混合物，并将残余物溶于二氯甲烷(200 mL)中，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后，过滤该混合物，从滤液中蒸发出溶剂，得到标题化合物。
[1401] 化合物139C
[1402] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1403] 向化合物139B(120 mg)的四氢呋喃(3 mL)和乙酸(1 mL)溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮(50.8 mg)和MP-氰基硼氢化物(2.15 mmol/g，150 mg)。将该混合物在室温搅拌过夜。
将该混合物过滤。浓缩滤液，并将残余物装填在硅胶柱上，用5-10% （7N NH3/甲醇）/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.62(s, 1H), 8.51(d, 1H),
8.20(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.74(m, 1H), 7.48(m, 3H), 7.35(d, 2H), 7.05(d, 2H),
6.66(dd, 1H), 6.36(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 4.54(t, 2H), 4.43(t, 2H), 3.66(m,
1H), 3.44(m, 3H), 3.04(m, 5H), 2.73(s, 2H), 2.61(m, 2H), 2.12(m, 11H), 1.61(m, 2H), 1.38(t, 2H), 0.93(m, 6H)。
将该混合物过滤。浓缩滤液，并将残余物装填在硅胶柱上，用5-10% （7N NH3/甲醇）/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.62(s, 1H), 8.51(d, 1H),
8.20(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.74(m, 1H), 7.48(m, 3H), 7.35(d, 2H), 7.05(d, 2H),
6.66(dd, 1H), 6.36(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 4.54(t, 2H), 4.43(t, 2H), 3.66(m,
1H), 3.44(m, 3H), 3.04(m, 5H), 2.73(s, 2H), 2.61(m, 2H), 2.12(m, 11H), 1.61(m, 2H), 1.38(t, 2H), 0.93(m, 6H)。
[1404] 化合物140
[1405] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1406] 如对化合物139C所述方法制备标题化合物，用环丁酮替代氧杂环丁烷-3-酮。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.58(s, 1H), 8.47(d, 1H), 8.12(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.45(m, 1H), 7.36(m, 3H), 7.02(m, 3H), 6.64(dd, 1H), 6.33(m, 1H), 6.22(d, 1H), 3.74(m, 1H), 2.97(m, 6H), 2.73(s, 3H),
2.15(m, 15H), 1.67(m, 4H), 1.38(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
2.15(m, 15H), 1.67(m, 4H), 1.38(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[1407] 化合物141
[1408] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1409] 如对化合物139C所述方法制备标题化合物，用2,2-二甲基四氢吡喃-4-酮替代氧杂环丁烷-3-酮。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.60(s, 1H), 8.50(d, 1H), 8.15(m, 1H), 7.99(d, 1H), 7.78(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.47(m, 3H), 7.34(m, 3H), 7.05(m,
3H), 6.65(m, 2H), 6.35(dd, 1H), 6.21(d, 1H), 4.56(d, 3H), 3.89(m, 3H), 3.67(m, 6H), 3.45(m, 2H), 3.04(m, 3H), 2.75(m, 3H), 2.14(m, 3H), 1.71(m, 5H),
1.16(s, 9H)。
3H), 6.65(m, 2H), 6.35(dd, 1H), 6.21(d, 1H), 4.56(d, 3H), 3.89(m, 3H), 3.67(m, 6H), 3.45(m, 2H), 3.04(m, 3H), 2.75(m, 3H), 2.14(m, 3H), 1.71(m, 5H),
1.16(s, 9H)。
[1410] 化合物142
[1411] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-环丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1412] 化合物142A
[1413] (S)-1-环丙基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
[1414] 将(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(415 mg)、(1-乙氧基环丙基氧基)三甲基甲硅烷(1.8 mL)和分子筛(500 mg)在甲醇(4.5 mL)中混合。加入乙酸(1.3 mL)，而后加入氰基硼氢化钠(420 mg)。将得到的混合物加热至回流，保持4小时。滤出不溶性物质，加入6M NaOH水溶液，使反应呈碱性，达到pH14。用二乙醚提取该溶液三次，并将合并的提取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩，获得油，将其用快速色谱纯化，首先用100%二氯甲烷洗脱，而后用5%甲醇/二氯甲烷和10%甲醇/二氯甲烷洗脱。
[1415] 化合物142B
[1416] (S)-1-环丙基吡咯烷-3-胺
[1417] 如下制备标题化合物：在对化合物1B的方法中，用化合物142A替代化合物1A。
[1418] 化合物142C
[1419] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-环丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1420] 如下制备标题化合物：在对化合物53B的方法中，用化合物142B替代1-乙酰基哌啶-4-胺。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.64(s, 1H), 8.51(m, 2H), 8.30(m, 1H), 8.00(br s, 1H), 7.77(m, 1H), 7.49(m, 3H), 7.34(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.97(br s, 1H), 6.67(dd, 1H), 6.36(m, 1H), 6.21(m, 1H), 4.19(m, 1H), 3.00(m, 5H),
2.74(m, 3H), 2.64(m, 1H), 2.36(m, 1H), 2.15(m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.78(br s,
1H), 1.68(m, 1H), 1.38(t, 2H), 1.23(m, 1H), 0.92(s, 6H), 0.39(m, 4H)。
2.74(m, 3H), 2.64(m, 1H), 2.36(m, 1H), 2.15(m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.78(br s,
1H), 1.68(m, 1H), 1.38(t, 2H), 1.23(m, 1H), 0.92(s, 6H), 0.39(m, 4H)。
[1421] 化合物143
[1422] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢呋喃-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1423] 如对化合物139C所述方法制备标题化合物，用3-氧代四氢呋喃替代氧杂环丁烷-3-酮。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.65(s, 1H), 8.53(d, 1H), 8.21(m, 1H),
8.02(m, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.49(m, 3H), 7.34(m, 3H), 7.05(m, 3H), 6.67(dd,
1H), 6.37(m, 1H), 6.19(d, 1H), 4.29(m, 3H), 3.73(m, 6H), 3.09(m, 4H), 2.76(m,
2H), 2.05(m, 8H), 1.68(m, 2H), 1.37(m, 2H), 0.94(s, 6H)。
8.02(m, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.49(m, 3H), 7.34(m, 3H), 7.05(m, 3H), 6.67(dd,
1H), 6.37(m, 1H), 6.19(d, 1H), 4.29(m, 3H), 3.73(m, 6H), 3.09(m, 4H), 2.76(m,
2H), 2.05(m, 8H), 1.68(m, 2H), 1.37(m, 2H), 0.94(s, 6H)。
[1424] 化合物144
[1425] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-环丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1426] 化合物144A
[1427] (R)-1-环丙基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
[1428] 如下制备标题化合物：在对化合物142A的方法中，用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯。
[1429] 化合物144B
[1430] (R)-1-环丙基吡咯烷-3-胺
[1431] 如下制备标题化合物：在对化合物1B的方法中，用化合物144A替代化合物1A。
[1432] 化合物144C
[1433] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-环丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1434] 如下制备标题化合物：在对化合物53B的方法中，用化合物144B替代1-乙酰基哌啶-4-胺。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.66(s, 1H), 8.53(d, 2H), 8.32(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.81(m, 1H), 7.49(m, 3H), 7.34(d, 2H), 7.03(m, 3H), 6.67(dd,
1H), 6.37(m, 1H), 6.20(d, 1H), 4.21(m, 1H), 3.00(m, 5H), 2.74(m, 3H), 2.64(m,
1H), 2.36(m, 1H), 2.15(m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.74(br s, 1H), 1.66(m, 1H), 1.38(t, 2H), 1.23(m, 1H), 0.92(s, 6H), 0.39(m, 4H)。
1H), 6.37(m, 1H), 6.20(d, 1H), 4.21(m, 1H), 3.00(m, 5H), 2.74(m, 3H), 2.64(m,
1H), 2.36(m, 1H), 2.15(m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.74(br s, 1H), 1.66(m, 1H), 1.38(t, 2H), 1.23(m, 1H), 0.92(s, 6H), 0.39(m, 4H)。
[1435] 化合物145
[1436] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1437] 化合物145A
[1438] (S)-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
[1439] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用(R)-吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。
[1440] 化合物145B
[1441] (S)-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)甲胺
[1442] 如下制备标题化合物：在对化合物1B的方法中，用化合物145A替代化合物1A。
[1443] 化合物145C
[1444] (S)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基)苯磺酰基)苯甲酰胺
[1445] 如下制备标题化合物：在对化合物53B的方法中，用化合物145B替代1-乙酰基哌1
啶-4-胺。H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.58(s, 1H), 8.61(br s, 1H), 8.46(s,
1H), 7.96(d, 1H), 7.72(m, 1H), 7.54(d, 1H), 7.45(t, 1H), 7.37(br s, 2H),7.34(d, 2H), 7.04(m, 2H), 6.94(m, 1H), 6.64(dd, 1H), 6.34(m, 1H), 6.22(d, 1H),
3.89(m, 2H), 3.38(m, 4H), 3.27(m, 4H), 3.02(m, 5H), 2.73(s, 2H), 2.61(m, 1H),
2.18(m, 6H), 2.05(m, 1H), 1.95(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.64(m, 1H), 1.50(m, 2H),
1.38(m, 2H), 0.94(s, 6H)。
啶-4-胺。H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.58(s, 1H), 8.61(br s, 1H), 8.46(s,
1H), 7.96(d, 1H), 7.72(m, 1H), 7.54(d, 1H), 7.45(t, 1H), 7.37(br s, 2H),7.34(d, 2H), 7.04(m, 2H), 6.94(m, 1H), 6.64(dd, 1H), 6.34(m, 1H), 6.22(d, 1H),
3.89(m, 2H), 3.38(m, 4H), 3.27(m, 4H), 3.02(m, 5H), 2.73(s, 2H), 2.61(m, 1H),
2.18(m, 6H), 2.05(m, 1H), 1.95(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.64(m, 1H), 1.50(m, 2H),
1.38(m, 2H), 0.94(s, 6H)。
[1446] 化合物146
[1447] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1448] 如对化合物120B所述方法制备标题化合物，使用3-氨基-2,2-二甲基丙-1-醇代替化合物120A。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.68(s, 1H), 11.35(s, 1H), 8.96(t, 1H), 8.56(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.79(dd, 1H), 7.46-7.56(m, 3H), 7.34(d, 2H),
7.10(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 5.10(t,
1H), 3.29(d, 1H), 3.24(d, 1H), 3.07(s, 4H), 2.75(s, 2H), 2.17(d, 6H), 1.95(s,
2H), 1.38(t, 2H), 0.93(d, 12H)。
7.10(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 5.10(t,
1H), 3.29(d, 1H), 3.24(d, 1H), 3.07(s, 4H), 2.75(s, 2H), 2.17(d, 6H), 1.95(s,
2H), 1.38(t, 2H), 0.93(d, 12H)。
[1449] 化合物147
[1450] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲磺酰基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1451] 化合物147A
[1452] (1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
[1453] 将哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯(500 mg)溶于无水二氯甲烷(10 mL)中，并加入甲磺酰氯(0.181 mL)，而后加入三乙胺(1.3 mL)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去有机溶剂。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，用0-70%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
[1454] 化合物147B
[1455] (1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)甲胺
[1456] 将化合物147A(400 mg)悬浮在4N HCl/二噁烷(10 mL)中，而后加入无水甲醇(1 mL)。将该澄清溶液在室温搅拌2小时。真空除去有机溶剂。固体残余物不用进一步纯化就在下一步中使用。
[1457] 化合物147C
[1458] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲磺酰基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1459] 将化合物53A(50 mg)、化合物147B(26 mg)和三乙胺(0.088 mL)溶于无水二噁烷(1ml)和N,N-二甲基甲酰胺(0.2 mL)中。在Biotage Initiator微波反应器中、在130℃加热该反应管瓶加热25分钟。真空除去溶剂。用反相HPLC(在C18柱上)纯化残余物，使用20-80%乙腈/0.1%三氟乙酸-水的梯度，得到标题化合物的三氟乙酸盐。将三氟乙酸盐溶于二氯甲烷(6 ml)中，用50% NaHCO3水溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.65(s, 1H), 8.56(m, 2H), 8.03(d, 1H), 7.80(m,
1H), 7.50(m, 3H), 7.35(d, 2H), 7.12(m, 1H), 7.04(d, 2H), 6.67(dd, 1H), 6.38(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 3.52(m, 1H), 3.40(m, 2H), 3.06(m, 4H), 2.84(s, 3H),
2.75(m, 2H), 2.75(m, 4H), 2.58(m, 1H), 2.16(m, 6H), 1.95(s, 3H), 1.76(m, 2H),
1.52(m, 1H), 1.37(m, 2H), 0.92(s, 6H)。
1H), 7.50(m, 3H), 7.35(d, 2H), 7.12(m, 1H), 7.04(d, 2H), 6.67(dd, 1H), 6.38(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 3.52(m, 1H), 3.40(m, 2H), 3.06(m, 4H), 2.84(s, 3H),
2.75(m, 2H), 2.75(m, 4H), 2.58(m, 1H), 2.16(m, 6H), 1.95(s, 3H), 1.76(m, 2H),
1.52(m, 1H), 1.37(m, 2H), 0.92(s, 6H)。
[1460] 化合物148
[1461] N-[(4-{[(1-乙酰基哌啶-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1462] 化合物148A
[1463] 乙酰基哌啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
[1464] 如下制备标题化合物：在对化合物147A的方法中，用乙酰氯替代甲磺酰氯。
[1465] 化合物148B
[1466] 1-(3-(氨甲基)哌啶-1-基)乙酮
[1467] 如下制备标题化合物：在对化合物147B的方法中，用化合物148A替代化合物147A。
[1468] 化合物148C
[1469] N-[(4-{[(1-乙酰基哌啶-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1470] 如下制备标题化合物：在对化合物147C的方法中，用化合物148B替代化合物147B1
。H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1H), 8.56(m, 2H), 8.03(d, 1H), 7.80(m,
1H), 7.50(m, 3H), 7.34(d, 2H), 7.12(m, 1H), 7.04(d, 2H), 6.67(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 3.99(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.37(m, 2H), 3.24(m, 2H),
3.07(m, 4H), 2.89(m, 1H), 2.71(m, 2H), 2.16(m, 6H), 1.96(s, 3H), 1.80(m, 4H),
1.38(t, 2H), 1.27(m, 2H), 0.92(s, 6H)。
。H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1H), 8.56(m, 2H), 8.03(d, 1H), 7.80(m,
1H), 7.50(m, 3H), 7.34(d, 2H), 7.12(m, 1H), 7.04(d, 2H), 6.67(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 3.99(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.37(m, 2H), 3.24(m, 2H),
3.07(m, 4H), 2.89(m, 1H), 2.71(m, 2H), 2.16(m, 6H), 1.96(s, 3H), 1.80(m, 4H),
1.38(t, 2H), 1.27(m, 2H), 0.92(s, 6H)。
[1471] 化合物149
[1472] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1473] 化合物149A
[1474] (R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
[1475] 如下制备标题化合物：在对化合物147A的方法中，用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯。
[1476] 化合物149B
[1477] (R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-胺
[1478] 如下制备标题化合物：在对化合物147B的方法中，用化合物149A替代化合物147A。
[1479] 化合物149C
[1480] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1481] 如下制备标题化合物：在对化合物147C的方法中，用化合物149B替代化合物147B。1H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.65(s, 1H), 8.55(d, 1H), 8.29(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.86(dd, 1H), 7.49(m, 3H), 7.33(d, 2H), 7.17(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.38(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 4.41(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.39(m, 3H),
3.06(m, 4H), 2.97(s, 3H), 2.76(m, 2H), 2.27(m, 8H), 1.93(m, 2H), 1.54(m, 1H),
1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
3.06(m, 4H), 2.97(s, 3H), 2.76(m, 2H), 2.27(m, 8H), 1.93(m, 2H), 1.54(m, 1H),
1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
[1482] 化合物150
[1483] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1484] 化合物150A
[1485] 2-羟基-3,3-二甲基环己-1-烯甲酸乙酯
[1486] 向500 mL圆底烧瓶中加入二异丙胺(3.5 mL)/醚(200 mL)。冷却至-30℃后，慢慢地加入丁基锂(16 mL)(1.6M，在己烷中)。搅拌30分钟之后，将温度冷却至-5℃。慢慢地加入2,2-二甲基环己酮(3 g)。将该混合物加热至0℃，并搅拌1小时。冷却至-5℃后，加入六甲基磷酰胺(8 mL)和氰基甲酸乙酯(2.5 mL)。在-5℃搅拌20分钟之后，加热至室温，搅拌该反应
1小时。将该混合物倒入冷水中，分离各层。用醚(3×20 mL)提取水层。将合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液(3×20 mL)洗涤。用Na2SO4干燥之后，过滤该混合物，并将滤液浓缩。在二氧化硅上用快速色谱纯化粗品，用0-10%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物。
1小时。将该混合物倒入冷水中，分离各层。用醚(3×20 mL)提取水层。将合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液(3×20 mL)洗涤。用Na2SO4干燥之后，过滤该混合物，并将滤液浓缩。在二氧化硅上用快速色谱纯化粗品，用0-10%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物。
[1487] 化合物150B
[1488] 3,3-二甲基-2-(三氟甲磺酰基氧基)环己-1-烯甲酸乙酯
[1489] 如下制备标题化合物：在对化合物101B的方法中，用化合物150A替代化合物101A。
[1490] 化合物150C
[1491] 2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基环己-1-烯甲酸乙酯
[1492] 如下制备标题化合物：在对化合物101C的方法中，用化合物150B替代化合物101B。
[1493] 化合物150D
[1494] (2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基环己-1-烯基)甲醇
[1495] 在200 mL圆底烧瓶中加入化合物150C(0.97 g)和硼氢化锂(0.47 g)/醚(20 mL)，得到悬浮液。慢慢地加入甲醇(2.2 mL)。将该混合物回流过夜。然后冷却该反应，加入甲醇，淬灭该反应。然后加入1N HCl水溶液，直到pH<7为止，使用醚(3×30 mL)提取产物。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。在二氧化硅上用快速色谱纯化粗品，用0-25%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物。
[1496] 化合物150E
[1497] 2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基环己-1-烯甲醛
[1498] 向100 mL圆底烧瓶中加入化合物150D(0.3 g)和戴斯－马丁氧化剂(0.6 g)/二氯甲烷(10 mL)，得到悬浮液。将该混合物在室温搅拌过夜。过滤后，用饱和NaHCO3水溶液(2×20 mL)洗涤该混合物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。在二氧化硅上用快速色谱纯化粗品，用0-
25%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物。
25%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物。
[1499] 化合物150F
[1500] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
[1501] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用化合物150E替代4’-氯联苯-2-甲醛，化合物15F替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
[1502] 化合物150G
[1503] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
[1504] 如下制备标题化合物：在对化合物101F的方法中，用化合物150F替代化合物101E。
[1505] 化合物150H
[1506] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1507] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物150G替代化合物3J，化合物1F替代化合物11B。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.50(s, 1H), 8.36(m, 1H), 8.32(m, 1H), 7.91(d, 1H), 7.59(m, 2H), 7.40(t, 1H), 7.35(d, 2H), 7.25(m, 1H),
6.94(d, 2H), 6.79(d, 1H), 6.60(m, 1H), 6.29(m, 1H), 6.24(d, 1H), 3.83(m, 2H),
3.25(m, 4H), 2.98(m, 4H), 2.42(s, 2H), 2.14(m, 6H), 1.60(m, 6H), 1.25(m, 3H),
0.86(s, 6H)。
6.94(d, 2H), 6.79(d, 1H), 6.60(m, 1H), 6.29(m, 1H), 6.24(d, 1H), 3.83(m, 2H),
3.25(m, 4H), 2.98(m, 4H), 2.42(s, 2H), 2.14(m, 6H), 1.60(m, 6H), 1.25(m, 3H),
0.86(s, 6H)。
[1508] 化合物151
[1509] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1510] 化合物151A
[1511] 1-(1,3-二氟丙-2-基)氮杂环丁烷-3-胺
[1512] 向氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(0.256 g)和1,3-二氟丙-2-酮(0.154 g)的二氯甲烷(2 mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.473 g)，并将该反应在室温搅拌。16小时之后，将该反应用饱和NaHCO3溶液(10 mL)淬灭，提取到二氯甲烷(25 mL)中。将有机层干燥，浓缩。进行硅胶色谱(GraceResolv 12 g)，用0.5%至3.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱，而后用HCl(4.0M，在二噁烷中，3 mL)和甲醇(0.5 mL)处理2小时，浓缩之后，得到标题化合物。
[1513] 化合物151B
[1514] 4-(1-(1,3-二氟丙-2-基)氮杂环丁烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[1515] 向4-氯-3-硝基苯磺酰胺(0.225 g)和1-(1,3-二氟丙-2-基)氮杂环丁烷-3-胺(0.193 g)的二噁烷(5 mL)悬浮液中加入二异丙胺(0.832 mL)。将该反应超声处理，而后加热到100℃。搅拌过夜之后，浓缩该反应，装填在硅胶(GraceResolv 12 g)上，使用0.5%至3.5%甲醇/二氯甲烷的梯度进行洗脱，得到标题化合物。
[1516] 化合物151C
[1517] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1518] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物151B替代化合物1F，化合物3J替代化合物1E。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.66(s, 1H), 11.54-11.28(m, 1H), 8.54(d, 1H), 8.45(s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.48(d, 3H), 7.34(d,
2H), 7.04(d, 2H), 6.90(d, 1H), 6.67(d, 1H), 6.37(s, 1H), 6.20(s, 1H), 4.64-
4.23(m, 6H), 3.81(s, 2H), 3.08(s, 4H), 2.75(s, 3H), 2.15(s, 7H), 1.95(s, 2H),
1.38(s, 2H), 0.92(s, 6H)。
2H), 7.04(d, 2H), 6.90(d, 1H), 6.67(d, 1H), 6.37(s, 1H), 6.20(s, 1H), 4.64-
4.23(m, 6H), 3.81(s, 2H), 3.08(s, 4H), 2.75(s, 3H), 2.15(s, 7H), 1.95(s, 2H),
1.38(s, 2H), 0.92(s, 6H)。
[1519] 化合物152
[1520] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1521] 化合物152A
[1522] (1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
[1523] 如下制备标题化合物：在对化合物147A的方法中，用吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯替代哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯。
[1524] 化合物152B
[1525] (1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)甲胺
[1526] 如下制备标题化合物：在对化合物147B的方法中，用化合物152A替代化合物147A。
[1527] 化合物152C
[1528] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1529] 如下制备标题化合物：在对化合物147C的方法中，用化合物152B替代化合物147B。1H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.60(s, 1H), 8.49(m, 2H), 7.99(s, 1H), 7.73(m, 1H), 7.53(d, 1H), 7.47(s, 1H), 7.42(m, 1H), 7.34(d, 2H), 7.04(m, 3H), 6.65(m,
1H), 6.35(s, 1H), 6.22(s, 1H), 3.41(m, 4H), 3.22(m, 2H), 3.03(m, 4H), 2.89(s,
3H), 2.73(m, 2H), 2.59(m, 1H), 2.17(m, 6H), 2.00(m, 4H), 1.68(m, 1H), 1.38(t,
2H), 0.92(s, 6H)。
1H), 6.35(s, 1H), 6.22(s, 1H), 3.41(m, 4H), 3.22(m, 2H), 3.03(m, 4H), 2.89(s,
3H), 2.73(m, 2H), 2.59(m, 1H), 2.17(m, 6H), 2.00(m, 4H), 1.68(m, 1H), 1.38(t,
2H), 0.92(s, 6H)。
[1530] 化合物153
[1531] N-[(4-{[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1532] 化合物153A
[1533] 乙酰基吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
[1534] 如下制备标题化合物：在对化合物147A的方法中，用吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯替代哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯，乙酰氯替代甲磺酰氯。
[1535] 化合物153B
[1536] 1-(3-(氨甲基)吡咯烷-1-基)乙酮
[1537] 如下制备标题化合物：在对化合物147B的方法中，用化合物153A替代化合物147A。
[1538] 化合物153C
[1539] N-[(4-{[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1540] 如下制备标题化合物：在对化合物147C的方法中，用化合物153B替代化合物147B。1H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.66(s, 1H), 8.62(m, 1H), 8.54(s, 1H), 8.03(m, 1H), 7.78(d, 1H), 7.50(m, 3H), 7.35(t, 2H), 7.09(s, 1H), 7.04(d, 2H), 6.67(dd, 1H), 6.37(d, 1H), 6.20(s, 1H), 3.56(m, 1H), 3.42(m, 4H), 3.43(m, 4H),
3.23(m, 1H), 3.07(m, 4H), 2.74(m, 2H), 2.16(m, 6H), 1.93(m, 5H), 1.38(t, 2H),
0.93(s, 6H)。
3.23(m, 1H), 3.07(m, 4H), 2.74(m, 2H), 2.16(m, 6H), 1.93(m, 5H), 1.38(t, 2H),
0.93(s, 6H)。
[1541] 化合物154
[1542] N-[(4-{[(3R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1543] 化合物154A
[1544] (R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
[1545] 如下制备标题化合物：在对化合物147A的方法中，用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯，乙酰氯替代甲磺酰氯。
[1546] 化合物154B
[1547] (R)-1-(3-氨基吡咯烷-1-基)乙酮
[1548] 如下制备标题化合物：在对化合物147B的方法中，用化合物154A替代化合物147A。
[1549] 化合物154C
[1550] N-[(4-{[(3R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1551] 如下制备标题化合物：在对化合物147的方法中，用化合物154B替代化合物147B。1H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.61(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.17(d, 1H), 7.98(s,
1H), 7.78(s, 1H), 7.49(m, 3H), 7.34(d, 2H), 7.10(m, 1H), 7.04(d, 2H), 6.66(dd, 1H), 6.35(s, 1H), 6.22(s, 1H), 4.34(m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.58(m, 1H),
3.43(m, 1H), 3.05(m, 4H), 2.74(s, 2H), 2.19(m, 9H), 1.96(m, 5H), 1.38(t, 2H),
0.94(s, 6H)。
1H), 7.78(s, 1H), 7.49(m, 3H), 7.34(d, 2H), 7.10(m, 1H), 7.04(d, 2H), 6.66(dd, 1H), 6.35(s, 1H), 6.22(s, 1H), 4.34(m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.58(m, 1H),
3.43(m, 1H), 3.05(m, 4H), 2.74(s, 2H), 2.19(m, 9H), 1.96(m, 5H), 1.38(t, 2H),
0.94(s, 6H)。
[1552] 化合物155
[1553] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1554] 如对化合物120B所述方法制备标题化合物，使用3-甲氧基-2,2-二甲基丙-1-胺代替化合物120A。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1H), 11.32(s, 1H), 8.92(t, 1H), 8.57(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.46-7.55(m, 3H), 7.34(d, 2H),
7.08(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.36-6.42(m, 1H), 6.19(d, 1H), 3.25-
3.30(m, 5H), 3.19(s, 2H), 3.07(s, 4H), 2.76(s, 2H), 2.17(d, 6H), 1.95(s, 2H),
1.38(t, 2H), 0.96(s, 6H), 0.92(s, 6H)。
7.08(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.36-6.42(m, 1H), 6.19(d, 1H), 3.25-
3.30(m, 5H), 3.19(s, 2H), 3.07(s, 4H), 2.76(s, 2H), 2.17(d, 6H), 1.95(s, 2H),
1.38(t, 2H), 0.96(s, 6H), 0.92(s, 6H)。
[1555] 化合物156
[1556] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1557] 化合物156A
[1558] 4-(((1R,3R)-3-羟基环戊基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[1559] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用(1R,3R)-3-羟基环戊基)甲胺替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[1560] 化合物156B
[1561] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1562] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物156A替代化合物130C1
。H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.05(s, 1H), 9.29(s, 1H), 8.62(t, 1H), 8.43(d, 1H),
8.32(dd, 1H), 8.10(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.85(d,
1H), 6.74(dd, 1H), 6.54(s, 1H), 6.49(m, 1H), 4.60(m, 1H), 3.19(dd, 2H), 3.06(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.70(m, 1H), 2.26(t, 2H), 2.20-2.07(m, 6H), 2.00(m,
1H), 1.97(s, 2H), 1.90(m, 1H), 1.56(m, 1H), 1.39(t, 2H), 1.34(m, 1H), 0.93(s,
6H)。
。H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.05(s, 1H), 9.29(s, 1H), 8.62(t, 1H), 8.43(d, 1H),
8.32(dd, 1H), 8.10(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.85(d,
1H), 6.74(dd, 1H), 6.54(s, 1H), 6.49(m, 1H), 4.60(m, 1H), 3.19(dd, 2H), 3.06(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.70(m, 1H), 2.26(t, 2H), 2.20-2.07(m, 6H), 2.00(m,
1H), 1.97(s, 2H), 1.90(m, 1H), 1.56(m, 1H), 1.39(t, 2H), 1.34(m, 1H), 0.93(s,
6H)。
[1563] 化合物157
[1564] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1565] 化合物157A
[1566] 4-(((1S,3S)-3-羟基环戊基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[1567] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用(1S,3S)-3-羟基环戊基)甲胺替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[1568] 化合物157B
[1569] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1570] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物157A替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.03(s, 1H), 9.29(s, 1H), 8.60(t, 1H), 8.44(d, 1H), 8.32(dd, 1H), 8.14(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.83(d,
1H), 6.75(dd, 1H), 6.55(s, 1H), 6.49(m, 1H), 4.60(m, 1H), 3.19(dd, 2H), 3.06(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.70(m, 1H), 2.26(t, 2H), 2.20-2.07(m, 6H), 2.00(m,
1H), 1.97(s, 2H), 1.90(m, 1H), 1.56(m, 1H), 1.39(t, 2H), 1.34(m, 1H), 0.93(s,
6H)。
1H), 6.75(dd, 1H), 6.55(s, 1H), 6.49(m, 1H), 4.60(m, 1H), 3.19(dd, 2H), 3.06(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.70(m, 1H), 2.26(t, 2H), 2.20-2.07(m, 6H), 2.00(m,
1H), 1.97(s, 2H), 1.90(m, 1H), 1.56(m, 1H), 1.39(t, 2H), 1.34(m, 1H), 0.93(s,
6H)。
[1571] 化合物158
[1572] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1573] 化合物158A
[1574] 4-(((1S,3R)-3-羟基环戊基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[1575] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用(1S,3R)-3-羟基环戊基)甲胺替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[1576] 化合物158B
[1577] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1578] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物158A替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 12.94(s, 1H), 9.25(d, 1H), 8.59(t, 1H), 8.48(d, 1H), 8.27(m, 2H), 7.66(m, 2H), 7.45(d, 2H), 7.08(d, 2H), 6.77(dd, 1H), 6.72(d,
1H), 6.60(d, 1H), 6.47(m, 1H), 4.53(m, 1H), 3.30(m, 2H), 3.06(m, 4H), 2.78(s,
2H), 2.27(m, 3H), 2.19-2.10(m, 5H), 1.98(m, 3H), 1.85-1.66(m, 4H), 1.39(t,
2H), 0.94(s, 6H)。
1H), 6.60(d, 1H), 6.47(m, 1H), 4.53(m, 1H), 3.30(m, 2H), 3.06(m, 4H), 2.78(s,
2H), 2.27(m, 3H), 2.19-2.10(m, 5H), 1.98(m, 3H), 1.85-1.66(m, 4H), 1.39(t,
2H), 0.94(s, 6H)。
[1579] 化合物159
[1580] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1581] 化合物159A
[1582] 4-(((1R,3S)-3-羟基环戊基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[1583] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用(1R,3S)-3-羟基环戊基)甲胺替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[1584] 化合物159B
[1585] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1586] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物158A替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.02(s, 1H), 9.28(d, 1H), 8.59(t, 1H), 8.44(d, 1H), 8.29(d, 1H), 8.13(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.08(d, 2H), 6.82(dd,
1H), 6.74(d, 1H), 6.55(d, 1H), 6.48(m, 1H), 4.53(m, 1H), 3.34(m, 2H), 3.06(m,
4H), 2.77(s, 2H), 2.27(m, 3H), 2.19-2.10(m, 5H), 1.97(m, 3H), 1.85-1.66(m,
4H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
1H), 6.74(d, 1H), 6.55(d, 1H), 6.48(m, 1H), 4.53(m, 1H), 3.34(m, 2H), 3.06(m,
4H), 2.77(s, 2H), 2.27(m, 3H), 2.19-2.10(m, 5H), 1.97(m, 3H), 1.85-1.66(m,
4H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[1587] 化合物160
[1588] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-2-氧代哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1589] 如下制备标题化合物：在对化合物53B的方法中，用(S)-3-氨基哌啶-2-酮替代1-乙酰基哌啶-4-胺。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.68(br s, 1H), 8.88(d, 1H), 8.57(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.95(br s, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.55-7.46(m, 3H),
7.35(d, 2H), 7.16(d, 1H), 7.05(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.38(m, 1H), 6.21(d,
1H), 4.41(m, 1H), 3.22(m, 2H), 3.09(br s, 4H), 2.78(br s, 2H), 2.35-2.09(m,
8H), 1.96(br s, 2H), 1.86(m, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
7.35(d, 2H), 7.16(d, 1H), 7.05(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.38(m, 1H), 6.21(d,
1H), 4.41(m, 1H), 3.22(m, 2H), 3.09(br s, 4H), 2.78(br s, 2H), 2.35-2.09(m,
8H), 1.96(br s, 2H), 1.86(m, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[1590] 化合物161
[1591] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1592] 化合物161A
[1593] 3-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
[1594] 将化合物82(305 mg)、3-(氨甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(86 mg)和二异丙基胺(0.202 mL)在二噁烷(3 mL)中加热至110℃。搅拌过夜之后，浓缩该反应。进行硅胶色谱(Reveleris 12 g)，用0.5%至3%甲醇/二氯甲烷的梯度进行洗脱(流速=36 mL/分钟)，得到标题化合物。
[1595] 化合物161B
[1596] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
[1597] 向化合物161A(0.257 g)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入三氟乙酸(0.211 mL)。30分钟之后，额外加入0.2 ml三氟乙酸。3小时之后，将该反应浓缩，得到标题化合物。
[1598] 化合物161C
[1599] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1600] 将化合物161B(0.118 g)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.035 g)和1,3-二氟丙-2-酮(0.012 g)的溶液在二氯甲烷(1 mL)中一起搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液(10 mL)淬灭该反应，并提取到二氯甲烷(30 mL)中。将有机层干燥，浓缩。进行硅胶色谱(Reveleris 12 g)，用0.5%至3.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱30分钟(流速=36 mL/分钟)，得到标题化合物。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1H), 11.47-11.21(m, 1H), 8.85(s, 1H), 8.55(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.54-7.45(m, 3H), 7.33(s, 2H), 7.04(d, 3H), 6.67(d, 1H), 6.38(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 4.43(dt, 4H), 3.56(t, 2H),
3.46(s, 2H), 3.12(m, 6H), 2.74(m, 3H), 2.17(m, 7H), 1.95(s, 2H), 1.39(d, 2H),
0.92(s, 6H)。
3.46(s, 2H), 3.12(m, 6H), 2.74(m, 3H), 2.17(m, 7H), 1.95(s, 2H), 1.39(d, 2H),
0.92(s, 6H)。
[1601] 化合物162
[1602] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧杂环丁烷-3-基氮杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1603] 如下制备标题化合物：在对化合物161C的方法中，用氧杂环丁烷-3-酮替代1,3-二氟丙-2-酮。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.66(s, 1H), 11.51-11.03(m, 1H), 8.81(s, 1H), 8.54(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.79(dd, 1H), 7.50(dd, 3H), 7.34(d, 2H), 7.04(d, 3H), 6.67(d, 1H), 6.38(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 4.57(s, 2H), 4.43-4.35(m, 2H), 3.82(s, 1H), 3.59(t, 2H), 3.44(t, 2H), 3.20(s, 2H), 3.06(s, 4H),
2.73(s, 3H), 2.18(s, 6H), 1.95(s, 2H), 1.39(d, 2H), 0.92(s, 6H)。
2.73(s, 3H), 2.18(s, 6H), 1.95(s, 2H), 1.39(d, 2H), 0.92(s, 6H)。
[1604] 化合物163
[1605] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1606] 化合物163A
[1607] 4-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[1608] 如下制备标题化合物：在对化合物53B的方法中，用4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯替代1-乙酰基哌啶-4-胺。
[1609] 化合物163B
[1610] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌啶-4-基甲基氨基)苯磺酰基)苯甲酰胺[1611] 如下制备标题化合物：在对化合物1B的方法中，用化合物163A替代化合物1A。
[1612] 化合物163C
[1613] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1614] 如下制备标题化合物：在对化合物161C的方法中，用化合物163B替代化合物161B，1
氧杂环丁烷-3-酮替代1,3-二氟丙-2-酮。H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.68(s, 1H),
8.60(t, 1H), 8.54(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.79(dd, 1H), 7.50(m, 3H), 7.34(d,
2H), 7.09(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.67(dd, 1H), 6.39(m, 1H), 6.19(d, 1H), 4.55(t, 2H), 4.46(t, 2H), 3.52(br s, 1H), 3.28(m, 2H), 3.17(d, 1H), 3.06(m, 4H),
2.82(m, 2H), 2.74(m, 2H), 2.17(m, 6H), 1.95(m, 3H), 1.72(m, 3H), 1.38(t, 2H),
1.28(m, 2H), 0.92(s, 6H)。
氧杂环丁烷-3-酮替代1,3-二氟丙-2-酮。H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.68(s, 1H),
8.60(t, 1H), 8.54(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.79(dd, 1H), 7.50(m, 3H), 7.34(d,
2H), 7.09(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.67(dd, 1H), 6.39(m, 1H), 6.19(d, 1H), 4.55(t, 2H), 4.46(t, 2H), 3.52(br s, 1H), 3.28(m, 2H), 3.17(d, 1H), 3.06(m, 4H),
2.82(m, 2H), 2.74(m, 2H), 2.17(m, 6H), 1.95(m, 3H), 1.72(m, 3H), 1.38(t, 2H),
1.28(m, 2H), 0.92(s, 6H)。
[1615] 化合物164
[1616] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-环丙基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1617] 如下制备标题化合物：在对化合物142A的方法中，用化合物163B替代(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.96(br s, 1H), 11.62(br s,
1H), 8.50(m, 2H), 7.98(d, 1H), 7.72(m, 1H), 7.52(d, 1H), 7.45(m, 2H), 7.34(d,
2H), 7.04(m, 2H), 6.94(m, 1H), 6.64(dd, 1H), 6.34(m, 1H), 6.22(d, 1H), 3.28(m, 3H), 3.04(m, 5H), 2.72(s, 2H), 2.64(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.36(m, 1H),
2.16(m, 7H), 1.95(s, 2H), 1.68(m, 3H), 1.38(t, 2H), 1.18(m, 3H), 0.94(s, 6H),
0.35(m, 3H)。
1H), 8.50(m, 2H), 7.98(d, 1H), 7.72(m, 1H), 7.52(d, 1H), 7.45(m, 2H), 7.34(d,
2H), 7.04(m, 2H), 6.94(m, 1H), 6.64(dd, 1H), 6.34(m, 1H), 6.22(d, 1H), 3.28(m, 3H), 3.04(m, 5H), 2.72(s, 2H), 2.64(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.36(m, 1H),
2.16(m, 7H), 1.95(s, 2H), 1.68(m, 3H), 1.38(t, 2H), 1.18(m, 3H), 0.94(s, 6H),
0.35(m, 3H)。
[1618] 化合物165
[1619] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-氟乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1620] 化合物165A
[1621] 4-((4-(2-氟乙基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[1622] 如下制备标题化合物：在对化合物134B的方法中，用2-氟-乙基溴替代甲基碘。
[1623] 化合物165B
[1624] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-氟乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1625] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物165A替代化合物130C1
。H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.00(s, 1H), 9.26(d, 1H), 8.87(t, 1H), 8.43(d, 1H),
8.32(dd, 1H), 8.11(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.92(d,
1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(dd, 1H), 3.93(m, 1H), 4.63, 4.51(dt,
2H), 3.95-3.85(m, 2H), 3.68(dt, 1H), 3.43-3.37(m, 2H), 3.07(m, 4H), 2.92(d,
1H), 2.77(s, 2H), 2.65(m, 2H), 2.59(m, 1H), 2.26(m, 2H), 2.17-2.08(m, 5H),
1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
。H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.00(s, 1H), 9.26(d, 1H), 8.87(t, 1H), 8.43(d, 1H),
8.32(dd, 1H), 8.11(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.92(d,
1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(dd, 1H), 3.93(m, 1H), 4.63, 4.51(dt,
2H), 3.95-3.85(m, 2H), 3.68(dt, 1H), 3.43-3.37(m, 2H), 3.07(m, 4H), 2.92(d,
1H), 2.77(s, 2H), 2.65(m, 2H), 2.59(m, 1H), 2.26(m, 2H), 2.17-2.08(m, 5H),
1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[1626] 化合物166
[1627] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2,2-二氟乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1628] 化合物166A
[1629] 4-((4-(2,2-二氟乙基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[1630] 如下制备标题化合物：在对化合物134B的方法中，用2,2-二氟-乙基溴替代甲基碘。
[1631] 化合物166B
[1632] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2,2-二氟乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1633] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物166A替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.01(s, 1H), 9.26(d, 1H), 8.86(t, 1H), 8.43(d, 1H), 8.34(dd, 1H), 8.11(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.93(d,
1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 6.31, 6.20, 6.09(tt, 1H), 3.90(m, 1H), 3.85(d, 1H), 3.67(dt, 1H), 3.49-3.30(m, 2H), 3.07(m, 4H), 2.84(d,
1H), 2.82-2.75(m, 4H), 2.69(d, 1H), 2.33(dt, 1H), 2.27-2.20(m, 3H), 2.14(m,
4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 6.31, 6.20, 6.09(tt, 1H), 3.90(m, 1H), 3.85(d, 1H), 3.67(dt, 1H), 3.49-3.30(m, 2H), 3.07(m, 4H), 2.84(d,
1H), 2.82-2.75(m, 4H), 2.69(d, 1H), 2.33(dt, 1H), 2.27-2.20(m, 3H), 2.14(m,
4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[1634] 化合物167
[1635] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1636] 化合物167A
[1637] 4-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[1638] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用化合物173A替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，3-氧杂环丁酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。
[1639] 化合物167B
[1640] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1641] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物167A替代化合物11B。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.09(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.52(m, 4H), 7.35(d, 2H), 7.05(m, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.40(dd, 1H), 6.20(s, 1H), 4.57(t, 2H), 4.48(m, 2H), 4.38(d, 2H), 4.02(m, 1H), 3.63(m, 2H),
3.08(m, 4H), 2.74(m, 4H), 2.17(m, 6H), 1.88(m, 6H), 1.40(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
3.08(m, 4H), 2.74(m, 4H), 2.17(m, 6H), 1.88(m, 6H), 1.40(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[1642] 化合物168
[1643] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(2S)-4,4-二氟-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1644] 化合物168A
[1645] (S)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸甲酯
[1646] 将(S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(0.472 g)在CH2Cl2(1 mL)中用三氟乙酸(1.4 mL)处理，在环境温度搅拌4小时，浓缩。使用MEGA BE-SCX柱，用1:1 CH2Cl2/甲醇作为三氟乙酸的洗脱液，使产物游离碱化。用5%(7M氨/甲醇)/CH2Cl2作为洗脱液，从柱中释放出产物。
[1647] 化合物168B
[1648] (S)-4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯
[1649] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用化合物168A替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，3-氧杂环丁酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。
[1650] 化合物168C
[1651] (S)-(4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)甲醇
[1652] 将化合物168B(0.180 g)在四氢呋喃(3 mL)中顺序地用氯化钙(0.245 g)的乙醇(3 mL)溶液和NaBH4(0.167 g)处理，而后在环境温度搅拌7小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭该反应，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的提取物，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，在硅胶上色谱分离，用50%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到产物。
[1653] 化合物168D
[1654] (S)-4-((4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[1655] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物168C替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[1656] 化合物168E
[1657] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(2S)-4,4-二氟-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1658] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物168D替代化合物11B。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.06(m, 2H), 7.49(m, 4H), 7.35(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.40(m, 1H), 6.21(s, 1H), 4.54(m, 3H), 4.43(t, 1H), 4.23(m, 1H), 4.12(m, 2H), 3.44(m, 2H), 3.12(m, 7H),
2.58(m, 1H), 2.29(m, 7H), 1.97(s, 2H), 1.40(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
2.58(m, 1H), 2.29(m, 7H), 1.97(s, 2H), 1.40(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[1659] 化合物169
[1660] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4-四氢-2H-吡喃-4-基吗啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1661] 化合物169A
[1662] 3-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
[1663] 如对化合物53B所述方法制备标题化合物，用3-(氨甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯替代1-乙酰基哌啶-4-胺。
[1664] 化合物169B
[1665] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(吗啉-3-基甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺[1666] 如对化合物139B所述的方法制备标题化合物，用化合物169A替代化合物139A。
[1667] 化合物169C
[1668] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4-四氢-2H-吡喃-4-基吗啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1669] 如对化合物139C所述方法制备标题化合物，分别用化合物169B和四氢吡喃-4-酮替代化合物139B和氧杂环丁烷-3-酮。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1H), 8.77(m, 1H), 8.57(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.84(dd, 1H), 7.52(m, 3H), 7.34(m,
2H), 7.03(m, 3H), 6.68(dd, 1H), 6.40(dd, 1H), 6.18(d, 1H), 3.86(m, 2H), 3.72(m, 2H), 3.11(m, 6H), 2.74(m, 4H), 2.20(m, 6H), 1.95(m, 3H), 1.51(m, 7H),
0.92(s, 6H)。
2H), 7.03(m, 3H), 6.68(dd, 1H), 6.40(dd, 1H), 6.18(d, 1H), 3.86(m, 2H), 3.72(m, 2H), 3.11(m, 6H), 2.74(m, 4H), 2.20(m, 6H), 1.95(m, 3H), 1.51(m, 7H),
0.92(s, 6H)。
[1670] 化合物170
[1671] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丁基吗啉-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1672] 如对化合物139C所述方法制备标题化合物，用化合物169B和环丁酮替代化合物139B和氧杂环丁烷-3-酮。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.68(s, 1H), 8.72(s, 1H),
8.57(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.84(dd, 1H), 7.52(m, 3H), 7.34(m, 3H), 7.03(m,
4H), 6.67(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.18(d, 1H), 3.47(m, 3H), 3.10(m, 6H), 2.72(m, 6H), 2.25(m, 8H), 1.95(m, 4H), 1.56(m, 3H), 1.38(m, 2H), 0.92(s, 6H)。
8.57(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.84(dd, 1H), 7.52(m, 3H), 7.34(m, 3H), 7.03(m,
4H), 6.67(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.18(d, 1H), 3.47(m, 3H), 3.10(m, 6H), 2.72(m, 6H), 2.25(m, 8H), 1.95(m, 4H), 1.56(m, 3H), 1.38(m, 2H), 0.92(s, 6H)。
[1673] 化合物171
[1674] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4-四氢呋喃-3-基吗啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1675] 如对化合物139C所述方法制备标题化合物，分别用化合物169B和3-氧代四氢呋喃替代化合物139B和氧杂环丁烷-3-酮。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.64(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.53(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.50(m, 3H), 7.35(d, 2H),
7.05(d, 2H), 6.98(d, 1H), 6.66(dd, 1H), 6.37(d, 1H), 6.19(d, 1H), 3.68(m,
8H), 3.05(m, 6H), 2.85(m, 3H), 2.73(s, 2H), 2.25(m, 6H), 1.91(m, 3H), 1.37(m,
3H), 0.95(m, 6H)。
7.05(d, 2H), 6.98(d, 1H), 6.66(dd, 1H), 6.37(d, 1H), 6.19(d, 1H), 3.68(m,
8H), 3.05(m, 6H), 2.85(m, 3H), 2.73(s, 2H), 2.25(m, 6H), 1.91(m, 3H), 1.37(m,
3H), 0.95(m, 6H)。
[1676] 化合物172
[1677] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1678] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用化合物163B替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，1,3-二氟丙-2-酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1H), 11.40(br s, 1H), 8.57(m, 2H), 8.03(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.50(m, 3H), 7.34(d, 2H), 7.07(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.67(dd, 1H), 6.38(m 1H), 6.19(d, 1H),
4.63(d, 2H), 4.53(d, 2H), 3.28(m, 2H), 3.07(m, 4H), 2.89(m, 2H), 2.74(m, 2H),
2.40(m, 2H), 2.16(m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.67(m, 3H), 1.38(t, 2H), 1.23(m, 3H),
0.94(s, 6H)。
4.63(d, 2H), 4.53(d, 2H), 3.28(m, 2H), 3.07(m, 4H), 2.89(m, 2H), 2.74(m, 2H),
2.40(m, 2H), 2.16(m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.67(m, 3H), 1.38(t, 2H), 1.23(m, 3H),
0.94(s, 6H)。
[1679] 化合物173
[1680] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1681] 化合物173A
[1682] 4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[1683] 如下制备标题化合物：在对化合物1B的方法中，用化合物126B替代化合物1A。
[1684] 化合物173B
[1685] 4-((1-环丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[1686] 向在甲醇(3 mL)中的化合物173A(0.24 g)中加入3Å分子筛(0.1 g)，而后顺序加入乙酸(0.31 mL)、(1-乙氧基环丙基氧基)三甲基甲硅烷(0.64 mL)和氰基硼氢化钠(0.148 g)。将该反应回流加热过夜。冷却后，将该反应混合物装填在硅胶柱上。干燥之后，用100:2:0.2乙酸乙酯/甲醇/NH4OH洗脱该柱，得到标题化合物。
[1687] 化合物173C
[1688] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1689] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物173B替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.65(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.01(m, 2H), 7.53(d, 1H), 7.48-7.49(m, 2H), 7.34-7.38(m, 3H), 7.04(d, 2H), 6.66(dd, 1H), 6.38(dd,
1H), 6.21(d, 1H), 4.32(d, 2H), 3.70-3.77(m, 2H), 3.07(s, 4H), 2.92(s, 2H),
2.80(s, 2H), 2.58(s, 2H), 2.25(s, 4H), 2.13-2.16(m 2H), 1.38(t, 2H), 0.92(s,
6H), 0.40-0.49(m, 4H)。
1H), 6.21(d, 1H), 4.32(d, 2H), 3.70-3.77(m, 2H), 3.07(s, 4H), 2.92(s, 2H),
2.80(s, 2H), 2.58(s, 2H), 2.25(s, 4H), 2.13-2.16(m 2H), 1.38(t, 2H), 0.92(s,
6H), 0.40-0.49(m, 4H)。
[1690] 化合物174
[1691] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧苯甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1692] 在Biotage Initiator微波反应器中，将化合物53A(120 mg)、(4-甲氧基苯基)甲胺(31 mg)和Hunig's碱(0.159 mL)的二甲亚砜(2 mL)悬浮液在150℃加热2小时。将该反应混合物用甲醇(2 mL)稀释，用反相HPLC(C8，30%-100% CH3CN/水/0.1%三氟乙酸)纯化。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.07(s, 1H), 9.32(d, 1H), 9.17(t, 1H), 8.43(d, 1H), 8.28(dd, 1H), 8.08(d, 1H), 7.64-7.68(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.97-7.02(m, 2H), 6.90(d, 1H), 6.74(dd, 1H), 6.52(d, 1H), 6.49(dd,
1H), 4.55(d, 2H), 3.68(s, 3H), 3.03-3.09(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.26(t, 2H),
2.10-2.17(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
1H), 4.55(d, 2H), 3.68(s, 3H), 3.03-3.09(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.26(t, 2H),
2.10-2.17(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[1693] 化合物175
[1694] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1695] 如下制备标题化合物：在对化合物174的方法中，用(3-三氟甲氧基苯基)甲胺替代1
(4-甲氧基苯基)甲胺。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.06(s, 1H), 9.38(t, 1H), 9.31(d, 1H), 8.42(d, 1H), 8.28(dd, 1H), 8.08(d, 1H), 7.65(ddd, 2H), 7.41-7.46(m,
3H), 7.36-7.40(m, 2H), 7.07(d, 2H), 6.88(d, 1H), 6.74(dd, 1H), 6.52(d, 1H),
6.49(d, 1H), 4.73(d, 2H), 3.02-3.08(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.22-2.28(m, 2H),
2.09-2.16(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
(4-甲氧基苯基)甲胺。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.06(s, 1H), 9.38(t, 1H), 9.31(d, 1H), 8.42(d, 1H), 8.28(dd, 1H), 8.08(d, 1H), 7.65(ddd, 2H), 7.41-7.46(m,
3H), 7.36-7.40(m, 2H), 7.07(d, 2H), 6.88(d, 1H), 6.74(dd, 1H), 6.52(d, 1H),
6.49(d, 1H), 4.73(d, 2H), 3.02-3.08(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.22-2.28(m, 2H),
2.09-2.16(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[1696] 化合物176
[1697] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-甲氧苯甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1698] 如下制备标题化合物：在对化合物174的方法中，用(3-甲氧基苯基)甲胺替代(4-甲氧基苯基)甲胺。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.06(s, 1H), 9.27-9.32(m, 2H), 8.42(d, 1H), 8.26(dd, 1H), 8.08(d, 1H), 7.64-7.67(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.32(t, 1H), 7.14(s, 1H), 7.04-7.09(m, 3H), 6.88-6.94(m, 2H), 6.74(dd, 1H), 6.52(d,
1H), 6.48-6.50(m, 1H), 4.64(d, 2H), 3.68(s, 3H), 3.03-3.09(m, 4H), 2.77(s,
2H), 2.26(t, 2H), 2.10-2.18(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
1H), 6.48-6.50(m, 1H), 4.64(d, 2H), 3.68(s, 3H), 3.03-3.09(m, 4H), 2.77(s,
2H), 2.26(t, 2H), 2.10-2.18(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[1699] 化合物177
[1700] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1701] 如下制备标题化合物：在对化合物174的方法中，用(4-二氟甲氧基苯基)甲胺替代(4-甲氧基苯基)甲胺。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.06(s, 1H), 9.32(d, 1H), 9.28(t, 1H), 8.42(d, 1H), 8.28(dd, 1H), 8.07(d, 1H), 7.66(t, 1H), 7.64(d, 1H), 7.58(s, 1H), 7.44(s, 2H), 7.26(s, 1H), 7.25(d, 1H), 7.07(d, 2H), 6.87(d, 1H),
6.74(dd, 1H), 6.52(d, 1H), 6.49(dd, 1H), 4.64(d, 2H), 3.03-3.10(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.26(t, 2H), 2.11-2.17(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s,
6H)。
6.74(dd, 1H), 6.52(d, 1H), 6.49(dd, 1H), 4.64(d, 2H), 3.03-3.10(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.26(t, 2H), 2.11-2.17(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s,
6H)。
[1702] 化合物178
[1703] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1704] 如下制备标题化合物：在对化合物53B的方法中，用1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基胺替代1-乙酰基哌啶-4-胺。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(br s, 1H), 8.55(d, 1H), 8.26(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.81(dd, 1H), 7.54-7.46(m, 3H), 7.35(d, 2H),
7.15(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.38(m, 1H), 6.19(d, 1H), 3.89(s,
4H), 3.78(m, 1H), 3.07(br s, 4H), 2.78(br s, 2H), 2.28-2.11(m, 6H), 2.00-1.88(m, 4H), 1.75-1.57(m, 4H), 1.54-1.35(m, 4H), 0.92(s, 6H)。
7.15(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.38(m, 1H), 6.19(d, 1H), 3.89(s,
4H), 3.78(m, 1H), 3.07(br s, 4H), 2.78(br s, 2H), 2.28-2.11(m, 6H), 2.00-1.88(m, 4H), 1.75-1.57(m, 4H), 1.54-1.35(m, 4H), 0.92(s, 6H)。
[1705] 化合物179
[1706] 反式-N-[(4-{[4-(乙酰氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1707] 化合物179A
[1708] 反式-4-乙酰胺基环己基氨基甲酸叔丁基酯
[1709] 将(反式)-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁基酯(1.500 g)和三乙胺(2.93 mL，2.125 g)加入到二氯甲烷中，搅拌，直到(反式)-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁基酯完全溶解为止。慢慢地加入乙酰氯(0.577 g)，并将该溶液在室温搅拌16小时。除去溶剂，并将残余物吸收在乙酸乙酯中，用pH4缓冲液洗涤，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。真空浓缩滤液。
[1710] 化合物179B
[1711] N-(反式-4-氨基环己基)乙酰胺
[1712] 如下制备标题化合物：在对化合物1B的方法中，用化合物179A替代化合物1A。
[1713] 化合物179C
[1714] 反式-N-[(4-{[4-(乙酰氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1715] 如下制备标题化合物：在对化合物53B的方法中，用化合物179B替代1-乙酰基哌啶-4-胺。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(br s, 1H), 8.55(d, 1H), 8.20(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.82-7.76(m, 2H), 7.53-7.46(m, 3H), 7.35(d, 2H), 7.16(d,
1H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.39(m, 1H), 6.19(d, 1H), 3.57(m, 2H), 3.07(br s, 4H), 2.75(br s, 2H), 2.28-2.10(m, 6H), 2.03-1.94(m, 4H), 1.83(d, 2H),
1.80(s, 3H), 1.55-1.24(m, 6H), 0.92(s, 6H)。
1H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.39(m, 1H), 6.19(d, 1H), 3.57(m, 2H), 3.07(br s, 4H), 2.75(br s, 2H), 2.28-2.10(m, 6H), 2.03-1.94(m, 4H), 1.83(d, 2H),
1.80(s, 3H), 1.55-1.24(m, 6H), 0.92(s, 6H)。
[1716] 化合物180
[1717] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1718] 化合物180A
[1719] (R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
[1720] 向(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(500 mg)和1,1-二氟-2-碘乙烷(618 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(6 mL)溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.403 mL)，并将该混合物在70℃搅拌72小时。浓缩该反应混合物，在硅胶上纯化粗品，使用甲醇/二氯甲烷。
[1721] 化合物180B
[1722] (R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-胺
[1723] 向化合物180A(525 mg)(在二氯甲烷(3 mL)和甲醇(4.0 mL)的混合物中)溶液中加入盐酸(4M，在二噁烷中)(5.24 mL)，并将该反应搅拌1.5小时。浓缩该反应，并将粗品吸收在二氯甲烷中，蒸发溶剂，然后吸收在醚中，蒸发溶剂，而后在高真空下干燥。
[1724] 化合物180C
[1725] (R)-4-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[1726] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用化合物180B替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[1727] 化合物180D
[1728] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1729] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物180C替代化合物130C1
。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.02(m, 1H), 9.27(d, 1H), 8.55(d, 1H), 8.43(d,
1H), 8.35(dd, 1H), 8.10(d, 1H), 7.64-7.68(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H),
6.83(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(m, 1H), 6.48(m, 1H), 6.04-6.29(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.07(m, 4H), 2.83-2.95(m, 4H), 2.74-2.82(m, 3H), 2.47(m, 1H), 2.09-
2.30(m, 8H), 1.97(s, 2H), 1.67(m, 1H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.02(m, 1H), 9.27(d, 1H), 8.55(d, 1H), 8.43(d,
1H), 8.35(dd, 1H), 8.10(d, 1H), 7.64-7.68(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H),
6.83(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(m, 1H), 6.48(m, 1H), 6.04-6.29(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.07(m, 4H), 2.83-2.95(m, 4H), 2.74-2.82(m, 3H), 2.47(m, 1H), 2.09-
2.30(m, 8H), 1.97(s, 2H), 1.67(m, 1H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[1730] 化合物181
[1731] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1732] 化合物181A
[1733] (S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
[1734] 如下制备标题化合物：在对化合物180A的方法中，用1-氟-2-碘乙烷替代1,1-二氟-2-碘乙烷，(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯。
[1735] 化合物181B
[1736] (S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-胺
[1737] 如下制备标题化合物：在对化合物180B的方法中，用化合物181A替代化合物180A。
[1738] 化合物181C
[1739] (S)-4-(1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[1740] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用化合物181B替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[1741] 化合物181D
[1742] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1743] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物181C替代化合物130C。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.00(m, 1H), 9.26(d, 1H), 8.56(d, 1H), 8.43(d, 1H), 8.34(dd, 1H), 8.10(d, 1H), 7.63-7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H),
6.82(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 4.60(t, 1H), 4.51(t,
1H), 4.05(m, 1H), 3.07(m, 4H), 2.84(m, 1H), 2.66-2.79(m, 6H), 2.39(q, 1H),
2.20-2.29(m, 3H), 2.15(m, 5H), 1.97(s, 2H), 1.66(m, 1H), 1.39(t, 2H), 0.94(s,
6H)。
6.82(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 4.60(t, 1H), 4.51(t,
1H), 4.05(m, 1H), 3.07(m, 4H), 2.84(m, 1H), 2.66-2.79(m, 6H), 2.39(q, 1H),
2.20-2.29(m, 3H), 2.15(m, 5H), 1.97(s, 2H), 1.66(m, 1H), 1.39(t, 2H), 0.94(s,
6H)。
[1744] 化合物182
[1745] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1746] 化合物182A
[1747] (S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
[1748] 如下制备标题化合物：在对化合物180A的方法中，用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯。
[1749] 化合物182B
[1750] (S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-胺
[1751] 如下制备标题化合物：在对化合物180B的方法中，用化合物182A替代化合物180A。
[1752] 化合物182C
[1753] (S)-4-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[1754] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用化合物182B替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[1755] 化合物182D
[1756] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1757] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物182C替代化合物130C。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.02(m, 1H), 9.27(d, 1H), 8.54(d, 1H), 8.43(d, 1H), 8.35(dd, 1H), 8.11(d, 1H), 7.64-7.68(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H),
6.82(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(m, 1H), 6.48(m, 1H), 6.04-6.29(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.07(m, 4H), 2.83-2.95(m, 4H), 2.74-2.82(m, 3H), 2.47(m, 1H), 2.09-
2.30(m, 8H), 1.97(s, 2H), 1.67(m, 1H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
6.82(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(m, 1H), 6.48(m, 1H), 6.04-6.29(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.07(m, 4H), 2.83-2.95(m, 4H), 2.74-2.82(m, 3H), 2.47(m, 1H), 2.09-
2.30(m, 8H), 1.97(s, 2H), 1.67(m, 1H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[1758] 化合物183
[1759] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1760] 化合物183A
[1761] (R)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
[1762] 如下制备标题化合物：在对化合物180A的方法中，用1-氟-2-碘乙烷替代1,1-二氟-2-碘乙烷。
[1763] 化合物183B
[1764] (R)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-胺
[1765] 如下制备标题化合物：在对化合物180B的方法中，用化合物183A代化合物180A。
[1766] 化合物183C
[1767] (R)-4-(1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[1768] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用化合物183B替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[1769] 化合物183D
[1770] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1771] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物183C替代化合物130C。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.00(m, 1H), 9.26(d, 1H), 8.56(d, 1H), 8.43(d, 1H), 8.34(dd, 1H), 8.10(d, 1H), 7.63-7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H),
6.83(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 4.60(t, 1H), 4.50(t,
1H), 4.04(m, 1H), 3.07(m, 4H), 2.84(m, 1H), 2.66-2.79(m, 6H), 2.39(q, 1H),
2.19-2.28(m, 3H), 2.14(m, 5H), 1.97(s, 2H), 1.66(m, 1H), 1.39(t, 2H), 0.94(s,
6H)。
6.83(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 4.60(t, 1H), 4.50(t,
1H), 4.04(m, 1H), 3.07(m, 4H), 2.84(m, 1H), 2.66-2.79(m, 6H), 2.39(q, 1H),
2.19-2.28(m, 3H), 2.14(m, 5H), 1.97(s, 2H), 1.66(m, 1H), 1.39(t, 2H), 0.94(s,
6H)。
[1772] 化合物184
[1773] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1774] 化合物184A
[1775] (S)-3-((2-硝基-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
[1776] 向(S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.300 g)的四氢呋喃(5 mL)溶液中加入氢化钠(0.238 g)。搅拌15分钟之后，加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.295 g)，并在室温搅拌该反应。1小时之后，在水(25 mL)和二氯甲烷(50 mL)之间分配该反应，并将该反应用1N HCl水溶液(5.96 mL)淬灭。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。进行硅胶色谱(Reveleris 12 g)，用0.2%至2%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱30分钟(流速=36 mL/分钟)，得到标题化合物。
[1777] 化合物184B
[1778] (S)-3-硝基-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯磺酰胺
[1779] 向(S)-3-((2-硝基-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.433 g)中加入盐酸(4.0M，在二噁烷中，1.0 mL)。搅拌1小时之后，浓缩该反应，在二氯甲烷(50 mL)和饱和NaHCO3水溶液(50 mL)之间分配。分离水层，浓缩。将残余物与甲醇(100 mL)一起研磨，过滤，浓缩，用氰基硼氢化钠(0.068 g)和环丁酮(0.078 g)处理，并搅拌过夜。将该反应物在二氯甲烷(50 mL)和水(25 mL)和饱和NaHCO3水溶液(10 mL)之间分配。用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩，得到标题化合物。
[1780] 化合物184C
[1781] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1782] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物184B替代化合物1F，化合物3J替代化合物1E。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.64(s, 1H), 11.45-11.01(m, 1H), 8.30(d, 1H), 7.98(dd, 2H), 7.60-7.43(m, 3H), 7.33(t, 3H), 7.04(d, 2H),
6.74-6.59(m, 1H), 6.37(dd, 1H), 6.21(d, 1H), 4.49(td, 2H), 4.33(s, 1H), 4.13(dd, 2H), 3.79(s, 2H), 3.44(dd, 2H), 3.07(s, 4H), 2.74(d, 6H), 2.19(d, 6H),
1.98(d, 2H), 1.74-1.52(m, 1H), 1.39(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
6.74-6.59(m, 1H), 6.37(dd, 1H), 6.21(d, 1H), 4.49(td, 2H), 4.33(s, 1H), 4.13(dd, 2H), 3.79(s, 2H), 3.44(dd, 2H), 3.07(s, 4H), 2.74(d, 6H), 2.19(d, 6H),
1.98(d, 2H), 1.74-1.52(m, 1H), 1.39(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
[1783] 化合物185
[1784] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-羟基苄基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1785] 如下制备标题化合物：在对化合物174的方法中，用(4-羟基苯基)甲胺替代(4-甲氧基苯基)甲胺。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.06(s, 1H), 11.67(bs, 1H), 9.32(d, 1H), 9.14(s, 1H), 8.44(d, 1H), 8.28(dd, 1H), 8.09(d, 1H), 7.65-7.68(m, 2H),
7.44(d, 2H), 7.37-7.41(m, 2H), 7.19(s, 2H), 7.07(d, 2H), 6.93(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.53(d, 1H), 6.49(dd, 1H), 4.54(d, 2H), 3.02-3.09(m, 4H), 2.77(s,
2H), 2.22-2.29(m, 2H), 2.10-2.17(m, 4H), 1.97(d, 2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s,
6H)。
7.44(d, 2H), 7.37-7.41(m, 2H), 7.19(s, 2H), 7.07(d, 2H), 6.93(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.53(d, 1H), 6.49(dd, 1H), 4.54(d, 2H), 3.02-3.09(m, 4H), 2.77(s,
2H), 2.22-2.29(m, 2H), 2.10-2.17(m, 4H), 1.97(d, 2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s,
6H)。
[1786] 化合物186
[1787] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-羟基苄基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1788] 如下制备标题化合物：在对化合物174的方法中，用(3-羟基苯基)甲胺替代(4-甲氧基苯基)甲胺。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.06(s, 1H), 11.67(bs, 1H), 9.27-9.32(m, 2H), 8.43(d, 1H), 8.20(dd, 1H), 8.08(d, 1H), 7.66(t, 2H), 7.44(d, 2H), 7.33(t, 1H), 7.25(s, 1H), 7.13(dd, 1H), 7.07(d, 2H), 6.98(d, 1H), 6.88(d,
1H), 6.74(dd, 1H), 6.52(d, 1H), 6.49(dd, 1H), 4.64(d, 2H), 3.02-3.09(m, 4H),
2.77(s, 2H), 2.22-2.28(m, 2H), 2.09-2.16(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H),
0.93(s, 6H)。
1H), 6.74(dd, 1H), 6.52(d, 1H), 6.49(dd, 1H), 4.64(d, 2H), 3.02-3.09(m, 4H),
2.77(s, 2H), 2.22-2.28(m, 2H), 2.09-2.16(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H),
0.93(s, 6H)。
[1789] 化合物187
[1790] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二氟甲氧基)苄基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1791] 如下制备标题化合物：在对化合物174的方法中，用(3-二氟甲氧基苯基)甲胺替代(4-甲氧基苯基)甲胺。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.06(s, 1H), 9.34(t, 1H), 9.30(d, 1H), 8.42(d, 1H), 8.26(dd, 1H), 8.08(d, 1H), 7.66(ddd, 2H), 7.40-7.45(m, 3H), 7.36(t, 1H), 7.27-7.30(m, 2H), 7.19(d, 1H), 7.07(d, 2H), 6.87(d, 1H),
6.74(dd, 1H), 6.52(d, 1H), 6.49(dd, 1H), 4.69(d, 2H), 3.02-3.08(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.26(t, 2H), 2.09-2.16(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s,
6H)。
6.74(dd, 1H), 6.52(d, 1H), 6.49(dd, 1H), 4.69(d, 2H), 3.02-3.08(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.26(t, 2H), 2.09-2.16(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s,
6H)。
[1792] 化合物188
[1793] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[顺式-3-吗啉-4-基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1794] 化合物188A
[1795] 顺式-3-吗啉代环戊烷甲酸甲酯
[1796] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用3-氧代环戊烷甲酸甲酯替代4’-氯联苯-2-甲醛，吗啉替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
[1797] 化合物188B
[1798] 顺式-3-吗啉代环戊基)甲醇
[1799] 如下制备标题化合物：在对化合物101D的方法中，用化合物188A替代化合物101C。
[1800] 化合物188C
[1801] 4-((顺式-3-吗啉代环戊基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[1802] 如下制备标题化合物：在对化合物12A的方法中，用化合物188B替代(1,4-二噁烷-2-基)甲醇。
[1803] 化合物188D
[1804] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[顺式-3-吗啉-4-基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1805] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物188C替代化合物11B。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.57(s, 1H), 8.17(m, 1H), 7.94(m, 1H), 7.82(m, 1H), 7.56(d, 1H), 7.44(t, 1H), 7.34(m, 3H), 7.16(m, 1H), 7.05(d, 2H), 6.64(dd, 1H), 6.33(m, 1H), 6.24(d, 1H), 4.06(m, 2H), 3.62(m, 4H), 3.03(m, 4H),
2.75(s, 2H), 2.35(m, 2H), 2.19(m, 6H), 2.03(m, 2H), 1.96(s, 2H), 1.78(m, 2H),
1.51(m, 4H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)
2.75(s, 2H), 2.35(m, 2H), 2.19(m, 6H), 2.03(m, 2H), 1.96(s, 2H), 1.78(m, 2H),
1.51(m, 4H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)
[1806] 化合物189
[1807] 反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(甲磺酰基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1808] 化合物189A
[1809] 反式-(4-甲磺酰基氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯
[1810] 如下制备标题化合物：在对化合物179A的方法中，用甲磺酰氯替代乙酰氯。
[1811] 化合物189B
[1812] 反式-N-(4-氨基环己基)-甲磺酰胺
[1813] 如下制备标题化合物：在对化合物1B的方法中，用化合物189A替代化合物1A。
[1814] 化合物189C
[1815] 反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(甲磺酰基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1816] 如下制备标题化合物：在对化合物53B的方法中，用化合物189B替代1-乙酰基哌啶-4-胺。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.68(br s, 1H), 8.55(d, 1H), 8.18(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.79(dd, 1H), 7.56-7.47(m, 3H), 7.34(d, 2H),
7.16(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.39(m, 1H), 6.19(d, 1H), 3.56(m,
1H), 3.17(m, 1H), 3.07(br s, 4H), 2.93(s, 3H), 2.75(br s, 2H), 2.28-2.10(m,
6H), 2.05-1.90(m, 6H), 1.55-1.32(m, 6H), 0.92(s, 6H)。
7.16(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.39(m, 1H), 6.19(d, 1H), 3.56(m,
1H), 3.17(m, 1H), 3.07(br s, 4H), 2.93(s, 3H), 2.75(br s, 2H), 2.28-2.10(m,
6H), 2.05-1.90(m, 6H), 1.55-1.32(m, 6H), 0.92(s, 6H)。
[1817] 化合物190
[1818] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1819] 化合物190A
[1820] 4-(1-环丙基哌啶-4-基氨基)-3-(三氟甲磺酰基)苯磺酰胺
[1821] 如对化合物17A所述方法制备标题化合物，用4-氨基-1-环丙基哌啶替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[1822] 化合物190B
[1823] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1824] 如对化合物1G所述的方法制备标题化合物，分别用化合物3J和化合物190A替代化合物1E和化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.66(s, 1H), 8.13(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.91(m, 1H), 7.48(m, 3H), 7.34(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.67(m, 2H), 6.38(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 3.64(m, 1H), 3.13(m, 5H), 2.73(m, 5H), 2.22(m,
6H), 1.92(m, 5H), 1.70(m, 1H), 1.41(m, 5H), 0.94(s, 6H), 0.41(m, 4H)。
6H), 1.92(m, 5H), 1.70(m, 1H), 1.41(m, 5H), 0.94(s, 6H), 0.41(m, 4H)。
[1825] 化合物191
[1826] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1827] 化合物191A
[1828] 3-硝基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯磺酰胺
[1829] 向4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.300 g)的四氢呋喃(5 mL)溶液中加入氢化钠(0.223 g)。搅拌15分钟之后，加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.276 g)，并在室温搅拌该反应。1小时之后，在水(25 mL)和二氯甲烷(50 mL)之间分配该反应，并将该反应用1N HCl水溶液(5.57 mL)淬灭。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用HCl(4.0M，在二噁烷中，2 mL)和甲醇(2 mL)处理1小时，而后浓缩，与二氯甲烷一起研磨，过滤，得到标题化合物。
[1830] 化合物191B
[1831] 3-硝基-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
[1832] 向3-硝基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯磺酰胺(0.100 g)和环丁酮(0.030 g)的甲醇(1 mL)悬浮液中加入氰基硼氢化钠(0.027 g)。搅拌过夜之后，将该反应用饱和NaHCO3(5 mL)淬灭，并提取到二氯甲烷(2×10 mL)中。用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩，得到标题化合物。
[1833] 化合物191C
[1834] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1835] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物191B替代化合物1F，化合1
物3J替代化合物1E。H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.64(s, 1H), 11.46-10.46(m,
1H), 8.29(s, 1H), 8.00(d, 2H), 7.61-7.41(m, 3H), 7.35(d, 3H), 7.04(d, 2H),
6.66(d, 1H), 6.37(s, 1H), 6.21(s, 1H), 4.67-4.40(m, 4H), 4.08(d, 2H), 3.06(s,
4H), 2.78(s, 4H), 2.19(m, 6H), 1.96(s, 4H), 1.79(m, 4H), 1.39(s, 4H), 0.93(s,
6H)。
物3J替代化合物1E。H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.64(s, 1H), 11.46-10.46(m,
1H), 8.29(s, 1H), 8.00(d, 2H), 7.61-7.41(m, 3H), 7.35(d, 3H), 7.04(d, 2H),
6.66(d, 1H), 6.37(s, 1H), 6.21(s, 1H), 4.67-4.40(m, 4H), 4.08(d, 2H), 3.06(s,
4H), 2.78(s, 4H), 2.19(m, 6H), 1.96(s, 4H), 1.79(m, 4H), 1.39(s, 4H), 0.93(s,
6H)。
[1836] 化合物192
[1837] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1838] 化合物192A
[1839] 4-((4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺[1840] 将化合物173A(0.4 g)、二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.179 g)、氰基硼氢化钠(0.112 g)和乙酸(0.5 mL)的混合物在四氢呋喃(3 mL)中搅拌过夜。减压除去溶剂。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，用100:5:0.5乙酸乙酯/甲醇/NH4OH洗脱，得到目标产物。
[1841] 化合物192B
[1842] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1843] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物192A替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.58(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.45(t, 1H), 7.34-7.37(m, 3H), 7.26(d, 1H), 7.05(d, 2H),
6.64(dd, 1H), 6.34(dd, 1H), 6.23(d, 1H), 4.34(d, 2H), 3.93(dd, 2H), 3.03(s,
6H), 2.76(s, 4H), 2.09-2.22(m, 6H), 1.96(s, 2H), 1.52-1.27(m, 2H), 1.39(t,
2H), 0.93(s, 6H)。
6.64(dd, 1H), 6.34(dd, 1H), 6.23(d, 1H), 4.34(d, 2H), 3.93(dd, 2H), 3.03(s,
6H), 2.76(s, 4H), 2.09-2.22(m, 6H), 1.96(s, 2H), 1.52-1.27(m, 2H), 1.39(t,
2H), 0.93(s, 6H)。
[1844] 化合物193
[1845] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氢呋喃-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1846] 化合物193A
[1847] 4-((4-氟-1-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[1848] 如下制备标题化合物：在对化合物192A的方法中，用二氢呋喃-3(2H)-酮替代二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮。
[1849] 化合物193B
[1850] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氢呋喃-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1851] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物193A替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.63(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.99-8.00(m, 2H), 7.54(d, 1H), 7.46-7.48(m, 2H), 7.34-7.35(m, 3H), 7.05(d2H), 6.66(dd, 1H), 6.37(dd, 1H), 6.21(d, 1H), 4.34(d, 2H), 3.76-3.83(m, 3H), 3.62-3.65(m, 2H), 3.03(s, 4H), 2.79(s, 4H), 2.24(s, 2H), 2.15(s, 2H), 1.84-1.99(m, 8H), 1.52-1.27(m, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[1852] 化合物194
[1853] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1854] 化合物194A
[1855] 4-((4-氟-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[1856] 将化合物173A(0.4 g)、甲磺酰氯(0.113 g)和三乙胺(0.64 mL)在二氯甲烷(5 mL)中的混合物搅拌过夜。将该反应混合物装填在硅胶柱上，用100:1乙酸乙酯：甲醇洗脱，得到清净产物。
[1857] 化合物194B
[1858] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1859] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物194A替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.66(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.06(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.49-7.53(m, 3H), 7.42(d, 1H), 7.35(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.67(dd, 1H),
6.38-6.39(m, 1H), 6.21(d, 1H), 4.40(d, 2H), 3.51-3.54(m, 2H), 3.09(s, 4H),
2.96-3.01(m, 4H), 2.92(s, 3H), 2.82(s, 2H), 2.25-2.34(m, 4H), 2.13-2.16(m,
6H), 2.01-2.07(m, 2H0, 1.99(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
6.38-6.39(m, 1H), 6.21(d, 1H), 4.40(d, 2H), 3.51-3.54(m, 2H), 3.09(s, 4H),
2.96-3.01(m, 4H), 2.92(s, 3H), 2.82(s, 2H), 2.25-2.34(m, 4H), 2.13-2.16(m,
6H), 2.01-2.07(m, 2H0, 1.99(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[1860] 化合物195
[1861] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1862] 化合物195A
[1863] (R)-3-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
[1864] 如下制备标题化合物：在对化合物53B的方法中，用(R)-3-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯替代1-乙酰基哌啶-4-胺。
[1865] 化合物195B
[1866] (S)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(吡咯烷-3-基甲基氨基)苯磺酰基)苯甲酰胺
[1867] 如下制备标题化合物：在对化合物1B的方法中，用化合物195A替代化合物1A。
[1868] 化合物195C
[1869] (R)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基)苯磺酰基)苯甲酰胺
[1870] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用化合物195B替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，氧杂环丁烷-3-酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1H), 8.81(t, 1H), 8.55(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.79(dd, 1H), 7.50(m, 3H), 7.35(m, 2H), 7.04(m, 3H), 6.67(dd, 1H), 6.39(m, 1H), 6.19(d, 1H), 4.57(m,
2H), 4.48(m, 2H), 3.68(m, 2H), 3.30(m, 2H), 3.06(m, 4H), 2.74(m, 3H), 2.56(m,
3H), 2.44(m, 1H), 2.18(m, 5H), 1.95(m, 3H), 1.58(m, 1H), 1.36(m, 2H), 0.94(s,
6H)。
2H), 4.48(m, 2H), 3.68(m, 2H), 3.30(m, 2H), 3.06(m, 4H), 2.74(m, 3H), 2.56(m,
3H), 2.44(m, 1H), 2.18(m, 5H), 1.95(m, 3H), 1.58(m, 1H), 1.36(m, 2H), 0.94(s,
6H)。
[1871] 化合物196
[1872] 反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-羟基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1873] 化合物196A
[1874] 反式-4-(4-(叔丁基二甲基硅基氧基)环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[1875] 如对化合物12A所述方法制备标题化合物，用反式-(4-(叔丁基二甲基硅基氧基)环己基)甲醇(按照WO 2008/124878的方法制备，本文以引证的方式将其结合)替代(1,4-二噁烷-2-基)甲醇。
[1876] 化合物196B
[1877] 反式-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-(((1R,4R)-4-(叔丁基二甲基硅基氧基)环己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
[1878] 如对化合物1G所述的方法制备标题化合物，使用化合物196A代替化合物1F，化合物3J代替化合物1E。
[1879] 化合物196C
[1880] 反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-羟基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1881] 将化合物196B(150 mg)在二氯甲烷(5 mL)和甲醇(2 mL)中用10% HCl水溶液(3 mL)处理1小时，浓缩。用反相HPLC(在C18柱上)纯化残余物，使用40-60%乙腈/0.1%三氟乙酸-水的梯度，得到标题化合物的三氟乙酸盐。将三氟乙酸盐溶于二氯甲烷(30 ml)中，用50% NaHCO3水溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1H), 11.27(s, 1H), 8.34(d, 1H), 7.95-8.08(m,
2H), 7.47-7.55(m, 3H), 7.32-7.40(m, 3H), 7.01-7.07(m, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 4.54(d, 1H), 3.96-4.06(m, 2H), 3.10(s, 4H), 2.84(s,
2H), 2.05-2.39(m, 6H), 1.96(s, 2H), 1.46-1.93(m, 5H), 1.39(t, 2H), 0.98-1.29(m, 4H), 0.92(s, 6H)。
2H), 7.47-7.55(m, 3H), 7.32-7.40(m, 3H), 7.01-7.07(m, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 4.54(d, 1H), 3.96-4.06(m, 2H), 3.10(s, 4H), 2.84(s,
2H), 2.05-2.39(m, 6H), 1.96(s, 2H), 1.46-1.93(m, 5H), 1.39(t, 2H), 0.98-1.29(m, 4H), 0.92(s, 6H)。
[1882] 化合物197
[1883] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1884] 化合物197A
[1885] 3-(4-(氨甲基)苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺
[1886] 在H2(30 psi)氛围中，将4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苄腈(300 mg)在甲醇(20 mL)中用兰尼镍(湿润，1.5 g)处理4小时。滤出不溶性物质，并将滤液浓缩，提供标题化合物。
[1887] 化合物197B
[1888] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1889] 如对化合物120B所述方法制备标题化合物，使用化合物197A代替化合物120A。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.56(s, 1H), 8.80(t, 1H), 8.42(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.52-7.61(m, 2H), 7.41-7.47(m, 1H), 7.26-7.36(m, 5H), 7.03-7.08(m, 2H),
6.89(d, 2H), 6.73(d, 1H), 6.61(dd, 1H), 6.31(dd, 1H), 6.22(d, 1H), 4.52(d,
2H), 3.99(t, 2H), 2.90-3.05(m, 7H), 2.72(s, 2H), 2.61(s, 6H), 2.09-2.24(m,
6H), 1.89-2.04(m, 5H), 1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
6.89(d, 2H), 6.73(d, 1H), 6.61(dd, 1H), 6.31(dd, 1H), 6.22(d, 1H), 4.52(d,
2H), 3.99(t, 2H), 2.90-3.05(m, 7H), 2.72(s, 2H), 2.61(s, 6H), 2.09-2.24(m,
6H), 1.89-2.04(m, 5H), 1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
[1890] 化合物198
[1891] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苄基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1892] 化合物198A
[1893] (4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲胺
[1894] 如对化合物197A所述方法制备标题化合物，使用4-(2-吗啉代乙氧基)苄腈代替4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苄腈。
[1895] 化合物198B
[1896] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苄基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1897] 如对化合物120B所述方法制备标题化合物，使用化合物198A代替化合物120A。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1H), 9.00(t, 1H), 8.56(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.46-7.54(m, 3H), 7.27-7.36(m, 4H), 7.01-7.07(m, 2H),
6.89-6.95(m, 3H), 6.66(dd, 1H), 6.38(dd, 1H), 6.18(d, 1H), 4.56(d, 2H), 4.07(t, 2H), 3.54-3.61(m, 4H), 3.06(s, 4H), 2.71-2.78(m, 4H), 2.07-2.24(m, 6H),
1.95(s, 2H), 1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
6.89-6.95(m, 3H), 6.66(dd, 1H), 6.38(dd, 1H), 6.18(d, 1H), 4.56(d, 2H), 4.07(t, 2H), 3.54-3.61(m, 4H), 3.06(s, 4H), 2.71-2.78(m, 4H), 2.07-2.24(m, 6H),
1.95(s, 2H), 1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
[1898] 化合物199
[1899] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(E)-4-羟基-1-金刚烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1900] 化合物199A
[1901] 4-[((E)-4-羟基-金刚烷-1-基甲基)-氨基]-3-硝基-苯磺酰胺
[1902] 将4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.5 g)和5-(氨甲基)金刚烷-2-醇(0.6 g)在四氢呋喃(10 mL)中用三乙胺(1 mL)处理过夜。浓缩该反应混合物，并将残余物用反相HPLC纯化，用40-60%乙腈/0.1三氟乙酸-水洗脱，得到两个异构体，暂时将其分别指定为化合物199A和化合物199B。
[1903] 化合物199B
[1904] 4-[((Z)-4-羟基-金刚烷-1-基甲基)-氨基]-3-硝基-苯磺酰胺
[1905] 将4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.5 g)和5-(氨甲基)金刚烷-2-醇(0.6 g)在四氢呋喃(10 mL)中用三乙胺(1 mL)处理过夜。浓缩该反应混合物，并将残余物用反相HPLC纯化，用40-60%乙腈/0.1三氟乙酸-水洗脱，得到两个异构体，暂时将其分别指定为化合物199A和化合物199B。
[1906] 化合物199C
[1907] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(E)-4-羟基-1-金刚烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1908] 如对化合物11D所述方法制备标题化合物，使用化合物199A代替化合物11B。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.68(s, 1H), 11.40(s, 1H), 8.55(d, 1H), 8.50(t, 1H), 8.03(d, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.46-7.54(m, 3H), 7.31-7.38(m, 2H), 7.14(d,
1H), 7.01-7.06(m, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.38(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 4.61(d, 1H),
3.63(d, 1H), 3.02-3.16(m, 6H), 2.75(s, 2H), 2.17(d, 6H), 2.04(d, 2H), 1.95(s,
2H), 1.76-1.88(m, 3H), 1.49-1.61(m, 6H), 1.38(t, 2H), 1.29(d, 2H), 0.92(s,
6H)。
1H), 7.01-7.06(m, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.38(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 4.61(d, 1H),
3.63(d, 1H), 3.02-3.16(m, 6H), 2.75(s, 2H), 2.17(d, 6H), 2.04(d, 2H), 1.95(s,
2H), 1.76-1.88(m, 3H), 1.49-1.61(m, 6H), 1.38(t, 2H), 1.29(d, 2H), 0.92(s,
6H)。
[1909] 化合物200
[1910] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(Z)-4-羟基-1-金刚烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1911] 如对化合物11D所述方法制备标题化合物，使用化合物199B代替化合物11B。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.68(s, 1H), 11.39(s, 1H), 8.55(d, 1H), 8.51(t, 1H), 8.04(d, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.46-7.55(m, 3H), 7.31-7.37(m, 2H), 7.14(d,
1H), 7.01-7.06(m, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 4.61(d, 1H),
3.61(d, 1H), 3.08(d, 6H), 2.75(s, 2H), 2.17(d, 6H), 1.79-1.99(m, 7H), 1.55-
1.69(m, 4H), 1.49(s, 2H), 1.38(t, 2H), 1.22(d, 2H), 0.92(s, 6H)。
1H), 7.01-7.06(m, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 4.61(d, 1H),
3.61(d, 1H), 3.08(d, 6H), 2.75(s, 2H), 2.17(d, 6H), 1.79-1.99(m, 7H), 1.55-
1.69(m, 4H), 1.49(s, 2H), 1.38(t, 2H), 1.22(d, 2H), 0.92(s, 6H)。
[1912] 化合物201
[1913] N-({4-[(1S,4S)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1914] 化合物201A
[1915] 4-((1S,4S)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[1916] 如对化合物12A所述方法制备标题化合物，用(1S,4S)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲醇替代(1,4-二噁烷-2-基)甲醇。
[1917] 化合物201B
[1918] N-({4-[(1S,4S)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1919] 如对化合物11D所述方法制备标题化合物，使用化合物201A代替化合物11B。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1H), 8.35(d, 1H), 7.95-8.10(m, 2H), 7.47-7.58(m, 3H), 7.30-7.45(m, 3H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.40(d, 1H), 5.92-
6.23(m, 3H), 3.65-4.39(m, 3H), 3.00-3.22(m, 4H), 2.76-2.98(m, 4H), 2.28(s,
4H), 2.15(s, 2H), 1.96(s, 2H), 1.71-1.91(m, 1H), 1.33-1.47(m, 3H), 1.20-1.32(m, 2H), 0.92(s, 6H), 0.50-0.66(m, 1H)。
6.23(m, 3H), 3.65-4.39(m, 3H), 3.00-3.22(m, 4H), 2.76-2.98(m, 4H), 2.28(s,
4H), 2.15(s, 2H), 1.96(s, 2H), 1.71-1.91(m, 1H), 1.33-1.47(m, 3H), 1.20-1.32(m, 2H), 0.92(s, 6H), 0.50-0.66(m, 1H)。
[1920] 化合物202
[1921] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1922] 将化合物82(140 mg)溶于二噁烷(3.0 mL)中，加入4-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐(30 mg)和三乙胺(0.100 mL)。将该反应混合物在110℃加热40小时。浓缩该反应，用制备HPLC(使用C18柱，250 x 50 mm，10μ)纯化粗品，用20-100% CH3CN 相对于 0.1%三氟乙酸/水的梯度进行洗脱，得到产物的三氟乙酸盐。将该盐溶于二氯甲烷(6 ml)中，用50% NaHCO3水溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.65(s, 1H), 8.74(d, 1H), 8.37(br d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.49(m, 3H), 7.34(d, 2H), 7.07(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.38(m, 1H), 6.21(d, 1H), 4.46(m, 1H), 3.81(dd, 1H), 3.38(dd, 1H), 3.08(br m,
4H), 2.82(dd, 1H), 2.75(s, 5H), 2.43(dd, 1H), 2.21(br m, 4H), 2.16(br t, 2H),
1.95(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
4H), 2.82(dd, 1H), 2.75(s, 5H), 2.43(dd, 1H), 2.21(br m, 4H), 2.16(br t, 2H),
1.95(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
[1923] 化合物203
[1924] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-二羟基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1925] 化合物203A
[1926] 4-(((1R,4R,5R,6S)-5,6-二羟基二环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[1927] 向化合物201A(340 mg)的四氢呋喃(10 mL)和水(1 mL)溶液中加入N-甲基吗啉N-氧化物(184 mg)和OsO4(2.5%，在2-甲基-2-丙醇中)(1.05 mL)。将该反应混合物搅拌过夜，用反相HPLC纯化，提供两个异构体，将其分别暂时指定为化合物203A和化合物203B。
[1928] 化合物203B
[1929] 4-(((1R,4R,5S,6R)-5,6-二羟基二环[2.2.1]庚-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺[1930] 向化合物201A(340 mg)的四氢呋喃(10 mL)和水(1 mL)溶液中加入N-甲基吗啉N-氧化物(184 mg)和OsO4(2.5%，在2-甲基-2-丙醇中)(1.05 mL)。将该反应混合物搅拌过夜，用反相HPLC纯化，提供两个异构体，将其分别暂时指定为化合物203A和化合物203B。
[1931] 化合物203C
[1932] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-二羟基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1933] 如对化合物11D所述方法制备标题化合物，使用化合物203A代替化合物11B。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.68(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.97-8.07(m, 2H), 7.48-7.55(m, 3H), 7.41(d, 1H), 7.32-7.37(m, 2H), 7.02-7.07(m, 2H), 6.67(dd, 1H),
6.40(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 4.58(dd, 2H), 4.07-4.19(m, 2H), 3.82(t, 1H), 3.51(t, 1H), 3.09(s, 4H), 2.81(s, 2H), 2.09-2.34(m, 8H), 2.04-2.09(m, 2H), 1.93-
2.01(m, 3H), 1.62-1.77(m, 2H), 1.39(t, 2H), 1.11(d, 1H), 0.92(s, 6H), 0.67-
0.76(m, 1H)。
6.40(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 4.58(dd, 2H), 4.07-4.19(m, 2H), 3.82(t, 1H), 3.51(t, 1H), 3.09(s, 4H), 2.81(s, 2H), 2.09-2.34(m, 8H), 2.04-2.09(m, 2H), 1.93-
2.01(m, 3H), 1.62-1.77(m, 2H), 1.39(t, 2H), 1.11(d, 1H), 0.92(s, 6H), 0.67-
0.76(m, 1H)。
[1934] 化合物204
[1935] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-二羟基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1936] 如对化合物11D所述方法制备标题化合物，使用化合物203B代替化合物11B。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.68(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.98-8.07(m, 2H), 7.49-7.54(m, 3H), 7.41(d, 1H), 7.32-7.36(m, 2H), 7.02-7.07(m, 2H), 6.67(dd, 1H),
6.40(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 4.58(dd, 2H), 4.13(dd, 2H), 3.82(t, 1H), 3.51(t,
1H), 3.09(s, 4H), 2.81(s, 2H), 2.09-2.35(m, 8H), 2.07(s, 2H), 1.93-2.02(m,
3H), 1.61-1.80(m, 2H), 1.39(t, 2H), 1.11(d, 1H), 0.92(s, 6H), 0.66-0.78(m,
1H)。
6.40(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 4.58(dd, 2H), 4.13(dd, 2H), 3.82(t, 1H), 3.51(t,
1H), 3.09(s, 4H), 2.81(s, 2H), 2.09-2.35(m, 8H), 2.07(s, 2H), 1.93-2.02(m,
3H), 1.61-1.80(m, 2H), 1.39(t, 2H), 1.11(d, 1H), 0.92(s, 6H), 0.66-0.78(m,
1H)。
[1937] 化合物205
[1938] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-氧代环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1939] 化合物205A
[1940] 1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯
[1941] 向三氟甲磺酸三甲基硅酯(0.034 mL)的无水二氯甲烷(5 mL)溶液中加入1,2-二(三甲基甲硅烷氧基)乙烷(4.55 mL)，而后加入3-氧代环己烷甲酸甲酯(2.9 g)。将该反应混合物在-78℃搅拌3小时。用无水吡啶(0.5 mL)淬灭该反应混合物，倒入饱和NaHCO3水溶液中，用醚提取。将醚层用Na2CO3/Na2SO4干燥。浓缩该反应混合物，在二氧化硅上用快速色谱纯化，用5至30%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物。
[1942] 化合物205B
[1943] 1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基甲醇
[1944] 如下制备标题化合物：在对化合物101D的方法中，用化合物205A替代化合物101C。
[1945] 化合物205C
[1946] 3-硝基-4-((3-氧代环己基)甲氧基)苯磺酰胺
[1947] 向250 mL圆底烧瓶中加入氢化钠(0.5 g)/四氢呋喃(10 mL)，而后加入1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基甲醇(0.5 g)。在室温搅拌该混合物20分钟之后，加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.65 g)。将该混合物在室温搅拌过夜。慢慢地加入水(20 mL)。用二氯甲烷(3×20 mL)提取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤并浓缩滤液后，用反相色谱纯化残余物，用30-60%乙腈/水(含有0.1%三氟乙酸)洗脱。
[1948] 化合物205D
[1949] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-氧代环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1950] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物205C替代化合物11B。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.59(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.87(m, 1H), 7.55(d, 1H), 7.45(t, 1H), 7.35(m, 3H), 7.20(m, 1H), 7.04(d, 2H), 6.64(dd, 1H), 6.34(m, 1H), 6.23(d, 1H), 4.07(d, 2H), 3.04(m, 4H), 2.76(s, 2H),
2.35(m, 2H), 2.20(m, 8H), 1.96(m, 4H), 1.58(m, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
2.35(m, 2H), 2.20(m, 8H), 1.96(m, 4H), 1.58(m, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[1951] 化合物206
[1952] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1,3-二烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1953] 化合物206A
[1954] 2-氯-5,5-二甲基环己-1,3-二烯甲醛
[1955] 在250 mL圆底烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(3.5 mL)/二氯甲烷(30 mL)，并将该混合物冷却至-10℃。逐滴加入三氯氧磷(4 mL)，并将该溶液加热至室温。然后慢慢地加入4,4-二甲基环己-2-烯酮(5.5 mL)，并将该混合物加热至回流过夜。冷却该反应混合物，用0℃的乙酸钠(25 g，在50 mL水中)溶液淬灭。用二乙醚(200 mL×3)提取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到产物。
[1956] 化合物206B
[1957] 2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1,3-二烯甲醛
[1958] 向1升圆底烧瓶中加入化合物206A(6.8 g)、4-氯苯基硼酸(6.5 g)和醋酸钯(II)(0.2 g)/水(100 mL)，得到悬浮液。加入碳酸钾(15 g)和四丁基溴化铵(10 g)。脱气之后，在45℃搅拌该混合物4小时。冷却并在漏斗中通过硅胶过滤后，使用二乙醚(4×200mL)提取产物。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤。浓缩滤液，用二氧化硅快速色谱纯化，用0-10%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物。
[1959] 化合物206C
[1960] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1,3-二烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
[1961] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用化合物206B替代4’-氯联苯-2-甲醛，化合物15F替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
[1962] 化合物206D
[1963] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1,3-二烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
[1964] 如下制备标题化合物：在对化合物101F的方法中，用化合物206C替代化合物101E。
[1965] 化合物206E
[1966] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1,3-二烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1967] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物206D替代化合物3J，化合物1F替代化合物11B。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.61(s, 1H), 8.49(m, 2H), 7.99(m, 1H), 7.72(m, 1H), 7.53(d, 1H), 7.41(m, 4H), 7.12(d, 2H), 6.99(m, 1H),
6.66(dd, 1H), 6.35(m, 1H), 6.23(d, 1H), 5.74(d, 1H), 5.58(d, 1H), 3.84(m,
2H), 3.26(m, 4H), 3.06(m, 4H), 2.88(s, 2H), 2.24(m, 6H), 1.61(m, 2H), 1.26(m,
3H), 1.00(s, 6H)。
6.66(dd, 1H), 6.35(m, 1H), 6.23(d, 1H), 5.74(d, 1H), 5.58(d, 1H), 3.84(m,
2H), 3.26(m, 4H), 3.06(m, 4H), 2.88(s, 2H), 2.24(m, 6H), 1.61(m, 2H), 1.26(m,
3H), 1.00(s, 6H)。
[1968] 化合物207
[1969] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1970] 化合物207A
[1971] (R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-胺
[1972] 如下制备标题化合物：在对化合物151A的方法中，用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯。
[1973] 化合物207B
[1974] (R)-4-(1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[1975] 如下制备标题化合物：在对化合物151B的方法中，用化合物207A替代化合物151A。
[1976] 化合物207C
[1977] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1978] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物207B替代化合物1F，化合物3J替代化合物1E。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1H), 11.52-11.24(m, 1H), 8.55(d, 1H), 8.37(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.57-7.45(m, 3H),
7.34(d, 2H), 7.06(t, 3H), 6.67(d, 1H), 6.38(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 4.70(d,
2H), 4.54(d, 2H), 4.23(s, 1H), 3.11-2.87(m, 7H), 2.74(dd, 4H), 2.35-2.13(m,
7H), 1.95(s, 2H), 1.70(s, 1H), 1.39(d, 2H), 0.92(s, 6H)。
7.34(d, 2H), 7.06(t, 3H), 6.67(d, 1H), 6.38(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 4.70(d,
2H), 4.54(d, 2H), 4.23(s, 1H), 3.11-2.87(m, 7H), 2.74(dd, 4H), 2.35-2.13(m,
7H), 1.95(s, 2H), 1.70(s, 1H), 1.39(d, 2H), 0.92(s, 6H)。
[1979] 化合物208
[1980] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1981] 化合物208A
[1982] 2-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-碘代-3-(三氟甲基)吡啶
[1983] 将化合物37C(0.537 g)、5-碘代-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(1.156 g)和三苯基膦(1.574 g)在四氢呋喃(20 mL)中的混合物冷却至0℃。向此溶液中加入(E)-二氮烯（diazene）-1,2-二甲酸二叔丁基酯(0.921 g)。将该反应混合物搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物用硅胶柱快速色谱纯化，用4:1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到目标产物。
[1984] 化合物208B
[1985] 6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
[1986] 用CH3CN/干冰的冷却浴将化合物207A(1.3 g)（在四氢呋喃(10 mL)中）冷却至-42℃。用5分钟向此溶液中逐滴加入2.0M异丙基氯化镁(1.6 mL)。在-42℃搅拌该反应混合物30分钟，然后用10分钟升温至0℃。将该反应混合物再次冷却至-42℃，向其中鼓入SO2 10分钟。将该反应混合物再搅拌30分钟。向此溶液中加入磺酰二氯(0.433 g)。升温至室温，加入浓NH4OH(10 mL)，并将该反应混合物再搅拌2小时。将该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用额外的乙酸乙酯提取水层三次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。
用硅胶快速柱色谱纯化残余物，用3:1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
用硅胶快速柱色谱纯化残余物，用3:1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
[1987] 化合物208C
[1988] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1989] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物208B替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.61(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.42-7.47(m, 2H), 7.36(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.66(dd, 1H),
6.35(s, 1H), 6.23(s, 1H), 4.56(d, 2H), 3.75-3.79(m, 2H), 3.56-3.61(m, 2H),
3.09(s, 4H), 2.32-2.37(m, 2H), 2.16(s, 2H), 1.97-1.99(m, 2H), 1.79-1.86(m,
4H), 1.40(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
6.35(s, 1H), 6.23(s, 1H), 4.56(d, 2H), 3.75-3.79(m, 2H), 3.56-3.61(m, 2H),
3.09(s, 4H), 2.32-2.37(m, 2H), 2.16(s, 2H), 1.97-1.99(m, 2H), 1.79-1.86(m,
4H), 1.40(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[1990] 化合物209
[1991] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[1992] 化合物209A
[1993] (S)-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
[1994] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用(R)-吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，3-氧杂环丁酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。
[1995] 化合物209B
[1996] (S)-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲胺
[1997] 如下制备标题化合物：在对化合物168A的方法中，用化合物209A替代(S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯。
[1998] 化合物209C
[1999] (S)-3-硝基-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺[2000] 如下制备标题化合物：在对化合物6A的方法中，用4-氟-3-硝基苯磺酰胺替代4-氯-3-硝基苯磺酰胺，化合物209B替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐。
[2001] 化合物209D
[2002] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2003] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物209C替代化合物11B。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.05(s, 1H), 9.30(d, 1H), 9.02(t, 1H), 8.42(d, 1H), 8.34(dd, 1H), 8.10(d, 1H), 7.67(dd, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.82(d,
1H), 6.75(m, 1H), 6.52(m, 2H), 4.82(t, 1H), 4.75(t, 1H), 4.67(t, 2H), 3.57(m,
1H), 3.24(t, 2H), 3.07(m, 4H), 2.75(m, 3H), 2.57(dd, 1H), 2.45(s, 1H), 2.36(t, 1H), 2.26(s, 2H), 2.18(m, 5H), 1.93(m, 3H), 1.56(m, 1H), 1.39(t, 2H),
0.93(s, 6H)。
1H), 6.75(m, 1H), 6.52(m, 2H), 4.82(t, 1H), 4.75(t, 1H), 4.67(t, 2H), 3.57(m,
1H), 3.24(t, 2H), 3.07(m, 4H), 2.75(m, 3H), 2.57(dd, 1H), 2.45(s, 1H), 2.36(t, 1H), 2.26(s, 2H), 2.18(m, 5H), 1.93(m, 3H), 1.56(m, 1H), 1.39(t, 2H),
0.93(s, 6H)。
[2004] 化合物210
[2005] 反式-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2006] 化合物210A
[2007] (4-甲氧基环己基)甲醇
[2008] 如下制备标题化合物：在对化合物126A的方法中，用4-甲氧基环己烷甲酸替代4-氟哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯。
[2009] 化合物210B
[2010] 反式-5-氯-6-((4-甲氧基环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[2011] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物210A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[2012] 化合物210C
[2013] 反式-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2014] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物210C替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.49-7.54(m, 3H), 7.35(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.67(dd, J 1H), 6.39(s, 1H),
6.21(s, 1H), 4.20(d, 2H), 3.23(s, 3H), 3.06-3.09(m, 4H), 2.15-2.37(m, 4H),
1.96-2.03(m, 4H), 1.74-1.84(m, 2H), 1.40(t, 2H), 1.04-1.13(m, 4H), 0.93(s,
6H)。
6.21(s, 1H), 4.20(d, 2H), 3.23(s, 3H), 3.06-3.09(m, 4H), 2.15-2.37(m, 4H),
1.96-2.03(m, 4H), 1.74-1.84(m, 2H), 1.40(t, 2H), 1.04-1.13(m, 4H), 0.93(s,
6H)。
[2015] 化合物211
[2016] 顺式-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2017] 化合物211A
[2018] 顺式-5-氯-6-((4-甲氧基环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[2019] 在化合物210B的合成中，以副产物形式分离出标题化合物。
[2020] 化合物211B
[2021] 顺式-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2022] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物211A替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.49-7.54(m, 3H), 7.35(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.39(s, 1H),
6.21(s, 1H), 4.21(d, 2H), 3.20(s, 3H), 3.06(s, 4H), 2.15-2.37(m, 4H), 1.96(s,
2H), 1.80-1.84(m, 2H), 1.50-1.54(m, 2H), 1.34-1.44(m, 6H), 0.93(s, 6H)。
6.21(s, 1H), 4.21(d, 2H), 3.20(s, 3H), 3.06(s, 4H), 2.15-2.37(m, 4H), 1.96(s,
2H), 1.80-1.84(m, 2H), 1.50-1.54(m, 2H), 1.34-1.44(m, 6H), 0.93(s, 6H)。
[2023] 化合物212
[2024] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2025] 化合物212A
[2026] (S)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
[2027] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，3-氧杂环丁酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。
[2028] 化合物212B
[2029] (S)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺
[2030] 如下制备标题化合物：在对化合物168A的方法中，用化合物212A替代(S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯。
[2031] 化合物212C
[2032] (S)-3-硝基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰胺
[2033] 如下制备标题化合物：在对化合物6A的方法中，用4-氟-3-硝基苯磺酰胺替代4-氯-3-硝基苯磺酰胺，化合物212B替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐。
[2034] 化合物212D
[2035] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2036] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物212C替代化合物11B。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.03(s, 1H), 9.27(d, 1H), 8.58(d, 1H), 8.42(d, 1H), 8.37(dd, 1H), 8.09(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.64(d, 1H), 7.44(d, 2H), 7.07(d,
2H), 6.86(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(dd, 1H), 4.67(m, 4H), 4.09(m, 1H), 3.59(m, 1H), 3.07(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.69(m, 2H), 2.62(dd, 1H),
2.28(m, 4H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.68(m, 1H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
2H), 6.86(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(dd, 1H), 4.67(m, 4H), 4.09(m, 1H), 3.59(m, 1H), 3.07(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.69(m, 2H), 2.62(dd, 1H),
2.28(m, 4H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.68(m, 1H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[2037] 化合物213
[2038] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吗啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2039] 化合物213A
[2040] 4-((4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺[2041] 如下制备标题化合物：在对化合物134B的方法中，用2-(2'-甲氧基乙氧基)乙基溴替代甲基碘。
[2042] 化合物213B
[2043] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吗啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2044] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物213A替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 12.98(s, 1H), 9.26(d, 1H), 8.87(t, 1H), 8.43(d, 1H), 8.32(dd, 1H), 8.11(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.91(d,
1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 3.96-3.86(m, 2H),3.72(dd, 1H),
3.67-3.61(m, 4H), 3.51(t, 2H), 3.48-3.38(m, 2H), 3.28(s, 3H), 3.07(m, 4H),
2.95(d, 1H), 2.77(s, 2H), 2.70(m, 1H), 2.60(t, 2H), 2.30-2.05(m, 8H), 1.97(s,
2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 3.96-3.86(m, 2H),3.72(dd, 1H),
3.67-3.61(m, 4H), 3.51(t, 2H), 3.48-3.38(m, 2H), 3.28(s, 3H), 3.07(m, 4H),
2.95(d, 1H), 2.77(s, 2H), 2.70(m, 1H), 2.60(t, 2H), 2.30-2.05(m, 8H), 1.97(s,
2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
[2045] 化合物214
[2046] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2047] 化合物214A
[2048] 4-((4-(氰基甲基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[2049] 如下制备标题化合物：在对化合物134B的方法中，用2-溴乙腈替代甲基碘。
[2050] 化合物214B
[2051] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2052] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物214A替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.01(s, 1H), 9.26(d, 1H), 8.86(t, 1H), 8.43(d, 1H), 8.35(dd, 1H), 8.11(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.94(d,
1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 3.93(m, 1H),3.87(d, 1H), 3.77(s,
2H), 3.65(dt, 1H), 3.51-3.40(m, 2H), 3.07(m, 4H), 2.87(d, 1H), 2.77(s, 2H),
2.60(d, 1H), 2.50(m, 1H), 2.38(t, 1H), 2.26(m, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H),
1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 3.93(m, 1H),3.87(d, 1H), 3.77(s,
2H), 3.65(dt, 1H), 3.51-3.40(m, 2H), 3.07(m, 4H), 2.87(d, 1H), 2.77(s, 2H),
2.60(d, 1H), 2.50(m, 1H), 2.38(t, 1H), 2.26(m, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H),
1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
[2053] 化合物215
[2054] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2055] 化合物215A
[2056] 4-((4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺[2057] 如下制备标题化合物：在对化合物134B的方法中，用2-二甲基氨基乙酰基氯盐酸盐替代甲基碘。
[2058] 化合物215B
[2059] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2060] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物215A替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.00(s, 1H), 9.27(d, 1H), 8.87(bs, 1H), 8.43(d, 1H), 8.34(dd, 1H), 8.10(dd, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.94(dd, 1H), 6.75(d, 1H), 6.54(s, 1H), 6.48(s, 1H), 4.55(dd, 1H), 4.20(dd, 1H),
3.95-3.76(m, 2H),3.60-3.40(m, 3H),3.32(dd, 1H), 3.25-3.12(m, 2H), 3.07(m,
4H), 2.80(m, 1H), 2.77(s, 2H), 2.26(s, 6H), 2.23(s, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s,
2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
3.95-3.76(m, 2H),3.60-3.40(m, 3H),3.32(dd, 1H), 3.25-3.12(m, 2H), 3.07(m,
4H), 2.80(m, 1H), 2.77(s, 2H), 2.26(s, 6H), 2.23(s, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s,
2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
[2061] 化合物216
[2062] (2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)氨基]甲基}吗啉-4-基)乙酸
[2063] 化合物216A
[2064] 2-(2-((2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)吗啉代)乙酸叔丁基酯
[2065] 如下制备标题化合物：在对化合物134B的方法中，用2-溴乙酸叔丁基酯替代甲基碘。
[2066] 化合物216B
[2067] 2-(2-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)甲基)吗啉代)乙酸叔丁基酯
[2068] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物216A替代化合物130C。
[2069] 化合物216C
[2070] (2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)氨基]甲基}吗啉-4-基)乙酸
[2071] 如下制备标题化合物：在二氯甲烷中，用50%三氟乙酸处理化合物216B。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 12.97(s, 1H), 9.26(d, 1H), 8.87(t, 1H), 8.43(d, 1H), 8.30(dd, 1H), 8.12(d, 1H), 7.69(t, 1H), 7.64(d, 1H), 7.43(d, 2H), 7.08(d, 2H), 6.88(d, 1H), 6.76(dd, 1H), 6.55(d, 1H), 6.47(m, 1H), 4.05-4.00(m, 1H),3.91(d,
1H), 3.79(dt, 1H), 3.50(s, 2H), 3.45(m, 2H), 3.13(d, 1H), 3.07(m, 4H), 2.88(d, 1H), 2.78(s, 2H), 2.57(dt, 1H), 2.43(t, 1H), 2.26(m, 2H), 2.14(m, 4H),
1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
1H), 3.79(dt, 1H), 3.50(s, 2H), 3.45(m, 2H), 3.13(d, 1H), 3.07(m, 4H), 2.88(d, 1H), 2.78(s, 2H), 2.57(dt, 1H), 2.43(t, 1H), 2.26(m, 2H), 2.14(m, 4H),
1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
[2072] 化合物217
[2073] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2074] 化合物217A
[2075] 3-硝基-4-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯磺酰胺
[2076] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用化合物134A替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，3-氧杂环丁酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。
[2077] 化合物217B
[2078] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2079] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物217A替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.00(s, 1H), 9.26(d, 1H), 8.87(t, 1H), 8.44(d, 1H), 8.34(dd, 1H), 8.12(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.94(d,
1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 4.64(m, 4H), 3.93(m, 1H),3.89(d,
1H), 3.68(dt, 1H), 3.53-3.35(m, 3H), 3.07(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.72(d, 1H),
2.44(d, 1H), 2.26(m, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.85(t, 1H), 1.39(t, 2H),
0.94(s, 6H)。
1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 4.64(m, 4H), 3.93(m, 1H),3.89(d,
1H), 3.68(dt, 1H), 3.53-3.35(m, 3H), 3.07(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.72(d, 1H),
2.44(d, 1H), 2.26(m, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.85(t, 1H), 1.39(t, 2H),
0.94(s, 6H)。
[2080] 化合物218
[2081] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2082] 化合物218A
[2083] 4-((4-环丙基吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[2084] 如下制备标题化合物：在对化合物173B的方法中，用化合物134A替代化合物173A。
[2085] 化合物218B
[2086] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2087] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物218A替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.00(s, 1H), 9.26(d, 1H), 8.88(t, 1H), 8.44(d, 1H), 8.34(dd, 1H), 8.12(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.94(d,
1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 3.88(d, 1H), 3.84-3.81(m, 1H),
3.59(dt, 1H), 3.50-3.40(m, 2H), 3.07(m, 4H), 2.93(d, 1H), 2.77(s, 2H), 2.69(d, 1H), 2.34(dt, 1H), 2.26(m, 2H), 2.21(t, 1H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H),
1.58(m, 1H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H), 0.45-0.39(m, 4H)。
1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 3.88(d, 1H), 3.84-3.81(m, 1H),
3.59(dt, 1H), 3.50-3.40(m, 2H), 3.07(m, 4H), 2.93(d, 1H), 2.77(s, 2H), 2.69(d, 1H), 2.34(dt, 1H), 2.26(m, 2H), 2.21(t, 1H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H),
1.58(m, 1H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H), 0.45-0.39(m, 4H)。
[2088] 化合物219
[2089] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-(甲磺酰基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2090] 化合物219A
[2091] 5-(甲硫基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[2092] 将化合物36B(0.1 g)和甲硫醇钠(0.04 g)在N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)中的混合物、在80℃加热过夜。冷却后，将该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，并将水层用额外的乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，使用10-50%乙酸乙酯/己烷，提供标题化合物。
[2093] 化合物219B
[2094] 5-(甲磺酰基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[2095] 将化合物219A(0.15 g)和75%间氯过苯甲酸(0.217 g)在氯仿(4 mL)中的混合物、在室温搅拌。将该反应混合物搅拌过夜。然后将该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，并将水层用额外的乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，使用10-50%乙酸乙酯/己烷，提供标题化合物。
[2096] 化合物219C
[2097] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-(甲磺酰基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2098] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物219B替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.65(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.55(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.49-7.50(m, 2H), 7.37(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.67(dd, 1H),
6.38(dd, 1H), 6.21(d, 1H), 4.36(d, 2H), 3.88(dd, 2H), 3.13(s, 4H), 2.95(s,
2H), 2.36-2.38(m, 2H), 2.03-2.16(m, 4H), 1.97(s, 3H), 1.66-1.69(m, 2H), 1.38-
1.402(m, 4H), 0.93(s, 6H)。
6.38(dd, 1H), 6.21(d, 1H), 4.36(d, 2H), 3.88(dd, 2H), 3.13(s, 4H), 2.95(s,
2H), 2.36-2.38(m, 2H), 2.03-2.16(m, 4H), 1.97(s, 3H), 1.66-1.69(m, 2H), 1.38-
1.402(m, 4H), 0.93(s, 6H)。
[2099] 化合物220
[2100] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2101] 化合物220A
[2102] 4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-(三氟甲磺酰基)苯磺酰胺
[2103] 向化合物37C(0.500 g)的四氢呋喃(5 mL)溶液中加入氢化钠(0.596 g)。加入额外的四氢呋喃(25 mL)，并将该混合物搅拌30分钟，然后加入4-氟-3-(三氟甲磺酰基)苯磺酰胺(1.145 g)的四氢呋喃(5 mL)溶液。搅拌2小时之后，将该反应混合物在1N HCl水溶液(50 mL)和二氯甲烷(200 mL)之间分配。用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩。将得到的固体用硅胶(Reveleris 80g)色谱分离，用0.5%至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱30分钟(流速=40 mL/min)，提供标题化合物。
[2104] 化合物220B
[2105] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2106] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物220A替代化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.66(s, 1H), 8.42(s, 1H),
8.35-8.22(m, 1H), 8.01(s, 1H), 7.49(d, 4H), 7.35(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.68(s,
1H), 6.38(s, 1H), 6.21(s, 1H), 4.42(d, 2H), 3.76(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.10(s,
6H), 2.15(s, 6H), 2.02-1.74(m, 6H), 1.40(s, 2H), 0.93(s, 6H)。
8.35-8.22(m, 1H), 8.01(s, 1H), 7.49(d, 4H), 7.35(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.68(s,
1H), 6.38(s, 1H), 6.21(s, 1H), 4.42(d, 2H), 3.76(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.10(s,
6H), 2.15(s, 6H), 2.02-1.74(m, 6H), 1.40(s, 2H), 0.93(s, 6H)。
[2107] 化合物221
[2108] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2109] 化合物221A
[2110] 4-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[2111] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[2112] 化合物221B
[2113] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2114] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物221A替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.04-8.06(m, 2H), 7.50-7.53(m, 3H), 7.41(d, 1H), 7.35(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.67(dd, 1H), 6.40(dd,
1H), 6.20(d, 1H), 4.00(s, 2H), 3.63-3.67(m, 2H), 3.53-3.58(m, 2H), 3.09(s,
4H), 2.82(s, 2H), 2.27(s, 2H), 2.15(s, 2H), 1.58-1.63(m, 2H), 1.39(t, 2H),
1.30-1.34(m, 2H), 1.09(s, 3H), 0.92(s, 6H)。
1H), 6.20(d, 1H), 4.00(s, 2H), 3.63-3.67(m, 2H), 3.53-3.58(m, 2H), 3.09(s,
4H), 2.82(s, 2H), 2.27(s, 2H), 2.15(s, 2H), 1.58-1.63(m, 2H), 1.39(t, 2H),
1.30-1.34(m, 2H), 1.09(s, 3H), 0.92(s, 6H)。
[2115] 化合物222
[2116] 4-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸乙酯
[2117] 化合物222A
[2118] 4-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基)哌嗪-1-甲酸乙酯
[2119] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用哌嗪-1-甲酸乙酯替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[2120] 化合物222B
[2121] 4-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸乙酯
[2122] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物222A替代化合物1F。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.52(br. s, 1H), 8.08(d, 1H),
7.89(d, 1H), 7.59(m, 2H), 7.43(t, 1H), 7.35(d, 2H), 7.23(d, 1H), 7.05(d, 2H),
6.94(d, 1H), 6.63(dd, 1H), 6.29(m, 2H), 4.07(q, 2H), 3.47(m, 4H), 3.17(d,
2H), 3.00(m, 8H), 2.73(s, 2H), 2.18(m, 6H), 1.96(s, 2H), 1.39(t, 2H), 1.20(t,
3H), 0.93(s, 6H)。
7.89(d, 1H), 7.59(m, 2H), 7.43(t, 1H), 7.35(d, 2H), 7.23(d, 1H), 7.05(d, 2H),
6.94(d, 1H), 6.63(dd, 1H), 6.29(m, 2H), 4.07(q, 2H), 3.47(m, 4H), 3.17(d,
2H), 3.00(m, 8H), 2.73(s, 2H), 2.18(m, 6H), 1.96(s, 2H), 1.39(t, 2H), 1.20(t,
3H), 0.93(s, 6H)。
[2123] 化合物223
[2124] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2125] 化合物223A
[2126] 4-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-硝基苯磺酰胺
[2127] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用4-(哌啶-4-基)吗啉替代1－(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[2128] 化合物223B
[2129] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2130] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物223A替代化合物1F。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.53(br. s, 1H), 8.05(d, 1H),
7.91(d, 1H), 7.58(m, 2H), 7.43(t, 1H), 7.35(d, 2H), 7.26(d, 1H), 7.05(d, 2H),
6.91(d, 1H), 6.62(dd, 1H), 6.29(m, 2H), 5.76(s, 1H), 3.57(m, 4H), 3.20(m,
2H), 3.01(m, 4H), 2.80(t, 2H), 2.73(s, 2H), 2.47(m, 4H), 2.32(m, 1H), 2.18(m,
6H), 1.96(m, 3H), 1.82(m, 2H), 1.44(m, 4H), 0.93(s, 6H)。
7.91(d, 1H), 7.58(m, 2H), 7.43(t, 1H), 7.35(d, 2H), 7.26(d, 1H), 7.05(d, 2H),
6.91(d, 1H), 6.62(dd, 1H), 6.29(m, 2H), 5.76(s, 1H), 3.57(m, 4H), 3.20(m,
2H), 3.01(m, 4H), 2.80(t, 2H), 2.73(s, 2H), 2.47(m, 4H), 2.32(m, 1H), 2.18(m,
6H), 1.96(m, 3H), 1.82(m, 2H), 1.44(m, 4H), 0.93(s, 6H)。
[2131] 化合物224
[2132] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2133] 化合物224A
[2134] (R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
[2135] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，3-氧杂环丁酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。
[2136] 化合物224B
[2137] (R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺
[2138] 如下制备标题化合物：在对化合物168A的方法中，用化合物224A替代(S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯。
[2139] 化合物224C
[2140] (R)-3-硝基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰胺
[2141] 如下制备标题化合物：在对化合物6A的方法中，用4-氟-3-硝基苯磺酰胺替代4-氯-3-硝基苯磺酰胺，化合物224B替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐。
[2142] 化合物224D
[2143] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2144] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物224C替代化合物11B。1H NMR(400 MHz, 吡啶-d5)δ 13.03(s, 1H), 9.26(d, 1H), 8.57(d, 1H), 8.42(d, 1H), 8.36(dd, 1H), 8.09(d, 1H), 7.66(m, 1H), 7.64(d, 1H), 7.44(m, 2H), 7.07(m,
2H), 6.86(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(dd, 1H), 4.67(m, 4H), 3.58(m, 1H), 3.07(m, 4H), 2.77(m, 2H), 2.68(m, 2H), 2.61(m, 1H), 2.28(m, 4H),
2.14(m, 4H), 1.97(m, 2H), 1.67(m, 1H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
2H), 6.86(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(dd, 1H), 4.67(m, 4H), 3.58(m, 1H), 3.07(m, 4H), 2.77(m, 2H), 2.68(m, 2H), 2.61(m, 1H), 2.28(m, 4H),
2.14(m, 4H), 1.97(m, 2H), 1.67(m, 1H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[2145] 化合物225
[2146] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2147] 化合物225A
[2148] (R)-4-(1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基氨基)-3-(三氟甲磺酰基)苯磺酰胺[2149] 向化合物207A(0.217 g)和4-氟-3-(三氟甲磺酰基)苯磺酰胺(0.281 g)(在四氢呋喃(5 mL)中)中加入二异丙基乙胺(0.559 mL)，并将该反应在室温搅拌1小时，然后加热到50℃，保持1小时。浓缩该反应，将残余物装填在硅胶(Reveleris 40 g)上，用0.75%甲醇/二氯甲烷至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度进行洗脱，提供标题化合物。
[2150] 化合物225B
[2151] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2152] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物225A替代化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1H), 11.52-11.23(m,
1H), 8.17(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.53-7.50(m, 1H),
7.48(d, 1H), 7.34(d, 2H), 7.10-6.97(m, 4H), 6.67(d, 1H), 6.40(dd, 1H), 6.18(d, 1H), 4.60(dd, 4H), 4.20(s, 1H), 3.11-2.63(m, 12H), 2.19(d, 6H), 1.95(s,
2H), 1.58(s, 1H), 1.40(d, 2H), 0.92(s, 6H)。
1H), 8.17(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.53-7.50(m, 1H),
7.48(d, 1H), 7.34(d, 2H), 7.10-6.97(m, 4H), 6.67(d, 1H), 6.40(dd, 1H), 6.18(d, 1H), 4.60(dd, 4H), 4.20(s, 1H), 3.11-2.63(m, 12H), 2.19(d, 6H), 1.95(s,
2H), 1.58(s, 1H), 1.40(d, 2H), 0.92(s, 6H)。
[2153] 化合物226
[2154] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2155] 化合物226A
[2156] 4-(4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[2157] 向化合物82(800 mg)和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(203 mg)的二噁烷(10 mL)溶液中加入Hunig's碱(1 mL)。将混合物在120℃搅拌过夜。用乙酸乙酯(200 mL)稀释该混合物，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂后，将残余物装填在硅胶柱上，用3%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。
[2158] 化合物226B
[2159] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)苯磺酰基)苯甲酰胺
[2160] 向化合物226A(902 mg)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入三氟乙酸(5 mL)。将该混合物在室温搅拌3小时。真空浓缩该混合物，与二氯甲烷共同浓缩两次，得到粗品，其不用进一步纯化就在下一步中使用。
[2161] 化合物226C
[2162] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2163] 向化合物226B(79 mg)的四氢呋喃(3 mL)和乙酸(1 mL)溶液中加入丙酮(54 mg)和MP-氰基硼氢化物(2.25mmol/g)。将该混合物搅拌过夜。将该混合物过滤。浓缩滤液，并将残余物装填在硅胶柱上，用5-10% （7N NH3/甲醇）/二氯甲烷洗脱，提供标题化合物。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 12.09(s, 1 H), 8.34(m, 1 H), 7.93(m, 2 H), 7.66(m, 4 H), 7.35(d, 2 H), 7.06(d, 2 H), 6.89(m, 1 H), 6.74(dd, 1 H), 6.59(dd, 1 H), 6.50(d, 1 H), 3.11(m, 6 H), 2.73(m, 4 H), 2.26(m, 9 H), 1.97(s, 3 H), 1.40(t,
2 H), 1.23(s, 8 H), 0.94(s, 6 H)。
2 H), 1.23(s, 8 H), 0.94(s, 6 H)。
[2164] 化合物227
[2165] N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2166] 化合物227A
[2167] 叔丁基哌啶-4-胺
[2168] 向1-叔丁基哌啶-4-酮(5.0 g)的甲醇(100 mL)和水(10 mL)溶液中加入甲酸铵(20.3 g)和0.5 g的Pd/C(10%)。将该混合物搅拌过夜。过滤该混合物，真空浓缩滤液，并将残余物用乙酸乙酯(500 mL)稀释，用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥并过滤之后，真空蒸发溶剂，提供标题化合物。
[2169] 化合物227B
[2170] 4-(1-叔丁基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[2171] 向4-氟-3-硝基苯磺酰胺(2.2 g)和化合物227A(1.56 g)的四氢呋喃(20 mL)混合物中加入Hunig's碱(6 mL)。将该混合物搅拌3天。用乙酸乙酯(300 mL)和水(100 mL)稀释该混合物，搅拌，直到固体消失在溶液中为止。分离各层，并将有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。用乙酸乙酯再次提取合并的水层，并将合并的有机相用Na2SO4干燥。过滤后，蒸发溶剂，提供标题化合物。
[2172] 化合物227C
[2173] N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2174] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物227B替代化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.51(s, 1 H), 8.43(d, 1 H),
8.04(m, 1 H), 7.93(d, 1 H), 7.72(m, 1 H), 7.56(dd, 1 H), 7.42(m, 1 H), 7.34(m, 3 H), 7.05(d, 2 H), 6.93(dd, 1 H), 6.62(dd, 1 H), 6.28(m, 1 H), 3.04(m, 6 H), 2.73(s, 3 H), 2.25(m, 9 H), 1.95(s, 2 H), 1.68(m, 2 H), 1.32(m, 9 H),
0.93(s, 6 H)。
8.04(m, 1 H), 7.93(d, 1 H), 7.72(m, 1 H), 7.56(dd, 1 H), 7.42(m, 1 H), 7.34(m, 3 H), 7.05(d, 2 H), 6.93(dd, 1 H), 6.62(dd, 1 H), 6.28(m, 1 H), 3.04(m, 6 H), 2.73(s, 3 H), 2.25(m, 9 H), 1.95(s, 2 H), 1.68(m, 2 H), 1.32(m, 9 H),
0.93(s, 6 H)。
[2175] 化合物228
[2176] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2177] 化合物228A
[2178] 3-((2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[2179] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用3-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[2180] 化合物228B
[2181] 3-硝基-4-(哌啶-3-基甲基氨基)苯磺酰胺
[2182] 如下制备标题化合物：在对化合物134A的方法中，用化合物228A替代化合物113A。
[2183] 化合物228C
[2184] 4-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[2185] 如下制备标题化合物：在对化合物134B的方法中，用化合物228B替代化合物134A，2-甲氧基乙基溴替代甲基碘。
[2186] 化合物228D
[2187] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2188] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物228C替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5, 90C)δ 12.40(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.20(m, 2H),7.95(bs, 1H), 7.80(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.36(d, 2H), 7.07(d, 2H), 7.05(s,
1H), 6.75(d, 1H), 6.59(s, 1H), 6.47(s, 1H), 3.65-3.50(m, 5H),3.20(s, 3H),
3.04(m, 5H), 2.81(s, 3H), 2.74(m, 1H), 2.24(m, 7H), 2.06(s, 2H), 2.00(s, 2H),
1.75(m, 1H), 1.57(m, 2H), 1.42(t, 2H), 1.15(m, 1H), 0.95(s, 6H)。
1H), 6.75(d, 1H), 6.59(s, 1H), 6.47(s, 1H), 3.65-3.50(m, 5H),3.20(s, 3H),
3.04(m, 5H), 2.81(s, 3H), 2.74(m, 1H), 2.24(m, 7H), 2.06(s, 2H), 2.00(s, 2H),
1.75(m, 1H), 1.57(m, 2H), 1.42(t, 2H), 1.15(m, 1H), 0.95(s, 6H)。
[2189] 化合物229
[2190] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(氰基甲基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2191] 化合物229A
[2192] 4-((1-(氰基甲基)哌啶-3-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[2193] 如下制备标题化合物：在对化合物134B的方法中，用化合物228B替代化合物134A，2-溴乙腈替代甲基碘。
[2194] 化合物229B
[2195] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(氰基甲基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2196] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物229A替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.06(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.30(d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.68(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.08(m, 3H), 6.99(d, 1H), 6.75(d, 1H),
6.51(m, 2H), 3.78(m, 2H), 3.43(d, 1H), 3.13(m, 1H), 3.04(m, 4H), 2.76(s, 2H),
2.71-2.65(m, 3H), 2.52(m, 1H), 2.25(m, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.84(m,
1H), 1.68(m, 1H), 1.50(m, 2H), 1.39(t, 2H), 1.07-0.99(m, 1H), 0.93(s, 6H)。
6.51(m, 2H), 3.78(m, 2H), 3.43(d, 1H), 3.13(m, 1H), 3.04(m, 4H), 2.76(s, 2H),
2.71-2.65(m, 3H), 2.52(m, 1H), 2.25(m, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.84(m,
1H), 1.68(m, 1H), 1.50(m, 2H), 1.39(t, 2H), 1.07-0.99(m, 1H), 0.93(s, 6H)。
[2197] 化合物230
[2198] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2199] 化合物230A
[2200] 4-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
[2201] 向(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇(0.315 g)的四氢呋喃(5 mL)溶液中加入氢化钠(0.342 g)。搅拌15分钟之后，加入4-氟-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺(0.658 g)的四氢呋喃(2 mL)溶液，而后加入额外的四氢呋喃(5 mL)。搅拌1小时之后，将该反应物倾倒在二氯甲烷(50 mL)和水(25 mL)中，并将水层的pH值调节至8。用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩。将得到的油用硅胶(Reveleris 40g)色谱分离，用1.0%至10% （7N NH3-甲醇）/二氯甲烷的梯度洗脱20分钟，然后维持10% 7N NH3-甲醇/二氯甲烷5分钟(流速=30 mL/min)，提供标题化合物。
[2202] 化合物230B
[2203] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2204] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物230A替代化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.63-11.57(m, 1H), 8.40-8.36(m, 1H), 8.28-8.17(m, 1H), 7.97(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.50-7.32(m, 5H), 7.05(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.68-6.61(m, 1H), 6.35(s, 1H), 6.22(s, 1H), 4.55-4.40(m, 2H), 3.06(s, 8H), 2.79(s, 4H), 2.06(d, 13H), 1.39(s, 2H), 0.93(s, 6H)。
[2205] 化合物231
[2206] N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2207] 化合物231A
[2208] (R)-5-氯-6-(1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基氨基)吡啶-3-磺酰胺
[2209] 向化合物207A(0.051 g)和化合物40A(0.049 g)(在二噁烷(5 mL)中)中加入二异丙基乙胺(0.131 mL)，并将该反应加热至75℃，保持1小时，然后加热至85℃，保持2天。浓缩该反应，装填在硅胶(Reveleris 12 g)上，用0.75%甲醇/二氯甲烷至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度进行洗脱，提供标题化合物。
[2210] 化合物231B
[2211] N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2212] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物231A替代化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.71(s, 1H), 11.44-11.11(m,
1H), 8.44(d, 1H), 8.07(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.52(dd, 2H), 7.34(d, 2H), 7.19(s, 1H), 7.04(d, 2H), 6.67(d, 1H), 6.42(dd, 1H), 6.16(s, 1H),
4.77-4.39(m, 5H), 3.19-2.63(m, 11H), 2.19(s, 7H), 1.91(d, 3H), 1.38(s, 2H),
0.92(s, 6H)。
1H), 8.44(d, 1H), 8.07(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.52(dd, 2H), 7.34(d, 2H), 7.19(s, 1H), 7.04(d, 2H), 6.67(d, 1H), 6.42(dd, 1H), 6.16(s, 1H),
4.77-4.39(m, 5H), 3.19-2.63(m, 11H), 2.19(s, 7H), 1.91(d, 3H), 1.38(s, 2H),
0.92(s, 6H)。
[2213] 化合物232
[2214] 4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)氨基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
[2215] 化合物232A
[2216] 4-亚硝基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
[2217] 在500 mL圆底烧瓶中，将6N HCl水溶液(30 mL)冷却至-10℃和加入哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(10 g)。慢慢地加入溶于35 ml水中的亚硝酸钠(4.5 g)。使用NaOH(10 g，在20 mL水中)中和该溶液。使用二氯甲烷(3×50 mL)提取产物。用Na2SO4干燥并过滤之后，浓缩该溶液。将粗品加入到硅胶柱(Analogix，SF65-400 g)中，纯化，用0-30%乙酸乙酯/己烷洗脱。
[2218] 化合物232B
[2219] 4-氨基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
[2220] 向100 mL圆底烧瓶中加入化合物232A(0.15 g)和锌(1 g)(在水/甲醇(1:1，10 mL)中)，得到悬浮液。将该混合物冷却至0℃。慢慢地加入12N HCl水溶液(2 mL)，并将该混合物在0℃搅拌30分钟。使用2N NaOH水溶液，将该混合物调节至碱性pH值。过滤该混合物，并用醚(3×30 mL)提取。用Na2SO4干燥之后，过滤，浓缩，将粗品加入到硅胶柱(Analogix，SF15-12g)中，用0-25%乙酸乙酯/己烷洗脱纯化。
[2221] 化合物232C
[2222] 4-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
[2223] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用化合物232B替代1-(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[2224] 化合物232D
[2225] 4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)氨基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
[2226] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物1
232C替代化合物1F。H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.47(br. s, 1H), 8.86(s, 1H),
8.34(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.59(m, 2H), 7.36(m, 4H), 7.23(m, 1H), 7.05(d, 2H),
6.61(dd, 1H), 6.27(m, 2H), 2.99(m, 5H), 2.76(m, 6H), 2.19(m, 6H), 1.96(s,
2H), 1.41(m, 11H), 1.24(m, 4H), 0.93(s, 6H)。
232C替代化合物1F。H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.47(br. s, 1H), 8.86(s, 1H),
8.34(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.59(m, 2H), 7.36(m, 4H), 7.23(m, 1H), 7.05(d, 2H),
6.61(dd, 1H), 6.27(m, 2H), 2.99(m, 5H), 2.76(m, 6H), 2.19(m, 6H), 1.96(s,
2H), 1.41(m, 11H), 1.24(m, 4H), 0.93(s, 6H)。
[2227] 化合物233
[2228] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-(五氟-λ～6～-硫烷基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2229] 化合物233A
[2230] 2-(5-溴-2-硝基苯基)五氟化硫
[2231] 向3-溴苯基五氟化硫(2.18 g)的浓H2SO4(5 mL)溶液中加入KNO3(780 mg)。将该混合物搅拌过夜。用二乙醚(100 mL)稀释该混合物，用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥并过滤之后，真空蒸发溶剂，提供标题化合物。
[2232] 化合物233B
[2233] 2-(5-溴-2-氨基苯基)五氟化硫
[2234] 将化合物233A(6.4g)和四氢呋喃(300 mL)加入到在50 mL耐压瓶中的Ra-Ni(12.80 g)中，并将该混合物在30 psi和室温搅拌2小时。通过尼龙膜过滤该混合物，并将滤液真空浓缩，提供标题化合物。
[2235] 化合物233C
[2236] 4-溴-2-五氟硫烷基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯胺
[2237] 向化合物233B(4.4 g)的甲醇(50 mL)溶液中加入四氢-2H-吡喃-4-甲醛(1.68 g)和癸硼烷(1.1 g)。搅拌该混合物，用薄层色谱监测。将更多的四氢-2H-吡喃-4-甲醛(500 mg)加入到该搅拌混合物中，使该反应完成。真空浓缩该反应混合物，加入乙酸乙酯(500 mL)和盐水(200 mL)。用Na2SO4干燥有机相。过滤，蒸发溶剂，进行快速色谱(20%乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。
[2238] 化合物233D
[2239] 4-硫代乙酰氧基-2-五氟硫烷基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯胺
[2240] 向化合物233C(456 mg)和硫代乙酸钾(ethanethioate，197 mg)的二噁烷(4 mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(27 mg)和氧杂蒽(33 mg)，而后加入N,N-二异丙基乙胺(0.5 mL)。用氩气吹扫该混合物，密封，在微波辐射下、在120℃搅拌60分钟。将该混合物溶于乙酸乙酯(300 mL)和水(100 mL)中。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥。过滤，蒸发溶剂，而后进行快速色谱(20%乙酸乙酯/己烷)，提供标题化合物。
[2241] 化合物233E
[2242] 3-五氟硫烷基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯磺酰胺
[2243] 将N-氯代琥珀酰亚胺(527 mg)加入到2N HCl水溶液(1.5 mL)和乙腈(12 mL)的混合物中，而后冷却至0℃。将化合物233D(386 mg)的乙腈(3 mL)溶液加入到该混合物中，然后在0℃搅拌2小时，而后用乙酸乙酯(300 mL)稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂后，将残余物溶于异丙醇(20 mL)中，在搅拌下冷却至0℃。然后，将氢氧化铵(浓，10 mL)加入到混合物中。搅拌2小时之后，真空浓缩该混合物，并将残余物加入到乙酸乙酯(400 mL)和水(150 mL)中。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂后，用快速柱(20%乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化残余物，提供标题化合物。
[2244] 化合物233F
[2245] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-(五氟-λ～6～-硫烷基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2246] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物233E替代化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.71(s, 1 H), 11.33(m, 1 H),
8.12(m, 2 H), 7.72(d, 1 H), 7.54(m, 3 H), 7.33(m, 2 H), 7.02(m, 3 H), 6.67(m,
2 H), 6.42(m, 1 H), 6.16(d, 1 H), 3.82(m, 2 H), 3.21(m, 4 H), 3.05(m, 4 H),
2.73(s, 2 H), 2.21(m, 8 H), 1.97(m, 3 H), 1.29(m, 4 H), 0.92(s, 6 H)。
8.12(m, 2 H), 7.72(d, 1 H), 7.54(m, 3 H), 7.33(m, 2 H), 7.02(m, 3 H), 6.67(m,
2 H), 6.42(m, 1 H), 6.16(d, 1 H), 3.82(m, 2 H), 3.21(m, 4 H), 3.05(m, 4 H),
2.73(s, 2 H), 2.21(m, 8 H), 1.97(m, 3 H), 1.29(m, 4 H), 0.92(s, 6 H)。
[2247] 化合物234
[2248] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2249] 化合物234A
[2250] 4-乙烯基四氢-2H-吡喃-4-醇
[2251] 在0℃，将二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(8.01 g)在无水乙醚(50 mL)中用1.0M乙烯基溴化镁(104 mL)处理20分钟。将该反应混合物在室温搅拌过夜。用饱和NH4Cl淬灭该反应，并分离有机层。用额外的乙醚提取水层三次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥，过滤，浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，使用20%乙酸乙酯/己烷，提供标题化合物。
[2252] 化合物234B
[2253] 4-甲氧基-4-乙烯基四氢-2H-吡喃
[2254] 在0℃，向化合物234A(9.4 g)的四氢呋喃(150 mL)溶液中分批加入60%氢化钠(5.28 g)。加入结束之后，将该溶液回流加热三小时。冷却后，向该悬浮液中慢慢地加入硫酸二甲酯(8.41 mL)。将该溶液回流加热过夜，冷却至室温，用冷的饱和NH4Cl水溶液水解。用二乙醚提取几次之后，用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，使用1-10%乙酸乙酯/己烷，提供标题化合物。
[2255] 化合物234C
[2256] 4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-甲醛
[2257] 将化合物234B(4.3 g)在四氢呋喃(200 mL)和水(67 mL)中用4%四氧化锇/水(9.24 mL)处理。用2小时向此溶液中分批加入高碘酸钾(13.91 g)。将该溶液在室温搅拌过夜。将水加入到该混合物中，而后重复用二乙醚提取。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，使用5-20%乙酸乙酯/己烷，提供标题化合物。
[2258] 化合物234D
[2259] (4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
[2260] 将化合物234C(1.8 g)在2-丙醇(28 mL)和水(7 mL)中冷却至0℃。向此溶液中加入硼氢化钠(0.709 g)。搅拌该溶液，用3小时升温至室温。用丙酮淬灭该反应，并再搅拌1小时。通过倾析从固体中分离澄清液。使用额外的乙酸乙酯洗涤固体，并将该混合物倾析。浓缩合并的有机溶液。将残余物用硅胶快速色谱纯化，用1:1乙酸乙酯：己烷洗脱，提供标题化合物。
[2261] 化合物234E
[2262] 4-((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[2263] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物234D替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[2264] 化合物234F
[2265] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2266] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物234E替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.68(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.04-8.07(m, 2H), 7.50-7.53(m, 3H), 7.45(d, 1H), 7.35(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.40(dd,
1H), 6.20(d, 1H), 4.21(s, 2H), 3.65-3.67(m, 2H), 3.53-3.56(m, 2H), 3.19(s,
3H), 3.10(s, 4H), 2.86(s, 2H), 2.30(s, 4H), 2.15(s, 2H), 1.96(s, 2H), 1.61-
1.74(m, 4H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
1H), 6.20(d, 1H), 4.21(s, 2H), 3.65-3.67(m, 2H), 3.53-3.56(m, 2H), 3.19(s,
3H), 3.10(s, 4H), 2.86(s, 2H), 2.30(s, 4H), 2.15(s, 2H), 1.96(s, 2H), 1.61-
1.74(m, 4H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[2267] 化合物235
[2268] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2269] 化合物235A
[2270] (R)-3-(2-硝基-4-氨磺酰基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
[2271] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[2272] 化合物235B
[2273] (R)-3-(4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
[2274] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物235A替代化合物1F。
[2275] 化合物235C
[2276] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2277] 向化合物235B(0.230g)的二氯甲烷(3 mL)溶液中加入三氟乙酸(0.377 mL)。搅拌4小时之后，浓缩该反应，然后溶于二氯甲烷(3 mL)，并用1,3-二氟丙-2-酮(0.028 g)处理，而后用三乙酰氧基硼氢化钠(0.078 g)处理。搅拌4小时之后，加入饱和NaHCO3水溶液和二氯甲烷(5 mL)，淬灭该反应。将该反应用二氯甲烷(250 mL)稀释，并加入饱和NaHCO3水溶液(100 mL)。分离有机层，用盐水(100 mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。与乙腈一起研磨，
1
得到标题化合物。H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.03(s, 2H), 7.52(d, 3H), 7.35(d, 3H), 7.04(d, 2H), 6.75-6.60(m, 1H), 6.40(s,
1H), 6.20(s, 1H), 5.17-5.06(m, 1H), 4.60(d, 4H), 2.98(d, 12H), 2.37-2.02(m,
6H), 1.96(s, 3H), 1.39(s, 2H), 0.93(s, 6H)。
1
得到标题化合物。H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.03(s, 2H), 7.52(d, 3H), 7.35(d, 3H), 7.04(d, 2H), 6.75-6.60(m, 1H), 6.40(s,
1H), 6.20(s, 1H), 5.17-5.06(m, 1H), 4.60(d, 4H), 2.98(d, 12H), 2.37-2.02(m,
6H), 1.96(s, 3H), 1.39(s, 2H), 0.93(s, 6H)。
[2278] 化合物236
[2279] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2280] 化合物236A
[2281] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌嗪-1-基氨基)苯磺酰基)苯甲酰胺
[2282] 如下制备标题化合物：在对化合物1B的方法中，用化合物232D替代化合物1A。
[2283] 化合物236B
[2284] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2285] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用化合物236A替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，氧杂环丁烷-3-酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(br. s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.53(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.53(m, 4H), 7.34(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.67(dd, 1H), 6.39(m, 1H), 6.18(d, 1H), 4.55(t, 2H), 4.44(t, 2H), 3.47(m, 1H), 3.06(m, 4H), 2.88(m, 4H), 2.74(m, 4H),
2.09(m, 11H), 1.38(t, 2H), 0.91(s, 6H)。
2.09(m, 11H), 1.38(t, 2H), 0.91(s, 6H)。
[2286] 化合物237
[2287] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2288] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用化合物236A替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。1H NMR(400 MHz, 吡啶-d5)δ 13.05(br. s, 1H), 9.27(d, 1H), 9.23(s, 1H), 8.44(m, 2H), 8.12(d, 1H), 7.68(m,
3H), 7.44(m, 2H), 7.06(m, 2H), 6.75(dd, 1H), 6.51(m, 2H), 4.02(m, 2H), 3.31(m, 2H), 3.06(m, 4H), 2.91(m, 5H), 2.76(s, 2H), 2.38(m, 2H), 2.26(m, 2H),
2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.65(m, 2H), 1.39(m, 7H), 0.93(s, 6H)。
3H), 7.44(m, 2H), 7.06(m, 2H), 6.75(dd, 1H), 6.51(m, 2H), 4.02(m, 2H), 3.31(m, 2H), 3.06(m, 4H), 2.91(m, 5H), 2.76(s, 2H), 2.38(m, 2H), 2.26(m, 2H),
2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.65(m, 2H), 1.39(m, 7H), 0.93(s, 6H)。
[2289] 化合物238
[2290] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2291] 化合物238A
[2292] (R)-3-硝基-4-(四氢呋喃-3-基氨基)苯磺酰胺
[2293] 如下制备标题化合物：在对化合物6A的方法中，用(R)-四氢呋喃-3-胺替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐。
[2294] 化合物238B
[2295] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2296] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物238A替代化合物1F，化合物3J替代化合物1E。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.59(s, 1H), 8.47(d, 1H), 8.19(m, 2H), 7.97(d, 1H), 7.74(m, 1H), 7.52(d, 1H), 7.46(t, 1H), 7.34(m, 2H), 7.05(m, 2H), 6.96(d, 1H), 6.89(d, 1H), 6.65(dd, 1H), 6.33(m, 1H), 6.22(d,
1H), 4.31(m, 1H), 3.92(m, 1H), 3.87(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.04(m,
4H), 2.73(m, 2H), 2.33(m, 1H), 2.18(m, 6H), 1.95(m, 2H), 1.88(m, 1H), 1.39(t,
2H), 0.92(s, 6H)。
1H), 4.31(m, 1H), 3.92(m, 1H), 3.87(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.04(m,
4H), 2.73(m, 2H), 2.33(m, 1H), 2.18(m, 6H), 1.95(m, 2H), 1.88(m, 1H), 1.39(t,
2H), 0.92(s, 6H)。
[2297] 化合物239
[2298] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2299] 化合物239A
[2300] (4,4-二氟环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
[2301] 将(4-氧代环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(5 g)和三氟化二乙氨基硫(7.45 g)在二氯甲烷(100 mL)中搅拌24小时。用pH7缓冲液(100 mL)淬灭该混合物，并倒入醚(400 mL)中。将得到的溶液分离，并将有机层用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，而后浓缩，得到粗品和氟烯烃副产物(比例3:2)。将粗品吸收在四氢呋喃(70 mL)和水(30 mL)中，加入N-甲基吗啉-N-氧化物(1.75 g)和OsO4(2.5 wt%的在叔丁醇中的溶液)，并将该混合物搅拌24小时。然后加入Na2S2O3(10 g)，并将该混合物搅拌30分钟。然后用醚(300 mL)稀释该混合物，并将得到的溶液分离，用水冲洗两次，用盐水冲洗一次，浓缩。使用5-10%乙酸乙酯/己烷，在硅胶上色谱分离粗品，提供标题化合物。
[2302] 化合物239B
[2303] (4,4-二氟环己基)甲胺
[2304] 将化合物239A(3 g)在二氯甲烷(35 mL)、三氟乙酸(15 mL)和三乙基甲硅烷(1 mL)中的溶液搅拌2小时。浓缩该溶液，然后从甲苯中浓缩，高真空放置24小时。将半固体吸收在醚/己烷中，过滤，提供标题化合物的三氟乙酸盐。
[2305] 化合物239C
[2306] 4-((4,4-二氟环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[2307] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用化合物239B替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[2308] 化合物239D
[2309] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2310] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物239C替代化合物1F。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 12.40(s, 1H), 11.61(br s, 1H),
8.53(m, 1H), 8.50(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.49(m, 2H), 7.32(d, 2H),
7.04(d, 2H), 7.00(d, 1H), 6.65(d, 1H), 6.32(s, 1H), 6.21(s, 1H), 3.37(m, 4H),
3.06(m, 4H), 2.73(m, 2H), 2.18(m, 4H), 1.97(m, 4H), 1.81(m, 4H), 1.38(m, 2H),
1.20(m, 4H), 0.92(s, 6H)。
8.53(m, 1H), 8.50(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.49(m, 2H), 7.32(d, 2H),
7.04(d, 2H), 7.00(d, 1H), 6.65(d, 1H), 6.32(s, 1H), 6.21(s, 1H), 3.37(m, 4H),
3.06(m, 4H), 2.73(m, 2H), 2.18(m, 4H), 1.97(m, 4H), 1.81(m, 4H), 1.38(m, 2H),
1.20(m, 4H), 0.92(s, 6H)。
[2311] 化合物240
[2312] N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2313] 化合物240A
[2314] 4-(1-叔丁基哌啶-4-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
[2315] 向4-氟-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺(307 mg)和化合物227A(156 mg)的四氢呋喃(4 mL)混合物中加入Hunig's碱(1 mL)。将该混合物搅拌3天。用乙酸乙酯(300 mL)和水(100 mL)稀释该混合物，搅拌，直到固体消失在溶液中为止。分离各层，并将有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤后，用乙酸乙酯再次提取合并的水层，并将合并的有机相用Na2SO4干燥。过滤后，蒸发溶剂，提供标题化合物。
[2316] 化合物240B
[2317] N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2318] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物240A替代化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.53(s, 1 H), 8.04(s, 1 H),
7.94(d, 1 H), 7.86(m, 1 H), 7.55(d, 2 H), 7.44(d, 1 H), 7.33(m, 3 H), 7.05(d,
2 H), 6.92(m, 1 H), 6.62(dd, 1 H), 6.43(m, 1 H), 6.29(d, 2 H), 3.79(m, 1 H),
3.05(m, 6 H), 2.73(s, 3 H), 2.19(m, 8 H), 1.96(s, 3 H), 1.27(m, 12 H), 0.92(s, 6 H)。
7.94(d, 1 H), 7.86(m, 1 H), 7.55(d, 2 H), 7.44(d, 1 H), 7.33(m, 3 H), 7.05(d,
2 H), 6.92(m, 1 H), 6.62(dd, 1 H), 6.43(m, 1 H), 6.29(d, 2 H), 3.79(m, 1 H),
3.05(m, 6 H), 2.73(s, 3 H), 2.19(m, 8 H), 1.96(s, 3 H), 1.27(m, 12 H), 0.92(s, 6 H)。
[2319] 化合物241
[2320] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-({[4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2321] 化合物241A
[2322] 2-((4-氨磺酰基-2-(三氟甲基磺酰基)苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯[2323] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用2-(氨甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯替代(四氢吡喃-4-基)甲胺，4-氟-3-(三氟甲磺酰基)苯磺酰胺替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[2324] 化合物241B
[2325] 2-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-(三氟甲基磺酰基)苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
[2326] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物241A替代化合物1F，化合物3J替代化合物1E。
[2327] 化合物241C
[2328] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(吗啉-2-基甲基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰基)苯甲酰胺
[2329] 如下制备标题化合物：在对化合物1B的方法中，用化合物241B替代化合物1A。
[2330] 化合物241D
[2331] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-({[4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2332] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用化合物241C替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，氧杂环丁烷-3-酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1H), 8.15(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.92(dd, 1H), 7.54(d, 1H), 7.51(t, 1H), 7.48(d, 1H), 7.34(d, 2H), 7.25(m, 1H), 7.04(m, 3H), 6.68(dd, 1H), 6.41(m,
1H), 6.19(d, 1H), 4.54(t, 2H), 4.43(m, 2H), 3.85(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.52(m,
1H), 3.48(m, 1H), 3.39(m, 2H), 3.07(m, 4H), 2.77(br s, 2H), 2.69(d, 1H), 2.56(d, 1H), 2.21(br s, 4H), 2.15(t, 2H), 1.94(m, 3H), 1.76(t, 1H), 1.38(t, 2H),
0.92(s, 6H)。
1H), 6.19(d, 1H), 4.54(t, 2H), 4.43(m, 2H), 3.85(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.52(m,
1H), 3.48(m, 1H), 3.39(m, 2H), 3.07(m, 4H), 2.77(br s, 2H), 2.69(d, 1H), 2.56(d, 1H), 2.21(br s, 4H), 2.15(t, 2H), 1.94(m, 3H), 1.76(t, 1H), 1.38(t, 2H),
0.92(s, 6H)。
[2333] 化合物242
[2334] N-[(5-氯-6-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2335] 化合物242A
[2336] 5-氯-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
[2337] 如下制备标题化合物：在对化合物138D的方法中，用化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[2338] 化合物242B
[2339] N-[(5-氯-6-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2340] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物242A替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.71(s, 1H), 8.41(d, 1H), 8.07(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.51-7.53(m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.33-7.35(m, 2H), 7.03-7.05(m, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.42(dd, 1H), 6.16(d, 1H), 3.77(d, 1H), 3.69-3.71(m,
3H), 3.48-3.53(m, 2H), 3.07(s, 4H), 2.76(s, 2H), 2.14-2.20(m, 6H),1.96(s,
2H), 1.65-1.76(m, 4H), 1.38(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
3H), 3.48-3.53(m, 2H), 3.07(s, 4H), 2.76(s, 2H), 2.14-2.20(m, 6H),1.96(s,
2H), 1.65-1.76(m, 4H), 1.38(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[2341] 化合物243
[2342] N-({5-氯-6-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2343] 化合物243A
[2344] 5-氯-6-(1-环丙基哌啶-4-基氨基)吡啶-3-磺酰胺
[2345] 如下制备标题化合物：在对化合物6A的方法中，用化合物40A替代4-氯-3-硝基苯磺酰胺，1-环丙基哌啶-4-胺替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐，Hunig's碱替代N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺。
[2346] 化合物243B
[2347] N-({5-氯-6-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2348] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物243A替代化合物11B。1H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1H), 8.40(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.50(m, 2H), 7.34(d, 2H), 7.03(d, 2H), 6.97(br d, 1H), 6.66(dd, 1H), 6.40(m, 1H), 6.16(d, 1H), 4.04(m, 1H), 3.03(br m, 6H), 2.73(s, 2H),
2.42(br m, 2H), 2.18(br m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.80(m, 3H), 1.62(m , 2H), 1.38(t, 2H), 0.91(s, 6H), 0.47(m, 2H), 0.40(br m, 2H)。
2.42(br m, 2H), 2.18(br m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.80(m, 3H), 1.62(m , 2H), 1.38(t, 2H), 0.91(s, 6H), 0.47(m, 2H), 0.40(br m, 2H)。
[2349] 化合物244
[2350] N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2351] 化合物244A
[2352] (S)-2-((3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
[2353] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用(S)-2-(羟甲基)-吗啉-4-甲酸叔丁基酯替代四氢-2H-吡喃-4-基-甲醇，化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[2354] 化合物244B
[2355] (S)-5-氯-6-(吗啉-2-基甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[2356] 如下制备标题化合物：在对化合物134A的方法中，用化合物244A替代化合物113A。
[2357] 化合物244C
[2358] (S)-5-氯-6-((4-(氰基甲基)吗啉-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[2359] 如下制备标题化合物：在对化合物134B的方法中，用化合物244B替代化合物134A，2-溴乙腈替代甲基碘。
[2360] 化合物244D
[2361] N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2362] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物244C替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 12.99(s, 1H), 9.09(d, 1H), 8.70(d, 1H), 8.42(d, 1H), 8.12(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.75(dd, 1H), 6.53(d,
1H), 6.48(m, 1H), 4.55(dd, 1H),4.43(dd, 1H), 4.05(m, 1H), 3.85(d, 1H), 3.76(s, 2H), 3.63(dt, 1H), 3.06(m, 4H), 2.91(d, 1H), 2.77(s, 2H), 2.58(d, 1H),
2.51-2.44(m, 2H), 2.26(m, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s,
6H)。
1H), 6.48(m, 1H), 4.55(dd, 1H),4.43(dd, 1H), 4.05(m, 1H), 3.85(d, 1H), 3.76(s, 2H), 3.63(dt, 1H), 3.06(m, 4H), 2.91(d, 1H), 2.77(s, 2H), 2.58(d, 1H),
2.51-2.44(m, 2H), 2.26(m, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s,
6H)。
[2363] 化合物245
[2364] N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2365] 化合物245A
[2366] (S)-5-氯-6-((4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吗啉-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺[2367] 如下制备标题化合物：在对化合物134B的方法中，用化合物244B替代化合物134A，2-(二甲基氨基)乙酰氯盐酸盐替代甲基碘。
[2368] 化合物245B
[2369] N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2370] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物245A替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.00(s, 1H), 9.09(d, 1H), 8.69(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.11(t, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.76(s, 1H), 6.54(s, 1H),
6.49(s, 1H), 4.85-4.46(m, 3H),4.45-3.87(m, 3H), 3.50(m, 1H), 3.37(dd, 1H),
3.21(m, 2H), 3.07(m, 4H), 2.86(t, 1H), 2.77(s, 2H), 2.27(m, 8H), 2.14(m, 4H),
1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
6.49(s, 1H), 4.85-4.46(m, 3H),4.45-3.87(m, 3H), 3.50(m, 1H), 3.37(dd, 1H),
3.21(m, 2H), 3.07(m, 4H), 2.86(t, 1H), 2.77(s, 2H), 2.27(m, 8H), 2.14(m, 4H),
1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
[2371] 化合物246
[2372] N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2373] 化合物246A
[2374] (R)-2-((3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
[2375] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用(R)-2-(羟甲基)-吗啉-4-甲酸叔丁基酯替代四氢-2H-吡喃-4-基-甲醇，化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[2376] 化合物246B
[2377] (R)-5-氯-6-(吗啉-2-基甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[2378] 如下制备标题化合物：在对化合物134A的方法中，用化合物246A替代化合物113A。
[2379] 化合物246C
[2380] (R)-5-氯-6-((4-(氰基甲基)吗啉-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[2381] 如下制备标题化合物：在对化合物134B的方法中，用化合物246B替代化合物134A，2-溴乙腈替代甲基碘。
[2382] 化合物246D
[2383] N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2384] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物246C替代化合物130C1
。H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 12.99(s, 1H), 9.09(d, 1H), 8.70(d, 1H), 8.42(d, 1H),
8.12(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.75(dd, 1H), 6.53(d,
1H), 6.48(m, 1H), 4.55(dd, 1H),4.43(dd, 1H), 4.05(m, 1H), 3.85(d, 1H), 3.76(s, 2H), 3.63(dt, 1H), 3.06(m, 4H), 2.91(d, 1H), 2.77(s, 2H), 2.58(d, 1H),
2.51-2.44(m, 2H), 2.26(m, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s,
6H)。
。H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 12.99(s, 1H), 9.09(d, 1H), 8.70(d, 1H), 8.42(d, 1H),
8.12(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.75(dd, 1H), 6.53(d,
1H), 6.48(m, 1H), 4.55(dd, 1H),4.43(dd, 1H), 4.05(m, 1H), 3.85(d, 1H), 3.76(s, 2H), 3.63(dt, 1H), 3.06(m, 4H), 2.91(d, 1H), 2.77(s, 2H), 2.58(d, 1H),
2.51-2.44(m, 2H), 2.26(m, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s,
6H)。
[2385] 化合物247
[2386] N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2387] 化合物247A
[2388] (R)-5-氯-6-((4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吗啉-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺[2389] 如下制备标题化合物：在对化合物134B的方法中，用化合物246B替代化合物134A，2-(二甲基氨基)乙酰氯盐酸盐替代甲基碘。
[2390] 化合物247B
[2391] N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2392] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物247A替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.00(s, 1H), 9.09(d, 1H), 8.69(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.11(t, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.76(s, 1H), 6.54(s, 1H),
6.49(s, 1H), 4.85-4.46(m, 3H),4.45-3.87(m, 3H), 3.50(m, 1H), 3.37(dd, 1H),
3.21(m, 2H), 3.07(m, 4H), 2.86(t, 1H), 2.77(s, 2H), 2.27(m, 8H), 2.14(m, 4H),
1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
6.49(s, 1H), 4.85-4.46(m, 3H),4.45-3.87(m, 3H), 3.50(m, 1H), 3.37(dd, 1H),
3.21(m, 2H), 3.07(m, 4H), 2.86(t, 1H), 2.77(s, 2H), 2.27(m, 8H), 2.14(m, 4H),
1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
[2393] 化合物248
[2394] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2395] 化合物248A
[2396] 5-溴-3-氟-2-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶
[2397] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用5-溴-2,3-二氟吡啶替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，化合物37C替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[2398] 化合物248B
[2399] 5-氟-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯[2400] 在配备有磁性搅拌棒的20 mL管瓶中，将化合物248A(0.308 g)、氨基甲酸叔丁基酯(0.141 g)、醋酸钯(II)(0.011 g)、氧杂蒽(0.043 g)和碳酸铯(0.489 g)与二噁烷(5.0 mL)混合。将该管瓶用氮气吹扫，封盖，在100℃搅拌过夜。加入额外的醋酸钯(II)(0.011 g)、氧杂蒽(0.043 g)和氨基甲酸叔丁基酯(0.141 g)，并在100℃下继续加热8小时。用乙酸乙酯稀释该冷却的反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。在硅胶上色谱分离浓缩物，用7-25%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液。
[2401] 化合物248C
[2402] 5-氟-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰氯
[2403] 在冰冷却下，用20分钟将亚硫酰氯(1.563 mL)逐滴加入到水(9 mL)中。将该混合物搅拌12小时，得到含有SO2的溶液。单独地，在0℃，将化合物248B(0.295 g)加入到1,4-二噁烷(3.2 mL)和浓HCl(8 mL)的混合物中。搅拌15分钟之后，逐滴加入亚硝酸钠(0.065 g)水(2 mL)溶液，在0℃下继续搅拌3小时。向先前制备的含有SO2的溶液中顺序地加入氯化铜(I)(0.042 g)，而后加入新制备的重氮化物质的溶液。将得到的溶液搅拌30分钟，而后用乙酸乙酯(2×125 mL)提取。将合并的提取物干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。在硅胶上色谱分离浓缩物，用5%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液。
[2404] 化合物248D
[2405] 5-氟-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[2406] 在0℃，将化合物248C(0.08 g)在异丙醇(2 mL)中用氢氧化铵(1.697 mL)处理，搅拌过夜，而后浓缩至干。使获得的固体在水中形成浆液，过滤，用水冲洗，在高真空下干燥，提供标题化合物。
[2407] 化合物248E
[2408] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2409] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物248D替代化合物11B。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.05(s, 1H), 9.03(d, 1H), 8.44(dd, 1H), 8.41(d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.67(m, 1H), 7.65(d, 1H), 7.44(m, 2H), 7.07(m, 2H), 6.77(dd,
1H), 6.53(d, 1H), 6.49(dd, 1H), 4.55(d, 2H), 3.80(m, 4H), 3.08(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.26(t, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.88(m, 4H), 1.39(t, 2H),
0.94(s, 6H)。
1H), 6.53(d, 1H), 6.49(dd, 1H), 4.55(d, 2H), 3.80(m, 4H), 3.08(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.26(t, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.88(m, 4H), 1.39(t, 2H),
0.94(s, 6H)。
[2410] 化合物250
[2411] N-({5-氯-6-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2412] 化合物250A
[2413] 5-氯-6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[2414] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[2415] 化合物250B
[2416] N-({5-氯-6-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2417] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物250A替代化合物11B。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.05(s, 1H), 9.22(d, 1H), 8.51(d, 1H), 8.42(d, 1H), 8.09(d, 1H), 7.66(t, 2H), 7.43-7.46(m, 2H), 7.04-7.09(m, 2H), 6.75(dd, 1H),
6.45-6.54(m, 2H), 4.47(s, 2H), 3.81-3.84(m, 2H), 3.74(d, 2H), 3.03-3.11(m,
4H), 2.77(s, 2H), 2.26(t, 2H), 2.10-2.17(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H),
1.16(s, 3H), 0.94(s, 6H)。
6.45-6.54(m, 2H), 4.47(s, 2H), 3.81-3.84(m, 2H), 3.74(d, 2H), 3.03-3.11(m,
4H), 2.77(s, 2H), 2.26(t, 2H), 2.10-2.17(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H),
1.16(s, 3H), 0.94(s, 6H)。
[2418] 化合物251
[2419] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2420] 化合物251A
[2421] 5-溴-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[2422] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰胺替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[2423] 化合物251B
[2424] 6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[2425] 向5-溴-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺(200 mg)和环己烯(0.549 mL)的乙酸乙酯(10 mL)悬浮液中加入10%钯/碳(57.6 mg)。将该悬浮液在120℃搅拌60分钟。过滤该反应混合物，浓缩。用反相快速色谱(C18，150g，10%-100%乙腈/水/0.1%三氟乙酸)纯化产物。
[2426] 化合物251C
[2427] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2428] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物251B替代化合物11B。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.06(s, 1H), 9.29(d, 1H), 8.50(dd, 1H), 8.41(d, 1H), 8.07(d, 1H), 7.66-7.70(m, 1H), 7.64(d, 1H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.84(d,
1H), 6.75(dd, 1H), 6.52(d, 1H), 6.49(dd, 1H), 4.50(d, 2H), 3.81-3.89(m, 2H),
3.70-3.81(m, 2H), 3.02-3.12(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.26(t, 2H), 2.10-2.18(m,
4H), 1.97(s, 2H), 1.77-1.94(m, 4H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
1H), 6.75(dd, 1H), 6.52(d, 1H), 6.49(dd, 1H), 4.50(d, 2H), 3.81-3.89(m, 2H),
3.70-3.81(m, 2H), 3.02-3.12(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.26(t, 2H), 2.10-2.18(m,
4H), 1.97(s, 2H), 1.77-1.94(m, 4H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
[2429] 化合物252
[2430] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(1,3-二氟丙-2-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2431] 化合物252A
[2432] (4-(1,3-二氟丙-2-基)吗啉-2-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
[2433] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用1,3-二氟丙-2-酮替代4'-氯联苯-2-甲醛，吗啉-2-基甲基氨基甲酸叔丁基酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
[2434] 化合物252B
[2435] (4-(1,3-二氟丙-2-基)吗啉-2-基)甲胺
[2436] 将化合物252A(538 mg)的二噁烷(4 mL)溶液用4.0M HCl/二噁烷溶液(1.8 mL)处理。将该反应在室温搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物，并且不用进一步纯化就使用。
[2437] 化合物252C
[2438] 4-((4-(1,3-二氟丙-2-基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[2439] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用化合物252B替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[2440] 化合物252D
[2441] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(1,3-二氟丙-2-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2442] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物252C替代化合物1F，化合物3J替代化合物1E。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.64(s, 1H), 8.59(t, 1H), 8.57(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.51(m, 3H), 7.33(d, 2H), 7.07(d, 1H), 7.03(d, 2H), 6.66(dd, 1H), 6.39(m, 1H), 6.19(d, 1H), 4.69(t, 2H), 4.57(t,
2H), 3.85(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.52(m, 2H), 3.41(m, 2H), 3.07(br s, 4H), 2.91(d, 1H), 2.74(m, 3H), 2.59(m, 1H), 2.43(m, 1H), 2.20(m, 4H), 2.15(m, 2H),
1.95(br s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.92(s, 6H)。 .
2H), 3.85(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.52(m, 2H), 3.41(m, 2H), 3.07(br s, 4H), 2.91(d, 1H), 2.74(m, 3H), 2.59(m, 1H), 2.43(m, 1H), 2.20(m, 4H), 2.15(m, 2H),
1.95(br s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.92(s, 6H)。 .
[2443] 化合物253
[2444] N-[(5-氯-6-{[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2445] 化合物253A
[2446] 4-((3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[2447] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[2448] 化合物253B
[2449] 5-氯-6-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-3-磺酰胺二(三氟乙酸)
[2450] 如下制备标题化合物：在对化合物39B的方法中，用化合物253A替代化合物39A。
[2451] 化合物253C
[2452] 5-氯-6-((1-(氰基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[2453] 将化合物253B(0.061 g)、2-氯乙腈(0.017 g)、碳酸钠(0.025 g)和N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)在4 mL管瓶中混合，并在60℃加热过夜。用乙酸乙酯稀释该冷却的反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。在硅胶上色谱分离浓缩物，用2-10%甲醇/CH2Cl2作为洗脱液。
[2454] 化合物253D
[2455] N-[(5-氯-6-{[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2456] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物253C替代化合物1F。1H NMR(400 MHz, 吡啶-d5)δ 13.04(s, 1H), 9.14(d, 1H), 8.41(d,
1H), 8.10(d, 1H), 7.66(t, 2H), 7.44(m, 2H), 7.07(m, 2H), 6.74(dd, 1H), 6.50(m, 2H), 4.18(d, 2H), 3.64(s, 2H), 3.05(s, 4H), 2.77(m, 4H), 2.24(m, 4H),
2.13(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.69(m, 3H), 1.41(m, 4H), 0.93(s, 6H)。
1H), 8.10(d, 1H), 7.66(t, 2H), 7.44(m, 2H), 7.07(m, 2H), 6.74(dd, 1H), 6.50(m, 2H), 4.18(d, 2H), 3.64(s, 2H), 3.05(s, 4H), 2.77(m, 4H), 2.24(m, 4H),
2.13(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.69(m, 3H), 1.41(m, 4H), 0.93(s, 6H)。
[2457] 化合物254
[2458] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2459] 化合物254A
[2460] (R)-3-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
[2461] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯替代1-(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[2462] 化合物254B
[2463] (R)-3-硝基-4-(吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰胺
[2464] 如下制备标题化合物：在对化合物134A的方法中，用化合物254A替代化合物113A。
[2465] 化合物254C
[2466] (R)-4-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺[2467] 向(R)-3-硝基-4-(吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰胺(440 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)溶液中加入碳酸钠(132 mg)和1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(0.155 mL)。将该反应混合物在60℃加热18小时，水溶液处理之后，用2.5-10%甲醇/二氯甲烷的梯度，在硅胶上纯化粗品，提供标题化合物。
[2468] 化合物254D
[2469] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基-氧基)苯甲酰胺
[2470] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物254C替代化合物130C。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 12.96(m, 1H), 9.25(m, 1H), 8.57(d, 1H), 8.43(d,
1H), 8.34(dd, 1H), 8.11(d, 1H), 7.66(t, 1H)7.64(d, 1H), 7.44(d, 2H), 7.07(d,
2H), 6.82(d, 1H), 6.76(dd, 1H), 6.55(m, 1H), 6.47(m, 1H), 5.26(br s, 1H),
4.02(m, 1H), 3.63(m, 4H), 3.53(m, 2H), 3.28(s, 3H), 3.07(m, 4H), 2.89-2.81(m,
2H), 2.78(s, 2H), 2.75-2.66(m, 3H), 2.37(m, 1H), 2.26(m, 2H), 2.24-2.18(m,
1H), 2.15(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.65(m, 1H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
1H), 8.34(dd, 1H), 8.11(d, 1H), 7.66(t, 1H)7.64(d, 1H), 7.44(d, 2H), 7.07(d,
2H), 6.82(d, 1H), 6.76(dd, 1H), 6.55(m, 1H), 6.47(m, 1H), 5.26(br s, 1H),
4.02(m, 1H), 3.63(m, 4H), 3.53(m, 2H), 3.28(s, 3H), 3.07(m, 4H), 2.89-2.81(m,
2H), 2.78(s, 2H), 2.75-2.66(m, 3H), 2.37(m, 1H), 2.26(m, 2H), 2.24-2.18(m,
1H), 2.15(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.65(m, 1H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
[2471] 化合物255
[2472] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-二甲基甘氨酰)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2473] 化合物255A
[2474] (R)-4-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺[2475] 如下制备标题化合物：在对化合物254C的方法中，用2-(二甲基氨基)乙酰氯盐酸替代1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷，只不过在环境温度搅拌该反应18小时。
[2476] 化合物255B
[2477] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-二甲基甘氨酰)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2478] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物255A替代化合物130C。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.01(d, 1H), 9.26(m, 1H), 8.46-8.33(m, 3H), 8.14(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 7.01-6.89(m, 1H), 6.76(dd, 1H), 6.55(m, 1H), 6.48(m, 1H), 5.32(br s, 1H), 4.27-4.14(m, 1H), 4.05-3.95(m,
1H), 3.82-3.62(m, 3H), 3.27-3.15(m, 2H), 3.07(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.34(2,
3H), 2.32(s, 3H), 2.30-2.20(m, 3H), 2.15(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.87-1.81(m,
1H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
1H), 3.82-3.62(m, 3H), 3.27-3.15(m, 2H), 3.07(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.34(2,
3H), 2.32(s, 3H), 2.30-2.20(m, 3H), 2.15(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.87-1.81(m,
1H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
[2479] 化合物256
[2480] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2481] 化合物256A
[2482] 3-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
[2483] 如下制备标题化合物：在对化合物6A的方法中，用3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐。
[2484] 化合物256B
[2485] 4-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[2486] 如下制备标题化合物：在对化合物168A的方法中，用化合物256A替代(S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯。
[2487] 化合物256C
[2488] 3-硝基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基氨基)苯磺酰胺
[2489] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用化合物256B替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，3-氧杂环丁酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。
[2490] 化合物256D
[2491] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2492] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物256C替代化合物11B。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.04(s, 1H), 9.27(d, 1H), 8.62(d, 1H), 8.42(d, 1H), 8.35(dd, 1H), 8.09(d, 1H), 7.67(m, 1H), 7.63(d, 1H), 7.44(m, 2H), 7.07(m,
2H), 6.76(dd, 1H), 6.67(d, 1H), 6.55(d, 1H), 6.48(dd, 1H), 4.66(t, 2H), 4.58(m, 2H), 4.23(m, 1H), 3.71(m, 3H), 3.12(dd, 2H), 3.07(m, 4H), 2.77(s, 2H),
2.26(t, 2H), 2.14(t, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
2H), 6.76(dd, 1H), 6.67(d, 1H), 6.55(d, 1H), 6.48(dd, 1H), 4.66(t, 2H), 4.58(m, 2H), 4.23(m, 1H), 3.71(m, 3H), 3.12(dd, 2H), 3.07(m, 4H), 2.77(s, 2H),
2.26(t, 2H), 2.14(t, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
[2493] 化合物257
[2494] N-[(5-氯-6-{[1-(氰基甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2495] 化合物257A
[2496] 4-((3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯[2497] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物126A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[2498] 化合物257B
[2499] 5-氯-6-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺二(三氟乙酸)
[2500] 如下制备标题化合物：在对化合物39B的方法中，用化合物257A替代化合物39A。
[2501] 化合物257C
[2502] 5-氯-6-((1-(氰基甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[2503] 将化合物257B(0.166 g)在乙腈(3 mL)中用2-氯乙腈(0.027 g)和碳酸钠(0.064 g)处理，在60℃加热过夜，冷却至室温，在硅胶上色谱分离，用0至3%甲醇/CH2Cl2作为洗脱液。使获得的固体在水中形成浆液，过滤，用水和二乙醚冲洗，在真空烘箱中、在80℃干燥。
[2504] 化合物257D
[2505] N-[(5-氯-6-{[1-(氰基甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2506] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物257C替代化合物1F。1H NMR(400 MHz, 吡啶-d5)δ 13.05(s, 1H), 9.12(d, 1H), 8.72(d,
1H), 8.41(d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(m, 2H), 7.07(m, 2H), 6.75(dd, 1H), 6.50(m, 2H), 4.49(d, 2H), 3.72(s, 2H), 3.06(m, 4H), 2.77(s, 2H),
2.73(m, 4H), 2.26(t, 2H), 2.13(m, 4H), 2.07(m, 2H), 1.90(m, 4H), 1.39(t, 2H),
0.93(s, 6H)。
1H), 8.41(d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(m, 2H), 7.07(m, 2H), 6.75(dd, 1H), 6.50(m, 2H), 4.49(d, 2H), 3.72(s, 2H), 3.06(m, 4H), 2.77(s, 2H),
2.73(m, 4H), 2.26(t, 2H), 2.13(m, 4H), 2.07(m, 2H), 1.90(m, 4H), 1.39(t, 2H),
0.93(s, 6H)。
[2507] 化合物258
[2508] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2509] 化合物258A
[2510] (S)-2-(甲苯磺酰基氧基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
[2511] 向(S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(1 g)的二氯甲烷(50 mL)溶液中加入三乙胺(1.604 mL)和4-甲基苯-1-磺酰氯(1.097 g)。将该混合物在环境温度下、在氮气氛围中搅拌72小时。用二氯甲烷(50 mL)和盐水(100 mL)稀释该反应。用二氯甲烷(75 mL)提取盐水层。用硫酸钠干燥合并的有机物，过滤，浓缩。用15-65%乙酸乙酯/己烷的梯度进行洗脱，在硅胶柱上纯化粗品，提供标题化合物。
[2512] 化合物258B
[2513] (S)-2-(叠氮基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
[2514] 将化合物258A(1.66 g)和叠氮化钠(0.581 g)的无水N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)溶液在90℃搅拌4小时。将该混合物冷却，浓缩至干。将残余物吸收在5%碳酸钠水溶液中，并用二氯甲烷提取。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到固体。
[2515] 化合物258C
[2516] (R)-2-(氨甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
[2517] 如下获得该化合物：在60 psi氢气条件下，用10%钯/碳(在甲醇中)将化合物258B氢化24小时，而后过滤，蒸发溶剂。
[2518] 化合物258D
[2519] (R)-2-((2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
[2520] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用化合物258C替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[2521] 化合物258E
[2522] (S)-4-(吗啉-2-基甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[2523] 如下制备标题化合物：在对化合物134A的方法中，用化合物258D替代化合物113A。
[2524] 化合物258F
[2525] (R)-4-((4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺[2526] 如下制备标题化合物：在对化合物134B的方法中，用化合物258E替代化合物134A，2-(二甲基氨基)乙酰氯盐酸盐替代甲基碘。
[2527] 化合物258G
[2528] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2529] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物258F替代化合物130C1
。H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.00(s, 1H), 9.27(d, 1H), 8.87(bs, 1H), 8.43(d,
1H), 8.34(dd, 1H), 8.10(dd, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.94(dd, 1H), 6.75(d, 1H), 6.54(s, 1H), 6.48(s, 1H), 4.55(dd, 1H), 4.20(dd, 1H),
3.95-3.76(m, 2H),3.60-3.40(m, 3H),3.32(dd, 1H), 3.25-3.12(m, 2H), 3.07(m,
4H), 2.80(m, 1H), 2.77(s, 2H), 2.26(s, 6H), 2.23(s, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s,
2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
。H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.00(s, 1H), 9.27(d, 1H), 8.87(bs, 1H), 8.43(d,
1H), 8.34(dd, 1H), 8.10(dd, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.94(dd, 1H), 6.75(d, 1H), 6.54(s, 1H), 6.48(s, 1H), 4.55(dd, 1H), 4.20(dd, 1H),
3.95-3.76(m, 2H),3.60-3.40(m, 3H),3.32(dd, 1H), 3.25-3.12(m, 2H), 3.07(m,
4H), 2.80(m, 1H), 2.77(s, 2H), 2.26(s, 6H), 2.23(s, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s,
2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
[2530] 化合物259
[2531] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2532] 化合物259A
[2533] (R)-2-(甲苯磺酰基氧基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
[2534] 如下制备标题化合物：在对化合物258A的方法中，用(R)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯替代(S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯。
[2535] 化合物259B
[2536] (R)-2-(叠氮基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
[2537] 如下制备标题化合物：在对化合物258B的方法中，用化合物259A替代化合物258A。
[2538] 化合物259C
[2539] (S)-2-(氨甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
[2540] 如下制备标题化合物：在对化合物258C的方法中，用化合物259B替代化合物258B。
[2541] 化合物259D
[2542] (S)-2-((2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
[2543] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用化合物259C替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[2544] 化合物259E
[2545] (R)-4-(吗啉-2-基甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[2546] 如下制备标题化合物：在对化合物134A的方法中，用化合物259D替代化合物113A。
[2547] 化合物259F
[2548] (S)-4-((4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺[2549] 如下制备标题化合物：在对化合物134B的方法中，用化合物259E替代化合物134A，2-(二甲基氨基)乙酰氯盐酸盐替代甲基碘。
[2550] 化合物259G
[2551] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2552] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物259F替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.00(s, 1H), 9.27(d, 1H), 8.87(bs, 1H), 8.43(d, 1H), 8.34(dd, 1H), 8.10(dd, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.94(dd, 1H), 6.75(d, 1H), 6.54(s, 1H), 6.48(s, 1H), 4.55(dd, 1H), 4.20(dd, 1H),
3.95-3.76(m, 2H),3.60-3.40(m, 3H),3.32(dd, 1H), 3.25-3.12(m, 2H), 3.07(m,
4H), 2.80(m, 1H), 2.77(s, 2H), 2.26(s, 6H), 2.23(s, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s,
2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
3.95-3.76(m, 2H),3.60-3.40(m, 3H),3.32(dd, 1H), 3.25-3.12(m, 2H), 3.07(m,
4H), 2.80(m, 1H), 2.77(s, 2H), 2.26(s, 6H), 2.23(s, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s,
2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
[2553] 化合物260
[2554] N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,
3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2555] 化合物260A
[2556] 5-氯-6-((1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺[2557] 将化合物253B(0.061 g)、2-(二甲基氨基)乙酰氯盐酸(0.061 g)和碳酸钠(0.032 g)在4 mL管瓶中与N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)一起混合。将该混合物在环境温度搅拌3天。加入额外的2-(二甲基氨基)乙酰氯盐酸(0.037 g)、碳酸钠(0.032 g)和N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)，继续搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，在硅胶上色谱分离，用0至20%甲醇/CH2Cl2作为洗脱液。
[2558] 化合物260B
[2559] N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,
3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2560] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物260A替代化合物11B。1H NMR(400 MHz, 吡啶-d5)δ 12.91(s, 1H), 9.16(d, 1H), 8.75(d, 1H), 8.51(d, 1H), 8.33(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.45(m, 2H), 7.09(m, 2H), 6.77(dd,
1H), 6.60(d, 1H), 6.45(d, 1H), 4.81(d, 1H), 4.15(m, 3H), 3.24(m, 2H), 3.04(m,
4H), 2.89(m, 1H), 2.79(s, 2H), 2.53(m, 1H), 2.29(m, 6H), 2.26(m, 2H), 2.18(m,
4H), 1.98(m, 2H), 1.91(m, 1H), 1.71(m, 2H), 1.39(t, 2H), 1.25(m, 2H), 0.94(s,
6H)。
1H), 6.60(d, 1H), 6.45(d, 1H), 4.81(d, 1H), 4.15(m, 3H), 3.24(m, 2H), 3.04(m,
4H), 2.89(m, 1H), 2.79(s, 2H), 2.53(m, 1H), 2.29(m, 6H), 2.26(m, 2H), 2.18(m,
4H), 1.98(m, 2H), 1.91(m, 1H), 1.71(m, 2H), 1.39(t, 2H), 1.25(m, 2H), 0.94(s,
6H)。
[2561] 化合物261
[2562] N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,
3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2563] 化合物261A
[2564] (R)-3-(3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
[2565] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[2566] 化合物261B
[2567] (R)-5-氯-6-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-3-磺酰胺
[2568] 如下制备标题化合物：在对化合物252B的方法中，用化合物261A替代(4-(1,3-二氟丙-2-基)吗啉-2-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯。
[2569] 化合物261C
[2570] (R)-5-氯-6-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氧基)吡啶-3-磺酰胺
[2571] 将化合物261B(353 mg)、1,1-二氟-2-碘乙烷(268 mg)、碳酸钠(283 mg)在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物、在80℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。用水、盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将残余物装填在硅胶柱上，使用0.5至3%甲醇/二氯甲烷的梯度进行洗脱，提供标题化合物。
[2572] 化合物261D
[2573] N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,
3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2574] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物261C替代化合物11B。1H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.55(s, 1 H), 8.04(s, 1 H), 7.95(d, 1 H), 7.58(d, 1 H), 7.44(t, 1 H), 7.35(m, 3 H), 7.05(d, 2 H), 6.64(dd, 1 H), 6.33(m, 1 H),
6.24(d, 1 H), 6.25-5.97(m, 1 H), 5.39(m, 1 H), 2.98(m, 6 H), 2.86(m, 6 H),
2.55(m, 2 H), 2.24(m, 7 H), 1.96(s, 2 H), 1.83(m, 1 H), 1.39(t, 2 H), 0.93(s,
6 H)
6.24(d, 1 H), 6.25-5.97(m, 1 H), 5.39(m, 1 H), 2.98(m, 6 H), 2.86(m, 6 H),
2.55(m, 2 H), 2.24(m, 7 H), 1.96(s, 2 H), 1.83(m, 1 H), 1.39(t, 2 H), 0.93(s,
6 H)
[2575] 化合物262
[2576] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2577] 化合物262A
[2578] (R)-4-(1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[2579] 如下制备标题化合物：在对化合物254C的方法中，用2-溴乙腈替代1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷。
[2580] 化合物262B
[2581] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2582] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物262A替代化合物130C。1H NMR(400 MHz, 吡啶-d5)δ 13.03(s, 1H), 9.27(d, 1H), 8.53(d, 1H), 8.43(d,
1H), 8.35(dd, 1H), 8.10(d, 1H), 7.67-7.64(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H),
6.81(d, 1H), 6.76(dd, 1H), 6.54(m, 1H), 6.48(m, 1H), 5.15(br s, 1H), 4.10(m,
1H), 3.89(s, 2H), 3.07(m, 4H), 2.93-2.86(m, 2H), 2.80-2.77(m, 3H), 2.61-2.53(m, 1H), 2.31-2.21(m, 3H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.75-1.68(m, 1H), 1.39(t, 2H), 0.94(m, 6H)。
1H), 8.35(dd, 1H), 8.10(d, 1H), 7.67-7.64(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H),
6.81(d, 1H), 6.76(dd, 1H), 6.54(m, 1H), 6.48(m, 1H), 5.15(br s, 1H), 4.10(m,
1H), 3.89(s, 2H), 3.07(m, 4H), 2.93-2.86(m, 2H), 2.80-2.77(m, 3H), 2.61-2.53(m, 1H), 2.31-2.21(m, 3H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.75-1.68(m, 1H), 1.39(t, 2H), 0.94(m, 6H)。
[2583] 化合物263
[2584] 4-{4-[(4’-氯联苯-2-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2585] 化合物263A
[2586] 氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁基酯
[2587] 将氢化钠( 6 .63 g，60% ，在矿物油中 )加入到三甲基碘化亚砜(trimethylsulfoxonium iodide，36.5 g)(在二甲亚砜(150 mL)和四氢呋喃(150 mL)中)中，搅拌30分钟。加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(25.4 g)，并将该反应搅拌3小时。将该反应物倒入水(800 mL)中，并用醚提取三次。将合并的提取物用水洗涤三次和用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗品，其不用进一步纯化就使用。
[2588] 化合物263B
[2589] 4-(2-(苄氧基)苄基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[2590] 在0℃，用10分钟将(2-(苄氧基)苯基)溴化镁(33.8 mL，1M)加入到化合物263A(6.0 g)和CuI(1.07 g)的四氢呋喃(220 mL)溶液中。用pH7缓冲液(20 mL)淬灭该反应，用醚提取两次，并将合并的提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。使用2-20%乙酸乙酯/己烷，在硅胶上色谱分离粗品，提供标题化合物。
[2591] 化合物263C
[2592] 4-羟基-4-(2-羟基苄基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[2593] 在250 mL 不锈钢耐压瓶中，将化合物263B(11.5 g)和甲醇(120 mL)加入到兰尼镍(1.150 g)中，并在30 psi的氢气条件搅拌1小时。通过尼龙膜过滤该混合物，并将该溶液浓缩，得到标题化合物。
[2594] 化合物263D
[2595] 4-羟基-4-(2-(三氟甲基磺酰氧基)苄基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[2596] 将化合物263C(4.6 g)、N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(5.88 g)和Hunig's碱(2.88 mL)在二氯甲烷(100 mL)中的混合物搅拌24小时。浓缩该混合物，在硅胶上色谱分离，使用5-50%乙酸乙酯/己烷，提供标题化合物。
[2597] 化合物263E
[2598] 4-((4’-氯联苯-2-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[2599] 将化合物263D(4.3 g)、4-氯苯基硼酸(1.84 g)、K3PO4(2.91 g)和[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.36 g)在2-甲基四氢呋喃(50 mL)中的混合物、在70℃搅拌24小时。将该反应冷却，用水(50 mL)淬灭，用醚提取两次，并将合并的提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。使用5-30%乙酸乙酯/己烷，在硅胶上色谱分离粗品，提供标题化合物。
[2600] 化合物263F
[2601] 4-((4’-氯联苯-2-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[2602] 将氢化钠(0.36 g，60%，在矿物油中)加入到化合物263E(4.3 g)(在四氢呋喃(40 mL)中)中，并将该反应搅拌10分钟。加入六甲基磷酰胺(5 mL)和CH3I(2.34 mL)，并将该反应在50℃搅拌18小时。将该反应冷却，用水(50 mL)淬灭，用醚提取两次，并将合并的提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。硅胶色谱分离粗品，使用5-25%乙酸乙酯/己烷，提供标题化合物。
[2603] 化合物263G
[2604] 4-((4’-氯联苯-2-基)甲基)-4-甲氧基哌啶
[2605] 如下制备标题化合物：在对化合物1B的方法中，用化合物263F替代化合物1A。
[2606] 化合物263H
[2607] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4’-氯联苯-2-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
[2608] 将化合物263G(1.4 g)、化合物3H(1.06 g)和Hunig's碱(0.75 mL)的二甲亚砜(20 mL)溶液在120℃搅拌18小时。将该反应冷却，用水(200 mL)淬灭，用醚提取三次，并将合并的提取物用水洗涤三次和用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用硅胶色谱分离粗品，使用5-50%乙酸乙酯/己烷，提供标题化合物。
[2609] 化合物263I
[2610] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4’-氯联苯-2-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸
[2611] 如下制备标题化合物：在对化合物3J的方法中，用化合物263H替代化合物3I。
[2612] 化合物263J
[2613] 4-{4-[(4’-氯联苯-2-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2614] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物263I替代化合物1E，化合物96A替代化合物1F。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.71(s, 1H), 11.58(br s, 1H), 8.58(d, 1H), 8.28(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.52(m, 1H), 7.46(d, 1H),
7.44(d, 2H), 7.28(m, 5H), 7.11(dd, 1H), 6.62(dd, 1H), 6.41(dd, 1H), 6.11(d,
1H), 4.54(d, 2H), 3.75(m, 2H), 3.59(m, 2H), 3.20(m, 2H), 2.97(s, 3H), 2.81(m,
2H), 2.74(m, 2H), 1.89(m, 2H), 1.83(m, 2H), 1.36(m, 2H), 1.09(m, 2H)。
7.44(d, 2H), 7.28(m, 5H), 7.11(dd, 1H), 6.62(dd, 1H), 6.41(dd, 1H), 6.11(d,
1H), 4.54(d, 2H), 3.75(m, 2H), 3.59(m, 2H), 3.20(m, 2H), 2.97(s, 3H), 2.81(m,
2H), 2.74(m, 2H), 1.89(m, 2H), 1.83(m, 2H), 1.36(m, 2H), 1.09(m, 2H)。
[2615] 化合物264
[2616] 4-{4-[(4’-氯联苯-2-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺[2617] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物263I替代化合物1E。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.71(s, 1H), 11.40(br s, 1H), 8.62(t, 1H), 8.58(d,
1H), 8.03(d, 1H), 7.81(dd, 1H), 7.54(m, 2H), 7.44(m, 3H), 7.28(m, 5H), 7.13(dd, 1H), 6.62(dd, 1H), 6.41(dd, 1H), 6.11(d, 1H), 3.85(dd, 2H), 3.31(m, 4H),
3.20(m, 2H), 2.97(s, 3H), 2.81(m, 2H), 2.73(m, 2H), 1.89(m, 1H), 1.62(m, 2H),
1.38(m, 2H), 1.25(m, 2H), 1.09(m, 2H)。
1H), 8.03(d, 1H), 7.81(dd, 1H), 7.54(m, 2H), 7.44(m, 3H), 7.28(m, 5H), 7.13(dd, 1H), 6.62(dd, 1H), 6.41(dd, 1H), 6.11(d, 1H), 3.85(dd, 2H), 3.31(m, 4H),
3.20(m, 2H), 2.97(s, 3H), 2.81(m, 2H), 2.73(m, 2H), 1.89(m, 1H), 1.62(m, 2H),
1.38(m, 2H), 1.25(m, 2H), 1.09(m, 2H)。
[2618] 化合物265
[2619] 4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2620] 化合物265A
[2621] 4-(哌啶-1-基亚甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯
[2622] 向4-甲酰哌啶-1-甲酸苄基酯(12.5g)的甲苯(120 mL)溶液中加入哌啶(6.46g)。将该混合物在Dean-Stark分水器中回流搅拌过夜。然后真空浓缩该混合物，并将残余物在下一步中直接使用。
[2623] 化合物265B
[2624] 9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一-7-烯-3-甲酸苄基酯
[2625] 向化合物265A(15.88g)的乙醇(300 mL)溶液中加入丁-3-烯酮(3.89 g)。将该混合物回流搅拌过夜。然后将乙酸(30 mL)加入到该混合物中，将其再次回流搅拌过夜。然后真空浓缩该混合物，并将残余物用乙酸乙酯(400 mL)稀释，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂后，用柱纯化，得到标题化合物。
[2626] 化合物265C
[2627] 9-羟基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸苄基酯
[2628] 在250 mL耐压瓶中，将化合物265B(21 g)和四氢呋喃(160 mL)加入到5% Pt-C(湿润(3.15 g))中，在30 psi和室温搅拌1小时。通过尼龙膜过滤该混合物，并将滤液真空浓缩，提供标题化合物。
[2629] 化合物265D
[2630] 9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸苄基酯
[2631] 向化合物265C(8.0 g)的二氯甲烷(200 mL)溶液中加入戴斯－马丁氧化剂(11.2 g)。将该混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯(400 mL)稀释该混合物，用2N NaOH水溶液、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥并过滤之后，浓缩溶剂，得到粗品，其不用进一步纯化就在下一个反应中直接使用。
[2632] 化合物265E
[2633] 9-氯-8-甲酰基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-3-甲酸苄基酯
[2634] 将三氯氧磷(2.33 mL)逐滴加入到化合物265D(7.5 g)的N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)和二氯甲烷(30 mL)的冷(0℃)溶液中。然后搅拌该混合物过夜，而后用乙酸乙酯(300 mL)稀释，用乙酸钠水溶液、水(3×)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，粗品不用进一步纯化就在下一个反应中直接使用。
[2635] 化合物265F
[2636] 9-(4-氯苯基)-8-甲酰基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-3-甲酸苄基酯
[2637] 向4-氯苯基硼酸(5.94 g)、化合物265E(11.01 g)、醋酸钯(II)(142 mg)、K2CO3(13.2 g)和四丁基溴化铵(10.2 g)的混合物中加入水(120 mL)。将该混合物在50℃搅拌过夜。用乙酸乙酯(400 mL)稀释该混合物，用水(3x)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将残余物装填在柱上，用5至20%乙酸乙酯/己烷进行洗脱，提供标题化合物。
[2638] 化合物265G
[2639] 8-((4-(3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(甲氧羰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-9-(4-氯苯基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-3-甲酸苄基酯
[2640] 向化合物15F(1.37g)和化合物265F(1.65 g)的二氯甲烷(20 mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.24 g)。将该混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯(200 mL)稀释该混合物，用2N NaOH水溶液、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后，过滤该混合物，真空蒸发溶剂，提供标题化合物。
[2641] 化合物265H
[2642] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
[2643] 在50 mL耐压瓶中，将化合物265G(2 g)和四氢呋喃(10 mL)加入到20% Pd(OH)2-C(湿润(0.400 g))中，在30 psi和室温搅拌16小时。通过尼龙膜过滤该混合物，蒸发溶剂，得到标题化合物。
[2644] 化合物265I
[2645] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
[2646] 向化合物265H(320 mg)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入1,3-二氟丙酮(139 mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(157 mg)。将该混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯(200 mL)稀释该混合物，用2N NaOH水溶液、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后，过滤该混合物，真空蒸发溶剂，提供标题化合物。
[2647] 化合物265J
[2648] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
[2649] 向化合物265I(320 mg)的四氢呋喃(4 mL)和甲醇(2 mL)溶液中加入LiOH H2O(120 mg)，并将该溶液搅拌过夜。冷却该反应，小心地用1N HCl水溶液中和，用二氯甲烷(3×50 mL)提取。用盐水(25 mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，提供标题化合物。
[2650] 化合物265K
[2651] 4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2652] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物265J替代化合物1E。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.61(s, 1 H), 8.49(d, 2 H), 7.72(m, 1 H), 7.49(m, 2 H), 7.32(d, 2 H), 7.07(m, 3 H), 6.65(dd, 1 H), 6.35(d, 1 H), 6.20(m, 1 H),
4.66(m, 2 H), 4.50(m, 2 H), 3.84(m, 2 H), 3.04(m, 5 H), 2.70(m, 6 H), 2.23(m,
6 H), 2.00(m, 4 H), 1.35(m, 12 H)。
4.66(m, 2 H), 4.50(m, 2 H), 3.84(m, 2 H), 3.04(m, 5 H), 2.70(m, 6 H), 2.23(m,
6 H), 2.00(m, 4 H), 1.35(m, 12 H)。
[2653] 化合物266
[2654] 4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2655] 化合物266A
[2656] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
[2657] 向化合物265H(320 mg)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入丙酮(143 mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(157 mg)。将该混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯(200 mL)稀释该混合物，用2N NaOH水溶液、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后，过滤该混合物，真空蒸发溶剂，提供标题化合物。
[2658] 化合物266B
[2659] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
[2660] 如下制备标题化合物：在对化合物265J的方法中，用化合物266A替代化合物265I。
[2661] 化合物266C
[2662] 4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2663] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物266B替代化合物1E。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.54(s, 1 H), 8.38(m, 2 H), 7.93(d, 1 H), 7.60(m, 3 H), 7.39(m, 4 H), 7.09(d, 2 H), 6.85(d, 1 H), 6.63(dd, 1 H), 6.27(dd, 2 H),
3.84(m, 3 H), 3.08(m, 8 H), 2.71(s, 3 H), 2.15(m, 8 H), 1.71(m, 9 H), 1.24(m,
11 H)。
3.84(m, 3 H), 3.08(m, 8 H), 2.71(s, 3 H), 2.15(m, 8 H), 1.71(m, 9 H), 1.24(m,
11 H)。
[2664] 化合物267
[2665] 4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2666] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物265J替代化合物1E，化合物40B替代化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.56(s, 1 H), 8.38(s, 1 H), 8.06(m, 1 H), 7.57(d, 1 H), 7.38(m, 5 H), 7.07(m, 3 H), 6.64(dd, 1 H), 6.33(d, 1 H), 6.23(m, 1 H), 4.68(d, 2 H), 4.52(d, 2 H), 4.21(d, 2 H), 3.86(dd, 2 H), 3.08(m, 8 H), 2.71(m, 6 H), 2.10(m, 12 H), 1.42(m, 7 H)。
[2667] 化合物268
[2668] 4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2669] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物266B替代化合物1E，化合物40B替代化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.49(s, 1 H), 8.28(d, 1 H), 7.94(dd, 2 H), 7.60(d, 1 H), 7.35(m, 4 H), 7.08(m, 2 H), 6.61(dd, 1 H), 6.28(dd, 2 H), 4.18(d, 2 H), 3.85(m, 2 H), 3.05(m, 7 H), 2.71(s, 3 H), 2.25(m, 6 H), 2.02(m, 2 H), 1.63(m, 8 H), 1.30(m, 9 H)。
[2670] 化合物269
[2671] N-({5-氯-6-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2672] 化合物269A
[2673] 5-氯-6-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[2674] 将化合物257B(0.131 g)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0 mL)中用碘甲烷(0.043 g)和碳酸钠(0.079 g)处理，并在环境温度搅拌3天。高真空除去N,N-二甲基甲酰胺，在胺功能化的硅胶上色谱分离浓缩物，用0至2%甲醇/CH2Cl2作为洗脱液。
[2675] 化合物269B
[2676] N-({5-氯-6-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2677] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物269A替代化合物11B。1H NMR(400 MHz, 吡啶-d5)δ 13.01(s, 1H), 9.11(d, 1H), 8.71(d, 1H), 8.44(d, 1H), 8.16(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(m, 2H), 7.07(m, 2H), 6.76(dd, 1H), 6.54(d,
1H), 6.49(dd, 1H), 4.49(d, 2H), 3.06(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.68(m, 2H), 2.38(m, 2H), 2.26(m, 5H), 2.14(t, 4H), 1.97(m, 6H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
1H), 6.49(dd, 1H), 4.49(d, 2H), 3.06(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.68(m, 2H), 2.38(m, 2H), 2.26(m, 5H), 2.14(t, 4H), 1.97(m, 6H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
[2678] 化合物270
[2679] N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2680] 化合物270A
[2681] 5-氯-6-((1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺[2682] 将化合物257B(0.131 g)、2-(二甲基氨基)乙酰氯盐酸(0.139 g)和碳酸钠(0.048 g)在5 mL管瓶中与N,N-二甲基甲酰胺(3.0 mL)一起混合，并在环境温度搅拌过夜。加入额外的碳酸钠(0.048 g)，而后加入2-(二甲基氨基)乙酰氯盐酸(0.139 g)，继续搅拌经过第二个晚上。高真空浓缩该反应混合物，在CH2Cl2中形成浆液，过滤，浓缩，用胺功能化的硅胶色谱分离，用0至4%甲醇/CH2Cl2作为洗脱液。
[2683] 化合物270B
[2684] N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2685] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物270A替代化合物11B。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.04(s, 1H), 9.12(d, 1H), 8.73(d, 1H), 8.42(d, 1H), 8.11(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(m, 2H), 7.07(m, 2H), 6.76(dd, 1H), 6.52(d,
1H), 6.49(dd, 1H), 4.66(d, 1H), 4.52(dd, 2H), 4.07(d, 1H), 3.46(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.30(m, 1H), 3.11(m, 1H), 3.06(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.35(s, 6H),
2.26(t, 2H), 2.14(m, 4H), 2.05(m, 2H), 1.97(s, 2H), 1.81(m, 2H), 1.39(t, 2H),
0.93(s, 6H)。
1H), 6.49(dd, 1H), 4.66(d, 1H), 4.52(dd, 2H), 4.07(d, 1H), 3.46(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.30(m, 1H), 3.11(m, 1H), 3.06(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.35(s, 6H),
2.26(t, 2H), 2.14(m, 4H), 2.05(m, 2H), 1.97(s, 2H), 1.81(m, 2H), 1.39(t, 2H),
0.93(s, 6H)。
[2686] 化合物271
[2687] 4-{4-[(4’-氯联苯-2-基)甲基]-4-氟哌啶-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺[2688] 化合物271A
[2689] 4-((4’-氯联苯-2-基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[2690] 将化合物263E(2.0 g)和三氟化二乙氨基硫(1.39 mL)的二氯甲烷(40 mL)溶液搅拌24小时。用水(30 mL)淬灭该反应，用醚提取两次，并将合并的提取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用硅胶色谱分离粗品，使用5%乙酸乙酯/己烷，提供标题化合物。
[2691] 化合物271B
[2692] 4-((4’-氯联苯-2-基)甲基)-4-氟哌啶
[2693] 如下制备标题化合物：在对化合物1B的方法中，用化合物271A替代化合物1A。
[2694] 化合物271C
[2695] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4’-氯联苯-2-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
[2696] 如下制备标题化合物：在对化合物263H的方法中，用化合物271B替代化合物263G。
[2697] 化合物271D
[2698] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4’-氯联苯-2-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)苯甲酸
[2699] 如下制备标题化合物：在对化合物3J的方法中，用化合物271C替代化合物3I。
[2700] 化合物271E
[2701] 4-{4-[(4’-氯联苯-2-基)甲基]-4-氟哌啶-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺[2702] 通过化合物1G，用化合物271D替代化合物1E，制备标题化合物。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.66(s, 1H), 11.46(br s, 1H), 8.62(t, 1H), 8.56(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.81(dd, 1H), 7.52(m, 3H), 7.44(d, 2H), 7.28(m, 5H), 7.14(m, 1H), 6.68(dd, 1H), 6.40(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 3.84(dd, 2H), 3.31(m, 9H), 2.95(d,
2H), 2.81(m, 2H), 1.91(m, 1H), 1.62(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.29(m, 2H)。
2H), 2.81(m, 2H), 1.91(m, 1H), 1.62(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.29(m, 2H)。
[2703] 化合物272
[2704] 4-{4-[(4’-氯联苯-2-基)甲基]-4-氟哌啶-1-基}-N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺[2705] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物271D替代化合物1E，化合物96A替代化合物1F。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.68(s, 1H), 11.64(br s, 1H), 8.58(m, 1H), 8.25(m, 1H), 8.03(d, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.50(m, 4H), 7.43(m,
3H), 7.28(m, 4H), 7.15(m, 1H), 6.68(dd, 1H), 6.40(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 4.54(d, 2H), 4.04(m, 1H), 3.75(m, 2H), 3.58(m, 2H), 2.95(d, 2H), 2.80(m, 2H),
1.88(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.48(m, 2H), 1.28(m, 2H), 0.85(m, 2H)。
3H), 7.28(m, 4H), 7.15(m, 1H), 6.68(dd, 1H), 6.40(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 4.54(d, 2H), 4.04(m, 1H), 3.75(m, 2H), 3.58(m, 2H), 2.95(d, 2H), 2.80(m, 2H),
1.88(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.48(m, 2H), 1.28(m, 2H), 0.85(m, 2H)。
[2706] 化合物273
[2707] 4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}磺酰基)苯甲酰胺
[2708] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物266B替代化合物1E，化合物42A替代化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.57(s, 1 H), 7.97(d, 1 H), 7.77(s, 1 H), 7.55(m, 2 H), 7.45(m, 1 H), 7.36(m, 3 H), 7.08(d, 2 H), 6.62(dd, 2 H), 6.35(dd, 1 H), 6.21(d, 1 H), 3.82(m, 3 H), 3.06(m, 9 H), 2.72(m, 3 H), 2.25(m, 8 H), 2.09(m, 2 H), 1.56(m, 9 H), 1.20(m, 10 H)。
[2709] 化合物274
[2710] N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2711] 化合物274A
[2712] (R)-5-氯-6-(1-(3-氟-2-(氟甲基)丙基)吡咯烷-3-基氧基)吡啶-3-磺酰胺[2713] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用1,3-二氟丙-2-酮替代4'-氯联苯-2-甲醛，化合物261B替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
[2714] 化合物274B
[2715] N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2716] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物274A替代化合物11B。1H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.52(s, 1 H), 8.32(d, 1 H), 8.01(d, 1 H), 7.93(d, 1 H), 7.59(d, 1 H), 7.42(m, 1 H), 7.33(m, 3 H), 7.05(d, 2 H), 6.63(dd, 1 H),
6.31(dd, 1 H), 6.25(d, 1 H), 5.38(m, 1 H), 4.65(t, 2 H), 4.53(t, 2 H), 3.02(s, 4 H), 2.94(m, 5 H), 2.75(s, 2 H), 2.66(m, 1 H), 2.23(m, 7 H), 1.96(s, 2 H), 1.82(m, 1 H), 1.39(t, 2 H), 0.93(s, 6 H)。
6.31(dd, 1 H), 6.25(d, 1 H), 5.38(m, 1 H), 4.65(t, 2 H), 4.53(t, 2 H), 3.02(s, 4 H), 2.94(m, 5 H), 2.75(s, 2 H), 2.66(m, 1 H), 2.23(m, 7 H), 1.96(s, 2 H), 1.82(m, 1 H), 1.39(t, 2 H), 0.93(s, 6 H)。
[2717] 化合物275
[2718] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[2-(四氢呋喃-3-基氧基)乙氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2719] 化合物275A
[2720] 3-(2-(苄氧基)乙氧基)四氢呋喃
[2721] 将四氢呋喃-3-醇(0.881 g)在四氢呋喃(15 mL)中用60%氢化钠(0.8 g)处理。10分钟之后，加入((2-溴乙氧基)甲基)苯(3.23 g)。搅拌该溶液16小时。将该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离水层，并用额外的乙酸乙酯提取两次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用硅胶快速色谱纯化，用1:1乙酸乙酯：己烷洗脱，提供标题化合物。
[2722] 化合物275B
[2723] 2-(四氢呋喃-3-基氧基)乙醇
[2724] 将化合物275A(0.85 g)和5%钯/碳(0.1 g)在乙醇(10 mL)中用氢气球囊处理。将该反应搅拌过夜。滤出固体，并将滤液浓缩，得到标题化合物。
[2725] 化合物275C
[2726] 3-硝基-4-(2-(四氢呋喃-3-基氧基)乙氧基)苯磺酰胺
[2727] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物275B替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[2728] 化合物275D
[2729] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[2-(四氢呋喃-3-基氧基)乙氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2730] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物275C替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.65(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.00-8.02(m, 2H), 7.49-7.52(m, 2H), 7.39-7.41(m, 1H), 7.38(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.21(d, 1H), 4.33-4.35(m, 2H), 4.18-4.21(m, 1H), 3.62-3.67(m, 4H),
3.09(s, 4H), 2.83(s, 2H), 2.26(s, 2H), 2.15(s, 2H), 1.96(s, 2H), 1.85-1.94(m,
2H), 1.39(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
3.09(s, 4H), 2.83(s, 2H), 2.26(s, 2H), 2.15(s, 2H), 1.96(s, 2H), 1.85-1.94(m,
2H), 1.39(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
[2731] 化合物276
[2732] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2733] 化合物276A
[2734] 反式-4-(氨甲基)环己腈
[2735] 在0℃，向(反式-4-(氰基甲基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(500 mg)的二氯甲烷(10 mL)溶液中慢慢地加入三氟乙酸(2 mL)。将该反应混合物加热至室温，搅拌1小时，浓缩，提供标题化合物。
[2736] 化合物276B
[2737] 4-((反式-4-氰基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[2738] 将4-氟-3-硝基苯磺酰胺(347 mg)和化合物276A(300 mg)在四氢呋喃(20 mL)中的混合物用三乙胺(1.4 mL)处理过夜，浓缩。将残余物与乙酸乙酯一起研磨，提供标题化合物。
[2739] 化合物276C
[2740] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2741] 如对化合物11D所述方法制备标题化合物，使用化合物276B代替化合物11B。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1 H), 11.36(s, 1 H), 8.60(t, 1 H), 8.56(d, 1 H), 8.04(d, 1 H), 7.79(dd, 1 H), 7.47-7.54(m, 3 H), 7.34(d, 2 H), 7.01-7.09(m, 3 H), 6.68(dd, 1 H), 6.39(dd, 1 H), 6.19(d, 1 H), 3.25(t, 2 H), 3.07(s, 4 H), 2.76(s, 2 H), 2.57-2.68(m, 1 H), 2.17(d, 6 H), 1.92-2.06(m, 4 H),
1.78(d, 2 H), 1.66(s, 1 H), 1.35-1.53(m, 4 H), 0.96-1.10(m, 2 H), 0.92(s, 6 H)。
1.78(d, 2 H), 1.66(s, 1 H), 1.35-1.53(m, 4 H), 0.96-1.10(m, 2 H), 0.92(s, 6 H)。
[2742] 化合物277
[2743] N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2744] 化合物277A
[2745] 4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
[2746] 在0℃，向己烷洗涤的NaH(17 g)的二氯甲烷(700 mL)悬浮液中逐滴加入5,5-二甲基-2-甲氧羰基环己酮(38.5 g)。搅拌30分钟之后，将该混合物冷却至-78℃，加入三氟乙酸酐(40 mL)。将该反应混合物加热至室温，并搅拌24小时。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到产物。
[2747] 化合物277B
[2748] 2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲酸甲酯
[2749] 将化合物277A(62.15g)、4-氯苯基硼酸(32.24 g)、CsF(64 g)和四(三苯基膦)钯(0)(2g)在2:1二甲氧基乙烷/甲醇(600 mL)中加热至70℃，保持24小时。将该混合物浓缩。加入醚(4×200 mL)，并将该混合物过滤。将合并的醚溶液浓缩，得到产物。
[2750] 化合物277C
[2751] (2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲醇
[2752] 通过注射器向LiBH4(13g)、化合物277B(53.8 g)和醚(400 mL)的混合物中慢慢地加入甲醇(25 mL)。将该混合物在室温搅拌24小时。在冰冷却下，用1N HCl淬灭该反应。用水稀释该混合物，并用醚(3×100 mL)提取。干燥(Na2SO4)提取物，过滤，浓缩。将粗品在硅胶上用0-30%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[2753] 化合物277D
[2754] 4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯[2755] 在0℃，通过注射器将甲磺酰氯(7.5 mL)加入到化合物277C(29.3 g)和三乙胺(30 mL)(在CH2Cl2(500 mL)中)中，并将该混合物搅拌1分钟。加入N-叔丁氧基羰基哌嗪(25 g)，并将该混合物在室温搅拌24小时。将悬浮液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗品在硅胶上用10-20%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[2756] 化合物277E
[2757] 1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪
[2758] 将化合物277D(1 g)在二氯甲烷(10 mL)、三氟乙酸(10 mL)和三乙基甲硅烷(1 mL)中搅拌1小时。将该混合物浓缩，吸收在二氯甲烷(100 mL)和饱和Na2CO3水溶液(20 mL)的混合物中，搅拌10分钟。分离各层，并将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到产物。
[2759] 化合物277F
[2760] 5-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2761] 向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.4 g)的四氢呋喃(250 mL)混合物中加入1M六甲基二硅胺化锂/四氢呋喃(86 mL)，10分钟之后，加入TIPS-Cl(三异丙基氯硅烷)(18.2 mL)。将该混合物在室温搅拌24小时。将该反应用醚稀释，并将得到的溶液用水洗涤两次。干燥(Na2SO4)提取物，过滤，浓缩。将粗品在硅胶上用10%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[2762] 化合物277G
[2763] 1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇
[2764] 在-78℃，向化合物277F(24.3 g)的四氢呋喃(500 mL)混合物中加入2.5M BuLi(30.3 mL)。2分钟之后，加入硼酸三甲酯(11.5 mL)，并用1小时将该混合物升温至室温。将该反应倒入水中，用乙酸乙酯提取三次，并将合并的提取物用盐水洗涤，浓缩。在0℃，将粗品吸收在四氢呋喃(200 mL)中，加入1M NaOH(69 mL)，而后加入30% H2O2(8.43 mL)，并将该溶液搅拌1小时。加入Na2S2O3(10 g)，用浓HCl和固体NaH2PO4将pH值调节至4-5。用乙酸乙酯提取该溶液两次，并将合并的提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗品在硅胶上用5-25%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[2765] 化合物277H
[2766] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
[2767] 将化合物277G(8.5 g)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(7.05 g)和K3PO4(9.32 g)在二甘醇二甲醚(40 mL)中的混合物、在115℃搅拌24小时。将该反应冷却，用醚(600 mL)稀释，用水洗涤两次和用盐水洗涤，浓缩。将粗品在硅胶上用2-50%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[2768] 化合物277I
[2769] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
[2770] 将化合物277H(1.55 g)、化合物277E(2.42 g)和HK2PO4(1.42 g)在二甲亚砜(20 mL)中的混合物、在135℃搅拌24小时。将该反应冷却，用醚(400 mL)稀释，用1M NaOH洗涤三次和用盐水洗涤，浓缩。将粗品在硅胶上用10-50%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[2771] 化合物277J
[2772] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
[2773] 将化合物277I(200 mg)在二噁烷(10 mL)和1M NaOH(6 mL)中、在50℃搅拌24小时。将该反应冷却，加入到NaH2PO4溶液中，用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的提取物，浓缩，得到纯产物。
[2774] 化合物277K
[2775] 5,6-二氯吡啶-3-磺酰胺
[2776] 在0℃，向5,6-二氯吡啶-3-磺酰氯(32.16 g)的异丙醇(300 mL)溶液中加入30% NH4OH的水溶液(50.8 mL)。搅拌过夜之后，将溶剂减少到原始体积的1/3。然后将其在水和乙酸乙酯之间分配。用额外的乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。用硅胶色谱分离残余物。然后使该物质在1:9乙酸乙酯/己烷中形成浆液，过滤，真空干燥，得到标题化合物。
[2777] 化合物277L
[2778] 4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[2779] 在0℃，将4-氟哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(1.0 g)在四氢呋喃(5 mL)中用1.0N LiAlH4/四氢呋喃(2.54 mL)处理。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将水(0.6 mL)滴加到该反应混合物中，而后加入2N NaOH水溶液(0.2 mL)。将该反应再搅拌1小时。通过硅藻土垫过滤除去固体，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到产物。
[2780] 化合物277M
[2781] 4-((3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯[2782] 向化合物277L(1 g)的四氢呋喃(15 mL)溶液中加入NaH(60%分散体，在矿物油中，685 mg)，并将该溶液搅拌10分钟。加入化合物227K(1 g)，并将该反应搅拌24小时。将该混合物倒入水中，用10% HCl中和，用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，用30%乙酸乙酯/己烷洗脱。
[2783] 化合物277N
[2784] 5-氯-6-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺二(三氟乙酸)
[2785] 将化合物277M(13 ml)用三氟乙酸(2.363 ml)处理，在环境温度搅拌2小时，浓缩，干燥，得到标题化合物。
[2786] 化合物277O
[2787] 5-氯-6-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺[2788] 将化合物277N(0.088 g)和氧杂环丁烷-3-酮(0.014 g)在二氯甲烷(2.0 mL)和二甲基甲酰胺(1.0 mL)中混合，并在环境温度搅拌45分钟。分几部分加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.064 g)。在环境温度下继续搅拌过夜。加入额外的氧杂环丁烷-3-酮(0.014 g)，在环境温度下继续搅拌30分钟，而后加入更多的三乙酰氧基硼氢化钠(0.064 g)。将该反应混合物在环境温度搅拌72小时，浓缩，用硅胶色谱分离，用0至5%甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，在真空烘箱中、在80℃干燥，得到标题化合物。
[2789] 化合物277P
[2790] N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2791] 将化合物277J(0.063 g)、化合物277O(0.042 g)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(0.032 g)和4-二甲基氨基吡啶(0.027 g)在4 mL管瓶中与二氯甲烷(1.0 mL)混合，并在环境温度搅拌过夜。不用水溶液处理，在硅胶上直接色谱分离该反应混合物，用0-4%甲醇/二氯甲烷作为洗脱液。将含有目标产物的级分浓缩，在乙腈中形成浆液，浓缩并在真空烘箱中、在80℃干燥过夜，得到标题化合物。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.05(s, 1H), 9.13(d, 1H), 8.72(d, 1H), 8.41(d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.67(m,
1H), 7.66(d, 1H), 7.44(m, 2H), 7.07(m, 2H), 6.76(dd, 1H), 6.51(m, 2H), 4.63(m, 4H), 4.53(d, 2H), 3.39(m, 1H), 3.07(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.51(m, 2H),
2.25(m, 2H), 2.18(m, 2H), 2.13(m, 4H), 2.06(t, 2H), 1.97(s, 2H), 1.89(m, 2H),
1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
1H), 7.66(d, 1H), 7.44(m, 2H), 7.07(m, 2H), 6.76(dd, 1H), 6.51(m, 2H), 4.63(m, 4H), 4.53(d, 2H), 3.39(m, 1H), 3.07(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.51(m, 2H),
2.25(m, 2H), 2.18(m, 2H), 2.13(m, 4H), 2.06(t, 2H), 1.97(s, 2H), 1.89(m, 2H),
1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[2792] 化合物278
[2793] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2794] 化合物278A
[2795] 5-溴-6-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
[2796] 如下制备标题化合物：在对化合物36B的方法中，用2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[2797] 化合物278B
[2798] 5-氰基-6-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
[2799] 如下制备标题化合物：在对化合物36C的方法中，用化合物278A替代化合物36B。
[2800] 化合物278C
[2801] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2802] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物278B替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.60(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.45-7.47(m, 1H), 7.40(s, 1H), 7.36(d, 2H), 7.06(d, 2H),
6.67(dd, 1H), 6.34(dd, 1H), 6.25(d, 1H), 4.47(d, 2H), 3.80-3.84(m, 2H), 3.24-
3.28(m, 2H), 3.12(s, 2H), 2.16(s, 2H), 1.97(s, 2H), 1.61-1.71(m, 4H), 1.40(t,
2H), 1.21-1.25(m, 2H), 0.93(s, 6H)。
6.67(dd, 1H), 6.34(dd, 1H), 6.25(d, 1H), 4.47(d, 2H), 3.80-3.84(m, 2H), 3.24-
3.28(m, 2H), 3.12(s, 2H), 2.16(s, 2H), 1.97(s, 2H), 1.61-1.71(m, 4H), 1.40(t,
2H), 1.21-1.25(m, 2H), 0.93(s, 6H)。
[2803] 化合物279
[2804] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(3-呋喃基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺[2805] 化合物279A
[2806] 4-(呋喃-3-基甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[2807] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用呋喃-3-基甲醇替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[2808] 化合物279B
[2809] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(3-呋喃基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺[2810] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物279A替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.03-8.06(m, 2H), 7.83(s, 1H), 7.69(t, 1H), 7.51-7.53(m, 4H), 7.34-7.36(m, 2H), 7.04-7.06(m, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.57(s, 1H), 6.40(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 5.23(s, 2H), 3.10(s,
4H), 2.83(s, 2H), 2.15-2.32(m, 6H), 1.39(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
4H), 2.83(s, 2H), 2.15-2.32(m, 6H), 1.39(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
[2811] 化合物280
[2812] N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2813] 化合物280A
[2814] (R)-3-((3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯[2815] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，(R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[2816] 化合物280B
[2817] (R)-5-氯-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[2818] 如下制备标题化合物：在对化合物252B的方法中，用化合物280A替代(4-(1,3-二氟丙-2-基)吗啉-2-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯。
[2819] 化合物280C
[2820] (R)-5-氯-6-((1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺[2821] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用1,3-二氟丙-2-酮替代4'-氯联苯-2-甲醛，化合物280B替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
[2822] 化合物280D
[2823] N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2824] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物280C替代化合物11B。1H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.57(s, 1 H), 8.38(d, 1 H), 8.07(d, 1 H), 7.96(d, 1 H), 7.57(d, 1 H), 7.44(m, 1 H), 7.35(m, 3 H), 7.05(d, 2 H), 6.64(dd, 1 H),
6.33(dd, 1 H), 6.23(d, 1 H), 4.65(d, 2 H), 4.53(dd, 2 H), 2.92(m, 8 H), 2.75(m, 4 H), 2.58(m, 2 H), 2.20(m, 6 H), 1.96(m, 4 H), 1.53(m, 1 H), 1.39(t, 2 H), 0.89(s, 6 H)。
6.33(dd, 1 H), 6.23(d, 1 H), 4.65(d, 2 H), 4.53(dd, 2 H), 2.92(m, 8 H), 2.75(m, 4 H), 2.58(m, 2 H), 2.20(m, 6 H), 1.96(m, 4 H), 1.53(m, 1 H), 1.39(t, 2 H), 0.89(s, 6 H)。
[2825] 化合物281
[2826] N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2827] 化合物281A
[2828] (R)-5-氯-6-((1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[2829] 如下制备标题化合物：在对化合物261C的方法中，用化合物280B替代化合物261B。
[2830] 化合物281B
[2831] N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2832] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物281A替代化合物11B。1H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.59(s, 1 H), 8.41(d, 1 H), 8.10(d, 1 H), 7.98(d, 1 H), 7.56(d, 1 H), 7.46(m, 1 H), 7.41(d, 1 H), 7.34(d, 2 H), 7.04(d, 2 H),
6.65(dd, 1 H), 6.35(dd, 1 H), 6.23(m, 1 H), 6.03(m, 1 H), 3.06(s, 4 H), 2.84(m, 6 H), 2.63(m, 4 H), 2.20(m, 6 H), 1.94(m, 3 H), 1.53(m, 1 H), 1.39(t, 2 H), 0.91(s, 6 H)。
6.65(dd, 1 H), 6.35(dd, 1 H), 6.23(m, 1 H), 6.03(m, 1 H), 3.06(s, 4 H), 2.84(m, 6 H), 2.63(m, 4 H), 2.20(m, 6 H), 1.94(m, 3 H), 1.53(m, 1 H), 1.39(t, 2 H), 0.91(s, 6 H)。
[2833] 化合物282
[2834] N-[(5-氯-6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2835] 化合物282A
[2836] 5-氯-6-((1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺[2837] 将化合物257B(0.088 g)和1,3-二氟丙-2-酮(0.028 g)在二氯甲烷(2 mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.500 mL)中混合，并在环境温度搅拌45分钟。分为几部分加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.064 g)，而后在环境温度搅拌该反应混合物过夜。加入额外的1,3-二氟丙-2-酮(0.028 g)，30分钟之后，加入更多的三乙酰氧基硼氢化钠(0.064 g)。将该反应混合物在环境温度搅拌72小时。再次加入额外的1,3-二氟丙-2-酮(0.028 g)，30分钟之后，加入更多的三乙酰氧基硼氢化钠(0.064 g)。将该反应混合物在环境温度搅拌过夜。再次加入额外的1,3-二氟丙-2-酮(0.028 g)，30分钟之后，加入更多的三乙酰氧基硼氢化钠(0.064 g)。将该反应混合物在环境温度搅拌过夜。在高真空下浓缩该反应混合物，除去N,N-二甲基甲酰胺，而后用硅胶色谱分离，用0至4%甲醇/CH2Cl2作为洗脱液。
[2838] 化合物282B
[2839] N-[(5-氯-6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2840] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物282A替代化合物11B。1H NMR(400 MHz, 吡啶-d5)δ 13.05(s, 1H), 9.12(t, 1H), 8.72(d, 1H), 8.41(d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(m, 2H), 7.07(m, 2H), 6.75(dd, 1H), 6.50(m,
2H), 4.77(dd, 1H), 4.65(dd, 1H), 4.52(dd, 2H), 3.06(m, 4H), 2.93(t, 1H), 2.80(m, 5H), 2.52(m, 1H), 2.26(t, 2H), 2.13(m, 4H), 2.04(m, 2H), 1.97(s, 2H),
1.85(m, 2H), 1.39(t, 2H), 1.28(m, 2H), 0.93(s, 6H)。
2H), 4.77(dd, 1H), 4.65(dd, 1H), 4.52(dd, 2H), 3.06(m, 4H), 2.93(t, 1H), 2.80(m, 5H), 2.52(m, 1H), 2.26(t, 2H), 2.13(m, 4H), 2.04(m, 2H), 1.97(s, 2H),
1.85(m, 2H), 1.39(t, 2H), 1.28(m, 2H), 0.93(s, 6H)。
[2841] 化合物283
[2842] N-({3-氯-4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2843] 化合物283A
[2844] 3-氯-4-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
[2845] 向(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇(0.265 g)的四氢呋喃(5 mL)溶液中加入氢化钠(0.288 g)。搅拌15分钟之后，加入3-氯-4-氟苯磺酰胺(0.377 g)的四氢呋喃(1 mL)溶液。搅拌该反应2小时，用水(5 mL)淬灭，用1N HCl水溶液将pH值调节至～7，并用二氯甲烷(2×
25 mL)提取。用盐水(25 mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。进行硅胶色谱(Reveleris 40 g)，用0.1%至10%甲醇(含有2N NH3)/二氯甲烷的梯度洗脱30分钟，得到标题化合物。
25 mL)提取。用盐水(25 mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。进行硅胶色谱(Reveleris 40 g)，用0.1%至10%甲醇(含有2N NH3)/二氯甲烷的梯度洗脱30分钟，得到标题化合物。
[2846] 化合物283B
[2847] N-({3-氯-4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2848] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物283A替代化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.60(s, 1H), 10.68-9.84(m,
1H), 7.99(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.63(t, 1H), 7.54(d, 1H), 7.50-7.38(m, 2H),
7.34(d, 2H), 7.04(d, 3H), 6.64(dd, 1H), 6.36(dd, 1H), 6.22(s, 1H), 4.23(d,
2H), 3.03(s, 6H), 2.71(m, 4H), 2.07(m, 12H), 1.38(s, 3H), 1.24(s, 2H), 0.92(s, 6H)。
1H), 7.99(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.63(t, 1H), 7.54(d, 1H), 7.50-7.38(m, 2H),
7.34(d, 2H), 7.04(d, 3H), 6.64(dd, 1H), 6.36(dd, 1H), 6.22(s, 1H), 4.23(d,
2H), 3.03(s, 6H), 2.71(m, 4H), 2.07(m, 12H), 1.38(s, 3H), 1.24(s, 2H), 0.92(s, 6H)。
[2849] 化合物284
[2850] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2851] 化合物284A
[2852] 3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
[2853] 向(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(0.258 g)的四氢呋喃(5 mL)溶液中加入氢化钠(0.355 g)，并将该反应在室温搅拌15分钟。加入化合物52A(0.400 g)，并将该反应额外搅拌1小时。将反应物倒入乙酸乙酯(50 mL)和1N HCl水溶液(35 mL)中。用盐水(35 mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。进行硅胶色谱(Reveleris 40 g)，用10%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱30分钟，得到标题化合物。
[2854] 化合物284B
[2855] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2856] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物284A替代化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1H), 11.60-11.16(m,
1H), 8.15(s, 1H), 8.08-8.01(m, 2H), 7.58-7.46(m, 3H), 7.35(d, J =8.4, 2H),
7.29(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.68(d, 1H), 6.40(dd, 1H), 6.20(s, 1H), 4.05(d,
2H), 3.89(d, 2H), 3.37(d, 4H), 3.09(s, 4H), 2.81(s, 2H), 2.21(d, 7H), 1.96(s,
2H), 1.67(d, 2H), 1.39(s, 2H), 0.92(s, 6H)。
1H), 8.15(s, 1H), 8.08-8.01(m, 2H), 7.58-7.46(m, 3H), 7.35(d, J =8.4, 2H),
7.29(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.68(d, 1H), 6.40(dd, 1H), 6.20(s, 1H), 4.05(d,
2H), 3.89(d, 2H), 3.37(d, 4H), 3.09(s, 4H), 2.81(s, 2H), 2.21(d, 7H), 1.96(s,
2H), 1.67(d, 2H), 1.39(s, 2H), 0.92(s, 6H)。
[2857] 化合物285
[2858] N-[(5-氯-6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,
3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2859] 化合物285A
[2860] 5-氯-6-((1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[2861] 将化合物257B(0.263 g)、1,1-二氟-2-碘乙烷(0.23 g)和碳酸钠(0.254 g)在20 mL管瓶中与N,N-二甲基甲酰胺(6 mL)混合，并在70℃搅拌过夜。高真空浓缩该反应混合物，用硅胶色谱分离，用0至5%甲醇/CH2Cl2作为洗脱液。
[2862] 化合物285B
[2863] N-[(5-氯-6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,
3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2864] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物285A替代化合物11B。1H NMR(400 MHz, 吡啶-d5)δ 13.05(s, 1H), 9.12(d, 1H), 8.72(d, 1H), 8.41(d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.43(m, 2H), 7.06(m, 2H), 6.75(dd, 1H), 6.50(m,
2H), 6.18(tt, 2H), 4.51(d, 2H), 3.07(m, 4H), 2.80(m, 6H), 2.60(td, 2H), 2.25(t, 2H), 2.13(m, 4H), 2.03(t, 2H), 1.97(s, 2H), 1.93(m, 1H), 1.85(m, 1H),
1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
2H), 6.18(tt, 2H), 4.51(d, 2H), 3.07(m, 4H), 2.80(m, 6H), 2.60(td, 2H), 2.25(t, 2H), 2.13(m, 4H), 2.03(t, 2H), 1.97(s, 2H), 1.93(m, 1H), 1.85(m, 1H),
1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[2865] 化合物286
[2866] N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2867] 化合物286A
[2868] 3-氯-4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
[2869] 如下制备标题化合物：在对化合物283A的方法中，用化合物37C替代(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇。
[2870] 化合物286B
[2871] N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2872] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物286A替代化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.71(s, 1H), 11.56-11.16(m,
1H), 8.06(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.64-7.45(m, 3H), 7.34(d, 2H),
7.26(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.68(d, 1H), 6.42(dd, 1H), 6.18(s, 1H), 4.28(d,
2H), 3.78(d, 2H), 3.61(dd, 2H), 3.07(s, 4H), 2.76(s, 2H), 2.17(d, 6H), 1.87(dd, 6H), 1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
1H), 8.06(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.64-7.45(m, 3H), 7.34(d, 2H),
7.26(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.68(d, 1H), 6.42(dd, 1H), 6.18(s, 1H), 4.28(d,
2H), 3.78(d, 2H), 3.61(dd, 2H), 3.07(s, 4H), 2.76(s, 2H), 2.17(d, 6H), 1.87(dd, 6H), 1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
[2873] 化合物287
[2874] N-({5-氯-6-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2875] 化合物287A
[2876] (4,4-二氟环己基)甲醇
[2877] 将4,4-二氟环己烷甲酸乙酯(1.0 g，5.20 mmol)(在二乙醚(2 mL)中)逐滴加入到氢化铝锂(0.24 g)/二乙醚(15 mL)中，并回流加热4小时。然后将该反应冷却至0℃，加入水(0.24 mL)，而后加入5N NaOH水溶液(0.24 mL)和水(0.72 mL)。然后加入Na2SO4和更多的二乙醚(40 mL)，并将该混合物搅拌30分钟，然后通过硅藻土过滤。浓缩之后，用CH2Cl2稀释残余物，加入Na2SO4，并将该混合物过滤，浓缩，提供标题化合物。
[2878] 化合物287B
[2879] 5-氯-6-((4,4-二氟环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[2880] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，化合物287A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[2881] 化合物287C
[2882] N-({5-氯-6-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2883] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物287B替代化合物11B。1H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.63(s, 1H), 8.46(d, 1H), 8.14(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.47(m, 2H), 7.35(d, 2H), 7.03(d, 2H), 6.66(dd, 1H), 6.37(m, 1H), 6.21(d, 1H), 4.25(d, 2H), 3.07(br m, 4H), 2.82(br s, 2H), 2.30(br m,
4H), 2.16(br m, 2H), 2.00, 1.95, 1.85(all m, total 9H), 1.40(t, 2H), 1.37(m,
2H), 0.92(s, 6H)。
4H), 2.16(br m, 2H), 2.00, 1.95, 1.85(all m, total 9H), 1.40(t, 2H), 1.37(m,
2H), 0.92(s, 6H)。
[2884] 化合物288
[2885] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2886] 化合物288A
[2887] 5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇
[2888] 在0℃，将3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2.3 g)加入到浓硫酸(15 mL)中。将该混合物在0℃搅拌5分钟。用5分钟向此溶液中逐滴加入发烟硝酸(6 mL)。在室温搅拌该反应混合物2小时，而后在50℃加热3小时。冷却后，将该反应混合物倒在冰(200 g)上，并将该混合物用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，提供标题化合物。
[2889] 化合物288B
[2890] 2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶
[2891] 将化合物288A(1.69 g)、五氯化磷(2.03 g)和三氯氧磷(0.97 mL)的混合物在90℃加热3小时。冷却后，将该反应混合物倒入冰中，用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤提取物，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，用10%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物。
[2892] 化合物288C
[2893] 6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
[2894] 将铁(1.5 g)和氯化铵(2.38 g)在水(40 mL)中的混合物、在室温搅拌5分钟。向该悬浮液中加入化合物288B/甲醇(40 mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。将更多的铁(1.8 g)加入到该反应混合物中，再搅拌3小时。从该反应混合物中滤出固体，并将滤液在水和乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，用20%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物。
[2895] 化合物288D
[2896] 6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯
[2897] 在冰冷却下，用20分钟将亚硫酰氯(4 mL)逐滴加入到水(27 mL)中。将该混合物搅拌12小时过夜，得到含有SO2的溶液。单独地，将化合物288C(1.14 g)/二噁烷(5 mL)加入到0℃的浓HCl(20 mL)中。搅拌该溶液5分钟。在0℃，向该悬浮液/溶液中逐滴加入亚硝酸钠(0.44 g)/水(6 mL)。将该溶液在0℃搅拌3小时。在这个时候，用玻璃棒破碎任何形成的固体，确保化合物288C完全反应。向含有SO2的溶液中加入氯化铜(I)(0.115 g)。然后，在0℃，向此溶液中加入重氮化的化合物288C。搅拌该溶液30分钟。用乙酸乙酯提取该反应混合物。
用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，用5%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物。
用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，用5%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物。
[2898] 化合物288E
[2899] 6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
[2900] 将化合物288D(2.03 g)的二噁烷(20 mL)溶液冷却至0℃。逐滴加入氢氧化铵溶液。将该反应混合物在0℃搅拌2小时，而后在室温搅拌过夜。除去部分溶剂，并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，用0-3%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。
[2901] 化合物288F
[2902] 4-氟-4-((5-氨磺酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[2903] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物288E替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，化合物322A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[2904] 化合物288G
[2905] 6-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
[2906] 如下制备标题化合物：在对化合物252B的方法中，用化合物288F替代(4-(1,3-二氟丙-2-基)吗啉-2-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯。
[2907] 化合物288H
[2908] 6-((1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
[2909] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用1,3-二氟丙-2-酮替代4'-氯联苯-2-甲醛，化合物288G替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
[2910] 化合物288I
[2911] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2912] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物288H替代化合物11B。1H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.50(s, 1 H), 8.57(s, 1 H), 8.27(d, 1 H), 7.91(d, 1 H), 7.58(d, 1 H), 7.40(m, 1 H), 7.35(d, 2 H), 7.28(d, 1 H), 7.05(d, 2 H),
6.61(dd, 1 H), 6.29(dd, 1 H), 6.24(d, 1 H), 4.67(d, 2 H), 4.55(d, 2 H), 4.50(s, 1 H), 4.44(s, 1 H), 3.06(m, 5 H), 2.73(m, 6 H), 2.19(d, 6 H), 1.90(m, 7 H), 1.39(t, 2 H), 0.93(s, 6 H)。
6.61(dd, 1 H), 6.29(dd, 1 H), 6.24(d, 1 H), 4.67(d, 2 H), 4.55(d, 2 H), 4.50(s, 1 H), 4.44(s, 1 H), 3.06(m, 5 H), 2.73(m, 6 H), 2.19(d, 6 H), 1.90(m, 7 H), 1.39(t, 2 H), 0.93(s, 6 H)。
[2913] 化合物289
[2914] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氯-6-[2-(四氢呋喃-2-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2915] 化合物289A
[2916] 5-氯-6-(2-(四氢呋喃-2-基)乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
[2917] 如下制备标题化合物：在对化合物36B的方法中，用2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，化合物40A替代化合物36A。
[2918] 化合物289B
[2919] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氯-6-[2-(四氢呋喃-2-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2920] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物289A替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.66(s, 1H), 8.52(d, 1H), 8.18(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.50-7.55(m, 3H), 7.35(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.38(dd, 1H),
6.21(d, 1H), 4.39-4.51(m, 4H), 3.87-3.94(m, 1H), 3.73-3.78(m, 1H), 3.57-3.62(m, 1H), 3.11(s, 4H), 2.89(s, 2H), 2.33(s, 4H), 2.15(s, 2H), 1.77-2.01(m,
7H), 1.45-1.54(m, 1H), 1.40(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
6.21(d, 1H), 4.39-4.51(m, 4H), 3.87-3.94(m, 1H), 3.73-3.78(m, 1H), 3.57-3.62(m, 1H), 3.11(s, 4H), 2.89(s, 2H), 2.33(s, 4H), 2.15(s, 2H), 1.77-2.01(m,
7H), 1.45-1.54(m, 1H), 1.40(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[2921] 化合物290
[2922] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-3-甲基哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2923] 化合物290A
[2924] 2-氯-4,4-二甲基环己-1-烯甲醛
[2925] 向250 mL圆底烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(3.5 mL)/二氯甲烷(30 mL)。将该混合物冷却至-10℃，逐滴加入三氯氧磷(4 mL)。使该溶液升温至室温，慢慢地加入3,3-二甲基环己酮(5.5 mL)。将该混合物加热至回流过夜。用0℃的乙酸钠(25 g，在50 mL水中)溶液淬灭该反应混合物。用醚(3×200 mL)提取水层。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空干燥。
[2926] 化合物290B
[2927] 2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲醛
[2928] 向1升圆底烧瓶中加入化合物290A(6.8 g)、4-氯苯基硼酸(6.5 g)和醋酸钯(II)(0.2 g)/水(100 mL)，得到悬浮液。加入碳酸钾(15 g)和四丁基溴化铵(10 g)。进行真空和氮气氛围条件下的脱气之后，在45℃搅拌该混合物4小时。通过硅胶过滤之后，使用二乙醚(4×200mL)提取产物。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤。浓缩滤液，用二氧化硅快速色谱纯化，用0-10%乙酸乙酯/己烷，提供标题化合物。
[2929] 化合物290C
[2930] 4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
[2931] 向3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.256 g)和化合物290B(0.350 g)的二氯甲烷(2 mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.406 g)，并将该反应在室温搅拌过夜。用NaHCO3溶液(50 mL)淬灭该反应，并用二氯甲烷(50 mL)提取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩。进行硅胶色谱(Reveleris 40 g)，用0.5%至2.5%甲醇/二氯甲烷的梯度进行洗脱，得到标题化合物。
[2932] 化合物290D
[2933] 1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-2-甲基哌嗪
[2934] 将化合物290C(0.298 g)和HCl(4.0M，在二噁烷中，2 mL)的溶液搅拌1小时。将该反应浓缩，在二氯甲烷(100 mL)和NaHCO3(100 mL)之间分配。用盐水(50 mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，提供标题化合物。
[2935] 化合物290E
[2936] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
[2937] 如下制备标题化合物：在对化合物3I的方法中，用化合物290D替代化合物3E。
[2938] 化合物290F
[2939] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸
[2940] 如下制备标题化合物：在对化合物15H的方法中，用化合物290E替代化合物15G。
[2941] 化合物290G
[2942] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-3-甲基哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2943] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物290F替代化合物1E。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.66(s, 1H), 11.54-11.30(m, 1H), 8.62-8.53(m, 2H), 8.03(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.48(d, 3H), 7.34(d, 2H), 7.06(t, 3H), 6.68(d,
1H), 6.38(dd, 1H), 6.21(s, 1H), 3.84(d, 2H), 3.23(s, 4H), 2.75(s, 4H), 1.64(s, 8H), 1.62(d, 2H), 1.42-1.17(m, 6H), 0.92(s, 6H), 0.87(s, 3H)。
1H), 6.38(dd, 1H), 6.21(s, 1H), 3.84(d, 2H), 3.23(s, 4H), 2.75(s, 4H), 1.64(s, 8H), 1.62(d, 2H), 1.42-1.17(m, 6H), 0.92(s, 6H), 0.87(s, 3H)。
[2944] 化合物291
[2945] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(环丙基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2946] 化合物291A
[2947] 2-氰乙基(环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
[2948] 向3-(环丙基氨基)丙腈(5.0g)的四氢呋喃(30 mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(9.91g)和催化剂数量的4-二甲基氨基吡啶。将该混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯(400 mL)稀释该混合物，用5% HCl水溶液、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后，过滤该混合物，真空蒸发溶剂，提供标题化合物。
[2949] 化合物291B
[2950] 3-氨基丙基(环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
[2951] 在250 mL耐压瓶中，将化合物291A(9.75 g)和7M NH3-甲醇(25 mL)加入到Ra-Ni 2800水浆(19.50 g，332 mmol)中，在30 psi和室温搅拌2小时。通过尼龙膜过滤该混合物，蒸发溶剂，得到标题化合物。
[2952] 化合物291C
[2953] 环丙基(3-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯
[2954] 向4-氯-3-硝基苯磺酰胺(2.5 g)和化合物291B(2.26 g)的二噁烷(20 mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(5 mL)。将该混合物回流搅拌过夜。用乙酸乙酯(400 mL)稀释该混合物，用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后，过滤该混合物，真空蒸发溶剂，提供标题化合物。
[2955] 化合物291D
[2956] 3-(4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)丙基(环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
[2957] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物291C替代化合物1F。
[2958] 化合物291E
[2959] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(环丙基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2960] 向化合物291D(2.56g)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入三氟乙酸(10 mL)。搅拌该混合物2小时。真空浓缩该混合物，并将残余物溶于二氯甲烷(300 mL)中，用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤，蒸发溶剂，得到粗品。如下获得标题化合物：将200 mg粗品溶解在二甲亚砜/甲醇(1:1，10 mL)中，装填在Gilson C18(100A)250x121.2 mm(10微米)上，用30%乙腈至65%乙腈洗脱40分钟。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.54(s, 1 H), 8.43(m, 2 H), 7.94(d, 1 H), 7.71(dd, 1 H), 7.57(d, 1 H), 7.43(m, 1 H), 7.34(m, 3 H), 7.05(d, 2 H), 6.90(d, 1 H), 6.63(dd, 1 H), 6.29(d, 2 H), 3.43(m, 2 H), 2.96(m, 6 H), 2.73(m, 2 H), 2.22(m, 7 H), 1.87(m, 4 H), 1.38(m, 3 H),
0.94(m, 6 H), 0.62(m, 4 H)。
0.94(m, 6 H), 0.62(m, 4 H)。
[2961] 化合物292
[2962] N-{[5-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2963] 化合物292A
[2964] 5-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
[2965] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，2-甲氧基乙醇替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[2966] 化合物292B
[2967] N-{[5-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2968] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物292A替代化合物11B。1H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.63(s, 1H), 8.48(d, 1H), 8.17(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.49(m, 2H), 7.35(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.66(dd, 1H), 6.37(m, 1H), 6.21(d, 1H), 4.52(m, 2H), 3.70(m, 2H), 3.28(s, 3H), 3.13(br m, 4H),
2.88(br s, 2H), 2.34(br m, 4H), 2.16(br m, 2H), 1.97(s, 2H), 1.40(t, 2H),
0.92(s, 6H)。
2.88(br s, 2H), 2.34(br m, 4H), 2.16(br m, 2H), 1.97(s, 2H), 1.40(t, 2H),
0.92(s, 6H)。
[2969] 化合物293
[2970] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氟-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2971] 化合物293A
[2972] 5-溴-3-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶
[2973] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用5-溴-2,3-二氟吡啶替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[2974] 化合物293B
[2975] 5-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯
[2976] 如下制备标题化合物：在对化合物248B的方法中，用化合物293A替代化合物248A。
[2977] 化合物293C
[2978] 5-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰氯
[2979] 如下制备标题化合物：在对化合物248C的方法中，用化合物293B替代化合物248B。
[2980] 化合物293D
[2981] 5-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[2982] 如下制备标题化合物：在对化合物248D的方法中，用化合物293C替代化合物248C。
[2983] 化合物293E
[2984] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氟-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2985] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物293D替代化合物11B。1H NMR(400 MHz, 吡啶-d5)δ 13.07(s, 1H), 9.05(d, 1H), 8.44(dd, 1H), 8.41(d, 1H), 8.09(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.44(m, 2H), 7.07(m, 2H), 6.76(dd,
1H), 6.53(d, 1H), 6.49(dd, 1H), 4.21(d, 2H), 3.96(dd, 2H), 3.31(td, 2H), 3.07(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.26(t, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(m, 3H), 1.58(dd, 2H),
1.38(m, 4H), 0.94(s, 6H)。
1H), 6.53(d, 1H), 6.49(dd, 1H), 4.21(d, 2H), 3.96(dd, 2H), 3.31(td, 2H), 3.07(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.26(t, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(m, 3H), 1.58(dd, 2H),
1.38(m, 4H), 0.94(s, 6H)。
[2986] 化合物294
[2987] N-[(3-氯-4-{[1-(甲氧基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2988] 化合物294A
[2989] 4-((2-氯-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[2990] 如下制备标题化合物：在实化合物283A的方法中，用4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯替代(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇。
[2991] 化合物294B
[2992] 4-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-氯苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[2993] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物294A替代化合物1F。
[2994] 化合物294C
[2995] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(3-氯-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺[2996] 向在二氯甲烷(3 mL)中的化合物294B(0.286 g)中加入三氟乙酸(1 mL)，并将该反应在室温搅拌。3小时之后，浓缩该反应，提供标题化合物。
[2997] 化合物294D
[2998] N-[(3-氯-4-{[1-(甲氧基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[2999] 向化合物294C(0.75 g)的二氯甲烷(1 mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.055 mL)，而后加入2-甲氧基乙酰基氯(6µl)。搅拌10分钟之后，将该反应物装填在硅胶(Reveleris 40 g)上，使用0.5%至3.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱30分钟(流速=40 mL/分钟)，提供标题化合物。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.71(s, 1H), 11.55-11.24(m, 1H), 8.06(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.57(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.48(d,
1H), 7.34(d, 2H), 7.21(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.67(d, 1H), 6.42(dd, 1H), 6.18(s, 1H), 4.42-4.32(m, 1H), 4.03(dd, 4H), 3.86-3.74(m, 1H), 3.28(s, 3H), 3.07(s, 5H), 2.77(s, 3H), 2.30-1.92(m, 9H), 1.77(s, 2H), 1.31(d, 4H), 0.92(s,
6H)。
1H), 7.34(d, 2H), 7.21(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.67(d, 1H), 6.42(dd, 1H), 6.18(s, 1H), 4.42-4.32(m, 1H), 4.03(dd, 4H), 3.86-3.74(m, 1H), 3.28(s, 3H), 3.07(s, 5H), 2.77(s, 3H), 2.30-1.92(m, 9H), 1.77(s, 2H), 1.31(d, 4H), 0.92(s,
6H)。
[3000] 化合物295
[3001] N-[(3-氯-4-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3002] 如下制备标题化合物：在对化合物294D的方法中，用2-(二甲基氨基)乙酰氯替代1
2-甲氧基乙酰基氯。H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.58(s, 1H), 10.35-9.94(m,
1H), 7.96(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.55(d, 2H), 7.45(s, 1H), 7.41-7.29(m, 3H),
7.05(d, 3H), 6.63(d, 1H), 6.37-6.32(m, 1H), 6.22(d, 1H), 4.39(d, 1H), 3.94(s,
6H), 3.01(s, 6H), 2.73(m, 4H), 2.55(m, 5H), 2.19(s, 6H), 1.95(m, 2H), 1.82(m,
2H), 1.38(s, 4H), 0.93(s, 6H)。
2-甲氧基乙酰基氯。H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.58(s, 1H), 10.35-9.94(m,
1H), 7.96(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.55(d, 2H), 7.45(s, 1H), 7.41-7.29(m, 3H),
7.05(d, 3H), 6.63(d, 1H), 6.37-6.32(m, 1H), 6.22(d, 1H), 4.39(d, 1H), 3.94(s,
6H), 3.01(s, 6H), 2.73(m, 4H), 2.55(m, 5H), 2.19(s, 6H), 1.95(m, 2H), 1.82(m,
2H), 1.38(s, 4H), 0.93(s, 6H)。
[3003] 化合物296
[3004] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3005] 化合物296A
[3006] 4-((4,4-二甲基-2-氧代环己基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[3007] 将3,3-二甲基环己酮(5.60 mL)加入到二(三甲基甲硅烷基)胺基钠(45.3 mL，1M，在四氢呋喃中)中，并将该反应搅拌1小时。加入4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(11.1 g)/二甲亚砜(30 mL)，并将该反应在50℃搅拌24小时。冷却该反应，倒入水(300 mL)中，用醚提取三次，并将合并的提取物用水洗涤三次和用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。硅胶色谱分离粗品，使用5-20%乙酸乙酯/己烷，提供标题化合物。
[3008] 化合物296B
[3009] 4-((2-(4-氯苯基)-2-羟基-4,4-二甲基环己基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯[3010] 在-78℃，将(4-氯苯基)溴化镁(14.1 mL，1M，在醚中)加入到化合物296A(3.25 g)/四氢呋喃(40 mL)中，并将该反应搅拌20分钟，而后升温至室温过夜。用pH7缓冲液(20 mL)淬灭该反应，用醚提取两次，并将合并的提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。硅胶色谱分离粗品，使用1-20%乙酸乙酯/己烷，提供标题化合物。
[3011] 化合物296C
[3012] 反式-4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己基)甲基)哌啶
[3013] 如下制备标题化合物：在对化合物1B的方法中，用化合物296B替代化合物1A。
[3014] 化合物296D
[3015] 反式-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
[3016] 如下制备标题化合物：在对化合物263H的方法中，用化合物296C替代化合物263G。
[3017] 化合物296E
[3018] 反式-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸
[3019] 如下制备标题化合物：在对化合物3J的方法中，用化合物296D替代化合物3I。
[3020] 化合物296F
[3021] 反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3022] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物296E替代化合物1E。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1H), 11.36(br s, 1H), 8.60(t, 1H), 8.55(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.52(m, 3H), 7.27(d, 2H), 7.16(d, 2H), 7.09(m, 1H), 6.63(dd, 1H), 6.38(dd, 1H), 6.11(d, 1H), 3.83(dd, 2H), 3.52(m, 2H),
3.26(m, 4H), 2.61(m, 2H), 2.35(m, 1H), 1.89(m, 2H), 1.76(m, 1H), 1.62(m, 2H),
1.38(m, 4H), 1.25(m, 6H), 1.12(m, 2H), 0.95(m, 2H), 0.94(s, 3H), 0.88(s, 3H)。
3.26(m, 4H), 2.61(m, 2H), 2.35(m, 1H), 1.89(m, 2H), 1.76(m, 1H), 1.62(m, 2H),
1.38(m, 4H), 1.25(m, 6H), 1.12(m, 2H), 0.95(m, 2H), 0.94(s, 3H), 0.88(s, 3H)。
[3023] 化合物297
[3024] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺
[3025] 化合物297A
[3026] 6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
[3027] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物288E替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[3028] 化合物297B
[3029] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺
[3030] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物297A替代化合物11B。1H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.49(s, 1 H), 8.56(d, 1 H), 8.23(d, 1 H), 7.90(d, 1 H), 7.58(d, 1 H), 7.40(m, 1 H), 7.34(m, 2 H), 7.26(d, 1 H), 7.05(d, 2 H),
6.61(dd, 1 H), 6.28(dd, 1 H), 6.24(d, 1 H), 4.24(d, 2 H), 3.86(dd, 2 H), 3.30(m, 4 H), 3.00(s, 4 H), 2.73(s, 2 H), 2.16(m, 6 H), 1.97(m, 2 H), 1.61(dd, 2 H), 1.33(m, 4 H), 0.93(s, 6 H)。
6.61(dd, 1 H), 6.28(dd, 1 H), 6.24(d, 1 H), 4.24(d, 2 H), 3.86(dd, 2 H), 3.30(m, 4 H), 3.00(s, 4 H), 2.73(s, 2 H), 2.16(m, 6 H), 1.97(m, 2 H), 1.61(dd, 2 H), 1.33(m, 4 H), 0.93(s, 6 H)。
[3031] 化合物298
[3032] N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3033] 化合物298A
[3034] 6-((反式-4-(叔丁基二甲基硅基氧基)环己基)甲氧基)-5-氯吡啶-3-磺酰胺[3035] 如下制备标题化合物：在对化合物36B的方法中，用(反式-4-(叔丁基二甲基硅基氧基)环己基)甲醇替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，化合物40A替代化合物36A。
[3036] 化合物298B
[3037] N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3038] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物298A替代化合物11B。反应结束之后，除去溶剂，并将残余物用1:1三氟乙酸/二氯甲烷处理两个小时。除去溶剂，并将残余物用反相Gilson制备HPLC系统(具有Phenomenex制备柱(Luna，5μ，C18(2)，250X21.20 mm，5Å)纯化，用20-80%乙腈/水(含有0.1%三氟乙酸)洗脱，提供标题化合物。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.65(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.01(d,
1H), 7.54(d, 1H), 7.48-7.49(m, 1H), 7.35(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.67(dd, 1H),
6.37(d, 1H), 6.21(s, 1H), 4.53(t, 1H), 4.18(d, 2H), 3.08(s, 4H), 2.84(s, 2H),
2.29(s, 4H), 2.15(s, 2H), 1.96(s, 2H), 1.79-1.83(m, 5H), 1.39(t, 2H), 1.08-
1.13(m, 5H), 0.93(s, 6H)。
1H), 7.54(d, 1H), 7.48-7.49(m, 1H), 7.35(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.67(dd, 1H),
6.37(d, 1H), 6.21(s, 1H), 4.53(t, 1H), 4.18(d, 2H), 3.08(s, 4H), 2.84(s, 2H),
2.29(s, 4H), 2.15(s, 2H), 1.96(s, 2H), 1.79-1.83(m, 5H), 1.39(t, 2H), 1.08-
1.13(m, 5H), 0.93(s, 6H)。
[3039] 化合物299
[3040] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3041] 化合物299A
[3042] 3-氰基-4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
[3043] 如下制备标题化合物：在对化合物284A的方法中，用化合物37C替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[3044] 化合物299B
[3045] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3046] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物299A替代化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.72(s, 1H), 10.24-9.27(m,
1H), 8.21(d, 1H), 8.12(dd, 1H), 8.05(d, 1H), 7.63-7.46(m, 3H), 7.45-7.31(m,
3H), 7.07(d, 2H), 6.70(dd, 1H), 6.42(s, 1H), 6.23(s, 1H), 4.38(d, 2H), 3.91-
3.73(m, 2H), 3.68-3.51(m, 2H), 3.22-2.96(m, 10H), 2.31-2.12(m, 2H), 1.99(s,
6H), 1.43(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
1H), 8.21(d, 1H), 8.12(dd, 1H), 8.05(d, 1H), 7.63-7.46(m, 3H), 7.45-7.31(m,
3H), 7.07(d, 2H), 6.70(dd, 1H), 6.42(s, 1H), 6.23(s, 1H), 4.38(d, 2H), 3.91-
3.73(m, 2H), 3.68-3.51(m, 2H), 3.22-2.96(m, 10H), 2.31-2.12(m, 2H), 1.99(s,
6H), 1.43(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[3047] 化合物300
[3048] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(反式-4-甲氧基环己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3049] 化合物300A
[3050] 6-((反式-4-甲氧基环己基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
[3051] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物288E替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，化合物121A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[3052] 化合物300B
[3053] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(反式-4-甲氧基环己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3054] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物300A替代化合物11B。1H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.50(s, 1 H), 8.56(d, 1 H), 8.23(d, 1 H), 7.90(d, 1 H), 7.58(d, 1 H), 7.40(m, 1 H), 7.35(d, 2 H), 7.27(d, 1 H), 7.05(d, 2 H),
6.61(dd, 1 H), 6.28(dd, 1 H), 6.24(d, 1 H), 4.20(d, 2 H), 3.23(s, 3 H), 3.03(m, 5 H), 2.73(s, 2 H), 2.18(m, 6 H), 1.98(m, 5 H), 1.80(m, 3 H), 1.39(t, 2 H), 1.09(m, 4 H), 0.93(s, 6 H)。
6.61(dd, 1 H), 6.28(dd, 1 H), 6.24(d, 1 H), 4.20(d, 2 H), 3.23(s, 3 H), 3.03(m, 5 H), 2.73(s, 2 H), 2.18(m, 6 H), 1.98(m, 5 H), 1.80(m, 3 H), 1.39(t, 2 H), 1.09(m, 4 H), 0.93(s, 6 H)。
[3055] 化合物301
[3056] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(顺式-4-甲氧基环己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3057] 化合物301A
[3058] 6-((顺式-4-甲氧基环己基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
[3059] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物288E替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，化合物121A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[3060] 化合物301B
[3061] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(顺式-4-甲氧基环己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3062] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物301A替代化合物11B。1H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.49(m, 1 H), 8.54(m, 1 H), 8.23(d, 1 H), 7.91(d, 1 H), 7.59(d, 1 H), 7.40(m, 1 H), 7.34(m, 2 H), 7.27(d, 1 H), 7.04(d, 2 H),
6.61(dd, 1 H), 6.29(dd, 1 H), 6.24(d, 1 H), 4.20(d, 2 H), 3.37(m, 2 H), 3.19(s, 3 H), 3.00(s, 4 H), 2.73(s, 2 H), 2.18(m, 6 H), 1.96(s, 2 H), 1.80(m, 3 H), 1.50(dd, 2 H), 1.37(m, 6 H), 0.93(s, 6 H)。
6.61(dd, 1 H), 6.29(dd, 1 H), 6.24(d, 1 H), 4.20(d, 2 H), 3.37(m, 2 H), 3.19(s, 3 H), 3.00(s, 4 H), 2.73(s, 2 H), 2.18(m, 6 H), 1.96(s, 2 H), 1.80(m, 3 H), 1.50(dd, 2 H), 1.37(m, 6 H), 0.93(s, 6 H)。
[3063] 化合物302
[3064] N-({5-氯-6-[(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3065] 化合物302A
[3066] 4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌啶
[3067] 将化合物296B(1.0 g)在二氯甲烷(15 mL)和三氟乙酸(15 mL)中、在35℃搅拌48小时。将该混合物浓缩，吸收在二氯甲烷(100 mL)中，搅拌，慢慢地加入饱和Na2CO3溶液(20 mL)。分离该溶液，用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，提供标题化合物。
[3068] 化合物302B
[3069] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
[3070] 如下制备标题化合物：在对化合物263H的方法中，用化合物302A替代化合物263G。
[3071] 化合物302C
[3072] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸
[3073] 如下制备标题化合物：在对化合物3J的方法中，用化合物302B替代化合物3I。
[3074] 化合物302D
[3075] 1,1-二氟-4-亚甲基环己烷
[3076] 将丁基锂(12.32 mL，2.5M溶液，在己烷中)加入到0℃的甲基三苯基氯化鏻(9.63 g)的四氢呋喃(50 mL)溶液中，并将该反应搅拌5分钟。然后加入4,4-二氟环己酮(3.76 g)/二噁烷(150 mL)，并将该反应搅拌30分钟。加入水(3 mL)，而后慢慢地加入己烷(150 mL)，过滤该反应，并在下一步使用该溶液。
[3077] 化合物302E
[3078] 4,4-二氟-1-(羟甲基)环己醇
[3079] 向实施例302D的溶液中加入水(75 mL)，然后加入N-甲基吗啉-N-氧化物(6.4 mL，50%水溶液)和OsO4(14.2 g，2.5 wt %溶液，在叔丁醇中)，并将该反应在50℃搅拌96小时。
将该溶液冷却至室温，用饱和Na2S2O3水溶液(100 mL)处理30分钟，而后用浓HCl水溶液酸化。然后用乙酸乙酯提取该溶液三次，并将有机层合并，用1M HCl和盐水洗涤，浓缩。硅胶色谱分离该粗品混合物，使用10-100%乙酸乙酯/己烷，而后使用5%甲醇/乙酸乙酯，得到产物。
将该溶液冷却至室温，用饱和Na2S2O3水溶液(100 mL)处理30分钟，而后用浓HCl水溶液酸化。然后用乙酸乙酯提取该溶液三次，并将有机层合并，用1M HCl和盐水洗涤，浓缩。硅胶色谱分离该粗品混合物，使用10-100%乙酸乙酯/己烷，而后使用5%甲醇/乙酸乙酯，得到产物。
[3080] 化合物302F
[3081] 5-氯-6-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[3082] 如下制备该化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物302E替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[3083] 化合物302G
[3084] N-({5-氯-6-[(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3085] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物302C替代化合物1E，化合物302F替代化合物1F。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.65(br s, 2H), 8.51(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.53(m, 3H), 7.35(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.69(dd,
1H), 6.39(dd, 1H), 6.21(d, 1H), 4.88(s, 1H), 4.27(s, 2H), 3.10(m, 4H), 2.88(m, 1H), 2.33(m, 2H), 2.15(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.91(m, 2H), 1.73(m, 4H),
1.52(m, 1H), 1.40(m, 2H), 1.31(m, 1H), 0.93(s, 3H), 0.91(m, 2H)。
1H), 6.39(dd, 1H), 6.21(d, 1H), 4.88(s, 1H), 4.27(s, 2H), 3.10(m, 4H), 2.88(m, 1H), 2.33(m, 2H), 2.15(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.91(m, 2H), 1.73(m, 4H),
1.52(m, 1H), 1.40(m, 2H), 1.31(m, 1H), 0.93(s, 3H), 0.91(m, 2H)。
[3086] 化合物303
[3087] N-[(3-氯-4-{[反式-4-(吗啉-4-基)环己基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3088] 化合物303A
[3089] 反式-4-吗啉代环己基)甲醇
[3090] 向反式-4-(羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁基酯(0.500 g)中加入盐酸(4.0M，在二噁烷中，2.2 mL)，并将该反应搅拌1小时，浓缩。将得到的固体溶于乙腈(4 mL)中，用N,N-二异丙基乙胺(1.523 mL)处理，而后用1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.556 g)处理，并加热到60℃。将该反应搅拌过夜之后，浓缩，装填在硅胶(Reveleris 40 g)上，使用1%至10%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱30分钟(流速=40 mL/min)，提供标题化合物。
[3091] 化合物303B
[3092] 3-氯-4-(((1R,4R)-4-吗啉代环己基)甲氧基)苯磺酰胺
[3093] 如下制备标题化合物：在对化合物283A的方法中，用化合物303A替代(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇。
[3094] 化合物303C
[3095] N-[(3-氯-4-{[反式-4-(吗啉-4-基)环己基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3096] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物303B替代化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.65(s, 1H), 10.96-10.59(m,
1H), 8.02(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.50(dd, 3H), 7.38-7.30(m, 2H),
7.15-6.99(m, 3H), 6.65(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 3.91(d, 2H), 3.64(s, 4H), 3.04(s, 4H), 2.73(s, 7H), 2.18(s, 6H), 1.93(m, 6H), 1.80-1.65(m,
1H), 1.32(m, 6H), 0.92(s, 6H)。
1H), 8.02(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.50(dd, 3H), 7.38-7.30(m, 2H),
7.15-6.99(m, 3H), 6.65(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 3.91(d, 2H), 3.64(s, 4H), 3.04(s, 4H), 2.73(s, 7H), 2.18(s, 6H), 1.93(m, 6H), 1.80-1.65(m,
1H), 1.32(m, 6H), 0.92(s, 6H)。
[3097] 化合物304
[3098] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(1,3-噻唑-5-基甲基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3099] 向化合物291E(95 mg)的二氯甲烷(2 mL)和乙酸(0.5 mL)溶液中加入噻唑-5-甲醛(13 mg)，而后加入三乙酰氧基硼氢化钠(35 mg)。将该混合物搅拌过夜。用二氯甲烷(300 mL)稀释该混合物，用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤，蒸发溶剂，得到粗品，将其溶于二甲亚砜/甲醇(6 mL，1:1)中，装填在Gilson C18(100A)250x121.2 mm(10微米)上，用30%乙腈至65%乙腈洗脱40分钟。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1 H), 8.95(s, 1 H), 8.57(m, 2 H), 8.03(d, 1 H), 7.78(m, 2 H), 7.49(m, 3 H), 7.35(m, 2 H), 7.02(m, 3 H), 6.67(dd, 1 H), 6.38(dd, 1 H), 6.19(d, 1 H), 4.00(s, 2 H), 3.05(d, 4 H), 2.73(m, 2 H), 2.60(m, 2 H), 2.18(m, 7 H), 1.95(s, 2 H), 1.79(m, 3 H), 1.37(m, 3 H), 0.92(s, 6 H), 0.45(m, 4 H)。
[3100] 化合物305
[3101] N-({3-氯-4-[(反式-4-羟基环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3102] 化合物305A
[3103] 3-氯-4-((反式-4-羟基环己基)甲氧基)苯磺酰胺
[3104] 将(反式-4-(叔丁基二甲基硅基氧基)环己基)甲醇(275 mg，按照WO 2008/124878中的方法制备)和3-氯-4-氟苯磺酰胺(259 mg)在四氢呋喃(15 mL)中用氢化钠(180 mg，60%)处理过夜。用水(1 mL)淬灭该反应，并加入三氟乙酸(4 mL)。将得到的混合物搅拌1小时，浓缩。将残余物与水和甲醇一起研磨，提供标题化合物。
[3105] 化合物305B
[3106] N-({3-氯-4-[(反式-4-羟基环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3107] 如对化合物11D所述方法制备标题化合物，使用化合物305A代替化合物11B。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d 6)δ 11.71(s, 1 H), 11.38(s, 1 H), 8.06(d, 1 H), 7.87(d, 1 H), 7.76(dd, 1 H), 7.57(d, 1 H), 7.51-7.55(m, 1 H), 7.49(d, 1 H), 7.34(d, 2 H), 7.18(d, 1 H), 7.04(d, 2 H), 6.67(dd, 1 H), 6.42(dd, 1 H), 6.18(d, 1 H), 4.54(d, 1 H), 3.91(d, 2 H), 3.07(s, 4 H), 2.75(s, 2 H), 2.17(d, 6 H), 1.95(s, 2 H), 1.78-1.90(m, 4 H), 1.63-1.75(m, 1 H), 1.38(t, 2 H), 1.00-1.25(m, 4 H), 0.92(s, 6 H)。
[3108] 化合物306
[3109] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氯-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3110] 化合物306A
[3111] 3-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
[3112] 如下制备标题化合物：在对化合物6A的方法中，用4-氟-3-氯苯磺酰胺替代4-氯-3-硝基苯磺酰胺，(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐，Hunig's碱替代N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺。
[3113] 化合物306B
[3114] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氯-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3115] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物306A替代化合物11B。1H NMR(400MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.80(s, 1H), 11.17(br s, 1H), 8.09(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.53(dd, 1H), 7.50(d, 1H), 7.34(d, 2H), 7.03(d, 2H), 6.74(d, 1H), 6.66(dd, 1H), 6.42(m, 1H), 6.40(t, 1H), 6.16(d, 1H),
3.83(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.10(m, 2H), 3.06(br m, 4H), 2.72(s, 2H), 2.17(br m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.83(m, 1H), 1.59(br m, 2H), 1.38(t, 2H), 1.20(ddd, 2H),
0.92(s, 6H)。
3.83(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.10(m, 2H), 3.06(br m, 4H), 2.72(s, 2H), 2.17(br m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.83(m, 1H), 1.59(br m, 2H), 1.38(t, 2H), 1.20(ddd, 2H),
0.92(s, 6H)。
[3116] 化合物307
[3117] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3118] 化合物307A
[3119] 4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺
[3120] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰胺替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，化合物37C替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[3121] 化合物307B
[3122] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3123] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物307A替代化合物1F。1H NMR(400 MHz, 吡啶-d5)δ 13.07(s, 1H), 8.78(d, 1H), 8.58(dd,
1H), 8.42(d, 1H), 8.09(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.43(m, 2H), 7.16(d,
1H), 7.06(m, 2H), 6.74(dd, 1H), 6.51(m, 2H), 4.21(d, 2H), 3.87(m, 2H), 3.78(td, 2H), 3.06(m, 4H), 2.76(s, 2H), 2.25(t, 2H), 2.13(m, 4H), 1.95(m, 6H),
1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
1H), 8.42(d, 1H), 8.09(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.43(m, 2H), 7.16(d,
1H), 7.06(m, 2H), 6.74(dd, 1H), 6.51(m, 2H), 4.21(d, 2H), 3.87(m, 2H), 3.78(td, 2H), 3.06(m, 4H), 2.76(s, 2H), 2.25(t, 2H), 2.13(m, 4H), 1.95(m, 6H),
1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[3124] 化合物308
[3125] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3126] 化合物308A
[3127] 4-(3-(环丙基氨基)丙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[3128] 向化合物291C(4.14g)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入三氟乙酸(10 mL)。搅拌该混合物2小时。真空浓缩该混合物，并将残余物溶于二氯甲烷(300 mL)中，用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤，蒸发溶剂，得到标题化合物。
[3129] 化合物308B
[3130] 4-(3-(环丙基(2,2,2-三氟乙基)氨基)丙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[3131] 向化合物308A(314 mg)的二氯甲烷(6 mL)溶液中加入三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(255 mg)和N,N-二异丙基乙胺(258 mg)。将该混合物搅拌过夜。用二氯甲烷(300 mL)稀释该混合物，用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤，蒸发溶剂，得到标题化合物。
[3132] 化合物308C
[3133] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3134] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物308B替代化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1 H), 11.38(m, 1 H),
8.55(d, 2 H), 8.03(d, 1 H), 7.81(dd, 1 H), 7.50(m, 3 H), 7.34(d, 2 H), 7.05(m, 3 H), 6.67(dd, 1 H), 6.38(dd, 1 H), 6.19(d, 1 H), 3.07(m, 4 H), 2.82(m, 4 H), 2.18(m, 7 H), 1.38(m, 2 H), 0.92(s, 6 H), 0.44(m, 4 H)。
8.55(d, 2 H), 8.03(d, 1 H), 7.81(dd, 1 H), 7.50(m, 3 H), 7.34(d, 2 H), 7.05(m, 3 H), 6.67(dd, 1 H), 6.38(dd, 1 H), 6.19(d, 1 H), 3.07(m, 4 H), 2.82(m, 4 H), 2.18(m, 7 H), 1.38(m, 2 H), 0.92(s, 6 H), 0.44(m, 4 H)。
[3135] 化合物309
[3136] N-[(3-氯-4-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3137] 向化合物294B(0.150 g)的二氯甲烷(2 mL)溶液中加入三氟乙酸(1 mL)。搅拌1小时之后，浓缩该反应，并在高真空下干燥。将残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.050 g)和氧杂环丁烷-3-酮(0.017 g)处理，并在室温搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液(20 mL)淬灭该反应，并提取到二氯甲烷(50 mL)中。分离有机层，用盐水(25 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。进行硅胶色谱(Reveleris 40 g)，用0.5%至5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱30分钟(流速=40 mL/min)，提供标题化合物。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.70(s, 1H), 11.21(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.87(d1H), 7.75(dd, 1H), 7.61-7.42(m, 3H), 7.42-7.26(m, 2H), 7.18(d, 1H), 7.14-6.97(m, 2H), 6.67(dd, 1H), 6.41(dd, 1H), 6.18(d, 1H), 4.51(dt, 4H), 3.99(d, 2H), 3.56-3.32(m, 1H), 3.06(s,
4H), 2.89-2.68(m, 4H), 2.16(d, 6H), 2.01-1.69(m, 7H), 1.50-1.07(m, 4H), 0.92(s, 6H)。
4H), 2.89-2.68(m, 4H), 2.16(d, 6H), 2.01-1.69(m, 7H), 1.50-1.07(m, 4H), 0.92(s, 6H)。
[3138] 化合物310
[3139] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3,5-二氟-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3140] 化合物310A
[3141] 3,5-二氟-4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
[3142] 将在四氢呋喃(30 mL)中的化合物37C(0.423 g)用NaH(60%油分散体)(0.480 g)处理，在环境温度搅拌20分钟，用3,4,5-三氟苯磺酰胺(0.633 g)处理，搅拌30分钟。加入N,N-二甲基乙酰胺(15 mL)，以便提高反应物的溶解度，并在环境温度下继续搅拌过夜。加入额外的NaH(60%油分散体)(0.480 g)和N,N-二甲基乙酰胺(15 mL)，并将该混合物在50℃加热过夜。用饱和NH4Cl水溶液淬灭该反应，而后在饱和NH4Cl水溶液和乙酸乙酯之间分配。用水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。在胺功能化的硅胶上色谱分离浓缩物，用0至2%甲醇/CH2Cl2作为洗脱液。用反相HPLC(在C18柱上)进一步纯化残余物，使用10-70%乙腈/0.1%三氟乙酸-水的梯度，提供标题化合物。
[3143] 化合物310B
[3144] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3,5-二氟-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3145] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物310A替代化合物1F。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.06(s, 1H), 8.41(d, 1H), 8.11(m,
2H), 8.08(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(m, 2H), 7.07(m, 2H), 6.75(dd, 1H), 6.52(d, 1H), 6.50(dd, 1H), 4.26(d, 2H), 3.85(dd, 1H), 3.83(dd, 1H), 3.74(m, 2H),
3.07(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.26(t, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.87(m, 4H),
1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
2H), 8.08(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(m, 2H), 7.07(m, 2H), 6.75(dd, 1H), 6.52(d, 1H), 6.50(dd, 1H), 4.26(d, 2H), 3.85(dd, 1H), 3.83(dd, 1H), 3.74(m, 2H),
3.07(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.26(t, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.87(m, 4H),
1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
[3146] 化合物311
[3147] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3148] 化合物311A
[3149] 4-(3-(环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)丙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[3150] 向化合物308A(314 mg)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮(72 mg)，而后加入三乙酰氧基硼氢化钠(318 mg)。将该混合物搅拌过夜。用二氯甲烷(300 mL)稀释该混合物，用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤后，蒸发溶剂，得到粗品标题化合物。
[3151] 化合物311B
[3152] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3153] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物1
311A替代化合物1F。H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.65(s, 1 H), 11.37(s, 1 H),
8.68(s, 1 H), 8.54(d, 1 H), 8.02(d, 1 H), 7.79(d, 1 H), 7.49(m, 3 H), 7.34(d,
2 H), 7.03(m, 3 H), 6.67(dd, 1 H), 6.38(dd, 1 H), 6.19(d, 1 H), 4.62(m, 2 H),
4.48(t, 2 H), 3.98(m, 1 H), 3.37(m, 2 H), 3.06(m, 4 H), 2.73(d, 2 H), 2.59(m,
2 H), 2.23(m, 6 H), 1.95(s, 2 H), 1.74(m, 3 H), 1.38(t, 2 H), 0.92(s, 6 H),
0.41(m, 4 H)。
311A替代化合物1F。H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.65(s, 1 H), 11.37(s, 1 H),
8.68(s, 1 H), 8.54(d, 1 H), 8.02(d, 1 H), 7.79(d, 1 H), 7.49(m, 3 H), 7.34(d,
2 H), 7.03(m, 3 H), 6.67(dd, 1 H), 6.38(dd, 1 H), 6.19(d, 1 H), 4.62(m, 2 H),
4.48(t, 2 H), 3.98(m, 1 H), 3.37(m, 2 H), 3.06(m, 4 H), 2.73(d, 2 H), 2.59(m,
2 H), 2.23(m, 6 H), 1.95(s, 2 H), 1.74(m, 3 H), 1.38(t, 2 H), 0.92(s, 6 H),
0.41(m, 4 H)。
[3154] 化合物312
[3155] N-[(3-氯-4-{[1-(1-甲基-L-脯氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3156] 向化合物294B(0.065 g)中加入盐酸(4.0M，在二噁烷中，0.339 mL)和几滴甲醇。30分钟之后，浓缩该反应，加入悬浮在二氯甲烷(0.5 mL)中的(S)-1-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.013 g)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺（N1-((ethylimino)methylene)-N3,N3-dimethylpropane-1,3-diamine）盐酸盐(0.026 g)，而后加入二异丙基乙胺(0.036 mL)。将该混合物在室温搅拌。搅拌过夜之后，将该反应混合物物装填在硅胶(Reveleris 40g)上，使用1%至10%甲醇(含有1N NH3)/二氯甲烷的梯度洗脱30分钟(流速=
40 mL/分钟)，提供标题化合物。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.51(s, 1H), 10.00-
9.22(m, 1H), 7.92(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.44-7.38(m, 1H), 7.38-7.31(m, 2H), 7.29(d, 1H), 7.12-7.01(m, 2H), 6.90(d, 1H), 6.61(dd, 1H), 6.31(dd, 1H), 6.25(d, 1H), 5.85(d, 1H), 4.40(s, 1H), 3.92(s, 4H),
3.17-2.89(m, 8H), 2.73(s, 4H), 2.38(s, 3H), 2.18(m, 6H), 1.96(s, 2H), 1.80(m,
2H), 1.57(s, 2H), 1.39(s, 2H), 1.22(m, 2H), 0.96(m, 6H)。
40 mL/分钟)，提供标题化合物。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.51(s, 1H), 10.00-
9.22(m, 1H), 7.92(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.44-7.38(m, 1H), 7.38-7.31(m, 2H), 7.29(d, 1H), 7.12-7.01(m, 2H), 6.90(d, 1H), 6.61(dd, 1H), 6.31(dd, 1H), 6.25(d, 1H), 5.85(d, 1H), 4.40(s, 1H), 3.92(s, 4H),
3.17-2.89(m, 8H), 2.73(s, 4H), 2.38(s, 3H), 2.18(m, 6H), 1.96(s, 2H), 1.80(m,
2H), 1.57(s, 2H), 1.39(s, 2H), 1.22(m, 2H), 0.96(m, 6H)。
[3157] 化合物313
[3158] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3,4-二氟-5-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3159] 化合物313A
[3160] 3,4-二氟-5-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
[3161] 在化合物310A的方法中，以副产物形式获得标题化合物。
[3162] 化合物313B
[3163] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3,4-二氟-5-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3164] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物313A替代化合物1F。1H NMR(400 MHz, 吡啶-d5)δ 13.05(s, 1H), 8.41(d, 1H), 8.10(d,
1H), 7.98(m, 2H), 7.66(m, 1H), 7.63(d, 1H), 7.44(m, 2H), 7.07(m, 2H), 6.77(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(dd, 1H), 4.12(d, 2H), 3.83(m, 2H), 3.75(m, 2H),
3.08(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.26(t, 2H), 2.15(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.82(m, 4H),
1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
1H), 7.98(m, 2H), 7.66(m, 1H), 7.63(d, 1H), 7.44(m, 2H), 7.07(m, 2H), 6.77(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(dd, 1H), 4.12(d, 2H), 3.83(m, 2H), 3.75(m, 2H),
3.08(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.26(t, 2H), 2.15(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.82(m, 4H),
1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
[3165] 化合物314
[3166] N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-环丙基吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3167] 化合物314A
[3168] (S)-5-氯-6-((4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[3169] 将化合物244B(250 mg)、无水甲醇(6 mL)、(1-乙氧基环丙基氧基)三甲基甲硅烷(0.474 mL)和乙酸(0.509 mL)的溶液在70℃加热30分钟。冷却至环境温度后，加入氰基硼氢化钠(112 mg)，并将该混合物搅拌18小时。加入额外的氰基硼氢化钠(75 mg)，并继续搅拌18小时。浓缩该反应，并将残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。从无水二氯甲烷层中分离粗品，在硅胶上纯化，用1、2.5、5、10%甲醇/二氯甲烷分级梯度进行洗脱，提供标题化合物。
[3170] 化合物314B
[3171] N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-环丙基吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3172] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物314A替代化合物130C1
。H NMR(400 MHz, 吡啶-d5)δ 12.98(s, 1H), 9.09(d, 1H), 8.69(d, 1H), 8.41(d,
1H), 8.11(d, 1H), 7.66-7.64(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.75(dd, 1H),
6.53(m, 1H), 6.48(m, 1H), 5.72(br s, 1H), 4.62-4.57(m, 1H), 4.51-4.47(m, 1H),
3.99(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.08-3.01(m, 5H), 2.77(s, 2H), 2.69(m,
1H), 2.39-2.24(m, 4H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.57(m, 1H), 1.39(t, 2H),
0.94(m, 6H), 0.48-0.3(m, 4H)。
。H NMR(400 MHz, 吡啶-d5)δ 12.98(s, 1H), 9.09(d, 1H), 8.69(d, 1H), 8.41(d,
1H), 8.11(d, 1H), 7.66-7.64(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.75(dd, 1H),
6.53(m, 1H), 6.48(m, 1H), 5.72(br s, 1H), 4.62-4.57(m, 1H), 4.51-4.47(m, 1H),
3.99(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.08-3.01(m, 5H), 2.77(s, 2H), 2.69(m,
1H), 2.39-2.24(m, 4H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.57(m, 1H), 1.39(t, 2H),
0.94(m, 6H), 0.48-0.3(m, 4H)。
[3173] 化合物315
[3174] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3175] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物302C替代化合物1E，化合物3J替代化合物1E。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.70(s, 1H), 11.35(br s, 1H), 8.61(m, 1H), 8.57(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.82(dd, 1H), 7.45-7.57(m, 3H), 7.33(d, 2H), 7.15(d, 1H), 7.01(d, 2H), 6.65(dd, 1H), 6.40(dd, 1H), 6.11(d, 1H),
3.85(dd, 2H), 3.53(m, 2H), 3.27(m, 4H), 2.63(m, 2H), 2.04(m, 2H), 1.91(s,
2H), 1.77(m, 2H), 1.62(m, 4H), 1.45(m, 2H), 1.38(m, 2H), 1.27(m, 1H), 1.23(m,
4H), 0.92(s, 6H)。
3.85(dd, 2H), 3.53(m, 2H), 3.27(m, 4H), 2.63(m, 2H), 2.04(m, 2H), 1.91(s,
2H), 1.77(m, 2H), 1.62(m, 4H), 1.45(m, 2H), 1.38(m, 2H), 1.27(m, 1H), 1.23(m,
4H), 0.92(s, 6H)。
[3176] 化合物316
[3177] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3178] 化合物316A
[3179] 3-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
[3180] 如下制备标题化合物：在对化合物283A的方法中，用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇替代(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇。
[3181] 化合物316B
[3182] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3183] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物302C替代化合物1E，化合物316A替代化合物1F。1H NMR(300MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.77(s, 1H), 11.35(br s, 1H), 8.06(m, 1H), 7.88(d, 1H), 7.79(dd, 1H), 7.58(s, 1H), 7.53(t, 1H), 7.46(d,
1H), 7.34(d, 2H), 7.22(d, 1H), 7.01(d, 2H), 6.66(dd, 1H), 6.42(dd, 1H), 6.11(d, 1H), 3.99(d, 2H), 3.88(dd, 2H), 3.52(m, 2H), 3.34(m, 4H), 2.62(m, 2H),
2.04(m, 4H), 1.76(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.46(m, 2H), 1.38(m, 4H), 0.92(s, 6H),
0.75(m, 2H)。
1H), 7.34(d, 2H), 7.22(d, 1H), 7.01(d, 2H), 6.66(dd, 1H), 6.42(dd, 1H), 6.11(d, 1H), 3.99(d, 2H), 3.88(dd, 2H), 3.52(m, 2H), 3.34(m, 4H), 2.62(m, 2H),
2.04(m, 4H), 1.76(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.46(m, 2H), 1.38(m, 4H), 0.92(s, 6H),
0.75(m, 2H)。
[3184] 化合物317
[3185] 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)氨基]甲基}吗啉-4-甲酸甲酯
[3186] 化合物317A
[3187] 2-((2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯
[3188] 如下制备标题化合物：在对化合物134B的方法中，用氯甲酸甲酯替代甲基碘。
[3189] 化合物317B
[3190] 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)氨基]甲基}吗啉-4-甲酸甲酯
[3191] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物317A替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.00(s, 1H), 9.26(d, 1H), 8.84(t, 1H), 8.43(d, 1H), 8.35(d, 1H), 8.12(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.91(bs,
1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 4.29-4.03(m, 1H),3.89-3.70(m,
3H), 3.71(s, 3H), 3..55-3.38(m, 3H), 3.07(m, 4H), 2.96(dt, 1H), 2.86(dd, 1H),
2.77(s, 2H), 2.26(m, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 4.29-4.03(m, 1H),3.89-3.70(m,
3H), 3.71(s, 3H), 3..55-3.38(m, 3H), 3.07(m, 4H), 2.96(dt, 1H), 2.86(dd, 1H),
2.77(s, 2H), 2.26(m, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。
[3192] 化合物318
[3193] 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
[3194] 化合物318A
[3195] N-乙基-N-甲基-2-((2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酰胺[3196] 如下制备标题化合物：在对化合物134B的方法中，用N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯替代甲基碘。
[3197] 化合物318B
[3198] 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
[3199] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物318A替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.00(s, 1H), 9.26(d, 1H), 8.86(t, 1H), 8.44(d, 1H), 8.33(dd, 1H), 8.12(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.64(d, 1H), 7.44(d, 2H), 7.07(d,
2H), 6.91(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 3.92-3.85(m, 2H),
3.75(d, 1H), 3.62(dt, 1H), 3.55-3.48(m, 1H), 3.45-3.39(m, 2H), 3.21(q, 2H),
3.07(m, 4H), 2.99(dt, 1H), 2.90(dd, 1H), 2.77(s, 2H), 2.76(s, 3H), 2.26(m,
2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 1.06(t, 3H), 0.93(s, 6H)。
2H), 6.91(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 3.92-3.85(m, 2H),
3.75(d, 1H), 3.62(dt, 1H), 3.55-3.48(m, 1H), 3.45-3.39(m, 2H), 3.21(q, 2H),
3.07(m, 4H), 2.99(dt, 1H), 2.90(dd, 1H), 2.77(s, 2H), 2.76(s, 3H), 2.26(m,
2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 1.06(t, 3H), 0.93(s, 6H)。
[3200] 化合物319
[3201] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲磺酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3202] 化合物319A
[3203] 4-((4-(甲磺酰基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[3204] 如下制备标题化合物：在对化合物134B的方法中，用甲磺酰氯替代甲基碘。
[3205] 化合物319B
[3206] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲磺酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3207] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物319A替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.00(s, 1H), 9.25(d, 1H), 8.84(t, 1H), 8.43(d, 1H), 8.32(dd, 1H), 8.13(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.44(d, 2H), 7.07(d,
2H), 6.92(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.92-
3.88(m, 2H), 3.64(m, 2H), 3.56(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.07(m, 4H), 3.04(s, 3H),
2.95-2.88(m, 2H), 2.77(s, 2H), 2.26(m, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t,
2H), 0.94(s, 6H)。
2H), 6.92(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.92-
3.88(m, 2H), 3.64(m, 2H), 3.56(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.07(m, 4H), 3.04(s, 3H),
2.95-2.88(m, 2H), 2.77(s, 2H), 2.26(m, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t,
2H), 0.94(s, 6H)。
[3208] 化合物320
[3209] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丁基(环丙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3210] 化合物320A
[3211] 4-(3-(环丁基(环丙基)氨基)丙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[3212] 向化合物308A(314 mg)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入环丁酮(70 mg)，而后加入三乙酰氧基硼氢化钠(318 mg)。将该混合物搅拌过夜。用二氯甲烷(300 mL)稀释该混合物，用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤后，蒸发溶剂，得到标题化合物。
[3213] 化合物320B
[3214] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丁基(环丙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3215] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物320A替代化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.65(s, 1 H), 8.70(m, 1 H),
8.54(d, 1 H), 8.02(d, 1 H), 7.79(dd, 1 H), 7.49(m, 3 H), 7.34(d, 2 H), 7.03(m, 3 H), 6.66(dd, 1 H), 6.38(dd, 1 H), 6.19(d, 1 H), 3.37(q, 2 H), 3.06(m, 4 H), 2.73(s, 2 H), 2.63(m, 2 H), 2.21(m, 8 H), 1.82(m, 3 H), 1.53(m, 2 H),
1.38(t, 2 H), 0.94(m, 6 H), 0.41(m, 4 H)。
8.54(d, 1 H), 8.02(d, 1 H), 7.79(dd, 1 H), 7.49(m, 3 H), 7.34(d, 2 H), 7.03(m, 3 H), 6.66(dd, 1 H), 6.38(dd, 1 H), 6.19(d, 1 H), 3.37(q, 2 H), 3.06(m, 4 H), 2.73(s, 2 H), 2.63(m, 2 H), 2.21(m, 8 H), 1.82(m, 3 H), 1.53(m, 2 H),
1.38(t, 2 H), 0.94(m, 6 H), 0.41(m, 4 H)。
[3216] 化合物321
[3217] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二氟环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3218] 化合物321A
[3219] 5,5-二氟-2-氧代环己烷甲酸乙酯
[3220] 向4,4-二氟庚二酸二乙酯(4.3 g)的甲苯(50 mL)溶液中加入2-甲基丙-2-醇化钾(2.87 g)，并将该反应在室温搅拌过夜。用1N HCl水溶液(100 mL)淬灭该反应，并用二乙醚(150 mL)提取。用盐水(50 mL)洗涤醚层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。进行硅胶色谱(Reveleris 40 g)，用1%至5%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，得到标题化合物。
[3221] 化合物321B
[3222] 5,5-二氟-2-(三氟甲基磺酰氧基)环己-1-烯甲酸乙酯
[3223] 向化合物321A(2.37 g)的二氯甲烷(40 mL)0℃的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(5.02 mL)，而后加入三氟甲磺酸酐(2.33 mL)，并将该反应慢慢地升温至室温。搅拌过夜之后，用10 ml水、然后1N HCl水溶液(100 mL)淬灭该反应。用二氯甲烷(3×75 mL)提取该反应，并将合并的有机物用盐水(50 mL)洗涤，浓缩。进行硅胶色谱(Reveleris 40 g)，用1%至25%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，得到标题化合物。
[3224] 化合物321C
[3225] 2-(4-氯苯基)-5,5-二氟环己-1-烯甲酸乙酯
[3226] 将化合物321B(3.47 g)、4-氯苯基硼酸(1.925 g)和氟化铯(3.43 g)的30 mL 1,2-二甲氧基乙烷和15 mL乙醇溶液用氮气脱气5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.237 g)，并将该反应加热至70℃。将该反应用醚(200 mL)稀释，用1N HCl水溶液(100 mL)和盐水(100 mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。进行硅胶色谱(Reveleris 40 g)，用1%至8%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱40分钟，得到标题化合物。
[3227] 化合物321D
[3228] (2-(4-氯苯基)-5,5-二氟环己-1-烯基)甲醇
[3229] 向化合物321C(1.84 g)的二乙醚(25 mL)0℃的溶液中加入氢化锂铝(1.0M，4.28 mL)。逐滴加入水，淬灭该反应，然后加入1N HCl水溶液(50 mL)，并将该反应用二乙醚(100 mL)稀释。分离有机层，用盐水(50 mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，提供标题化合物。
[3230] 化合物321E
[3231] 2-(4-氯苯基)-5,5-二氟环己-1-烯甲醛
[3232] 向化合物321D(1.38 g)的二氯甲烷(25 mL)溶液中加入戴斯－马丁氧化剂(2.489 g)，并将该反应在室温搅拌1小时。用1N NaOH水溶液(75 mL)淬灭该反应，并将产物提取到二氯甲烷(2×100 mL)中。用盐水(75 mL)洗涤合并的有机物，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。进行硅胶色谱(Reveris 80 g)，用1%至10%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱40分钟，得到标题化合物。
[3233] 化合物321F
[3234] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二氟环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
[3235] 如下制备标题化合物：在对化合物15G的方法中，用化合物321E替代化合物15E。
[3236] 化合物321G
[3237] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二氟环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
[3238] 如下制备标题化合物：在对化合物15H的方法中，用化合物321F替代化合物15G。
[3239] 化合物321H
[3240] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二氟环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3241] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物321G替代化合物1E，化合物3J替代化合物1E。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.74-11.63(m, 1H), 11.53-11.29(m, 1H), 8.57(d, 2H), 8.05(d, 1H), 7.85-7.77(m, 1H), 7.49(d, 3H), 7.38(d, 2H), 7.16-7.06(m, 3H), 6.73-6.64(m, 1H), 6.43-6.36(m, 1H), 6.21-6.14(m, 1H),
3.93-3.77(m, 2H), 3.29(d, 4H), 3.07(s, 4H), 2.79-2.57(m, 4H), 2.45(dd, 2H),
2.19(s, 6H), 1.99-1.80(m, 1H), 1.70-1.54(m, 2H), 1.38-1.13(m, 2H)。
3.93-3.77(m, 2H), 3.29(d, 4H), 3.07(s, 4H), 2.79-2.57(m, 4H), 2.45(dd, 2H),
2.19(s, 6H), 1.99-1.80(m, 1H), 1.70-1.54(m, 2H), 1.38-1.13(m, 2H)。
[3242] 化合物322
[3243] N-[(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3244] 化合物322A
[3245] 4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[3246] 将1-叔丁基4-乙基4-氟哌啶-1,4-二甲酸酯(2 g)吸收在四氢呋喃(20 mL)中，并在冰浴中冷却。逐滴加入氢化锂铝(1.0M，在二噁烷中，5.09 mL)。将该反应在室温搅拌2小时。用水和1M NaOH水溶液淬灭该反应，而后在室温下再搅拌1小时。用乙酸乙酯提取该混合物，并将提取物合并，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。粗品不用进一步纯化就使用。
[3247] 化合物322B
[3248] 4-((2-氯-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[3249] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物322A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，3-氯-4-氟苯磺酰胺替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[3250] 化合物322C
[3251] 3-氯-4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
[3252] 如下制备标题化合物：在对化合物1B的方法中，用化合物322B替代化合物1A。
[3253] 化合物322D
[3254] 3-氯-4-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
[3255] 向化合物322C(830 mg)的四氢呋喃(15 mL)和乙酸(5 mL)溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮(163 mg)和MP-氰基硼氢化物(2.38 mmol/g，1.9 g)。将该混合物在室温搅拌过夜。然后过滤该反应，并将滤液真空浓缩。使残余物在醚中形成浆液，过滤收集固体产物。
[3256] 化合物322E
[3257] N-[(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3258] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物322D替代化合物1F，化合物3J替代化合物1E。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.71(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.79(m, 1H), 7.58(d, 1H), 7.52(t, 1H), 7.49(d, 1H), 7.34(d, 2H), 7.25(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.67(dd, 1H), 6.42(m, 1H), 6.18(d, 1H), 4.55(t,
2H), 4.44(t, 2H), 4.24(d, 2H), 3.44(m, 2H), 3.07(br s, 4H), 2.74(m, 2H), 2.59(m, 2H), 2.14(m, 7H), 1.95(m, 4H), 1.78(m, 2H), 1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
2H), 4.44(t, 2H), 4.24(d, 2H), 3.44(m, 2H), 3.07(br s, 4H), 2.74(m, 2H), 2.59(m, 2H), 2.14(m, 7H), 1.95(m, 4H), 1.78(m, 2H), 1.38(t, 2H), 0.92(s, 6H)。
[3259] 化合物323
[3260] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3261] 化合物323A
[3262] 3-氯-4-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯磺酰胺
[3263] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用4-氟-3-氯苯磺酰胺替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，(四氢呋喃-3-基)甲醇替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，只不过这里使用二甲基甲酰胺代替四氢呋喃，并将该反应在70℃加热两天。
[3264] 化合物323B
[3265] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3266] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物323A替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.73(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.59(d, 1H), 7.51(dd, 1H), 7.49(d, 1H), 7.34(d, 2H), 7.23(d, 1H), 7.03(d, 2H), 6.66(dd, 1H), 6.42(m, 1H), 6.19(d, 1H), 4.07(m, 2H), 3.80(m, 2H),
3.68(m, 1H)3.56(m, 1H), 3.10(br m, 4H), 2.85(br s, 2H), 2.69(m, 1H), 2.32(br m, 4H), 2.17(br m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.96(s, 2H), 1.69(m, 1H), 1.40(t, 2H),
0.92(s, 6H)。
3.68(m, 1H)3.56(m, 1H), 3.10(br m, 4H), 2.85(br s, 2H), 2.69(m, 1H), 2.32(br m, 4H), 2.17(br m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.96(s, 2H), 1.69(m, 1H), 1.40(t, 2H),
0.92(s, 6H)。
[3267] 化合物324
[3268] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二氟环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3269] 化合物324A
[3270] 4-((反式-4-羟基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[3271] 如下制备标题化合物：在对化合物39C的方法中，用化合物120A替代化合物39B。
[3272] 化合物324B
[3273] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二氟环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3274] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物321G替代化合物1E，化合物324A替代化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1H), 11.41(s, 1H), 8.65-8.50(m, 2H), 8.05(d, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.60-7.44(m, 3H), 7.41-7.34(m,
2H), 7.14-7.02(m, 3H), 6.68(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.17(d, 1H), 4.50(d, 1H),
3.23(t, 2H), 3.06(s, 4H), 2.70(d4H), 2.44(s, 2H), 2.33-1.94(m, 6H), 1.78(dd,
4H), 1.51(d, 2H), 1.23(s, 2H), 1.16-0.92(m, 2H)。
2H), 7.14-7.02(m, 3H), 6.68(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.17(d, 1H), 4.50(d, 1H),
3.23(t, 2H), 3.06(s, 4H), 2.70(d4H), 2.44(s, 2H), 2.33-1.94(m, 6H), 1.78(dd,
4H), 1.51(d, 2H), 1.23(s, 2H), 1.16-0.92(m, 2H)。
[3275] 化合物325
[3276] N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3277] 化合物325A
[3278] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
[3279] 如下制备标题化合物：在对化合物265G的方法中，用氧杂环丁烷-3-酮替代1,3-二氟丙-2-酮。
[3280] 化合物325B
[3281] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
[3282] 如下制备标题化合物：在对化合物15H的方法中，用化合物325A替代化合物15G。
[3283] 化合物325C
[3284] N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3285] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物325B替代化合物1E，化合物286A替代化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1H), 11.13(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.80-7.70(m, 1H), 7.59-7.46(m, 3H), 7.34(d, 2H),
7.21(d, 1H), 7.11-7.03(m, 2H), 6.66(d, 1H), 6.41(dd, 1H), 6.18(d, 1H), 4.50(dd, 4H), 4.26(d, 2H), 3.85-3.69(m, 2H), 3.61(d, 3H), 3.05(s, 4H), 2.69(s,
2H), 2.37(s, 4H), 2.17(s, 6H), 2.04(s, 2H), 1.87(d, 4H), 1.49(d, 6H)。
7.21(d, 1H), 7.11-7.03(m, 2H), 6.66(d, 1H), 6.41(dd, 1H), 6.18(d, 1H), 4.50(dd, 4H), 4.26(d, 2H), 3.85-3.69(m, 2H), 3.61(d, 3H), 3.05(s, 4H), 2.69(s,
2H), 2.37(s, 4H), 2.17(s, 6H), 2.04(s, 2H), 1.87(d, 4H), 1.49(d, 6H)。
[3286] 化合物326
[3287] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3288] 化合物326A
[3289] (R)-4-((4-环丙基吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[3290] 如下制备标题化合物：在对化合物173B的方法中，用化合物258E替代化合物173A。
[3291] 化合物326B
[3292] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3293] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物326A替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.00(s, 1H), 9.26(d, 1H), 8.88(t, 1H), 8.44(d, 1H), 8.34(dd, 1H), 8.12(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.94(d,
1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 3.88(d, 1H), 3.84-3.81(m, 1H),
3.59(dt, 1H), 3.50-3.40(m, 2H), 3.07(m, 4H), 2.93(d, 1H), 2.77(s, 2H), 2.69(d, 1H), 2.34(dt, 1H), 2.26(m, 2H), 2.21(t, 1H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H),
1.58(m, 1H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H), 0.45-0.39(m, 4H)。
1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 3.88(d, 1H), 3.84-3.81(m, 1H),
3.59(dt, 1H), 3.50-3.40(m, 2H), 3.07(m, 4H), 2.93(d, 1H), 2.77(s, 2H), 2.69(d, 1H), 2.34(dt, 1H), 2.26(m, 2H), 2.21(t, 1H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H),
1.58(m, 1H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H), 0.45-0.39(m, 4H)。
[3294] 化合物327
[3295] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3296] 化合物327A
[3297] (S)-4-((4-环丙基吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[3298] 如下制备标题化合物：在对化合物173B的方法中，用化合物259E替代化合物173A。
[3299] 化合物327B
[3300] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3301] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物327A替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.00(s, 1H), 9.26(d, 1H), 8.88(t, 1H), 8.44(d, 1H), 8.34(dd, 1H), 8.12(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.94(d,
1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 3.88(d, 1H), 3.84-3.81(m, 1H),
3.59(dt, 1H), 3.50-3.40(m, 2H), 3.07(m, 4H), 2.93(d, 1H), 2.77(s, 2H), 2.69(d, 1H), 2.34(dt, 1H), 2.26(m, 2H), 2.21(t, 1H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H),
1.58(m, 1H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H), 0.45-0.39(m, 4H)。
1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 3.88(d, 1H), 3.84-3.81(m, 1H),
3.59(dt, 1H), 3.50-3.40(m, 2H), 3.07(m, 4H), 2.93(d, 1H), 2.77(s, 2H), 2.69(d, 1H), 2.34(dt, 1H), 2.26(m, 2H), 2.21(t, 1H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H),
1.58(m, 1H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H), 0.45-0.39(m, 4H)。
[3302] 化合物328
[3303] 4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3304] 化合物328A
[3305] 螺[2.5]辛-5-酮
[3306] 在环境温度下，向3-乙氧基环己-2-烯酮(48.1 mL)的醚(1000 mL)溶液中加入异丙醇化钛(IV)(110 mL)，而后加入乙基溴化镁(357 mL)。在环境温度搅拌该反应混合物2小时，然后用水(500 mL)淬灭。分离(倾析)有机层，用醚(3×300 mL)提取水层。部分地浓缩合并的提取物，达到大约300 mL。加入对甲苯磺酸一水合物(3.0 g)，并将该反应混合物在环境温度搅拌过夜。然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤该反应混合物，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。分馏纯化浓缩物(第一个级分在23 torr下的b.p.为27℃(没有产物)，第二个级分(产物)在8 torr下的b.p.为75℃)。
[3307] 化合物328B
[3308] 5-氯螺[2.5]辛-5-烯-6-甲醛
[3309] 在-5℃，将N,N-二甲基甲酰胺(2.1 mL)在二氯甲烷(3.2 mL)中用POCl3(2.33 mL)慢慢地处理，保持浴温低于0℃。除去冷却浴，并将该混合物在环境温度搅拌30分钟。将该反应混合物恢复冷却浴，将化合物328A(2.484 g)/二氯甲烷(4 mL)慢慢地加入到该反应混合物中。在45℃加热该反应混合物15小时，冷却至室温，而后倒入冰和饱和乙酸钠水溶液的混合物中。冰融化之后，用二乙醚提取该混合物。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的提取物，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。色谱分离浓缩物，用0至10% CH2Cl2/己烷、然后25% CH2Cl2/己烷、而后100% CH2Cl2作为洗脱液。
[3310] 化合物328C
[3311] 5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-甲醛
[3312] 将化合物328B(2.9 g)、4-氯苯基硼酸(2.87 g)、醋酸钯(II)(0.103 g)、K2CO3(5.28 g)和四丁基溴化铵(4.93 g)在100 mL圆底烧瓶中与水(17.0 mL)一起混合。将该烧瓶用氮气吹扫，在45℃搅拌14小时。将该反应混合物在盐水和二乙醚之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，通过硅藻土塞过滤，浓缩，用硅胶色谱分离，用0至2%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液。
[3313] 化合物328D
[3314] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
[3315] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用化合物15F替代哌嗪甲酸叔丁基酯，化合物328C替代4-氯联苯-2-甲醛。
[3316] 化合物328E
[3317] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸盐酸盐
[3318] 将化合物328D(0.85 g)在四氢呋喃(4.8 mL)、甲醇(2.4 mL)和水(2.4 mL)的混合物中用LiOH•H2O(0.184 g)处理，并在50℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，浓缩，除去四氢呋喃和甲醇，用1N HCl水溶液酸化，形成产物沉淀。过滤收集固体，用水冲洗，在真空烘箱中、在80℃干燥过夜，提供标题化合物。
[3319] 化合物328F
[3320] 4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3321] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物328E替代化合物1E。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.07(s, 1H), 9.32(d, 1H), 8.68(t, 1H), 8.44(d, 1H), 8.38(dd, 1H), 8.10(d, 1H), 7.68(m, 1H), 7.66(d, 1H), 7.43(m, 2H), 7.10(m,
2H), 6.91(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.51(m, 2H), 3.97(dd, 2H), 3.30(td, 2H), 3.16(t, 2H), 3.06(m, 4H), 2.81(s, 2H), 2.37(t, 2H), 2.16(m, 4H), 2.11(s, 2H),
1.81(m, 1H), 1.58(dd, 2H), 1.45(t, 2H), 1.32(qd, 2H), 0.38(s, 4H)。
2H), 6.91(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.51(m, 2H), 3.97(dd, 2H), 3.30(td, 2H), 3.16(t, 2H), 3.06(m, 4H), 2.81(s, 2H), 2.37(t, 2H), 2.16(m, 4H), 2.11(s, 2H),
1.81(m, 1H), 1.58(dd, 2H), 1.45(t, 2H), 1.32(qd, 2H), 0.38(s, 4H)。
[3322] 化合物329
[3323] N-{[5-氯-6-({4-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]环己基}甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3324] 化合物329A
[3325] 4-(环丙基氨基)环己烷甲酸乙酯
[3326] 向4-氧代环己烷甲酸乙酯(3.4 g)的二氯甲烷(30 mL)溶液中加入环丙胺(1.14 g)，而后加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.24 g)。将该混合物搅拌过夜。用二氯甲烷(300 mL)稀释该混合物，用2N NaOH、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤，蒸发溶剂，得到标题化合物。
[3327] 化合物329B
[3328] 4-(环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)环己烷甲酸乙酯
[3329] 向化合物329A(1.05g)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮(0.358 g)，而后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.05 g)。将该混合物搅拌过夜。用二氯甲烷(300 mL)稀释该混合物，用2N NaOH水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤，蒸发溶剂，得到标题化合物。
[3330] 化合物329C
[3331] (4-(环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)环己基)甲醇
[3332] 向化合物329B(1.2 g)的四氢呋喃(20 mL)溶液中加入氢化铝锂(0.681 g)。将该混合物搅拌过夜。将2N NaOH水溶液逐滴加入到该反应混合物中。然后用乙酸乙酯(300 mL)稀释该混合物，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤，蒸发溶剂，得到标题化合物。
[3333] 化合物329D
[3334] 5-氯-6-((4-(环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺[3335] 向化合物329C(706 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(6 mL)溶液中加入NaH(60%，在矿物油中，300 mg)。搅拌该混合物30分钟，而后加入5,6-二氯吡啶-3-磺酰胺(706 mg)。将该混合物搅拌过夜。将该混合物倾倒在NH4Cl水溶液中，并用乙酸乙酯(3×200 mL)提取。用水、盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂后，将残余物装填在硅胶柱上，用5至10% （7N NH3-甲醇）/二氯甲烷洗脱，提供标题化合物。
[3336] 化合物329E
[3337] N-{[5-氯-6-({4-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]环己基}甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3338] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物329D替代化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.64(s, 1 H), 8.50(m, 1 H),
8.16(s, 1 H), 8.02(d, 1 H), 7.51(m, 3 H), 7.35(d, 2 H), 7.04(d, 2 H), 6.67(dd, 1 H), 6.38(m, 1 H), 6.21(s, 1 H), 4.70(m, 2 H), 4.43(t, 3 H), 4.19(m, 2 H), 3.12(m, 4 H), 2.84(m, 2 H), 2.19(m, 6 H), 1.96(s, 3 H), 1.77(m, 3 H),
1.38(m, 7 H), 0.93(s, 6 H), 0.44(m, 4 H)。
8.16(s, 1 H), 8.02(d, 1 H), 7.51(m, 3 H), 7.35(d, 2 H), 7.04(d, 2 H), 6.67(dd, 1 H), 6.38(m, 1 H), 6.21(s, 1 H), 4.70(m, 2 H), 4.43(t, 3 H), 4.19(m, 2 H), 3.12(m, 4 H), 2.84(m, 2 H), 2.19(m, 6 H), 1.96(s, 3 H), 1.77(m, 3 H),
1.38(m, 7 H), 0.93(s, 6 H), 0.44(m, 4 H)。
[3339] 化合物330
[3340] 4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3341] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物328E替代化合物3J，化合物218A替代化合物11B。1H NMR(400 MHz, 吡啶-d5)δ 13.01(s, 1H), 9.26(d, 1H), 8.88(t, 1H), 8.43(d, 1H), 8.34(dd, 1H), 8.11(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.42(m,
2H), 7.09(m, 2H), 6.95(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.53(d, 1H), 6.49(dd, 1H), 3.84(m, 2H), 3.58(td, 1H), 3.45(m, 2H), 3.06(m, 4H), 2.93(d, 1H), 2.81(s, 2H),
2.69(d, 1H), 2.35(m, 3H), 2.19(m, 5H), 2.11(s, 2H), 1.58(m, 1H), 1.45(t, 2H),
0.42(m, 8H)。
2H), 7.09(m, 2H), 6.95(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.53(d, 1H), 6.49(dd, 1H), 3.84(m, 2H), 3.58(td, 1H), 3.45(m, 2H), 3.06(m, 4H), 2.93(d, 1H), 2.81(s, 2H),
2.69(d, 1H), 2.35(m, 3H), 2.19(m, 5H), 2.11(s, 2H), 1.58(m, 1H), 1.45(t, 2H),
0.42(m, 8H)。
[3342] 化合物331
[3343] N-({3-氯-4-[(4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3344] 化合物331A
[3345] 2-((2-氯-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
[3346] 向2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(0.478 g)的无水N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)溶液中加入氢化钠(0.280 g)。将该混合物在室温搅拌30分钟，而后加入3-氯-4-氟苯磺酰胺(0.419 g)。将该混合物在40℃搅拌过夜。用水(10 mL)淬灭该反应，并将该混合物调节至～pH7，用乙酸乙酯提取。用硅胶柱纯化粗品，用60%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物。
[3347] 化合物331B
[3348] 3-氯-4-(吗啉-2-基甲氧基)苯磺酰胺
[3349] 如下制备标题化合物：在对化合物134A的方法中，用化合物331A替代化合物113A。
[3350] 化合物331C
[3351] 3-氯-4-((4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基)苯磺酰胺
[3352] a.如下制备标题化合物：在对化合物173B的方法中，用化合物331B替代化合物173A。
[3353] 化合物331D
[3354] N-({3-氯-4-[(4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3355] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物331C替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.04(s, 1H), 8.54(d, 1H), 8.43(d, 1H), 8.27(dd, 1H), 8.09(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 7.05(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.52(d, 1H), 6.50(m, 1H), 4.20(dd, 1H), 4.10(dd, 1H), 3.94(m, 1H),
3.86(d, 1H), 3.58(dt, 1H), 3.06(m, 5H), 2.77(s, 2H), 2.69(d, 1H), 2.40-2.20(m, 4H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.60(m, 1H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H),
0.41(m, 4H)。
3.86(d, 1H), 3.58(dt, 1H), 3.06(m, 5H), 2.77(s, 2H), 2.69(d, 1H), 2.40-2.20(m, 4H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.60(m, 1H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H),
0.41(m, 4H)。
[3356] 化合物332
[3357] N-[(3-氯-4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3358] 化合物332A
[3359] 2-((2-氯-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
[3360] 将3-氯-4-氟苯磺酰胺(1.0 g)、2-(氨甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(1.135 g)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.246 mL)的二甲亚砜(15 mL)溶液在115℃搅拌72小时。浓缩该混合物，用硅胶柱纯化残余物，用60%乙酸乙酯洗脱，提供标题化合物。
[3361] 化合物332B
[3362] 3-氯-4-(吗啉-2-基甲基氨基)苯磺酰胺
[3363] 如下制备标题化合物：在对化合物134A的方法中，用化合物332A替代化合物113A。
[3364] 化合物332C
[3365] 3-氯-4-(((4-环丙基吗啉-2-基)甲基)氨基)苯磺酰胺
[3366] 如下制备标题化合物：在对化合物173B的方法中，用化合物332B替代化合物173A。
[3367] 化合物332D
[3368] N-[(3-氯-4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3369] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物332C替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.05(s, 1H), 8.45(m, 2H), 8.21(dd, 1H), 8.12(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.78(d, 1H), 6.74(dd, 1H), 6.52(d, 1H), 6.50(m, 1H), 6.37(m, 1H), 3.84(d, 1H), 3.77(m, 1H),
3.54(dt, 1H), 3.35(m, 2H), 3.05(m, 4H), 2.94(d, 1H), 2.77(s, 2H), 2.68(d,
1H), 2.32(dt, 1H), 2.26(m, 2H), 2.18-2.12(m, 5H), 1.97(s, 2H), 1.55(m, 1H),
1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H), 0.41(m, 4H)。
3.54(dt, 1H), 3.35(m, 2H), 3.05(m, 4H), 2.94(d, 1H), 2.77(s, 2H), 2.68(d,
1H), 2.32(dt, 1H), 2.26(m, 2H), 2.18-2.12(m, 5H), 1.97(s, 2H), 1.55(m, 1H),
1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H), 0.41(m, 4H)。
[3370] 化合物333
[3371] 2-{[(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
[3372] 化合物333A
[3373] 2-((2-氯-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
[3374] 如下制备标题化合物：在对化合物134B的方法中，用化合物332B替代化合物134A，N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯替代甲基碘。
[3375] 化合物333B
[3376] 2-{[(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
[3377] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物333A替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.05(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.20(dd, 1H), 8.10(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.79(d,
1H), 6.73(dd, 1H), 6.52(dd, 1H), 6.49(d, 1H), 6.43(m, 1H), 3.83(d, 2H),3.73(d, 1H), 3.59(dt, 1H), 3.41-3.35(m, 3H), 3.20(q, 2H), 3.05(m, 4H), 2.95(t,
1H), 2.84(dd, 1H), 2.76(s, 2H), 2.73(s, 3H), 2.25(m, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 1.04(t, 3H), 0.94(s, 6H)。
1H), 6.73(dd, 1H), 6.52(dd, 1H), 6.49(d, 1H), 6.43(m, 1H), 3.83(d, 2H),3.73(d, 1H), 3.59(dt, 1H), 3.41-3.35(m, 3H), 3.20(q, 2H), 3.05(m, 4H), 2.95(t,
1H), 2.84(dd, 1H), 2.76(s, 2H), 2.73(s, 3H), 2.25(m, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 1.04(t, 3H), 0.94(s, 6H)。
[3378] 化合物334
[3379] (2S)-2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}吡啶-2-基)氧基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
[3380] 化合物334A
[3381] (S)-2-((3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氧基)甲基)-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺[3382] 如下制备标题化合物：在对化合物134B的方法中，用化合物244B替代化合物134A，N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯替代甲基碘。
[3383] 化合物334B
[3384] (2S)-2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}吡啶-2-基)氧基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
[3385] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物334A替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 12.98(s, 1H), 9.08(d, 1H), 8.70(d, 1H), 8.42(d, 1H), 8.11(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.64(d, 1H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.75(dd,
1H), 6.53(d, 1H), 6.48(m, 1H), 4.58(dd, 1H),4.47(dd, 1H), 4.03(m, 1H), 3.84(m, 2H), 3.63(dt, 1H), 3.45(d, 1H), 3.22(q, 2H), 3.07(m, 4H), 3.05-2.95(m,
2H), 2.78(s, 3H), 2.77(s, 2H), 2.26(m, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t,
2H), 1.07(t, 3H), 0.94(s, 6H)。
1H), 6.53(d, 1H), 6.48(m, 1H), 4.58(dd, 1H),4.47(dd, 1H), 4.03(m, 1H), 3.84(m, 2H), 3.63(dt, 1H), 3.45(d, 1H), 3.22(q, 2H), 3.07(m, 4H), 3.05-2.95(m,
2H), 2.78(s, 3H), 2.77(s, 2H), 2.26(m, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t,
2H), 1.07(t, 3H), 0.94(s, 6H)。
[3386] 化合物335
[3387] N-[(5-氯-6-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3388] 化合物335A
[3389] 2-((3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
[3390] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，2-(氨甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[3391] 化合物335B
[3392] 5-氯-6-(吗啉-2-基甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
[3393] 如下制备标题化合物：在对化合物134A的方法中，用化合物335A替代化合物113A。
[3394] 化合物335C
[3395] 5-氯-6-((4-环丙基吗啉-2-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
[3396] 如下制备标题化合物：在对化合物173B的方法中，用化合物335B替代化合物173A。
[3397] 化合物335D
[3398] N-[(5-氯-6-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3399] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物335C替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.02(s, 1H), 9.15(d, 1H), 8.49(d, 1H), 8.43(d, 1H), 8.11(d, 1H), 7.80(t, 1H), 7.69(d, 1H), 7.65(t, 1H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H),
6.73(dd, 1H), 6.52(m, 1H), 6.49(d, 1H), 3.92(m, 1H),3.84(m, 2H), 3.70(m, 1H),
3.54(dt, 1H), 3.05(m, 4H), 2.99(d, 1H), 2.76(s, 2H), 2.68(d, 1H), 2.32(dt,
1H), 2.25(m, 2H), 2.12(m, 5H), 1.97(s, 2H), 1.53(m, 1H), 1.39(t, 2H), 0.93(s,
6H), 0.40(m, 4H)。
6.73(dd, 1H), 6.52(m, 1H), 6.49(d, 1H), 3.92(m, 1H),3.84(m, 2H), 3.70(m, 1H),
3.54(dt, 1H), 3.05(m, 4H), 2.99(d, 1H), 2.76(s, 2H), 2.68(d, 1H), 2.32(dt,
1H), 2.25(m, 2H), 2.12(m, 5H), 1.97(s, 2H), 1.53(m, 1H), 1.39(t, 2H), 0.93(s,
6H), 0.40(m, 4H)。
[3400] 化合物336
[3401] 2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}吡啶-2-基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
[3402] 化合物336A
[3403] 2-((3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氨基)甲基)-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺[3404] 如下制备标题化合物：在对化合物134B的方法中，用化合物335B替代化合物134A，N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯替代甲基碘。
[3405] 化合物336B
[3406] 2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}吡啶-2-基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
[3407] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物336A替代化合物130C1
。H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.03(s, 1H), 9.14(d, 1H), 8.51(d, 1H), 8.43(d, 1H),
8.11(d, 1H), 7.89(m, 1H), 7.69(d, 1H), 7.66(t, 1H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H),
6.74(dd, 1H), 6.51(m, 1H), 6.48(d, 1H), 3.96(m, 1H),3.90-3.70(m, 4H), 3.59(dt, 1H), 3.43(d, 1H), 3.17(q, 2H), 3.05(m, 4H), 2.95(dt, 1H), 2.81(dd, 1H),
2.76(s, 2H), 2.72(s, 3H), 2.25(m, 2H), 2.13(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H),
1.03(t, 3H), 0.93(s, 6H)。
。H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.03(s, 1H), 9.14(d, 1H), 8.51(d, 1H), 8.43(d, 1H),
8.11(d, 1H), 7.89(m, 1H), 7.69(d, 1H), 7.66(t, 1H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H),
6.74(dd, 1H), 6.51(m, 1H), 6.48(d, 1H), 3.96(m, 1H),3.90-3.70(m, 4H), 3.59(dt, 1H), 3.43(d, 1H), 3.17(q, 2H), 3.05(m, 4H), 2.95(dt, 1H), 2.81(dd, 1H),
2.76(s, 2H), 2.72(s, 3H), 2.25(m, 2H), 2.13(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H),
1.03(t, 3H), 0.93(s, 6H)。
[3408] 化合物337
[3409] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3410] 化合物337A
[3411] 4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
[3412] 在0℃，向己烷洗涤的NaH(17 g)的二氯甲烷(700 mL)悬浮液中逐滴加入5,5-二甲基-2-甲氧羰基环己酮(38.5 g)。搅拌30分钟之后，将该混合物冷却至-78℃，加入三氟乙酸酐(40 mL)。将该反应混合物加热至室温，并搅拌24小时。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到产物。
[3413] 化合物337B
[3414] 2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲酸甲酯
[3415] 将化合物337A(62.15g)、4-氯苯基硼酸(32.24 g)、CsF(64 g)和四(三苯基膦)钯(0)(2g)在2:1二甲氧基乙烷/甲醇(600 mL)中加热至70℃，保持24小时。将该混合物浓缩。加入醚(4×200 mL)，并将该混合物过滤。将合并的醚溶液浓缩，得到产物。
[3416] 化合物337C
[3417] (2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲醇
[3418] 通过注射器向LiBH4(13g)、化合物337B(53.8 g)和醚(400 mL)的混合物中慢慢地加入甲醇(25 mL)。将该混合物在室温搅拌24小时。在冰冷却下，用1N HCl淬灭该反应。用水稀释该混合物，并用醚(3×100 mL)提取。干燥(Na2SO4)提取物，过滤，浓缩。将粗品在硅胶上用0-30%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[3419] 化合物337D
[3420] 4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯[3421] 在0℃，通过注射器将甲磺酰氯(7.5 mL)加入到化合物337C(29.3 g)和三乙胺(30 mL)(在CH2Cl2(500 mL)中)中，并将该混合物搅拌1分钟。加入N-叔丁氧基羰基哌嗪(25 g)，并将该混合物在室温搅拌24小时。将悬浮液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗品在硅胶上用10-20%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[3422] 化合物337E
[3423] 1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪
[3424] 将化合物337D(1 g)在二氯甲烷(10 mL)、三氟乙酸(10 mL)和三乙基甲硅烷(1 mL)中搅拌1小时。将该混合物浓缩，吸收在二氯甲烷(100 mL)和饱和Na2CO3水溶液(20 mL)的混合物中，搅拌10分钟。分离各层，并将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到产物。
[3425] 化合物337F
[3426] 5-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
[3427] 向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.4 g)的四氢呋喃(250 mL)混合物中加入1M六甲基二硅胺化锂/四氢呋喃(86 mL)，10分钟之后，加入TIPS-Cl(三异丙基氯硅烷)(18.2 mL)。将该混合物在室温搅拌24小时。将该反应用醚稀释，并将得到的溶液用水洗涤两次。干燥(Na2SO4)提取物，过滤，浓缩。将粗品在硅胶上用10%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[3428] 化合物337G
[3429] 1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇
[3430] 在-78℃，向化合物337F(24.3 g)的四氢呋喃(500 mL)混合物中加入2.5M BuLi(30.3 mL)。2分钟之后，加入硼酸三甲酯(11.5 mL)，并用1小时将该混合物升温至室温。将该反应倒入水中，用乙酸乙酯提取三次，并将合并的提取物用盐水洗涤，浓缩。在0℃，将粗品吸收在四氢呋喃(200 mL)中，加入1M NaOH水溶液(69 mL)，而后加入30% H2O2水溶液(8.43 mL)，并将该溶液搅拌1小时。加入Na2S2O3(10 g)，用浓HCl和固体NaH2PO4将pH值调节至4-5。用乙酸乙酯提取该溶液两次，并将合并的提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗品在硅胶上用5-25%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[3431] 化合物337H
[3432] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
[3433] 将化合物337G(8.5 g)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(7.05 g)和K3PO4(9.32 g)的混合物在二甘醇二甲醚(40 mL)中、在115℃搅拌24小时。将该反应冷却，用醚(600 mL)稀释，用水洗涤两次和用盐水洗涤，浓缩。将粗品在硅胶上用2-50%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[3434] 化合物337I
[3435] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
[3436] 将化合物337H(1.55 g)、化合物337E(2.42 g)和HK2PO4(1.42 g)在二甲亚砜(20 mL)中的混合物、在135℃搅拌24小时。将该反应冷却，用醚(400 mL)稀释，用1M NaOH水溶液洗涤三次和用盐水洗涤，浓缩。将粗品在硅胶上用10-50%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[3437] 化合物337J
[3438] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
[3439] 将化合物337I(200 mg)在二噁烷(10 mL)和1M NaOH水溶液(6 mL)中、在50℃搅拌24小时。将该反应冷却，加入到NaH2PO4溶液中，用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的提取物，浓缩，得到纯产物。
[3440] 化合物337K
[3441] (4-羟基-4-甲基环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
[3442] 在-78℃，向强烈搅拌的(4-氧代环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(1.7 g)的四氢呋喃(40 mL)溶液中滴加入1.6M甲基锂(14.02 mL)/醚。加入完毕后，在-78℃搅拌该混合物1.2小时，并倒入冷却的NH4Cl水溶液中。将得到的混合物用二氯甲烷(100 ml，三次)提取，用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，装填在Analogix纯化系统上，将其用0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，提供标题化合物。
[3443] 化合物337L
[3444] 4-(氨甲基)-1-甲基环己醇
[3445] 在0℃，将化合物337K(1.3 g)在二氯甲烷(5 mL)中用三氟乙酸(2.1 mL)和几滴水处理1小时。浓缩该反应混合物，并将残余物直接用于下一步。
[3446] 化合物337M
[3447] 4-((反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[3448] 将化合物337L(732 mg)和4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.1 g)在四氢呋喃(15 mL)中用三乙胺处理过夜。浓缩该反应混合物，并将残余物用反相色谱纯化，用30%-50%乙腈/（0.1%三氟乙酸水溶液）洗脱，分离标题化合物。
[3449] 化合物337N
[3450] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3451] 将化合物337J(3.0 g)、化合物337M(1.98 g)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(1.93 g)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(1.31 g)在二氯甲烷(50 mL)中的混合物搅拌过夜，浓缩。用反向色谱纯化残余物，用40%-70%乙腈/（0.1% TFA-水）洗脱。浓缩目标级分，除去乙腈，用NaHCO3中和，用二氯甲烷提取。用Na2SO4干燥有机层，浓缩，干燥，提供标题化合物。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d 6)δ 11.68(s, 1 H), 8.52-8.58(m, 2 H), 8.04(d, 1 H), 7.79(dd, 1 H), 7.53(d, 1 H), 7.47-7.52(m, 2 H), 7.30-7.37(m, 2 H), 7.07(d, 1 H), 7.01-7.06(m, 2 H), 6.68(dd, 1 H), 6.39(dd, 1 H), 6.19(d, 1 H), 4.25(s, 1 H), 3.25-3.32(m, 4 H), 3.07(s, 4 H), 2.75(s, 2 H), 2.09-
2.24(m, 6 H), 1.95(s, 2 H), 1.50-1.73(m, 5 H), 1.28-1.43(m, 4 H), 1.06-1.18(m, 5 H), 0.92(s, 6 H)。
2.24(m, 6 H), 1.95(s, 2 H), 1.50-1.73(m, 5 H), 1.28-1.43(m, 4 H), 1.06-1.18(m, 5 H), 0.92(s, 6 H)。
[3452] 化合物338
[3453] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3454] 化合物338A
[3455] 4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
[3456] 在0℃，向己烷洗涤的NaH(17 g)的二氯甲烷(700 mL)悬浮液中逐滴加入5,5-二甲基-2-甲氧羰基环己酮(38.5 g)。搅拌30分钟之后，将该混合物冷却至-78℃，加入三氟乙酸酐(40 mL)。将该反应混合物加热至室温，并搅拌24小时。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到产物。
[3457] 化合物338B
[3458] 2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲酸甲酯
[3459] 将化合物338A(62.15g)、4-氯苯基硼酸(32.24 g)、CsF(64 g)和四(三苯基膦)钯(0)(2g)在2:1二甲氧基乙烷/甲醇(600 mL)中加热至70℃，保持24小时。将该混合物浓缩。加入醚(4×200 mL)，并将该混合物过滤。将合并的醚溶液浓缩，得到产物。
[3460] 化合物338C
[3461] (2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲醇
[3462] 通过注射器向LiBH4(13g)、化合物338B(53.8 g)和醚(400 mL)的混合物中慢慢地加入甲醇(25 mL)。将该混合物在室温搅拌24小时。在冰冷却下，用1N HCl水溶液淬灭该反应。用水稀释该混合物，并用醚(3×100 mL)提取。干燥(Na2SO4)提取物，过滤，浓缩。将粗品在硅胶上用0-30%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[3463] 化合物338D
[3464] 4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯[3465] 在0℃，通过注射器将甲磺酰氯(7.5 mL)加入到化合物338C(29.3 g)和三乙胺(30 mL)(在CH2Cl2(500 mL)中)中，并将该混合物搅拌1分钟。加入N-叔丁氧基羰基哌嗪(25 g)，并将该混合物在室温搅拌24小时。将悬浮液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗品在硅胶上用10-20%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[3466] 化合物338E
[3467] 1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪
[3468] 将化合物338D(1 g)在二氯甲烷(10 mL)、三氟乙酸(10 mL)和三乙基甲硅烷(1 mL)中搅拌1小时。将该混合物浓缩，吸收在二氯甲烷(100 mL)和饱和Na2CO3水溶液(20 mL)的混合物中，搅拌10分钟。分离各层，并将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到产物。
[3469] 化合物338F
[3470] 5-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
[3471] 向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.4 g)的四氢呋喃(250 mL)混合物中加入1M六甲基二硅胺化锂/四氢呋喃(86 mL)，10分钟之后，加入TIPS-Cl(三异丙基氯硅烷)(18.2 mL)。将该混合物在室温搅拌24小时。将该反应用醚稀释，并将得到的溶液用水洗涤两次。干燥(Na2SO4)提取物，过滤，浓缩。将粗品在硅胶上用10%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[3472] 化合物338G
[3473] 1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇
[3474] 在-78℃，向化合物338F(24.3 g)的四氢呋喃(500 mL)混合物中加入2.5M BuLi(30.3 mL)。2分钟之后，加入硼酸三甲酯(11.5 mL)，并用1小时将该混合物升温至室温。将该反应倒入水中，用乙酸乙酯提取三次，并将合并的提取物用盐水洗涤，浓缩。在0℃，将粗品吸收在四氢呋喃(200 mL)中，加入1M NaOH水溶液(69 mL)，而后加入30% H2O2水溶液(8.43 mL)，并将该溶液搅拌1小时。加入Na2S2O3(10 g)，用浓HCl和固体NaH2PO4将pH值调节至4-5。用乙酸乙酯提取该溶液两次，并将合并的提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗品在硅胶上用5-25%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[3475] 化合物338H
[3476] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
[3477] 将化合物338G(8.5 g)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(7.05 g)和K3PO4(9.32 g)在二甘醇二甲醚(40 mL)中的混合物、在115℃搅拌24小时。将该反应冷却，用醚(600 mL)稀释，用水洗涤两次和用盐水洗涤，浓缩。将粗品在硅胶上用2-50%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[3478] 化合物338I
[3479] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
[3480] 将化合物338H(1.55 g)、化合物338E(2.42 g)和HK2PO4(1.42 g)在二甲亚砜(20 mL)中的混合物、在135℃搅拌24小时。将该反应冷却，用醚(400 mL)稀释，用1M NaOH水溶液洗涤三次，和用盐水洗涤，浓缩。将粗品在硅胶上用10-50%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[3481] 化合物338J
[3482] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
[3483] 将化合物338I(200 mg)在二噁烷(10 mL)和1M NaOH(6 mL)中、在50℃搅拌24小时。将该反应冷却，加入到NaH2PO4溶液中，用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的提取物，浓缩，得到纯产物。
[3484] 化合物338K
[3485] (4-羟基-4-甲基环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
[3486] 在-78℃，向强烈搅拌的(4-氧代环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(1.7 g)的四氢呋喃(40 mL)溶液中滴加入1.6M甲基锂(14.02 mL)/醚。加入完毕后，在-78℃搅拌该混合物1.2小时，并倒入冷却的NH4Cl水溶液中。将得到的混合物用二氯甲烷(100 ml，三次)提取，用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，装填在Analogix纯化系统上，将其用0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，提供标题化合物。
[3487] 化合物338L
[3488] 4-(氨甲基)-1-甲基环己醇
[3489] 在0℃，将化合物338K(1.3 g)在二氯甲烷(5 mL)中用三氟乙酸(2.1 mL)和几滴水处理1小时。浓缩该反应混合物，并将残余物直接用于下一步。
[3490] 化合物338M
[3491] 4-((顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[3492] 将化合物338L(732 mg)和4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.1 g)在四氢呋喃(15 mL)中用三乙胺处理过夜。浓缩该反应混合物，并将残余物用反相色谱纯化，用30%-50%乙腈/(0.1%三氟乙酸水溶液)洗脱，分离标题化合物。
[3493] 化合物338N
[3494] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3495] 将化合物338J(144 mg)、化合物338M(95 mg)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(123 mg)和1 3 3
N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N ,N -二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(62.7 mg)在二氯甲烷(7 mL)中的混合物搅拌过夜，浓缩。用反向色谱纯化残余物，用40%-70%乙腈/(0.1% TFA-水)洗脱。浓缩目标级分，用NaHCO3中和，用二氯甲烷提取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，干燥，提供标题化合物。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d 6)δ 11.69(s, 1 H), 11.38(s, 1 H),
8.59(t, 1 H), 8.55(d, 1 H), 8.04(d, 1 H), 7.79(dd, 1 H), 7.54(d, 1 H), 7.46-
7.52(m, 2 H), 7.30-7.38(m, 2 H), 7.00-7.10(m, 3 H), 6.68(dd, 1 H), 6.39(dd, 1 H), 6.19(d, 1 H), 3.95(s, 1 H), 3.25(t, 4 H), 3.07(s, 4 H), 2.75(s, 2 H),
2.10-2.26(m, 6 H), 1.95(s, 2 H), 1.29-1.62(m, 8 H), 1.16-1.30(m, 2 H), 1.08(s, 3 H), 0.92(s, 6 H)。
N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N ,N -二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(62.7 mg)在二氯甲烷(7 mL)中的混合物搅拌过夜，浓缩。用反向色谱纯化残余物，用40%-70%乙腈/(0.1% TFA-水)洗脱。浓缩目标级分，用NaHCO3中和，用二氯甲烷提取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，干燥，提供标题化合物。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d 6)δ 11.69(s, 1 H), 11.38(s, 1 H),
8.59(t, 1 H), 8.55(d, 1 H), 8.04(d, 1 H), 7.79(dd, 1 H), 7.54(d, 1 H), 7.46-
7.52(m, 2 H), 7.30-7.38(m, 2 H), 7.00-7.10(m, 3 H), 6.68(dd, 1 H), 6.39(dd, 1 H), 6.19(d, 1 H), 3.95(s, 1 H), 3.25(t, 4 H), 3.07(s, 4 H), 2.75(s, 2 H),
2.10-2.26(m, 6 H), 1.95(s, 2 H), 1.29-1.62(m, 8 H), 1.16-1.30(m, 2 H), 1.08(s, 3 H), 0.92(s, 6 H)。
[3496] 化合物339
[3497] N-[(5-氯-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-羟基-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3498] 化合物339A
[3499] (1R,4S)-螺[二环[2.2.1]庚烷-2,2’-[1,3]二氧戊环]-5-甲酸甲基酯
[3500] 使1,4-二氧杂螺[4.4]壬-6-烯(5 g)、丙烯酸甲酯(10.24 g)和氢醌(0.13 g)的反应混合物在100℃、在乙腈(12 mL)中加热三天。冷却后，除去溶剂，用硅胶快速色谱纯化残余物，用4:1己烷/乙酸乙酯洗脱，提供标题化合物的两个异构体的混合物。
[3501] 化合物339B
[3502] (1R,4S)-螺[二环[2.2.1]庚烷-2,2’-[1,3]二氧戊环]-5-基甲醇
[3503] 将化合物339A(1.0 g)在四氢呋喃中冷却至0℃。向此溶液中逐滴加入1.0N氢化锂铝(2.8 mL)。搅拌该反应混合物2小时。加入水(0.4 mL)，而后加入2N NaOH水溶液(0.2 mL)。滤出固体，浓缩滤液。加入甲苯，然后将其蒸馏，除去任何痕量的水。该标题化合物不用进一步纯化就用于下一个反应。
[3504] 化合物339C
[3505] 5-氯-6-(((1S,2R,4R)-5-氧代二环[2.2.1]庚-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺[3506] 如下制备标题化合物：在对化合物36B的方法中，用化合物339B替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，化合物40A替代化合物36A。用反相Gilson制备HPLC系统(具有Phenomenex制备柱(Luna，5μ，C18(2)，250X21.20 mm，5Å)分离5位的两个立体异构体，用20-80%乙腈/水(含有0.1%三氟乙酸)洗脱。收集目标级分，在60℃真空除去溶剂。在该过程期间，形成许多固体。然后将其在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，并将水层用额外的乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物。
[3507] 化合物339D
[3508] 5-氯-6-(((1S,2R,4R,5R)-5-羟基-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[3509] 在0℃，将化合物339C(0.44 g)在四氢呋喃(15 mL)中用3.0M甲基溴化镁(5.3 mL)处理。搅拌该溶液16小时。然后在乙酸乙酯和0.05N HCl水溶液(20 mL)之间分配该反应混合物。分离有机层，并将水层用额外的乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，使用10-50%乙酸乙酯/己烷，提供标题化合物。
[3510] 化合物339E
[3511] N-[(5-氯-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-羟基-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3512] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物339D替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.66(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.16(s, 1H), 8.02(d,1H), 7.49-7.55(m, 3H), 7.35(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.67(dd, 1H), 6.38(dd, 1H), 6.20(s, 1H), 4.40-4.48(m, 2H), 4.31(s, 1H), 3.09(s, 4H), 2.83(s, 2H), 2.15-2.33(m, 7H), 1.96(s, 2H), 1.87(d, 1H), 1.65-1.69(m, 1H), 1.54-1.56(m, 2H), 1.36-
1.47(m, 6H), 1.26-1.30(m, 1H), 1.19(s, 3H), 0.93(s, 6H)。
1.47(m, 6H), 1.26-1.30(m, 1H), 1.19(s, 3H), 0.93(s, 6H)。
[3513] 化合物340
[3514] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰乙基)(环丙基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3515] 化合物340A
[3516] 4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[3517] 向4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.4 g)的四氢呋喃(30 mL)溶液中加入1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺(1.0 g)和二异丙基乙胺(5 mL)。将该混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯(300 mL)稀释该混合物，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤，蒸发溶剂，得到标题化合物。
[3518] 化合物340B
[3519] N-(4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
[3520] 向化合物3J(617 mg)和化合物340A(386 mg)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(288 mg)和4-(二甲基氨基)吡啶(183 mg)。将该混合物搅拌过夜。用二氯甲烷(300 mL)稀释该混合物，用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤，蒸发溶剂，得到标题化合物。
[3521] 化合物340C
[3522] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(4-氧代环己基氨基)苯磺酰基)苯甲酰胺[3523] 向化合物340B(386 mg)的丙酮(10 mL)和水(5 mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(50 mg)。将该混合物在Biotage Initiator微波反应器中、在120℃搅拌30分钟。用二氯甲烷(300 mL)稀释该混合物，用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤，蒸发溶剂，得到标题化合物。
[3524] 化合物340D
[3525] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰乙基)(环丙基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3526] 向化合物340C(240 mg)和3-(环丙基氨基)丙腈(62 mg)的四氢呋喃(10 mL)溶液中加入乙酸(2 mL)和MP-氰基硼氢化物(300 mg，2.15mmol/g)。将该混合物搅拌过夜。过滤该混合物，真空浓缩，将残余物溶解在二甲亚砜/甲醇(1:1，10 mL)中，装填在Gilson C18(100A)250x121.2 mm(10微米)上，用30%乙腈至65%乙腈洗脱40分钟。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.66(s, 1 H), 8.55(dd, 1 H), 8.17(d, 1 H), 8.03(d, 1 H), 7.79(d, 1 H), 7.49(m, 3 H), 7.34(d, 2 H), 7.11(m, 1 H), 7.04(d, 2 H), 6.67(dd, 1 H),
6.38(d, 1 H), 6.19(d, 1 H), 4.01(m, 1 H), 3.56(m, 1 H), 3.06(m, 4 H), 2.88(t,
2 H), 2.65(m, 6 H), 2.19(m, 6 H), 2.00(m, 7 H), 1.51(m, 6 H), 0.92(s, 6 H),
0.42(m, 4 H)。
6.38(d, 1 H), 6.19(d, 1 H), 4.01(m, 1 H), 3.56(m, 1 H), 3.06(m, 4 H), 2.88(t,
2 H), 2.65(m, 6 H), 2.19(m, 6 H), 2.00(m, 7 H), 1.51(m, 6 H), 0.92(s, 6 H),
0.42(m, 4 H)。
[3527] 化合物341
[3528] N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3529] 化合物341A
[3530] 1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
[3531] 向4-氧代环己烷甲酸乙酯(31.8 g)的甲苯(100 mL)溶液中加入乙二醇(36.5 mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.426 g)。将该双相混合物在环境温度下快速搅拌72小时。将该反应用水(900 mL)稀释，并用醚(900 mL)提取。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，而后用无水硫酸钠干燥。过滤后，高真空浓缩，获得标题化合物。
[3532] 化合物341B
[3533] 1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲醇
[3534] 向氢化铝锂(8.19 g)的四氢呋喃(400 mL)悬浮液中逐滴加入化合物341A(37.8 g)的四氢呋喃(75 mL)溶液。然后将该混合物回流加热2小时。将该反应混合物在冰浴中冷却，非常慢地用水(8 mL)淬灭。然后顺序地加入4N氢氧化钠(8 mL)、醚(200 mL)、水(24 mL)、醚(500 mL)和无水硫酸钠(250 g)。将得到的混合物快速地搅拌2小时，过滤。浓缩滤液，分离标题化合物。
[3535] 化合物341C
[3536] 8-(苄氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
[3537] 向氢化钠(60%油分散体，8.86 g)的四氢呋喃(170 mL)悬浮液中加入化合物341B(30.52 g)的四氢呋喃(100 mL)溶液。搅拌该混合物30分钟，加入苄基溴(24 mL)。搅拌72小时之后，用饱和氯化铵溶液(400 mL)淬灭该反应，用醚(500 mL)稀释。分离各层，并将水层用醚(2 X 150 mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机物，过滤，浓缩。在硅胶上纯化粗品，用0、10、15、75%乙酸乙酯/己烷的分级梯度进行洗脱，提供标题化合物。
[3538] 化合物341D
[3539] 4-(苄氧基甲基)环己酮
[3540] 向化合物341C(43.02 g)的二噁烷(500 mL)溶液中加入水(125 mL)和2M盐酸(90 mL)。将该混合物在85℃加热18小时。一旦冷却，用盐水(1500 ml)、饱和碳酸氢钠溶液(300 mL)和醚(1000 mL)稀释该反应混合物。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩。在硅胶上纯化粗品，用5-50%乙酸乙酯/己烷的分级梯度进行洗脱，提供标题化合物。
[3541] 化合物341E
[3542] 反式-4-(苄氧基甲基)-1-甲基环己醇
[3543] 向在甲苯(1100 mL)中的2,6-二-叔丁基-4-甲酚(83.4 g)中稍微小心地加入2.0M(在己烷中)三甲基铝(95 mL)，控制甲烷逸出和少量放热。在氮气氛围中，在环境温度搅拌该反应混合物75分钟，然后冷却至-77℃。逐滴加入化合物341D(14 g)的甲苯(15 mL)溶液，保持温度低于-74℃。然后逐滴加入甲基锂(1.6M，在二乙醚中，120 mL)，保持温度低于-65℃。在氮气氛围中，在-77℃将得到的混合物搅拌2小时。然后将该反应混合物倒入1N HCl水溶液(1600 mL)中，用甲苯冲洗烧瓶。用盐水洗涤有机层，用二乙醚提取合并的水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，浓缩。在650 g球形硅胶上色谱分离浓缩物，使用2.5升80/20己烷/乙酸乙酯、然后3.0升75/25己烷/乙酸乙酯、最后4.0升70/30己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，提供标题化合物。
[3544] 化合物341F
[3545] 反式-4-(羟甲基)-1-甲基环己醇
[3546] 在500 mL 不锈钢耐压瓶中，将化合物341E(12.6 g)和乙醇(120 mL)加入到20% Pd(OH)2/C(湿润，1.260 g)中。在30 psi氢气条件下，将该反应混合物在环境温度搅拌。在5分钟时，停止吸收氢气。通过尼龙膜过滤该混合物，用乙醇冲洗。浓缩滤液，而后与甲苯(100 mL)共沸，除去任何残余的乙醇。在高真空下干燥浓缩物40分钟，提供标题化合物。
[3547] 化合物341G
[3548] 5-氯-6-((反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[3549] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，化合物341F替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[3550] 化合物341H
[3551] N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3552] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物328E替代化合物3J，化合物341G替代化合物11B。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.09(s, 1H), 9.18(d, 1H), 8.74(d, 1H), 8.41(d, 1H), 8.09(d, 1H), 7.67(m, 2H), 7.42(m, 2H), 7.09(m, 2H),
6.74(dd, 1H), 6.52(dd, 1H), 6.49(d, 1H), 4.29(d, 2H), 3.05(m, 4H), 2.80(s,
2H), 2.37(t, 2H), 2.15(m, 4H), 2.11(s, 2H), 1.89(m, 6H), 1.75(m, 2H), 1.45(t,
2H), 1.41(s, 3H), 1.32(m, 2H), 0.37(m, 4H)。
6.74(dd, 1H), 6.52(dd, 1H), 6.49(d, 1H), 4.29(d, 2H), 3.05(m, 4H), 2.80(s,
2H), 2.37(t, 2H), 2.15(m, 4H), 2.11(s, 2H), 1.89(m, 6H), 1.75(m, 2H), 1.45(t,
2H), 1.41(s, 3H), 1.32(m, 2H), 0.37(m, 4H)。
[3553] 化合物342
[3554] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3555] 化合物342A
[3556] 5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
[3557] 向50 ml耐压瓶中加入咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(0.26 g)、乙酸(10 mL)和湿润5%钯/碳(0.052 g)。在30 psi和50℃下，搅拌该反应混合物16小时。滤出固体，浓缩滤液。将残余物吸收在乙酸乙酯中。然后将其用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，使用10-100%乙酸乙酯/己烷，提供标题化合物。
[3558] 化合物342B
[3559] (5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲醇
[3560] 如下制备标题化合物：在对化合物339B的方法中，用化合物342A替代化合物339A。
[3561] 化合物342C
[3562] 5-氯-6-((5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺[3563] 如下制备标题化合物：在对化合物36B的方法中，用化合物342B替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，化合物40A替代化合物36A。
[3564] 化合物342D
[3565] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3566] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物342C替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.54(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.41-7.44(m, 2H), 7.2-7.36(m, 4H), 7.05(d, 2H), 6.63(dd,
1H), 6.32(dd, 1H), 6.24(d, 1H), 4.42-4.51(m, 1H), 4.37-4.40(m, 1H), 4.29(dd,
1H), 3.91(dd, 1H), 3.03(s, 4H), 2.90-2.95(m, 2H), 2.77(s, 2H), 2.51-2.52(m,
1H), 2.07-2.23(m, 7H), 1.96(s, 2H), 1.76-1.82(m, 1H), 1.65-1.69(m, 2H), 1.54-
1.56(m, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
1H), 6.32(dd, 1H), 6.24(d, 1H), 4.42-4.51(m, 1H), 4.37-4.40(m, 1H), 4.29(dd,
1H), 3.91(dd, 1H), 3.03(s, 4H), 2.90-2.95(m, 2H), 2.77(s, 2H), 2.51-2.52(m,
1H), 2.07-2.23(m, 7H), 1.96(s, 2H), 1.76-1.82(m, 1H), 1.65-1.69(m, 2H), 1.54-
1.56(m, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。
[3567] 化合物343
[3568] N-[(5-氯-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-羟基-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3569] 化合物343A
[3570] 5-氯-6-(((1S,2S,4R)-5-氧代二环[2.2.1]庚-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺[3571] 在化合物339C的方法中，以另一个异构体形式分离标题化合物。
[3572] 化合物343B
[3573] 5-氯-6-(((1S,2S,4R,5R)-5-羟基-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[3574] 如下制备标题化合物：在对化合物339C的方法中，用化合物343A替代化合物339B。
[3575] 化合物343C
[3576] N-[(5-氯-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-羟基-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3577] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物343B替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.49-7.55(m, 3H), 7.35(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.67(dd, 1H), 6.39(dd, 1H),
6.20(d, 1H), 4.27(s, 1H), 4.11-4.19(m, 2H), 3.11(s, 4H), 2.87(s, 2H), 1.96-
2.23(m, 10H), 1.88(d, 1H), 1.50(dd, 1H), 1.33-1.44(m, 2H), 1.13-1.19(m, 4H),
0.88-0.93(m, 8H)。
6.20(d, 1H), 4.27(s, 1H), 4.11-4.19(m, 2H), 3.11(s, 4H), 2.87(s, 2H), 1.96-
2.23(m, 10H), 1.88(d, 1H), 1.50(dd, 1H), 1.33-1.44(m, 2H), 1.13-1.19(m, 4H),
0.88-0.93(m, 8H)。
[3578] 化合物344
[3579] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3580] 化合物344A
[3581] 4-((顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[3582] 将化合物347A(732 mg)和4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.2 g)在四氢呋喃(40 mL)中用60%氢化钠(1.6 g)处理3天。用水淬灭该反应。将得到的混合物用稀HCl水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。用反相色谱纯化残余物，用30-50% CH3CN/（0.1%三氟乙酸-水）洗脱，提供标题化合物的单一对映体。
[3583] 化合物344B
[3584] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3585] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物344A替代化合物1F，化合物3J替代化合物1E。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1H), 8.34(d, 1H), 8.04(m, 2H), 7.52(m, 3H), 7.40(d, 1H), 7.35(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.40(m, 1H), 6.20(d, 1H), 4.02(d, 2H), 3.96(s, 1H), 3.10(br s, 4H), 2.85(m,
2H), 2.29(m, 3H), 2.15(t, 2H), 1.96(br s, 2H), 1.68(m, 1H), 1.55(m, 4H),1.42(m, 4H), 1.27(m, 2H), 1.10(s, 3H), 0.92(s, 6H)。
2H), 2.29(m, 3H), 2.15(t, 2H), 1.96(br s, 2H), 1.68(m, 1H), 1.55(m, 4H),1.42(m, 4H), 1.27(m, 2H), 1.10(s, 3H), 0.92(s, 6H)。
[3586] 化合物345
[3587] N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3588] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物328E替代化合物3J，化合物277O替代化合物11B。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.07(s, 1H), 9.13(d, 1H), 8.41(d, 1H), 8.09(d, 1H), 7.68(t, 1H), 7.66(d, 1H), 7.42(m, 2H), 7.09(m, 2H),
6.75(dd, 1H), 6.51(m, 2H), 4.64(d, 4H), 4.53(d, 2H), 3.39(m, 1H), 3.06(m,
4H), 2.81(s, 2H), 2.51(m, 2H), 2.37(m, 2H), 2.12(m, 10H), 1.90(m, 2H), 1.45(t, 2H), 0.38(s, 4H)。
6.75(dd, 1H), 6.51(m, 2H), 4.64(d, 4H), 4.53(d, 2H), 3.39(m, 1H), 3.06(m,
4H), 2.81(s, 2H), 2.51(m, 2H), 2.37(m, 2H), 2.12(m, 10H), 1.90(m, 2H), 1.45(t, 2H), 0.38(s, 4H)。
[3589] 化合物346
[3590] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3591] 如下制备标题化合物：在对化合物340D的方法中，用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐替代3-(环丙基氨基)丙腈。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.68(s, 1 H), 11.38(m, 1 H),
8.55(m, 1 H), 8.36(d, 1 H), 8.03(d, 1 H), 7.80(m, 1 H), 7.50(m, 3 H), 7.34(d,
2 H), 7.13(d, 1 H), 7.04(d, 2 H), 6.83(m, 1 H), 6.68(m, 1 H), 6.38(d, 1 H),
6.19(s, 1 H), 4.02(s, 1 H), 3.83(m, 1 H), 3.06(m, 4 H), 2.96(m, 2 H), 2.73(m,
4 H), 2.26(m, 8 H), 1.97(m, 4 H), 1.68(m, 4 H), 1.37(m, 2 H), 0.92(s, 6 H)。
8.55(m, 1 H), 8.36(d, 1 H), 8.03(d, 1 H), 7.80(m, 1 H), 7.50(m, 3 H), 7.34(d,
2 H), 7.13(d, 1 H), 7.04(d, 2 H), 6.83(m, 1 H), 6.68(m, 1 H), 6.38(d, 1 H),
6.19(s, 1 H), 4.02(s, 1 H), 3.83(m, 1 H), 3.06(m, 4 H), 2.96(m, 2 H), 2.73(m,
4 H), 2.26(m, 8 H), 1.97(m, 4 H), 1.68(m, 4 H), 1.37(m, 2 H), 0.92(s, 6 H)。
[3592] 化合物347
[3593] N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3594] 化合物347A
[3595] 4-(羟甲基)-1-甲基环己醇
[3596] 在0℃，将4-(羟甲基)环己酮(800 mg)在四氢呋喃(15 mL)中用3M氯化甲基镁/四氢呋喃(6.24 mL)处理。用2小时将该反应加热至室温，用甲醇和水淬灭。将得到的混合物浓缩，并将残余物悬浮在乙酸乙酯中。滤出沉淀，浓缩滤液。用色谱纯化残余物，用0-100%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物。
[3597] 化合物347B
[3598] 5-氯-6-((反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[3599] 在室温下，将化合物347A(970 mg)和化合物40A(1.6 g)在N,N-二甲基甲酰胺(8 mL)中用氢化钠(1.8 g，60%)处理2天。用水淬灭该反应。将得到的混合物用稀HCl水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。用反相色谱纯化残余物，用30-45%乙腈/（0.1%三氟乙酸-水）洗脱，分离标题化合物。
[3600] 化合物347C
[3601] 5-氯-6-((顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[3602] 如对化合物347B所述方法制备和分离标题化合物。
[3603] 化合物347D
[3604] N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3605] 如对化合物11D所述方法制备标题化合物，使用化合物347B代替化合物11B。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d 6)δ 11.67(s, 1 H), 8.51(d, 1 H), 8.18(d, 1 H), 8.03(d, 1 H), 7.48-7.56(m, 3 H), 7.35(d, 2 H), 7.05(d, 2 H), 6.68(dd, 1 H), 6.39(dd,
1 H), 6.21(d, 1 H), 4.17-4.34(m, 3 H), 3.11(s, 4 H), 2.89(s, 2 H), 2.24-2.42(m, 4 H), 2.15(s, 2 H), 1.96(s, 2 H), 1.66-1.82(m, 3 H), 1.55(d, 2 H), 1.31-
1.44(m, 4 H), 1.12-1.27(m, 2 H), 1.10(s, 3 H), 0.93(s, 6 H)。
1 H), 6.21(d, 1 H), 4.17-4.34(m, 3 H), 3.11(s, 4 H), 2.89(s, 2 H), 2.24-2.42(m, 4 H), 2.15(s, 2 H), 1.96(s, 2 H), 1.66-1.82(m, 3 H), 1.55(d, 2 H), 1.31-
1.44(m, 4 H), 1.12-1.27(m, 2 H), 1.10(s, 3 H), 0.93(s, 6 H)。
[3606] 化合物348
[3607] N-({5-氯-6-[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3608] 如对化合物11D所述方法制备标题化合物，使用化合物347C代替化合物11B。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1 H), 8.51(d, 1 H), 8.18(d, 1 H), 8.03(d, 1 H), 7.47-7.58(m, 3 H), 7.35(d, 2 H), 7.05(d, 2 H), 6.68(dd, 1 H), 6.39(dd,
1 H), 6.21(d, 1 H), 4.21(d, 2 H), 3.95(s, 1 H), 3.11(s, 4 H), 2.89(s, 2 H),
2.33(d, 4 H), 2.15(s, 2 H), 1.96(s, 2 H), 1.63-1.77(m, 1 H), 1.48-1.60(m, 4 H), 1.35-1.48(m, 4 H), 1.20-1.33(m, 2 H), 1.09(s, 3 H), 0.93(s, 6 H)。
1 H), 6.21(d, 1 H), 4.21(d, 2 H), 3.95(s, 1 H), 3.11(s, 4 H), 2.89(s, 2 H),
2.33(d, 4 H), 2.15(s, 2 H), 1.96(s, 2 H), 1.63-1.77(m, 1 H), 1.48-1.60(m, 4 H), 1.35-1.48(m, 4 H), 1.20-1.33(m, 2 H), 1.09(s, 3 H), 0.93(s, 6 H)。
[3609] 化合物349
[3610] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2,2-二氟环丙基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3611] 如下制备标题化合物：在对化合物340D的方法中，用2,2-二氟环丙胺盐酸盐替代3-(环丙基氨基)丙腈。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.60(s, 1 H), 8.47(m, 2 H),
8.12(m, 1 H), 7.98(m, 1 H), 7.72(m, 2 H), 7.47(m, 3 H), 7.34(m, 3 H), 7.05(m,
3 H), 6.65(dd, 1 H), 6.35(m, 1 H), 6.22(d, 1 H), 3.54(m, 2 H), 3.08(m, 4 H),
2.74(m, 4 H), 2.25(m, 4 H), 2.01(m, 4 H), 1.38(m, 4 H), 0.92(s, 6 H)。
8.12(m, 1 H), 7.98(m, 1 H), 7.72(m, 2 H), 7.47(m, 3 H), 7.34(m, 3 H), 7.05(m,
3 H), 6.65(dd, 1 H), 6.35(m, 1 H), 6.22(d, 1 H), 3.54(m, 2 H), 3.08(m, 4 H),
2.74(m, 4 H), 2.25(m, 4 H), 2.01(m, 4 H), 1.38(m, 4 H), 0.92(s, 6 H)。
[3612] 化合物350
[3613] N-({5-氯-6-[(顺式-1-氟-4-羟基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3614] 化合物350A
[3615] 螺[苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2,1’-环己烷]-4’-甲酸乙酯
[3616] 向4-氧代环己烷甲酸乙酯(22.75 g)和邻苯二酚(14.75 g)的甲苯(200 mL)溶液中加入催化剂数量的对甲苯磺酸一水合物，并将该混合物在Dean-Stark分水器中回流搅拌过夜。用二乙醚(600 mL)稀释该混合物，用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后，过滤该混合物，真空蒸发溶剂，提供标题化合物。
[3617] 化合物350B
[3618] 4’-氟螺[苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2,1’-环己烷]-4’-甲酸乙酯
[3619] 在0℃，将化合物350A(5.25g)的四氢呋喃(40 mL)溶液逐滴加入到二异丙基胺化锂溶液(12 mL，2.0M，在四氢呋喃/庚烷/乙苯中)中。在0℃搅拌该溶液30分钟，而后用小管转移到预先冷却(0℃)的N-氟苯磺酰亚胺(sulfonnimide，7.89g)的无水四氢呋喃(20 mL)搅拌溶液中。在0℃搅拌该反应混合物30分钟，而后在20℃搅拌18小时。将该反应混合物倾倒在NH4Cl水溶液中，并用二乙醚(3×200 mL)提取。用水、盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥。过滤，蒸发溶剂，得到粗品。
[3620] 化合物350C
[3621] (4’-氟螺[苯并[d][1,3]二恶茂-2,1’-环己烷]-4’-基)甲醇
[3622] 向化合物350B(23 g)的四氢呋喃(150 mL)溶液中加入氢化铝锂(3.11 g)。将该混合物搅拌过夜。将2N NaOH水溶液逐滴加入到该反应混合物中。然后用乙酸乙酯(600 mL)稀释该混合物，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤，蒸发溶剂，得到粗品，将其装填在600 g类似（analogics）柱上，用10%至20%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物。
[3623] 化合物350D
[3624] 5-氯-6-((4’-氟螺[苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2,1’-环己烷]-4’-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[3625] 向化合物350C(89 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)溶液中加入NaH(65%，在矿物油中，36 mg)。搅拌该混合物30分钟，而后加入5,6-二氯吡啶-3-磺酰胺(85 mg)。将该混合物搅拌过夜。将该混合物倾倒在NH4Cl水溶液中，并用乙酸乙酯(100 mL)提取。用水、盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂后，将残余物装填在硅胶柱上，用30%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物。
[3626] 化合物350E
[3627] 5-氯-6-((1-氟-4-氧代环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[3628] 向化合物350D(1.6g)和对甲苯磺酸吡啶(1.2 g)的丙酮(10 mL)溶液中加入水(2 mL)，并将该混合物在微波辐射下、在100℃搅拌10分钟。用二氯甲烷(300 mL)稀释该混合物，用NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤，蒸发溶剂，得到标题化合物。
[3629] 化合物350F
[3630] 5-氯-6-((顺式-1-氟-4-羟基环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[3631] 向化合物350E(336 mg)的四氢呋喃(10 mL)溶液中加入NaBH4(75 mg)。搅拌该混合物45分钟。用乙酸乙酯(300 mL)稀释该混合物，用2N NaOH水溶液、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后，过滤该混合物，蒸发溶剂，得到粗品。
[3632] 化合物350G
[3633] N-({5-氯-6-[(顺式-1-氟-4-羟基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3634] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物350F替代化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.63(s, 1 H), 8.48(s, 1 H),
8.18(s, 1 H), 8.01(d, 1 H), 7.50(m, 3 H), 7.35(d, 2 H), 7.05(d, 2 H), 6.67(dd, 1 H), 6.37(dd, 1 H), 6.21(d, 1 H), 4.62(d, 1 H), 4.47(s, 1 H), 4.40(s, 1 H), 3.46(m, 1 H), 3.06(m, 4 H), 2.88(m, 1 H), 2.25(m, 6 H), 1.99(m, 4 H),
1.58(m, 8 H), 0.93(s, 6 H)。
8.18(s, 1 H), 8.01(d, 1 H), 7.50(m, 3 H), 7.35(d, 2 H), 7.05(d, 2 H), 6.67(dd, 1 H), 6.37(dd, 1 H), 6.21(d, 1 H), 4.62(d, 1 H), 4.47(s, 1 H), 4.40(s, 1 H), 3.46(m, 1 H), 3.06(m, 4 H), 2.88(m, 1 H), 2.25(m, 6 H), 1.99(m, 4 H),
1.58(m, 8 H), 0.93(s, 6 H)。
[3635] 化合物351
[3636] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3637] 化合物351A
[3638] 1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二甲酸二乙基酯
[3639] 向500 mL圆底烧瓶中加入二异丙胺(16 mL)和四氢呋喃(311 mL)。在氮气氛围中，将该溶液冷却至-78℃，加入n-BuLi(2.5M，在己烷中，44.8 mL)。在-78℃搅拌该反应30分钟，加入1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(20 g)的四氢呋喃溶液(大约10 mL)。在-78℃搅拌该溶液1小时，加入纯的氯甲酸乙酯(9 mL)。在-78℃搅拌10分钟之后，用2小时将该反应加热至室温。用饱和NH4Cl水溶液淬灭该反应，用二乙醚稀释。分离各层，用二乙醚提取水层，并将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩。用常规相快速柱色谱(Analogix，0-65%己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。
[3640] 化合物351B
[3641] 1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二基二甲醇
[3642] 向1升圆底烧瓶中加入化合物351A(26.6 g)和四氢呋喃(310 mL)，得到无色溶液。将该溶液冷却至0℃，通过注射器加入氢化锂铝(2M，在四氢呋喃中，62 mL)。使该反应升温至室温，搅拌过夜。将该混合物冷却至0℃，用4.7 mL水、4.7 mL 10% NaOH水溶液和14 mL水慢慢地淬灭。搅拌该混合物，直到形成盐为止，然后通过Supelco 90 mm硅胶布氏漏斗过滤。
旋转蒸发浓缩滤液，并将残余物用常规相快速柱色谱(Analogix，0-80%己烷/乙酸乙酯)纯化。
旋转蒸发浓缩滤液，并将残余物用常规相快速柱色谱(Analogix，0-80%己烷/乙酸乙酯)纯化。
[3643] 化合物351C
[3644] 2,8,11-三氧杂-二螺[3.2.4]十三烷
[3645] 向1升圆底烧瓶中加入化合物351B(13 g)/四氢呋喃(321 mL)。在氮气氛围中，将该溶液冷却至-78℃，通过注射器逐滴加入n-BuLi(25.7 mL)。加入结束之后，搅拌该混合物30分钟，通过加入漏斗加入4-甲苯磺酰氯(12.25 g)的四氢呋喃溶液。搅拌该反应过夜，逐渐地升温至室温。将该反应混合物冷却至-78℃，加入n-BuLi(25.7mL)。将该混合物加热至室温，并搅拌3小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭该反应，用二乙醚稀释。分离各层，用二乙醚提取水层，并将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩。用常规相（regular phase）快速柱色谱(Analogix，0-20%丙酮/己烷)纯化残余物。
[3646] 化合物351D
[3647] 2-氧杂螺[3.5]壬-7-酮
[3648] 向500 mL圆底烧瓶中加入化合物351C(11 g)/80%乙酸水溶液(200 mL)。将该反应加热至65℃，搅拌大约4小时。旋转蒸发除去大部分乙酸和水，并将残余物用常规相快速柱色谱(Analogix，0-65%己烷/乙酸乙酯)纯化。
[3649] 化合物351E
[3650] 7-亚甲基-2-氧杂螺[3.5]壬烷
[3651] 在250 mL圆底烧瓶中加入甲基三苯基碘化磷(phosphonium，4.33 g)/四氢呋喃(35.7 mL)，得到悬浮液。将该悬浮液冷却至-15℃。逐滴加入n-BuLi(2.5M，在己烷中，4.28 mL)，并将该混合物在-15℃搅拌40分钟，加入化合物351D(1 g)的四氢呋喃(大约5 mL)溶液。在-15℃搅拌该混合物大约15分钟，并加热至室温。1.5小时之后，反应完成，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用二乙醚稀释。分离各层，并将水层用二乙醚提取(2×)。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩。用常规相色谱(Analogix，80 g Grace硅胶柱，0-50%己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。
[3652] 化合物351F
[3653] 2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲醇
[3654] 向25 mL圆底烧瓶中加入化合物351E(568 mg)和化合物351F/四氢呋喃(4.11 mL)，得到无色溶液。加入9-硼二环[3.3.1]壬烷(0.5M，在四氢呋喃中，24.7 mL)，并将该反应在室温搅拌2小时。加入乙醇(11 mL)，而后加入NaOH水溶液(5M，4.11 mL)，而后加入过氧化氢(2.1 mL)。将该反应在50℃加热2小时。旋转蒸发浓缩该混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯提取水层(3×)，并将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩。用常规相快速柱色谱(Analogix，80 g Grace，0-70%己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。
[3655] 化合物351G
[3656] 4-(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[3657] 如下制备化合物351G：在化合物24A的方法中，用化合物351F替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[3658] 化合物351H
[3659] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3-硝基苯基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
[3660] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物351G替代化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1 H)8.34(s, 1 H)8.03(d, 2 H)7.45-7.57(m, 3 H)7.30-7.40(m, 3 H)7.04(d, 2 H)6.67(dd, 1 H)6.39(dd, 1 H)6.17-6.23(m, 1 H)4.29(s, 2 H)4.20(s, 2 H)4.00(d, 2 H)3.08(s, 4 H)2.73-2.90(m, 2 H)2.72(s, 1 H)2.01-2.32(m, 6 H)1.96(s, 2 H)1.64-1.78(m, 4 H)1.33-1.50(m, 6 H)0.96-1.15(m, 2 H)0.92(s, 6 H)。
[3661] 化合物352
[3662] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3663] 化合物352A
[3664] 4-((反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[3665] 如下制备标题化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物341F替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[3666] 化合物352B
[3667] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3668] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物352A替代化合物1F，化合物3J替代化合物1E。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.66(s, 1H), 8.31(br s, 1H), 8.01(m, 2H), 7.49(m, 3H), 7.33(m, 3H), 7.03(m, 2H), 6.66(dd, 1H), 6.37(m,
1H), 6.19(d, 1H), 4.27(s, 1H), 4.05(d, 2H), 3.40(m, 2H), 3.17(s, 1H), 3.07(m,
3H), 2.79(m, 1H), 2.24(m, 3H), 2.14(m, 2H), 1.94(m, 2H), 1.71(m, 3H), 1.52(m,
2H), 1.38(m, 4H), 1.22(m, 2H), 1.09(s, 3H), 0.91(s, 6H)。
1H), 6.19(d, 1H), 4.27(s, 1H), 4.05(d, 2H), 3.40(m, 2H), 3.17(s, 1H), 3.07(m,
3H), 2.79(m, 1H), 2.24(m, 3H), 2.14(m, 2H), 1.94(m, 2H), 1.71(m, 3H), 1.52(m,
2H), 1.38(m, 4H), 1.22(m, 2H), 1.09(s, 3H), 0.91(s, 6H)。
[3669] 化合物353
[3670] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二(氟甲基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3671] 化合物353A
[3672] 1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二基二(亚甲基)二(4-甲基苯磺酸酯（) -diylbis(methylene) bis(4-methylbenzenesulfonate）
[3673] 向500 mL圆底烧瓶中加入化合物351B(10g)和二氯甲烷(165 mL)，得到无色溶液。加入三乙胺(24.1 ml)和甲苯-2-磺酰氯(19.8 g)，而后加入4-二甲基氨基吡啶(0.604 g)。
将反应回流过夜。加入饱和NH4Cl水溶液，而后用水和额外的二氯甲烷稀释。用二氯甲烷(2×)提取水层，并将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，旋转蒸发浓缩。用常规相快速柱色谱(Analogix，0-55%己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。
将反应回流过夜。加入饱和NH4Cl水溶液，而后用水和额外的二氯甲烷稀释。用二氯甲烷(2×)提取水层，并将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，旋转蒸发浓缩。用常规相快速柱色谱(Analogix，0-55%己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。
[3674] 化合物353B
[3675] 8,8-二(氟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
[3676] 向500 mL圆底烧瓶中加入化合物353A(20 g)。加入四正丁基氟化铵(1M，在四氢呋喃中，200 ml)，并将得到的溶液回流6天。冷却该反应，用二乙醚稀释，用水(3×)洗涤。干燥(Na2SO4)有机物，过滤，旋转蒸发浓缩。用常规相快速柱色谱(Analogix，0-30%己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。
[3677] 化合物353C
[3678] 向250 mL圆底烧瓶中加入化合物353B(1.1 g)和 80%乙酸水溶液(50 mL)。将该反应在65℃加热3小时，冷却，旋转蒸发浓缩，除去大部分乙酸和水。用常规相快速柱色谱(Analogix，0-50%己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。
[3679] 化合物353D
[3680] 2-氯-5,5-二(氟甲基)环己-1-烯甲醛
[3681] 向100 mL梨型烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(498µl)和二氯甲烷(8.9 ml)，得到无色溶液。将该溶液冷却至0℃，逐滴加入POCl3(550µl)，然后将该混合物加热至室温，保持30分钟。同时，向100 ml梨形烧瓶中加入化合物353C(870 mg，5.36 mmol)/二氯甲烷(8941µl)，得到无色溶液。然后，将Vilsmeier试剂吸收在注射器中，并在室温下逐滴加入到4,4-二(氟甲基)环己酮(870 mg)溶液中。将得到的溶液搅拌过夜。将反应物倒入饱和NaHCO3水溶液和冰中，加热至室温，用二氯甲烷(3×30 ml)提取。将有机物合并，用MgSO4干燥，过滤，旋转蒸发浓缩。用常规相快速柱色谱(Analogix，0-60%己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。
[3682] 化合物353E
[3683] 2-(4-氯苯基)-5,5-二(氟甲基)环己-1-烯甲醛
[3684] 向20 ml瓶中加入化合物353D(460 mg)、4-氯苯基硼酸(414 mg)、碳酸钾(762 mg)、四丁基溴化铵(711 mg)、醋酸钯(II)(14.85 mg)和水(2450µl)，得到悬浮液，将其用氮气脱气2分钟。将该反应在45℃搅拌过夜，冷却，倾倒在Supelco硅胶布氏漏斗中，用乙酸乙酯洗涤若干次。旋转蒸发浓缩滤液，并将残余物用常规相快速柱色谱(Analogix，0-60%己烷/乙酸乙酯)纯化。
[3685] 化合物353F
[3686] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二(氟甲基)环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
[3687] 向20 ml瓶中加入化合物353E(240 mg)、化合物15F(297 mg)和二氯甲烷(4.2 ml)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(268 mg)，并将该反应在室温搅拌过夜。将反应物直接加载到硅胶上，用常规相快速柱色谱(Analogix，0-80%己烷/乙酸乙酯)纯化。
[3688] 化合物353G
[3689] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二(氟甲基)环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
[3690] 如下制备标题化合物：在对化合物15H的方法中，用化合物353F替代化合物15G。
[3691] 化合物353H
[3692] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二(氟甲基)环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰基)苯甲酰胺
[3693] 如下制备化合物353H：在化合物11D的方法中，用化合物353G替代化合物3J，化合物1F替代化合物11B。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1 H)11.44(s, 1 H)8.48-8.70(m, 1 H)8.05(d, 2 H)7.81(dd, 1 H)7.46-7.59(m, 3 H)7.35(d, 2 H)7.12(d, 2 H)6.68(dd, 1 H)6.40(dd, 1 H)6.16(d, 1 H)4.39-4.49(m, 2 H)4.23-4.35(m, 2 H)3.85(dd, J =11.87, 2.71 Hz, 2 H)3.20-3.30(m, 4 H)2.98-3.10(m, 4 H)2.66-2.77(m, 2 H)2.11-2.30(m, 6 H)2.02-2.12(m, 3 H)1.99(s, 1 H)1.82-1.97(m, 1 H)1.54-
1.67(m, 4 H)1.20-1.34(m, 2 H)。
1.67(m, 4 H)1.20-1.34(m, 2 H)。
[3694] 化合物354
[3695] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3696] 化合物354A
[3697] 2-((2-硝基-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
[3698] 如下制备标题化合物：用2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯替代四氢-2H-吡喃-4-基-甲醇，化合物24A。
[3699] 化合物354B
[3700] 4-(吗啉-2-基甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[3701] 如下制备标题化合物：在对化合物134A的方法中，用化合物354A替代化合物113A。
[3702] 化合物354C
[3703] 4-((4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[3704] 如下制备标题化合物：在对化合物173B的方法中，用化合物354B替代化合物173A。
[3705] 化合物354D
[3706] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3707] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物354C替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 12.98(s, 1H), 9.06(d, 1H), 8.50(dd, 1H), 8.41(d, 1H), 8.09(d, 1H), 7.66(t, 1H), 7.62(d, 1H), 7.44(d, 2H), 7.26(d, 1H), 7.07(d,
2H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 4.31(dd, 1H),4.22(dd, 1H), 3.92(m, 1H), 3.83(d, 1H), 3.56(dt, 1H), 3.07(m, 5H), 2.77(s, 2H), 2.68(d, 1H),
2.35(m, 2H), 2.26(m, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.59(m, 1H), 1.39(t, 2H),
0.94(s, 6H), 0.40(m, 4H)。
2H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 4.31(dd, 1H),4.22(dd, 1H), 3.92(m, 1H), 3.83(d, 1H), 3.56(dt, 1H), 3.07(m, 5H), 2.77(s, 2H), 2.68(d, 1H),
2.35(m, 2H), 2.26(m, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.59(m, 1H), 1.39(t, 2H),
0.94(s, 6H), 0.40(m, 4H)。
[3708] 化合物355
[3709] N-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,
3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3710] 化合物355A
[3711] 5-氯-6-((反式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[3712] 向冷却(0℃)的化合物350E(1.2g)的四氢呋喃(30 mL)溶液中逐滴加入甲基溴化镁溶液(5 ml，3.0M，在醚中)。当加入时，反应混合物凝固。将更多的四氢呋喃(10 ml)加入到该混合物中，继续搅拌1小时。将该混合物倾倒在NH4Cl水溶液中，并用乙酸乙酯(3×150 mL)提取。用水、盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥。过滤该混合物，浓缩。将残余物溶于二甲亚砜/甲醇(20 mL，1:1)中，装填在Gilson C18(100A)250x121.2 mm(10微米)上，用30%乙腈至65%乙腈洗脱40分钟，分离两个异构体，并分离标题化合物。
[3713] 化合物355B
[3714] N-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,
3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3715] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物355A替代化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.63(s, 1 H), 8.47(s, 1 H),
8.17(s, 1 H), 7.54(d, 1 H), 7.48(m, 2 H), 7.35(d, 2 H), 7.05(d, 2 H), 6.67(dd, 1 H), 6.37(d, 1 H), 6.22(d, 1 H), 4.49(s, 1 H), 4.42(s, 1 H), 4.15(s, 1 H), 3.06(m, 4 H), 2.84(m, 1 H), 2.25(m, 6 H), 1.96(s, 3 H), 1.83(m, 4 H),
1.44(m, 6 H), 1.14(s, 3 H), 0.93(s, 6 H)。
8.17(s, 1 H), 7.54(d, 1 H), 7.48(m, 2 H), 7.35(d, 2 H), 7.05(d, 2 H), 6.67(dd, 1 H), 6.37(d, 1 H), 6.22(d, 1 H), 4.49(s, 1 H), 4.42(s, 1 H), 4.15(s, 1 H), 3.06(m, 4 H), 2.84(m, 1 H), 2.25(m, 6 H), 1.96(s, 3 H), 1.83(m, 4 H),
1.44(m, 6 H), 1.14(s, 3 H), 0.93(s, 6 H)。
[3716] 化合物356
[3717] N-({5-氯-6-[(顺式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,
3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3718] 化合物356A
[3719] 5-氯-6-((顺式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[3720] 如对化合物355A所述，制备标题化合物。
[3721] 化合物356B
[3722] N-({5-氯-6-[(顺式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,
3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3723] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物356A替代化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.65(s, 1 H), 8.52(s, 1 H),
8.20(s, 1 H), 8.03(d, 1 H), 7.51(m, 3 H), 7.35(d, 2 H), 7.05(d, 2 H), 6.67(dd, 1 H), 6.39(dd, 1 H), 6.21(d, 1 H), 4.55(s, 1 H), 4.48(s, 1 H), 4.34(s, 1 H), 3.08(m, 4 H), 2.89(d, 2 H), 2.27(m, 5 H), 1.93(m, 4 H), 1.66(m, 4 H),
1.43(m, 4 H), 1.11(s, 3 H), 0.93(s, 6 H)。
8.20(s, 1 H), 8.03(d, 1 H), 7.51(m, 3 H), 7.35(d, 2 H), 7.05(d, 2 H), 6.67(dd, 1 H), 6.39(dd, 1 H), 6.21(d, 1 H), 4.55(s, 1 H), 4.48(s, 1 H), 4.34(s, 1 H), 3.08(m, 4 H), 2.89(d, 2 H), 2.27(m, 5 H), 1.93(m, 4 H), 1.66(m, 4 H),
1.43(m, 4 H), 1.11(s, 3 H), 0.93(s, 6 H)。
[3724] 化合物357
[3725] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-氰基-4-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3726] 化合物357A
[3727] 4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯
[3728] 向4-氟哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(1.000 g)中加入HCl(4.0M，在二噁烷中，4.54 ml)。1小时之后，浓缩该反应，并在高真空下干燥。将得到的固体溶于二氯甲烷(5 mL)中，用三乙酰氧基硼氢化钠(1.155 g)和氧杂环丁烷-3-酮(0.262 g)处理，并搅拌过夜。将该反应用饱和NaHCO3水溶液(20 mL)淬灭，并提取到二氯甲烷(2×25 mL)中。用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩。进行硅胶色谱(Reveleris 80 g)，用0.5%至3.75%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱40分钟(流速=30 mL/分钟)，得到标题化合物。
[3729] 化合物357B
[3730] (4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲醇
[3731] 在0℃，向化合物357A(0.59 g)的四氢呋喃(5 mL)溶液中加入氢化铝锂(1.80 ml)。将该反应从冰浴中移开，并升温至室温。逐滴加入0.6 ml水，而后加入0.2 ml 2N NaOH水溶液，将该反应淬灭。通过硅藻土过滤该反应，并用乙酸乙酯(50 ml)冲洗。将该混合物和残余物装填在硅胶(Reveleris 40 g)上，使用0.75%至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱30分钟(流速=40 mL/min)，提供标题化合物。
[3732] 化合物357C
[3733] 3-氰基-4-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
[3734] 如下制备标题化合物：在对化合物284A的方法中，用化合物357B替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[3735] 化合物357D
[3736] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-氰基-4-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3737] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物357C替代化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1H), 11.49-11.14(m,
1H), 8.17(d, 1H), 8.03(d, 2H), 7.51(dd, 3H), 7.43-7.26(m, 3H), 7.12-6.96(m,
2H), 6.67(dd, 1H), 6.40(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 4.55(t, 2H), 4.45(t, 2H), 4.34(d, 2H), 3.49(s, 1H), 3.09(s, 8H), 2.39-1.66(m, 14H), 1.39(s, 2H), 0.92(s,
6H)。
1H), 8.17(d, 1H), 8.03(d, 2H), 7.51(dd, 3H), 7.43-7.26(m, 3H), 7.12-6.96(m,
2H), 6.67(dd, 1H), 6.40(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 4.55(t, 2H), 4.45(t, 2H), 4.34(d, 2H), 3.49(s, 1H), 3.09(s, 8H), 2.39-1.66(m, 14H), 1.39(s, 2H), 0.92(s,
6H)。
[3738] 化合物358
[3739] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3740] 化合物358A
[3741] (4-乙基-4-羟基环己基)甲基氨基甲酸苄基酯
[3742] 在-78℃，向强烈搅拌的(4-氧代环己基)甲基氨基甲酸苄基酯(1 g)的四氢呋喃(20 mL)溶液中慢慢地入1M乙基溴化镁(11.48 ml，11.48 mmol)/醚。加入完毕后，将该混合物在-78℃搅拌2小时，加热至0℃，在冰浴中搅拌30分钟。用冷的NH4Cl水溶液淬灭该反应。滤出沉淀，用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，装填在Analogix纯化系统上，用0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，提供标题化合物。
[3743] 化合物358B
[3744] 4-(氨甲基)-1-乙基环己醇
[3745] 将化合物358A(500 mg)和10% Pd/C(100 mg)在四氢呋喃(15 ml)中的混合物、在H2氛围中搅拌3小时。过滤除去不溶性物质，并将滤液浓缩，提供标题化合物。
[3746] 化合物358C
[3747] 4-((反式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[3748] 将化合物358B(270 mg)和4-氟-3-硝基苯磺酰胺(417 mg)在四氢呋喃中用三乙胺(0.8 mL)处理过夜。用水淬灭该反应。将得到的混合物用稀HCl水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。用反相色谱纯化残余物，用40-55%乙腈/（0.1%三氟乙酸-水）洗脱，分离标题化合物。
[3749] 化合物358D
[3750] 4-((顺式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[3751] 如对化合物358C所述，制备和分离标题化合物。
[3752] 化合物358E
[3753] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3754] 如对化合物11D所述方法制备标题化合物，使用化合物358C代替化合物11B。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d 6)δ 11.69(s, 1 H), 11.35(s, 1 H), 8.56(d, 2 H), 8.05(d, 1 H), 7.80(dd, 1 H), 7.45-7.57(m, 3 H), 7.34(d, 2 H), 7.00-7.10(m, 3 H), 6.68(dd, 1 H), 6.39(dd, 1 H), 6.19(d, 1 H), 3.98(s, 1 H), 3.24-3.31(m, 4 H),
3.07(s, 4 H), 2.75(s, 2 H), 2.17(d, 6 H), 1.95(s, 2 H), 1.54-1.73(m, 5 H),
1.35-1.47(m, 4 H), 1.20-1.32(m, 2 H), 1.03-1.18(m, 2 H), 0.92(s, 6 H), 0.81(t, 3 H)。
3.07(s, 4 H), 2.75(s, 2 H), 2.17(d, 6 H), 1.95(s, 2 H), 1.54-1.73(m, 5 H),
1.35-1.47(m, 4 H), 1.20-1.32(m, 2 H), 1.03-1.18(m, 2 H), 0.92(s, 6 H), 0.81(t, 3 H)。
[3755] 化合物359
[3756] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3757] 如对化合物11D所述方法制备标题化合物，使用化合物358D代替化合物11B。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d 6)δ 11.69(s, 1 H), 11.34(s, 1 H), 8.60(t, 1 H), 8.56(d, 1 H), 8.05(d, 1 H), 7.80(dd, 1 H), 7.54(d, 1 H), 7.47-7.52(m, 2 H), 7.34(d, 2 H), 7.01-7.10(m, 3 H), 6.68(dd, 1 H), 6.39(dd, 1 H), 6.19(d, 1 H), 3.77(s, 1 H), 3.26(t, 2 H), 3.07(s, 4 H), 2.76(s, 2 H), 2.10-2.26(m, 6 H), 1.95(s, 2 H), 1.46-1.61(m, 5 H), 1.28-1.46(m, 6 H), 1.12-1.24(m, 2 H), 0.92(s, 6 H), 0.82(t, 3 H)。
[3758] 化合物360
[3759] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3760] 化合物360A
[3761] 8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
[3762] 向500 mL圆底烧瓶中加入二异丙胺(7.98 mL)/四氢呋喃(233 ml)，得到无色溶液。在氮气氛围中，将该混合物冷却至-78℃，加入n-BuLi(2.5M，在己烷中，22.40 mL)。将该反应搅拌30分钟，加入1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(10 g)。将该反应搅拌1.5小时，接着加入CH3I(4.38 ml)。使该反应升温至室温，搅拌过夜。加入水，并将水层用乙酸乙酯提取。干燥(Na2SO4)合并的有机物，过滤，旋转蒸发浓缩。用正相快速柱色谱(Analogix，0-50%己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。
[3763] 化合物360B
[3764] (8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲醇
[3765] 在500 mL圆底烧瓶管中放有氢化铝锂(1.772 g)/四氢呋喃(234 mL)，得到悬浮液。将该悬浮液冷却至0℃，通过加入漏斗加入8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(10.66 g)。将该反应在室温搅拌过夜，然后冷却回至0℃。用1.8 ml水、1.8 ml NaOH水溶液(5N)和5.6 ml水慢慢地淬灭过量的氢化铝锂。搅拌该悬浮液，直到盐变成白色为止，然后通过硅胶塞过滤。旋转蒸发浓缩滤液，并将残余物用常规相快速柱色谱(Analogix，0-75%己烷/乙酸乙酯)纯化。
[3766] 化合物360C
[3767] 8-(甲氧基甲基)-8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
[3768] 向250 mL圆底烧瓶中加入NaH(0.902 g)和四氢呋喃(37.6 mL)，得到悬浮液。在室温下，加入化合物360B的四氢呋喃溶液。搅拌该悬浮液30分钟，然后加入CH3I(0.611 ml)。将该反应在氮气氛围中搅拌过夜，小心地用盐水淬灭，用水和醚稀释。用醚(2×)提取水层，并将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩。用快速柱色谱(Analogix，0-60%己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。
[3769] 化合物360D
[3770] 4-(甲氧基甲基)-4-甲基环己酮
[3771] 如下制备标题化合物：在对化合物353C的方法中，用化合物360C替代化合物353B。
[3772] 化合物360E
[3773] 2-氯-5-(甲氧基甲基)-5-甲基环己-1-烯甲醛
[3774] 如下制备标题化合物：在对化合物353D的方法中，用化合物360D替代化合物353C。
[3775] 化合物360F
[3776] 2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基环己-1-烯甲醛
[3777] 如下制备标题化合物：在对化合物353E的方法中，用化合物360E替代化合物353D。
[3778] 化合物360G
[3779] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
[3780] 如下制备标题化合物：在对化合物353F的方法中，用化合物360F替代化合物353E。
[3781] 化合物360H
[3782] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
[3783] 如下制备标题化合物：在对化合物15H的方法中，用化合物360G替代化合物15G。
[3784] 化合物360I
[3785] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰基)苯甲酰胺
[3786] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物360H替代化合物3J，化合物1F替代化合物11B。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.68(s, 1 H)11.43(s, 1 H)8.45-8.72(m, 2 H)8.04(d,1 H)7.80(dd,1 H)7.44-7.61(m, 3 H)7.34(d, 2 H)6.99-
7.20(m, 3 H)6.68(dd, 1 H)6.39(dd, 1 H)6.18(d, 1 H)3.85(dd, 2 H)3.25-3.30(m, 4 H)3.24(s, 3 H)3.02-3.17(m, 6 H)2.72(dd, 2 H)2.18(s, 5 H)2.03-2.13(m, 2 H)
1.81-1.93(m, 2 H)1.57-1.67(m, 2 H)1.47-1.56(m, 1 H)1.17-1.41(m, 3 H)0.91(s, 3 H)。
7.20(m, 3 H)6.68(dd, 1 H)6.39(dd, 1 H)6.18(d, 1 H)3.85(dd, 2 H)3.25-3.30(m, 4 H)3.24(s, 3 H)3.02-3.17(m, 6 H)2.72(dd, 2 H)2.18(s, 5 H)2.03-2.13(m, 2 H)
1.81-1.93(m, 2 H)1.57-1.67(m, 2 H)1.47-1.56(m, 1 H)1.17-1.41(m, 3 H)0.91(s, 3 H)。
[3787] 化合物361
[3788] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(2S)-4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3789] 化合物361A
[3790] (S)-3-硝基-4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)甲基氨基)苯磺酰胺
[3791] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用化合物259E替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，3-氧杂环丁酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。
[3792] 化合物361B
[3793] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(2S)-4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3794] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物361A替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.00(s, 1H), 9.26(d, 1H), 8.87(t, 1H), 8.43(d, 1H), 8.35(dd, 1H), 8.11(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.96(d,
1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 4.64(m, 4H), 3.93(m, 1H),3.89(d,
1H), 3.68(dt, 1H), 3.53-3.35(m, 3H), 3.07(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.72(d, 1H),
2.44(d, 1H), 2.26(m, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.85(t, 1H), 1.39(t, 2H),
0.94(s, 6H)。
1H), 6.75(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 4.64(m, 4H), 3.93(m, 1H),3.89(d,
1H), 3.68(dt, 1H), 3.53-3.35(m, 3H), 3.07(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.72(d, 1H),
2.44(d, 1H), 2.26(m, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.85(t, 1H), 1.39(t, 2H),
0.94(s, 6H)。
[3795] 化合物362
[3796] N-({3-氯-4-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3797] 化合物362A
[3798] 3-氯-4-(((1R,4R)-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)苯磺酰胺
[3799] 向化合物34lF(300 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)溶液中分批加入氢化钠(416 mg)。将得到的悬浮液搅拌15分钟。加入3-氯-4-氟苯磺酰胺(425 mg)，继续搅拌72小时。用水淬灭该反应，并将pH值调节至大约7。用盐水(75 ml)稀释该混合物，并用二氯甲烷提取。通过浓缩从无水二氯甲烷层中分离粗品，在硅胶上纯化，用10、25、50%乙酸乙酯/二氯甲烷分级梯度进行洗脱，提供标题化合物。
[3800] 化合物362B
[3801] N-({3-氯-4-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3802] 如下制备标题化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物362A替代化合物130C。1H NMR(400 MHz, 吡啶-d5)δ 13.07(m, 1H), 8.58(d, 1H), 8.45(d, 1H), 8.31(dd, 1H), 8.11(d, 1H), 7.69-7.67(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.97(d, 1H),
6.74(dd, 1H), 6.52(m, 2H), 5.34(br s, 2H), 3.82(d, 2H), 3.06(m, 4H), 2.77(s,
2H), 2.25(m, 2H), 2.13(m, 4H), 1.97-1.85(m, 7H), 1.82-1.73(m, 2H), 1.44-1.32(m, 7H), 0.94(m, 6H)。
6.74(dd, 1H), 6.52(m, 2H), 5.34(br s, 2H), 3.82(d, 2H), 3.06(m, 4H), 2.77(s,
2H), 2.25(m, 2H), 2.13(m, 4H), 1.97-1.85(m, 7H), 1.82-1.73(m, 2H), 1.44-1.32(m, 7H), 0.94(m, 6H)。
[3803] 化合物363
[3804] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰乙基)(环丙基)氨基]-1-氟环己基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3805] 化合物363A
[3806] 4-((4’-氟螺[苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2,1’-环己烷]-4’-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[3807] 向化合物350C(495 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(6 mL)溶液中加入NaH(65%，在矿物油中，320 mg)。搅拌该混合物30分钟，然后加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(457 mg)。将该混合物搅拌过夜。将该混合物倾倒在NH4Cl水溶液中，并用乙酸乙酯(300 mL)提取。用水、盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂后，将残余物装填在硅胶柱上，用30%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物。
[3808] 化合物363B
[3809] 4-((1-氟-4-氧代环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
[3810] 向化合物363A(860 mg)的乙醇(30 ml)溶液中加入浓HCl(10 ml)，并将该混合物在100℃搅拌3小时。将该混合物用固体Na2CO3中和，用二氯甲烷(300 ml)提取，用NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤，蒸发溶剂，得到标题化合物。
[3811] 化合物363C
[3812] 4-((4-((2-氰乙基)(环丙基)氨基)-1-氟环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺[3813] 向化合物363B(200 mg)的二氯甲烷(6 ml)溶液中加入3-(环丙基氨基)丙腈(64 mg)，而后加入三乙酰氧基硼氢化钠(184 mg)。将该混合物搅拌过夜。用二氯甲烷(400 mL)稀释该反应混合物，用2N NaOH水溶液、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后，过滤该混合物，蒸发溶剂，得到标题化合物。
[3814] 化合物363D
[3815] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰乙基)(环丙基)氨基]-1-氟环己基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3816] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物363C替代化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.66(s, 1 H), 8.35(s, 1 H),
8.02(d, 2 H), 7.51(m, 3 H), 7.40(m, 1 H), 7.35(d, 2 H), 7.04(d, 2 H), 6.67(dd, 1 H), 6.39(d, 1 H), 6.20(s, 1 H), 4.27(d, 2 H), 3.13(m, 4 H), 2.88(m, 3 H), 2.67(m, 4 H), 2.09(m, 10 H), 1.49(m, 9 H), 0.93(s, 6 H), 0.45(m, 4 H)。
8.02(d, 2 H), 7.51(m, 3 H), 7.40(m, 1 H), 7.35(d, 2 H), 7.04(d, 2 H), 6.67(dd, 1 H), 6.39(d, 1 H), 6.20(s, 1 H), 4.27(d, 2 H), 3.13(m, 4 H), 2.88(m, 3 H), 2.67(m, 4 H), 2.09(m, 10 H), 1.49(m, 9 H), 0.93(s, 6 H), 0.45(m, 4 H)。
[3817] 化合物364
[3818] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3819] 化合物364A
[3820] 6-氨基-5-硝基吡啶-3-磺酸
[3821] 将6-氨基吡啶-3-磺酸(20 g)在浓H2SO4(80 ml)中、在50℃加热，直到它完全溶解为止。用20分钟慢慢地向此溶液中加入发烟HNO3，内部温度不超过55℃。加入结束之后，将该反应混合物在50℃加热1小时。待其冷却至室温之后，将其倒入150 g冰中。再搅拌该混合物一个小时。将烧瓶冷却至0℃，并在0℃下再保持2小时。过滤收集固体，用冷的1:1水/乙醇(20 ml)洗涤，而后用二乙醚(10 ml)洗涤。将固体在真空烘箱中干燥过夜，提供标题化合物。
[3822] 化合物364B
[3823] 6-羟基-5-硝基吡啶-3-磺酸
[3824] 在0℃，将化合物364A(4.0 g)在HCl水溶液(37%，12 ml)和水(50 ml)中用亚硝酸钠(1.19 g)/水(8 ml)逐滴处理。加入结束之后，将该反应混合物在0℃搅拌1小时。将该混合物回流加热2小时。蒸馏出水，得到干燥残余物。将残余物冷却至室温之后，加入1:1乙醇/水溶液(20 ml)。将得到的悬浮液冷却至0℃，并在0℃下保持1小时。过滤收集固体，提供标题化合物。
[3825] 化合物364C
[3826] 6-氯-5-硝基吡啶-3-磺酰氯
[3827] 将化合物364B(2.6 g)、PCl5(5.91 g)和POCl3(10 ml)的混合物在120℃加热4小时。初始悬浮液变成澄清溶液。蒸馏出过量的POCl3。待其冷却至室温之后，将残余物倒入50 g碎冰中。将固体提取到乙酸乙酯中。用额外的乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到粗品，其不用进一步纯化就在下一步中使用。
[3828] 化合物364D
[3829] 6-氯-5-硝基吡啶-3-磺酰胺
[3830] 将化合物364C在四氢呋喃(10 ml)中冷却至-10℃。向此溶液中逐滴加入浓氢氧化铵(0.82 ml)。将该溶液在-10℃搅拌10分钟。在室温下，在压力下，除去溶剂。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。用额外的乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，使用5-50%乙酸乙酯/己烷，提供标题化合物。
[3831] 化合物364E
[3832] 5-硝基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
[3833] 如下制备标题化合物：在对化合物138D的方法中，用化合物364D替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替代(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺。
[3834] 化合物364F
[3835] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3836] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物364E替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.63(s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.73(d, 1H), 8.69(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.47-7.48(m, 2H), 7.35(d, 2H), 7.05(d, 2H),
6.68(dd, 1H), 6.35(dd, 1H), 6.22(d, 1H), 3.83(dd, 2H), 3.51(t, 2H), 3.21-3.27(m, 2H), 3.10(s, 4H), 2.83(s, 2H), 1.90-2.27(m, 12H), 1.58(dd, 2H), 1.39(t,
2H), 1.18-1.28(m, 2H), 0.88-0.93(m, 8H)。
6.68(dd, 1H), 6.35(dd, 1H), 6.22(d, 1H), 3.83(dd, 2H), 3.51(t, 2H), 3.21-3.27(m, 2H), 3.10(s, 4H), 2.83(s, 2H), 1.90-2.27(m, 12H), 1.58(dd, 2H), 1.39(t,
2H), 1.18-1.28(m, 2H), 0.88-0.93(m, 8H)。
[3837] 化合物365
[3838] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3839] 化合物365A
[3840] 7-(叠氮基甲基)-2-氧杂螺[3.5]壬烷
[3841] 向250 mL圆底烧瓶中加入化合物351F(350 mg)/四氢呋喃(75.0 mL)，得到无色溶液。将该溶液冷却至0℃，加入三苯基膦(2.94 g)、偶氮二甲酸二异丙基酯(2.18 ml)和叠氮磷酸二苯基酯(2.32 ml)，并将该反应在室温搅拌30分钟。浓缩该混合物，用常规相快速柱色谱(Analogix，0-20%己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。
[3842] 化合物365B
[3843] 2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲胺
[3844] 向50 mL圆底烧瓶中加入10%钯/碳(58.7 mg)。将烧瓶用氮气吹扫，加入化合物365A(400 mg)的甲醇溶液(10.5 ml)。然后用H2(通过球囊)吹扫烧瓶若干次，并加热到45℃，保持2小时。将该反应冷却至室温，通过硅藻土过滤，并将滤液旋转蒸发浓缩。残余物不用进一步纯化就在下一步中使用。
[3845] 化合物365C
[3846] 4-(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[3847] 如下制备标题化合物：在对化合物1F的方法中，用化合物365B替代1-(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[3848] 化合物365D
[3849] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
[3850] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物365C替代化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1 H)11.25-11.49(m, 1 H)8.48-8.66(m, 2 H)8.03(d, 1 H)7.79(dd, 1 H)7.41-7.61(m, 3 H)7.27-7.40(m, 2 H)7.05(t, 3 H)6.67(dd, 1 H)6.39(dd, 1 H)6.18(d, 1 H)4.29(s, 2 H)4.19(s, 2 H)
3.17-3.27(m, 2 H)2.99-3.14(m, 4 H)2.69-2.79(m, 2 H)2.09-2.28(m, 6 H)2.04(d, 2 H)1.95(s, 2 H)1.66(d, 2 H)1.49-1.61(m, 1 H)1.29-1.45(m, 4 H)0.93-1.05(m, 2 H)
0.92(s, 6 H)。
3.17-3.27(m, 2 H)2.99-3.14(m, 4 H)2.69-2.79(m, 2 H)2.09-2.28(m, 6 H)2.04(d, 2 H)1.95(s, 2 H)1.66(d, 2 H)1.49-1.61(m, 1 H)1.29-1.45(m, 4 H)0.93-1.05(m, 2 H)
0.92(s, 6 H)。
[3851] 化合物366
[3852] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3853] 化合物366A
[3854] (4-氰基-4-甲基环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
[3855] 向冷的(-78℃)(4-氰基环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(500 mg)的四氢呋喃(10 ml)溶液中加入二异丙基胺化锂(2.0 ml，2M，在庚烷中)。将该混合物在-78℃搅拌30分钟，而后加入CH3I(1 mL)。然后搅拌该混合物，并将温度升温至室温。用NH4Cl水溶液淬灭该反应，用乙酸乙酯(300 ml)提取该混合物，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤，蒸发溶剂，对粗品进行硅胶快速色谱(40%乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。
[3856] 化合物366B
[3857] 4-(氨甲基)-1-甲基环己腈
[3858] 向化合物366A(480mg)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入三氟乙酸(10 mL)。将该混合物搅拌3小时。然后真空浓缩该混合物，并且不用进一步纯化就直接在下一个反应中使用。
[3859] 化合物366C
[3860] 4-((4-氰基-4-甲基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[3861] 向4-氟-3-硝基苯磺酰胺(362 mg)的四氢呋喃(10 ml)溶液中加入化合物366B(250 mg)和N,N-二异丙基乙胺(2 ml)。将该混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯(300 mL)稀释该混合物，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤，蒸发溶剂，得到标题化合物。
[3862] 化合物366D
[3863] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3864] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物3J替代化合物1E，化合物366C替代化合物1F。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.67(s, 1 H), 11.37(m, 1 H),
8.59(m, 2 H), 8.04(d, 1 H), 7.80(d, 1 H), 7.51(m, 3 H), 7.34(d, 2 H), 7.10(d,
1 H), 7.04(d, 2 H), 6.68(dd, 1 H), 6.39(m, 1 H), 6.19(s, 1 H), 3.07(m, 4 H),
2.75(m, 2 H), 2.17(m, 7 H), 1.76(m, 9 H), 1.32(m, 9 H), 0.92(s, 6 H)。
8.59(m, 2 H), 8.04(d, 1 H), 7.80(d, 1 H), 7.51(m, 3 H), 7.34(d, 2 H), 7.10(d,
1 H), 7.04(d, 2 H), 6.68(dd, 1 H), 6.39(m, 1 H), 6.19(s, 1 H), 3.07(m, 4 H),
2.75(m, 2 H), 2.17(m, 7 H), 1.76(m, 9 H), 1.32(m, 9 H), 0.92(s, 6 H)。
[3865] 化合物367
[3866] 新戊酸 {[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基}甲基酯
[3867] 如下制备该化合物：在对化合物368的方法中，用新戊酸氯甲基酯替代丁酸氯甲基酯。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.72(s, 1H), 8.43(d, 1H), 8.22(dd, 1H), 8.01(d, 1H), 7.55(m, 3H), 7.36(m, 3H), 7.03(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.41(m, 1H), 6.17(d, 1H), 5.83(s, 2H), 4.40(d, 2H), 3.78(m, 2H), 3.59(m, 2H), 3.08(br m,
4H), 2.73(br s, 2H), 2.18(br m, 6H), 1.96(s, 2H), 1.84(m, 4H), 1.39(m, 2H),
1.00(s, 9H), 0.92(s, 6H)。
4H), 2.73(br s, 2H), 2.18(br m, 6H), 1.96(s, 2H), 1.84(m, 4H), 1.39(m, 2H),
1.00(s, 9H), 0.92(s, 6H)。
[3868] 化合物368
[3869] 丁酸{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基}甲基酯
[3870] 将化合物37E(500 mg)溶于乙腈(3.7 ml)中，并加入丁酸氯甲基酯(77 mg)和Hunig's碱(73 mg)。将该反应回流加热一天。冷却并用二甲亚砜(4 ml)稀释后，用制备HPLC纯化该反应，使用250×50 mm C18柱，用20-100% CH3CN 相对于 0.1%三氟乙酸/水洗脱，得到产物的三氟乙酸盐。将三氟乙酸盐溶于二氯甲烷(6 ml)中，用50% NaHCO3水溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，提供标题化合物。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.72(s, 1H), 8.43(d, 1H), 8.22(dd, 1H), 8.01(d, 1H), 7.55(m, 3H), 7.36(m,
3H), 7.03(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.41(m, 1H), 6.17(d, 1H), 5.83(s, 2H), 4.40(d, 2H), 3.78(m, 2H), 3.59(m, 2H), 3.08(br m, 4H), 2.73(br s, 2H), 2.18(m,
8H), 1.96(s, 2H), 1.84(m, 4H), 1.39(m, 4H), 0.92(s, 6H), 0.75(t, 3H)。
3H), 7.03(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.41(m, 1H), 6.17(d, 1H), 5.83(s, 2H), 4.40(d, 2H), 3.78(m, 2H), 3.59(m, 2H), 3.08(br m, 4H), 2.73(br s, 2H), 2.18(m,
8H), 1.96(s, 2H), 1.84(m, 4H), 1.39(m, 4H), 0.92(s, 6H), 0.75(t, 3H)。
[3871] 化合物369
[3872] 4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}(2H8)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3873] 化合物369A
[3874] 4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)哌嗪-1-基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸甲酯
[3875] 向40 ml瓶中加入化合物3H(1.55 g)和哌嗪-d8(2.040 g)/二甲亚砜(13 ml)。将该溶液加热至85℃，保持2.5小时，然后冷却至室温过夜。将该混合物转入120 ml烧瓶中，并冷却至5-10℃。加入二氯甲烷(30 ml)，然后用5分钟通过注射器加入水(10 ml)，保持温度不超过15℃。分离各层，并将有机层用水(4×10-15 ml)洗涤，直到水层的pH值是8-9为止。通过Na2SO4过滤有机层，用二氯甲烷(5 ml)冲洗，浓缩，提供标题化合物。
[3876] 化合物369B
[3877] 4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}(2H8)哌嗪-1-基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸甲酯
[3878] 在100 ml圆底烧瓶中，在室温下，将化合物369A(3.4 g)、化合物290B(1.321 g)和二氯甲烷(3 ml)加入到100 ml圆底烧瓶中。向独立的50 ml 3颈圆底烧瓶中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.330 g)和二氯甲烷(12 ml)，得到浆液。将该50 ml圆底烧瓶冷却至18-20℃后，用5分钟通过注射器加入哌嗪加合物/醛溶液。～5分钟之后，该三乙酰氧基硼氢化物逐渐地溶解，得到澄清溶液。经过额外的10分钟之后，该溶液变浑浊。16小时之后，将该反应冷却至5-10℃。用5分钟加入饱和NaHCO3水溶液(12 ml)，保持温度不超过10℃。分离各层，用饱和NaHCO3水溶液和10% NaCl(12 ml)洗涤有机层，然后通过Na2SO4过滤，用二氯甲烷(4 ml)冲洗。将该溶液在旋转蒸发器上浓缩，并与甲醇(40 ml)一起浓缩（chase concentrated）。将得到的溶液冷却至5-10℃，并使产物沉淀。将该溶液在室温下混合30分钟，然后过滤，用甲醇(5 ml)冲洗，并将产物空气干燥。
[3879] 化合物369C
[3880] 4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}(2H8)哌嗪-1-基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸
[3881] 如下制备标题化合物：在对化合物15H的方法中，用化合物369B替代化合物15G。
[3882] 化合物369D
[3883] 4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}(2H8)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3884] 向化合物369C(2.0g)、化合物1F(1.1g)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.7 g)的二氯甲烷(20 ml)混合物中加入1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(0.8 g)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应用N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.6g)淬灭，并在室温搅拌3小时。用20%乙酸水溶液提取该混合物，并用5% NaCl水溶液洗涤。加入甲醇(2 ml)和乙酸乙酯(18 ml)，并过滤收集沉淀，提供标题化合物。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.71(s, 1H), 11.37(s, br, 1H), 8.60(t, 1H), 8.55(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.47-7.54(m, 3H), 7.31-7.34(m, 2H), 7.09(d, 1H), 7.01-7.03(m, 2H),
6.67(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 3.83(dd, 2H), 3.21-3.30(m, 4H),
3.00-3.10(s, 4H), 2.75(s, 2H), 2.05-2.24(m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.80-1.93(m,
1H), 1.55-1.64(m, 2H), 1.37(t, 2H), 1.18-1.31(m, 2H), 0.90(s, 6H)。
6.67(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 3.83(dd, 2H), 3.21-3.30(m, 4H),
3.00-3.10(s, 4H), 2.75(s, 2H), 2.05-2.24(m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.80-1.93(m,
1H), 1.55-1.64(m, 2H), 1.37(t, 2H), 1.18-1.31(m, 2H), 0.90(s, 6H)。
[3885] 化合物370
[3886] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基]磺酰基}苯甲酰胺
[3887] 化合物370A
[3888] 5-氨基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
[3889] 将化合物364E(0.16 g)和5%钯/碳(0.025 g)在乙醇(5 mL)中的混合物用氢气球囊处理。将该反应混合物搅拌过夜。滤出固体。将滤液浓缩。将残余物用硅胶快速色谱纯化，得到标题化合物。
[3890] 化合物370B
[3891] 3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-磺酰胺[3892] 化合物370A(0.085 g)在水(10 ml)中用浓H2SO4(0.5 ml)处理。将该溶液冷却至10℃。向此溶液中逐滴加入NaNO2(0.023 g)/水(1 ml)。将该溶液在0℃搅拌1小时。将该反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物。
[3893] 化合物370C
[3894] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基磺酰基)苯甲酰胺
[3895] 如下制备该化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物370B替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.60(s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.92(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.45-7.46(m, 1H), 7.42(s, 1H), 7.36(d, 2H), 7.05(d, 2H),
6.66(dd, 1H), 6.32(s, 1H), 6.22(s, 1H), 4.63(d, 2H), 3.80(dd, 2H), 3.21-3.30(m, 2H), 3.16(s, 4H), 2.83(s, 2H), 2.19-2.29(m, 6H), 1.97(s, 2H), 1.33-1.41(m, 6H), 0.93(s, 2H)。
6.66(dd, 1H), 6.32(s, 1H), 6.22(s, 1H), 4.63(d, 2H), 3.80(dd, 2H), 3.21-3.30(m, 2H), 3.16(s, 4H), 2.83(s, 2H), 2.19-2.29(m, 6H), 1.97(s, 2H), 1.33-1.41(m, 6H), 0.93(s, 2H)。
[3896] 化合物371
[3897] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3898] 化合物371A
[3899] 6-((反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基氨基)-5-硝基吡啶-3-磺酰胺
[3900] 如下制备该化合物：在对化合物138D的方法中，用化合物364D替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，化合物376B替代化合物138C。用反相Gilson制备HPLC系统(具有Phenomenex制备柱(Luna，5μ，C18(2)，250X21.20 mm，5Å)分离标题化合物，用20-80%乙腈/水(含有0.1%三氟乙酸)洗脱。
[3901] 化合物371B
[3902] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3903] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物371A替代化合物11B。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.63(s, 1H), 11.53-10.99(m, 1H), 8.91(s, 1H), 8.71(dd, 2H), 8.01(d, 1H), 7.61-7.44(m, 3H), 7.44-7.28(m, 2H), 7.12-6.97(m,
2H), 6.76-6.61(m, 1H), 6.36(dd, 1H), 6.21(d, 1H), 3.92(s, 1H), 3.48(t, 2H),
3.10(s, 4H), 2.83(s, 2H), 2.24(dd, 6H), 1.96(s, 2H), 1.37(ddd, 11H), 1.07(s,
3H), 0.93(s, 6H)。
2H), 6.76-6.61(m, 1H), 6.36(dd, 1H), 6.21(d, 1H), 3.92(s, 1H), 3.48(t, 2H),
3.10(s, 4H), 2.83(s, 2H), 2.24(dd, 6H), 1.96(s, 2H), 1.37(ddd, 11H), 1.07(s,
3H), 0.93(s, 6H)。
[3904] 化合物372
[3905] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-氰基-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3906] 化合物372A
[3907] 4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯
[3908] 向4-氟哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(1.00 g)中加入HCl(4.0M，在二噁烷中，4.54 ml)。1小时之后，浓缩该反应，并在高真空下干燥。将得到的固体溶于二氯甲烷(5 mL)中，用三乙酰氧基硼氢化钠(1.155 g)和氧杂环丁烷-3-酮(0.262 g)处理，并搅拌过夜。将该反应用饱和NaHCO3水溶液(20 mL)淬灭，并提取到二氯甲烷(2×25 mL)中。用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩。进行硅胶色谱(Reveleris 80 g)，用0.5%至3.75%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱40分钟(流速=30 mL/分钟)，得到标题化合物。
[3909] 化合物372B
[3910] (4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲醇
[3911] 在0℃，向化合物372A(0.59 g)的四氢呋喃(5 mL)溶液中加入氢化铝锂(1.80 ml)。将该反应从冰浴中移开，并升温至室温。逐滴加入0.6 ml水，而后加入0.2 ml 2N NaOH水溶液，将该反应淬灭。通过硅藻土过滤该反应，并用乙酸乙酯(50 ml)冲洗。将有机物浓缩，加载到硅胶(Reveleris 40 g)上，使用0.75%至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱30分钟(流速=40 ml/分钟)，得到标题化合物。
[3912] 化合物372C
[3913] 5-溴-6-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺[3914] 如下制备该化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物372B替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，化合物36A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[3915] 化合物372D
[3916] 5-氰基-6-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺[3917] 如下制备该化合物：在对化合物36C的方法中，用化合物372C替代化合物36B。
[3918] 化合物372E
[3919] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(5-氰基-6-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基磺酰基)苯甲酰胺
[3920] 如下制备标题化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物372D替代化合物11B。1H NMR(300 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.58(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.48-7.30(m, 4H), 7.06(d, 2H), 6.68(d, 1H), 6.37-6.22(m,
2H), 4.65-4.40(m, 6H), 3.58(s, 1H), 3.12(s, 6H), 2.84-2.59(m, 4H), 2.17(s,
6H), 1.96(d, 6H), 1.41(s, 2H), 0.93(s, 6H)。
2H), 4.65-4.40(m, 6H), 3.58(s, 1H), 3.12(s, 6H), 2.84-2.59(m, 4H), 2.17(s,
6H), 1.96(d, 6H), 1.41(s, 2H), 0.93(s, 6H)。
[3921] 化合物373
[3922] N-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)吗啉-4-甲酰胺[3923] 化合物373A
[3924] 吗啉-4-甲酰胺
[3925] 将吗啉-4-甲酰氯(2.0 g)/甲醇(10 ml)和7N NH3/甲醇(5 ml)的溶液在45℃搅拌过夜。将该混合物浓缩，得到固体，将其真空干燥。
[3926] 化合物373B
[3927] N-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基)吗啉-4-甲酰胺
[3928] 如下制备该化合物：在对化合物24A的方法中，用化合物373A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[3929] 化合物373C
[3930] N-(4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基)吗啉-4-甲酰胺[3931] 如下制备该化合物：在对化合物130D的方法中，用化合物373B替代化合物130C。1H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.02(s, 1H), 10.41(s, 1H), 9.27(d, 1H), 8.81(d, 1H), 8.50(dd, 1H), 8.40(d, 1H), 8.09(d, 1H), 7.65(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.07(d,
2H), 6.76(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 3.67(m, 4H),3.58(m, 4H), 3.07(m,
4H), 2.77(s, 2H), 2.26(t, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s,
6H)。
2H), 6.76(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 6.48(m, 1H), 3.67(m, 4H),3.58(m, 4H), 3.07(m,
4H), 2.77(s, 2H), 2.26(t, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.94(s,
6H)。
[3932] 化合物374
[3933] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲氧基甲基)环己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3934] 化合物374A
[3935] (4,4-二乙氧基环己基)甲醇
[3936] 在0℃下，将按照文献方法(European Journal of Organic Chemistry(2008)5:895)合成的4,4-二乙氧基环己烷甲酸乙酯(6.67 g)在四氢呋喃(60 ml)中用2M氢化铝锂/四氢呋喃(14.5 ml)处理1小时。慢慢地加入水(3 ml)，淬灭该反应。滤出沉淀，用乙酸乙酯洗涤。用Na2SO4干燥滤液，过滤，浓缩，提供标题化合物。
[3937] 化合物374B
[3938] 1,1-二乙氧基-4-(甲氧基甲基)环己烷
[3939] 将化合物374A(665 mg)在四氢呋喃(20 ml)中用NaH(394 mg)处理30分钟，然后慢慢地加入CH3I(0.267 ml)。将得到的混合物搅拌过夜，并将该反应用几滴水淬灭。浓缩该混合物，将残余物悬浮在水中，并提取到二氯甲烷中。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。将残余物用快速色谱纯化，用0-15%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，提供标题化合物。
[3940] 化合物374C
[3941] 4-(甲氧基甲基)环己酮
[3942] 在65℃下，将化合物374B(2.2 g)在水(3 ml)和乙酸(12 ml)的混合物中加热2小时。浓缩该反应混合物。将残余物与水和饱和NaHCO3水溶液混合，并用二氯甲烷提取。用Na2SO4干燥二氯甲烷层，过滤，浓缩，提供标题化合物。
[3943] 化合物374D
[3944] 4-(甲氧基甲基)环己腈
[3945] 向冷却(-10℃)的化合物374C(1.18 g)和甲苯磺酰甲基异腈(2.268 g)的二甲氧基乙烷(3 ml)和绝对乙醇(0.1 ml)溶液中加入(分小份)叔丁醇钾(2.235 g)。将该反应混合物在<5℃下继续搅拌30分钟，加热至室温，在35℃加热30分钟，然后在室温保持2小时。浓缩该反应混合物，将残余物溶于水-盐水中，并用二氯甲烷提取。用快速色谱纯化二氯甲烷层，用5%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，提供标题化合物。
[3946] 化合物374E
[3947] (4-(甲氧基甲基)环己基)甲胺
[3948] 向化合物374D(460 mg)的四氢呋喃(15 ml)溶液中慢慢地加入2M氢化铝锂/四氢呋喃(2.252 ml)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，回流1小时，冷却。加入2 ml 2M NaOH水溶液和水(5 ml)。滤出固体，用醚洗涤。将滤液浓缩。将残余物与二氯甲烷(50 ml)混合，并将得到的混合物用Na2SO4干燥，浓缩，提供标题化合物。
[3949] 化合物374F
[3950] 4-((4-(甲氧基甲基)环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
[3951] 将化合物374E(450 mg)和4-氟-3-硝基苯磺酰胺(693 mg)在四氢呋喃(10 ml)中搅拌过夜。浓缩该反应混合物，并将残余物悬浮在CH3CN、甲醇和水的混合物中。收集沉淀，用水洗涤，干燥，得到标题化合物。
[3952] 化合物374G
[3953] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(甲氧基甲基)环己基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
[3954] 如对化合物11D所述方法制备标题化合物，使用化合物374F代替化合物11B。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.69(s, 1H), 11.40(s, 1H), 8.53-8.61(m, 2H), 8.04(d, 1H), 7.77-7.82(m, 1H), 7.47-7.55(m, 3H), 7.34(d, 2H), 7.02-7.09(m, 3H), 6.68(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 3.18-3.27(m, 5H), 3.04-3.14(m, 5H),
2.75(s, 2H), 2.11-2.24(m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.69-1.84(m, 3H), 1.33-1.63(m,
7H), 0.84-1.05(m, 9H)。
2.75(s, 2H), 2.11-2.24(m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.69-1.84(m, 3H), 1.33-1.63(m,
7H), 0.84-1.05(m, 9H)。
[3955] 化合物375
[3956] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-氯-6-{[1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3957] 化合物375A
[3958] 1-(噻唑-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯
[3959] 将哌啶-4-甲酸甲酯(2.045 g)、2-溴噻唑(1.64 g)和Cs2CO3(5.86 g)在二甲基甲酰胺(15 ml)中的混合物、在100℃加热过夜。待其冷却至室温之后，将该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，并将水层用额外的乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用硅胶快速色谱纯化，得到标题化合物。
[3960] 化合物375B
[3961] (1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇
[3962] 如下制备该化合物：在对化合物339B的方法中，用化合物375A替代化合物339A。
[3963] 化合物375C
[3964] 5-氯-6-((1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
[3965] 如下制备该化合物：在对化合物36B的方法中，用化合物375B替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，化合物40A替代化合物36A。
[3966] 化合物375D
[3967] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(5-氯-6-((1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
[3968] 如下制备该化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物375C替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.65(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.48-7.49(m, 2H), 7.35(d, 2H), 7.14(d, 1H), 7.05(d, 2H),
6.80(d, 1H), 6.67(dd, 1H), 6.38(dd, 1H), 6.21(d, 1H), 4.28(d, 2H), 3.92(d,
2H), 2.98-3.10(m, 6H), 2.86(s, 2H), 2.30(m, 4H), 2.03-2.15(m, 3H), 1.96(s,
2H), 1.96(s, 2H), 1.82-1.86(m, 2H), 1.33-1.44(m, 4H), 0.93(s, 6H)。
6.80(d, 1H), 6.67(dd, 1H), 6.38(dd, 1H), 6.21(d, 1H), 4.28(d, 2H), 3.92(d,
2H), 2.98-3.10(m, 6H), 2.86(s, 2H), 2.30(m, 4H), 2.03-2.15(m, 3H), 1.96(s,
2H), 1.96(s, 2H), 1.82-1.86(m, 2H), 1.33-1.44(m, 4H), 0.93(s, 6H)。
[3969] 化合物376
[3970] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3971] 化合物376A
[3972] (4-羟基-4-甲基环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
[3973] 将(4-氧代环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(1.00 g)溶液溶于四氢呋喃(20 ml)中，并冷却至-78℃。逐滴加入甲基溴化镁(4.40 ml)。在-78℃，将该反应搅拌2小时，然后升至0℃，并搅拌30分钟。将得到的悬浮液用水(10 ml)淬灭，用醚(50 ml)稀释，用氯化铵(25 ml)洗涤，用盐水(25 ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。进行硅胶色谱(Reveleris 80 g)，使用5%至50%乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度洗脱30分钟(流速=60 mL/min)，得到标题化合物的顺反异构体的～2:1混合物。
[3974] 化合物376B
[3975] 4-(氨甲基)-1-甲基环己醇
[3976] 向化合物376A(0.75 g)的二氯甲烷(3 ml)溶液中加入几滴水，而后加入三氟乙酸(1.19 ml)，并将该反应在室温搅拌。搅拌2小时之后，加入额外的三氟乙酸(0.5 ml)。额外经过4小时之后，浓缩该反应，并在高真空下干燥。在超声条件下，将得到的油状固体与二乙醚一起研磨。过滤，用二乙醚洗涤，得到标题化合物的三氟乙酸盐和顺反异构体的混合物。
[3977] 化合物376C
[3978] 6-((顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基氨基)-5-硝基吡啶-3-磺酰胺
[3979] 如下制备该化合物：在对化合物138D的方法中，用化合物364D替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，化合物376B替代(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺。用反相Gilson制备HPLC系统(具有Phenomenex制备柱(Luna，5μ，C18(2)，250X21.20 mm，5Å)分离标题化合物，用20-80%乙腈/水(含有0.1%三氟乙酸)洗脱。
[3980] 化合物376D
[3981] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3982] 如下制备该化合物：在对化合物11D的方法中，用化合物376C替代化合物11B。1H NMR(500MHz, 二甲亚砜-d6)δ 11.64(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.72(d, 1H), 8.70(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.47-7.54(m, 3H), 7.35(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.68(dd, 1H),
6.36(dd, 1H), 6.21(d, 1H), 3.93(s, 1H), 3.48(t, 2H), 3.10(s, 4H), 2.83(s,
2H), 2.15-2.33(m, 6H), 1.96(s, 1H), 1.34-1.59(m, 9H), 1.17-1.24(m, 2H), 1.07(s, 2H), 0.92(s, 6H)。
6.36(dd, 1H), 6.21(d, 1H), 3.93(s, 1H), 3.48(t, 2H), 3.10(s, 4H), 2.83(s,
2H), 2.15-2.33(m, 6H), 1.96(s, 1H), 1.34-1.59(m, 9H), 1.17-1.24(m, 2H), 1.07(s, 2H), 0.92(s, 6H)。
[3983] 化合物377
[3984] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3985] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物378D替代化合物1E，化合物337M替代化合物1F。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.07(s, 1H), 9.31(d, 1H), 8.68(t, 1H), 8.44(d, 1H), 8.37(dd, 1H), 8.10(d, 1H), 7.68(m, 1H), 7.66(d, 1H), 7.41(m, 2H), 7.09(m, 2H), 6.92(d, 1H), 6.74(dd, 1H), 6.52(d, 1H), 6.50(dd,
1H), 3.20(m, 5H), 3.06(t, 4H), 2.77(m, 2H), 2.57(d, 1H), 2.49(m, 1H), 2.17(m,
6H), 1.86(m, 5H), 1.69(m, 4H), 1.40(s, 3H), 1.23(m, 5H)。
1H), 3.20(m, 5H), 3.06(t, 4H), 2.77(m, 2H), 2.57(d, 1H), 2.49(m, 1H), 2.17(m,
6H), 1.86(m, 5H), 1.69(m, 4H), 1.40(s, 3H), 1.23(m, 5H)。
[3986] 化合物378
[3987] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
[3988] 化合物378A
[3989] 2-氯-5-甲氧基-5-甲基环己-1-烯甲醛
[3990] 在-10℃，将二甲基甲酰胺(1.298 ml)在二氯甲烷(2.0 ml)中用POCl3(1.426 ml)逐滴处理，得到无色溶液。搅拌该混合物5分钟，然后加热至室温，搅拌30分钟。将该溶液冷却至-10℃，用4-甲氧基-4-甲基环己酮(1.74 g)的二氯甲烷(2.5 ml)溶液逐滴处理，在环境温度搅拌4小时。将该反应混合物倾倒在冰和25%乙酸钠水溶液的混合物中。冰融化之后，将该反应混合物倒入分液漏斗中，并用二乙醚(4×125 ml)提取。用NaHCO3溶液和盐水洗涤二乙醚提取物，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。在硅胶上色谱分离浓缩物，用0至5%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液。
[3991] 化合物378B
[3992] 2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基环己-1-烯甲醛
[3993] 将化合物378A(1.55 g)、4-氯苯基硼酸(1.542 g)、PdOAc2(0.055 g)、K2CO3(2.84 g)和四丁基溴化铵(2.65 g)在配备有磁性搅拌棒的50 ml圆底烧瓶中混合。加入水(9.13 ml)。将该瓶用氮气吹扫，封盖，在45℃搅拌14小时。将该反应混合物冷却至室温，并在盐水和二乙醚之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，通过硅藻土塞过滤，浓缩，用硅胶色谱分离，用5至20%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液。
[3994] 化合物378C
[3995] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
[3996] 如下制备标题化合物：在对化合物1A的方法中，用化合物378B替代4'-氯联苯-2-甲醛，化合物15F替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，只不过将少量的DMSO加入到该反应混合物中。
[3997] 化合物378D
[3998] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
[3999] 如下制备标题化合物：在对化合物15H的方法中，用化合物378C替代化合物15G。
[4000] 化合物378E
[4001] 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰基)苯甲酰胺
[4002] 如下制备标题化合物：在对化合物1G的方法中，用化合物378D替代化合物1E。1H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ 13.07(s, 1H), 9.31(d, 1H), 8.68(t, 1H), 8.43(d, 1H), 8.37(dd, 1H), 8.09(d, 1H), 7.68(m, 1H), 7.66(d, 1H), 7.41(m, 2H), 7.09(m,
2H), 6.90(d, 1H), 6.74(dd, 1H), 6.52(d, 1H), 6.50(dd, 1H), 3.97(dd, 2H), 3.30(td, 2H), 3.21(s, 3H), 3.15(m, 2H), 3.06(t, 4H), 2.77(m, 2H), 2.57(d, 1H),
2.50(m, 1H), 2.16(m, 6H), 1.81(m, 2H), 1.63(m, 1H), 1.57(dd, 2H), 1.32(m,
2H), 1.21(s, 3H)。
2H), 6.90(d, 1H), 6.74(dd, 1H), 6.52(d, 1H), 6.50(dd, 1H), 3.97(dd, 2H), 3.30(td, 2H), 3.21(s, 3H), 3.15(m, 2H), 3.06(t, 4H), 2.77(m, 2H), 2.57(d, 1H),
2.50(m, 1H), 2.16(m, 6H), 1.81(m, 2H), 1.63(m, 1H), 1.57(dd, 2H), 1.32(m,
2H), 1.21(s, 3H)。
[4003] 下面表1提供了代表性化合物与Bcl-2蛋白结合的抑制常数(Ki)，其是利用TR-FRET(时间分辨荧光-共振能量转移)试验测定的。Ki数值越小，结合亲合性越大。人们注意到，绝大多数化合物的Ki<0.0001μM(<0.1 nM)，非常多的化合物的Ki<0.00001μM(<0.01 nM)。
[4004] 表1. Bcl-2结合Ki(μM)
[4005]化合物 Ki 化合物 Ki
1 0.000225 190 0.000026
2 < 0.000010 191 < 0.000010
3 0.000013 192 < 0.000010
4 < 0.000010 193 < 0.000010
5 < 0.000010 194 < 0.000010
6 0.000018 195 < 0.000010
7 0.00492 196 < 0.000010
8 0.000153 197 < 0.000010
9 < 0.000010 198 < 0.000010
10 < 0.000010 199 < 0.000010
11 0.000016 200 < 0.000010
12 < 0.000010 201 0.000014
13 < 0.000010 202 < 0.000010
14 0.002798 203 < 0.000010
15 < 0.000010 204 < 0.000010
16 0.000219 205 < 0.000010
17 0.00009 206 0.000036
18 0.000017 207 0.00003
19 0.000226 208 0.000104
20 0.000181 209 < 0.000010
21 0.000912 210 0.000011
22 0.000291 211 0.000058
23 0.000083 212 0.0001330
24 < 0.000010 213 < 0.000010
25 < 0.000010 214 < 0.000010
26 0.000011 215 < 0.000010
27 0.000134 216 < 0.000010
28 < 0.000010 217 < 0.000010
29 < 0.000010 218 0.000013
30 < 0.000010 219 0.001192
31 < 0.000010 220 0.000988
32 < 0.000010 221 0.000049
33 < 0.000010 222 0.000938
34 0.00001 223 0.000053
35 < 0.000010 224 < 0.000010
36 0.000017 225 0.000196
37 < 0.000010 226 0.000139
38 0.0003 227 < 0.000010
39 0.000012 228 0.026761
40 < 0.000010 229 0.002109
41 < 0.000010 230 0.000031
42 0.000439 231 0.000770
43 0.000012 232 0.001631
44 < 0.000010 233 0.001654
45 < 0.000010 234 0.000115
46 0.000935 235 0.000023
47 < 0.000010 236 0.000033
48 < 0.000010 237 0.000024
49 0.000074 238 < 0.000010
50 0.000021 239 0.000026
51 < 0.000010 240 < 0.000010
52 0.000114 241 < 0.000010
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153 < 0.000010 343 < 0.000010
154 < 0.000010 344 < 0.000010
155 0.000059 345 < 0.000010
156 < 0.000010 346 0.000042
157 < 0.000010 347 0.000013
158 < 0.000010 348 0.000034
159 < 0.000010 349 0.000023
160 < 0.000010 350 < 0.000010
161 < 0.000010 351 < 0.000010
162 < 0.000010 352 0.000014
163 < 0.000010 353 < 0.000010
164 < 0.000010 354 0.000010
165 < 0.000010 355 0.000014
166 < 0.000010 356 0.000039
167 < 0.000010 357 < 0.000010
168 < 0.000010 358 < 0.000010
169 0.000021 359 < 0.000010
170 0.000022 360 < 0.000010
171 < 0.000010 361 < 0.000010
172 < 0.000010 362 0.000016
173 < 0.000010 363 0.000017
174 < 0.000010 364 < 0.000010
175 0.000119 365 < 0.000010
176 0.000023 366 0.000024
177 0.000111 367 nd
178 0.000076 368 nd
179 < 0.000010 369 < 0.000010
180 < 0.000010 370 0.000285
181 0.000017 371 < 0.0000010
182 0.000068 372 nd
183 < 0.000010 373 < 0.0000010
184 < 0.000010 374 < 0.0000010
185 0.000022 375 0.00010999
186 0.000047 376 < 0.0000010
187 0.00008 377 < 0.0000010
188 < 0.000010 378 < 0.0000010
189 0.000018
[4006] nd=未测定。
[4007] 下面表2提供了代表性的化合物在pH7.4条件下的logD(与亲油性相关的参数)，其是利用HPLC方法测定的。人们注意到，所有化合物具有很高的logD值(大部分超过5.3)，表明了高度亲油性和在水中(在pH7.4条件下)的溶解度很差。
[4008] 表2. pH7.4条件下的logD
[4009]化合物 log D
5 5.37
6 5.74
9 5.71
12 5.17
18 6.35
20 6.24
24 5.72
37 5.27
87 5.86
89 6.21
90 6.69
91 6.59
92 5.60
120 5.40
208 5.57
239 5.92
242 5.51
276 5.59
277 5.26
286 5.66
303 6.24
311 5.60
312 6.47
322 5.48
337 5.48
338 5.67
5 5.37
6 5.74
9 5.71
12 5.17
18 6.35
20 6.24
24 5.72
37 5.27
87 5.86
89 6.21
90 6.69
91 6.59
92 5.60
120 5.40
208 5.57
239 5.92
242 5.51
276 5.59
277 5.26
286 5.66
303 6.24
311 5.60
312 6.47
322 5.48
337 5.48
338 5.67
[4010] B. 示范性的化合物
[4011] 认为在本发明固体分散体的制备中特别有用的化合物包括但不限于：
[4012] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}-磺酰基)苯甲酰胺-化合物89；
[4013] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-苯甲酰胺-化合物91；
[4014] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物5；
[4015] 反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物9；
[4016] 顺式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物29；
[4017] 反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物34；
[4018] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物37；
[4019] N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物277；
[4020] N-({5-溴-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物61；
[4021] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物378；
[4022] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物149；
[4023] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物337；
[4024] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物338；
[4025] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物311；
[4026] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]-磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物118；
[4027] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物134；
[4028] N-[(5-氯-6-{[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物253；
[4029] N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物108；
[4030] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物234；
[4031] 和其可药用盐。
[4032] C. 化合物形式
[4033] 在一些实施方案中，式I的化合物以其母体化合物形式单独或与该化合物的盐形式一起存在于固体分散体中。
[4034] 式I的化合物可以形成酸加成盐、碱加成盐或两性离子。式I化合物的盐可以在化合物的分离期间或在化合物的纯化之后制备。
[4035] 酸加成盐是衍生自式I化合物与酸反应的那些盐。例如，在本发明的组合物中，可以使用式I化合物的盐，包括乙酸盐，己二酸盐，海藻酸盐，抗坏血酸盐，碳酸氢盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，二葡糖酸盐，乙二磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，甘油磷酸盐，谷氨酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢溴酸盐，盐酸盐，氢碘酸盐，1-羟基-2-萘酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐（lactobionate），苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，均三甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，三氯乙酸盐，三氟乙酸盐，对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
[4036] 同样也可以使用碱加成盐，包括衍生自化合物与阳离子(例如锂、钠、钾、钙和镁)的碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物或磷酸盐反应的那些盐。
[4037] 式I的化合物典型地具有一个以上的可质子化氮原子，因此，每当量的化合物能够与一当量以上(例如，大约1.2至大约2当量，大约1.5至大约2当量或大约1.8至大约2当量)的酸形成酸加成盐。
[4038] 式I的化合物典型地具有一个以上的可质子化氮原子，因此，每当量的化合物能够与一当量以上(例如，大约1.2至大约2当量，大约1.5至大约2当量或大约1.8至大约2当量)的酸形成酸加成盐。
[4039] 在没有理论束缚的情况下，人们相信，式I化合物的治疗效能至少部分地是由于它们以抑制蛋白的抗凋亡作用的方式与Bcl-2家族蛋白(例如Bcl-2、Bcl-XL或Bcl-w)的结合能力，例如，占据蛋白的BH3结合槽。通常发现合乎需要的是，选择对于Bcl-2家族蛋白具有高结合亲合性的化合物，例如Ki<1 nM，优选<0.1 nM，更优选<0.01 nM。
[4040] 式I的化合物或其盐在本发明的固体分散体中的存在数量是：当按照合适的方案给予需要的患者组合物时，其可以是治疗有效数量。本文表示的剂量是母体化合物当量数量，除非上下文另外需要。典型地，根据所讨论的化合物，可以以合适频率(例如，每日两次至每周一次)给予的单位剂量(单次给药数量)为大约10至大约1,000 mg。在给药频率是每日一次(q.d.)的情况下，单位剂量和日剂量是相同的。例如，单位剂量典型地是大约25至大约1,000 mg，更典型地是大约50至大约500 mg，例如大约50、大约100、大约150、大约200、大约250、大约300、大约350、大约400、大约450或大约500 mg。在剂型包括密封固体分散体的胶囊壳或固体分散体与其它成分配制的片剂的情况下，单位剂量可以按单个剂型或多个剂型递送，最典型地是1至大约10个剂型。
[4041] D. 制剂
[4042] 单位剂量越高，制备具有比较高的本文药物浓度的固态分散体越合乎需要。典型地，在固体分散体中，药物浓度至少为大约1%，例如，大约1%至大约50%(母体化合物当量重量)，但在特殊情况下，更低和更高浓度是可接受的或可达到的。例如，在不同实施方案中，通过母体化合物当量重量表示的药物浓度至少为大约2%，例如，大约2%至大约50%，或至少大约5%，例如，大约5%至大约40%，例如大约5%，大约10%，大约15%，大约20%，大约25%，大约30%，大约35%或大约40%。在一些实施方案中，药物浓度可以在大约5%和大约15%之间，例如在大约5%和大约12%之间，例如大约5%，大约6%，大约7%，大约8%，大约9%，大约10%，大约11%，或大约12%。
[4043] 固体分散体产品的基质的主要组分是亲水性的聚合物，或至少在部分pH值下、更尤其在胃肠(GI)道的pH值下是水溶性的，或这种聚合物的联用形式。本文使用的聚合物或聚合物混合物在环境温度下是固体，并且在一定温度范围内具有良好的储存稳定性，甚至在该产品的储存、转移和操作期间典型经受的最高温度下仍然是固体。因此，决定聚合物应用于本文性的聚合物的有效特性是其玻璃态转化温度(Tg)。合适的水溶性聚合物包括但不局限于：Tg至少为大约40℃、至少大约50℃、至少大约60℃或更高的那些水溶性聚合物，且更尤其是大约80℃至大约180℃。例如，测定有机聚合物的Tg值的方法描述在下列中：Sperling, ed.(1992) Introduction To Physical Polymer Science, 2nd edition, John Wiley & Sons, Inc.。
[4044] 如果聚合物在水中形成澄清的均相溶液，就认为聚合物是水溶性的聚合物(例如，基本上完全均匀的溶液，而且在肉眼观察下呈现清澈，或者使用仪器(例如浊度计)观察，通过该溶液的光束扩散很少，或没有扩散)。当在20℃溶解在水溶液(2%(w/v))中时，合适的水溶性聚合物例如具有大约1至大约5000 mPa.s的表观粘度，例如，大约1至大约700 mPa.s，或大约5至大约100 mPa.s。还可以使用水可分散的或水可膨胀的聚合物。
[4045] 本文使用的聚合物载体的非限制性例子包括：
[4046] ● N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物，尤其是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物，例如，均聚物聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)，和例如包括N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的单体的那些共聚物(共聚维酮)或包括N-乙烯基吡咯烷酮和乙烯基丙酸酯的单体的共聚物；
[4047] ● 纤维素酯和纤维素醚，尤其是甲基纤维素，乙基纤维素，(羟烷基)纤维素，例如，羟丙基纤维素，(羟烷基)烷基-纤维素，例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)，纤维素邻苯二甲酸酯和琥珀酸酯，例如邻苯二甲酸醋酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-P)，琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-S)和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)；
[4048] ● 高分子量聚环氧烷，例如聚氧化乙烯(PEGs或PEOs)，和氧化乙烯与氧化丙烯的共聚物(泊洛沙姆)；
[4049] ● 聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸丁酯/2-甲基丙烯酸 2－二甲氨基乙酯共聚物，聚(羟烷基丙烯酸酯)和聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)；
[4050] ● 聚丙烯酰胺；
[4051] ● 醋酸乙烯酯聚合物，例如，醋酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，聚醋酸乙烯酯，聚乙烯醇和部分水解的聚醋酸乙烯酯(也称为部分皂化的“聚乙烯醇”)；
[4052] ● 聚乙二醇、聚乙烯己内酰胺和聚醋酸乙烯酯的接枝共聚物(例如，BASF的Soluplus™或等效产品)；
[4053] ● 寡和多醣，例如卡拉胶、半乳甘露聚糖和黄原胶；
[4054] 和其两种或多种的混合物。
[4055] 合适的聚维酮包括但不限于：具有大约12、大约15、大约17、大约25、大约30或大约90的K值(聚维酮的水溶液粘度的量度)的那些，和其混合物。使用的聚维酮的具体例子是聚维酮(或PVP)K30。使用的共聚维酮的一个具体例子由大约60% N-乙烯基吡咯烷酮和大约
40%醋酸乙烯酯单体组成的，本文称为“共聚维酮60/40”。
40%醋酸乙烯酯单体组成的，本文称为“共聚维酮60/40”。
[4056] 另一种合适的聚合物是PVP和聚醋酸乙烯酯的混合物，例如，以Kollidon™ SR名称(BASF AG)销售的聚合物。在一些实施方案中，乙烯基吡硌烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(以名称Kollidon VA 64可商购，其在水和醇中都是可溶性的)在本发明的制剂中是合适的共聚物。
[4057] 合适的HPMCs和它们的衍生物包括但不限于：HPMC E3，HPMC E5，HPMC E6，HPMC E15，HPMC K3，HPMC A4，HPMC A15，HPMC-AS LF，HPMC-AS MF，HPMC-AS HF，HPMC-AS LG，HPMC-AS MG，HPMC-AS HG，HPMC-P 50，HPMC-P 55和其混合物。
[4058] 合适的乙基纤维素包括但不限于：以Dow Chemical Company的Ethocel™注册商标销售的那些，例如Ethocel™ 4，Ethocel™ 7，Ethocel™ 10，Ethocel™ 14和Ethocel™ 20，与其同等的其它生产商的产品，和其混合物。
[4059] 合适的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物包括但不限于：以Rohm GmbH的Eudragit™注册商标销售的那些，例如，Eudragit™ L100，Eudragit™ L100-55和Eudragit™ S100，与其同等的其它生产商的产品，和其混合物。
[4060] 合适的PEGs包括但不限于：PEG 400，PEG 600，PEG 1450，PEG 3350，PEG 4000，PEG 6000，PEG 8000，PEG 20000和其混合物。低分子量的PEGs，例如PEG 400和PEG 600，不适合作为单一聚合物载体，但可与其它聚合物联用。
[4061] 合适的泊洛沙姆包括但不限于：泊洛沙姆124，泊洛沙姆188，泊洛沙姆237，泊洛沙姆338，泊洛沙姆407和其混合物。应该注意，泊洛沙姆具有表面活性剂特性，并且主要由于这些特性以及它们的聚合物性质而包括它们。
[4062] 在一个实施方案中，固体分散体基质包括一或多种选自下列的聚合物载体：聚维酮，共聚维酮，HPMCs，聚乙二醇/聚乙烯己内酰胺/聚醋酸乙烯酯接枝共聚物和其混合物。在更具体的实施方案中，固体分散体基质包括一或多种选自下列的聚合物载体：聚维酮K30，共聚维酮60/40，HPMC E5，Soluplus™聚乙二醇/聚乙烯己内酰胺/聚醋酸乙烯酯接枝共聚物和相当于Soluplus™的产品。
[4063] 一或多种聚合物载体典型地总计构成固体分散体的重量的大约20%至大约95%，例如大约20%至大约90%，例如大约40%至大约85%，或大约60%至大约85%，或大约70%至大约85%，或甚至大约75%至大约85%。
[4064] 当口服给药并且接触GI液体时，人们认为，不受理论限制，通过固态分散体的聚合物载体和表面活性剂组分之间的相互作用，可以提供活性组分的合适的释放速率和对活性组分的结晶或重结晶的抑制，由此进行生物吸收。
[4065] 表面活性剂组分可以是阴离子型、非离子型组分，或可以包括阴离子型和非离子型表面活性剂的联用形式。使用的可药用阴离子型表面活性剂包括：烷基硫酸盐(例如，月桂基硫酸钠)，烷基羧酸盐，烷基苯硫酸盐（alkylbenzole sulfates）和仲烷基磺酸盐。
[4066] 尤其用作本文表面活性剂的是可药用非离子型表面活性剂，尤其是具有大约12至大约18的亲水-亲油平衡(HLB)值的那些表面活性剂，例如，大约13至大约17，或大约14至大约16。HLB系统(参见Fiedler(2002)Encyclopedia of Excipients，第五版，Aulendorf：ECV-Editio-Cantor-Verlag)将表面活性剂的特性数值化，亲脂性的物质获得低HLB值，亲水物质获得高HLB值。
[4067] 本文可以使用的非离子型表面活性剂的非限制性例子包括：
[4068] ● 聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如PEG-35蓖麻油(例如，BASF Corp.的Cremophor EL™或等效产品)，PEG-40氢化蓖麻油(例如，Cremophor RH™ 40或等效产品)和PEG-60氢化蓖麻油(例如，Cremophor RH™ 60或等效产品)；
[4069] ● 其它聚氧乙烯甘油酯，例如PEG-32月桂酸甘油基酯(例如，Gattefossé的Gelucire™ 44/14或等效产品)和PEG-32硬脂酸棕榈酸甘油酯(例如，Gelucire™ 50/13或等效产品)，和Labrafil M1944 CS(通过杏仁油与PEG 300进行酯交换所制备的油酰基聚乙二醇6甘油酯)；
[4070] ● 脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯，例如单油酸山梨醇酐酯(例如，Span™ 80或等效产品)，单硬脂酸山梨糖醇酐酯(例如，Span™ 60或等效产品)，山梨糖醇酐单棕榈酸酯(例如，Span™ 40或等效产品)和脱水山梨醇单月桂酸酯(例如，Span™ 20或等效产品)；
[4071] ● 脱水山梨糖醇的其它脂肪酸酯，例如，脱水山梨糖醇三硬酯酸酯和脱水山梨糖醇三油酸酯；
[4072] ● 聚氧乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯(聚山梨醇酯)，例如PEG-20单油酸山梨醇酐酯(聚山梨醇酯80，例如，Tween™ 80或等效产品)PEG-20单硬脂酸山梨糖醇酐酯(聚山梨醇酯60，例如，Tween™ 60或等效产品)，PEG-20山梨糖醇酐单棕榈酸酯(聚山梨醇酯40，例如，Tween™ 40或等效产品)，或PEG-20脱水山梨醇单月桂酸酯(聚山梨醇酯20，例如，Tween™ 20或等效产品)；
[4073] ● 其它聚氧乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，例如，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三硬酯酸酯(Tween 65)，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三油酸酯(Tween 85)；
[4074] ● 聚二醇的脂肪酸酯，例如，例如，PEG 660羟基-硬脂酸(12-羟基硬脂酸的聚二醇酯(70 mol%)，含有30 mol%乙二醇)；
[4075] ● 脂肪醇的聚烷氧基化的醚，例如，PEG(2)硬脂基醚(Brij 72)，聚乙二醇6鲸蜡基硬脂基醚或聚乙二醇25鲸蜡基硬脂基醚；
[4076] ● 对应于下面结构的生育酚化合物：
[4077]
[4078] 其中Z是连接基团，R1和R2各自独立地是氢或C1-C4烷基，n是5至100的整数，优选10至50。典型地，Z是脂族二价酸例如戊二酸、琥珀酸或己二酸的残基。优选，R1和R2都是氢。优选的生育酚化合物是α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，通常将其简写为维生素E-TPGS。维生素E-TPGS是天然维生素E的可溶于水的形式，用聚乙二醇1000将酸式丁二酸d-α-生育醇酯（d-α-Tocopheryl acid succinate）酯化来制备；
[4079] 和其两种或多种的混合物。
[4080] 在一个实施方案中，固体分散体包括一或多种选自下列的表面活性剂：聚氧乙烯甘油酯(包括聚氧乙烯蓖麻油衍生物)，聚山梨醇酯，TPGS和其混合物。在更具体实施方案中，固体分散体基质包括一或多种选自下列的聚合物载体：PEG-40氢化蓖麻油，聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯20和TPGS。
[4081] 一或多种表面活性剂典型地构成固体分散体重量的总计大约2%至大约25%，例如大约5%至大约20%，例如在大约5%和大约15%之间，或在大约5%和大约10%之间。
[4082] 固体分散体的其它任选的组分包括但不限于：一或多种润滑剂、助流剂或流动调节剂。这种物质，例如胶体二氧化硅或煅制氧化硅(例如，Aerosil)，可以降低挤塑混合物与挤塑机的螺杆和壁的粘附，并且便于挤出物平滑通过模具。例如，胶体二氧化硅可以构成固体分散体重量的零至大约5%重量，例如大约0.1%至大约2%。固体分散体还可以任选含有一或多种填充剂(填料)，崩解剂，共溶剂例如脂肪酸丙二醇酯(例如，丙二醇月桂酸酯)，增塑剂和/或稳定剂，例如抗氧化剂，光稳定剂，自由基清除剂或抗菌剂。
[4083] 本发明的剂型可以由上述固态分散体组成，或基本上由上述固态分散体组成。然而，在一些实施方案中，剂型含有额外的赋形剂，并且需要固态分散体的额外加工。例如，可以将固态分散体碾磨成粉末，并填入胶囊壳中，或通常可以在这种剂型中使用的额外的赋形剂一起模制或压制，形成片剂。
[4084] 因此，本发明的口服递送固体剂型包括但不局限于：胶囊剂，糖锭，颗粒剂，丸剂，粉剂和片剂。通常用于配制这种剂型的赋形剂包括密封材料或制剂添加剂，例如吸收促进剂，抗氧化剂，粘合剂，缓冲剂，涂覆剂，着色剂，稀释剂，崩解剂，乳化剂，膨胀剂，填料，调味剂，保湿剂，润滑剂，防腐剂，发射剂，防粘剂，杀菌剂，甜味剂，增溶剂和其混合物。许多赋形剂在药物组合物中具有两种或多种功能。本文中，将具体赋形剂表征为具有某些功能，例如，稀释剂、崩解剂、粘结剂等等，但不应该将其视作限于该功能。赋形剂的详细资料可以在标准参考资料中得到，例如Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed.(Kibbe, ed.(2000), Washington: American Pharmaceutical Association)。
[4085] 例如，合适的稀释剂包括(单独或联用)：乳糖，包括无水乳糖和乳糖一水合物；乳糖醇；麦芽糖醇；甘露糖醇；山梨糖醇；木糖醇；葡萄糖和葡萄糖一水合物；果糖；蔗糖和基于蔗糖的稀释剂，例如压缩糖、糖果糖和糖球；麦芽糖；肌醇；谷物水解固形物；淀粉(例如，玉米淀粉，麦淀粉，米淀粉，马铃薯淀粉，木薯淀粉，等等)，淀粉组分，例如直链淀粉和葡萄糖结合剂（dextrates），和改性或加工的淀粉，例如预胶化淀粉；糊精；纤维素，包括粉末纤维素，微晶纤维素，硅酸化微晶纤维素，α-和非晶态纤维素和粉末纤维素和醋酸纤维素的食品等级来源；钙盐，包括碳酸钙，磷酸钙，磷酸氢钙(例如，二碱磷酸钙二水合物)，一碱式硫酸钙（monobasic calcium sulfate）一水合物，硫酸钙和颗粒状乳酸钙三水合物；碳酸镁；氧化镁；膨润土；高岭土；氯化钠；等等。这种稀释剂(如果存在的话)典型地构成组合物重量的总计大约1%至大约95%，例如，大约5%至大约50%，或大约10%至大约30%。优选，选择的稀释剂显示出合适的流动特性，并且在片剂的情况下，具有压缩性。
[4086] 微晶纤维素和硅化（silicified）微晶纤维素是特别可以使用的稀释剂，并且任选与可溶于水的稀释剂例如甘露糖醇联用。例如，微晶纤维素或硅化微晶纤维素与甘露糖醇的合适的重量比为大约10:1至大约1:1，但在特殊情况下，也可以使用超出该范围的比例。
[4087] 合适的崩解剂包括(单独使用或联用)：淀粉，包括预胶化淀粉和羟基乙酸淀粉钠；白土；硅酸镁铝；基于纤维素的崩解剂，例如粉末纤维素，微晶纤维素，甲基纤维素，低取代的羟丙基纤维素，羧甲纤维素，羧甲纤维素钙，羧甲纤维素钠和交联羧甲纤维素钠；海藻酸盐；聚维酮；交聚维酮；聚克利林钾；树胶，例如琼脂，瓜尔胶，角豆荚果，卡拉牙胶，果胶和黄芪胶；胶体二氧化硅；等等。一或多种崩解剂(如果存在的话)典型地构成组合物重量的总计大约0.2%至大约30%，例如，大约0.5%至大约20%，或大约1%至大约10%。
[4088] 羟基乙酸淀粉钠是特别可以使用的崩解剂，并且典型地构成组合物重量的总计大约1%至大约20%，例如，大约2%至大约15%，或大约5%至大约10%。
[4089] 粘结剂或粘合剂是有用的赋形剂，特别在组合物是片剂形式的情况下。这种粘结剂和粘合剂应该足以使制片混合物粘合，以进行正常加工操作，例如筛选（sizing）、润滑、压缩和包装，但当摄入时，还应该使片剂崩解，并且使组合物被吸收。合适的粘结剂和粘合剂包括(单独使用或联用)：阿拉伯胶；黄芪胶；葡萄糖；聚糊精；淀粉，包括预胶化淀粉；明胶；改性纤维素，包括甲基纤维素，羧甲纤维素钠，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素和乙基纤维素；糊精，包括麦芽糖糊精；玉米蛋白；海藻酸和海藻酸的盐，例如，海藻酸钠；硅酸镁铝；膨润土；聚乙二醇(PEG)；聚氧化乙烯；胍尔豆胶；多醣酸；聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮或PVP)，例如聚维酮K-15、K-30和K-29/32；聚丙烯酸(卡波姆)；聚甲基丙烯酸酯；等等。一或多种粘结剂和/或粘合剂(如果存在的话)典型地构成组合物重量的总计大约0.5%至大约25%，例如，大约1%至大约15%，或大约1.5%至大约10%。
[4090] 聚维酮和羟丙基纤维素(单独使用或联用)是片剂制剂特别有用的粘结剂，如果存在的话，典型地构成组合物重量的大约0.5%至大约15%，例如大约1%至大约10%，或大约2%至大约8%。
[4091] 如果需要的话，除了该固体分散体的表面活性剂组分之外，还可以将润湿剂加入到制剂中。可以用作润湿剂的表面活性剂的非限制性例子包括(单独使用或联用)：季铵化合物，例如苯扎氯铵，苄索氯铵和氯化十六烷基吡啶；琥珀磺酸二辛钠；聚氧乙烯烷基苯基醚，例如壬苯醇醚9，壬苯醇醚10和辛基酚聚醚9；泊洛沙姆(聚氧乙烯和聚氧化丙烯嵌段共聚物)；聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油，例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸甘油单酯和甘油二酯，聚氧乙烯(35)蓖麻油和聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚，例如鲸蜡醇聚醚-10，月桂醚-4，月桂醚-23，油醇聚醚-2，油醇聚醚-10，油醇聚醚-20，硬脂醇聚醚-2，硬脂醇聚醚-10，硬脂醇聚醚-20，硬脂醇聚醚-100和聚氧乙烯(20)鲸蜡醇醚；聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)硬脂酸酯，聚氧乙烯(40)硬脂酸酯和聚氧乙烯(100)硬脂酸酯；脱水山梨糖醇酯，例如脱水山梨醇单月桂酸酯，单油酸山梨醇酐酯，山梨糖醇酐单棕榈酸酯和单硬脂酸山梨糖醇酐酯；聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯，例如聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80；丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯；月桂基硫酸钠；脂肪酸和其盐，例如油酸，油酸钠和油酸三乙醇胺盐；甘油基脂肪酸酯，例如甘油单油酸酯，单硬脂酸甘油酯和硬脂酸棕榈酸甘油酯；α-生育酚聚乙二醇(1000)琥珀酸酯(TPGS)；四丁酚醛(tyloxapol)；等等。一或多种润湿剂(如果存在的话)典型地构成组合物重量的总计大约0.1%至大约15%，例如，大约0.2%至大约10%，或大约0.5%至大约7%，不包括存在于固体分散体中的表面活性剂。
[4092] 非离子型表面活性剂，更尤其是泊洛沙姆，是可以在本文中使用的润湿剂的例子。例如，泊洛沙姆，例如Pluronic™ F127(如果存在的话)，可以构成组合物重量的大约0.1%至大约10%，例如大约0.2%至大约7%，或大约0.5%至大约5%，不包括存在于固体分散体中的表面活性剂。
[4093] 在片剂制剂的压缩期间，润滑剂降低制片混合物和制片设备之间的摩擦。合适的润滑剂包括(单独使用或联用)：甘油基山嵛酸酯；硬脂酸和其盐，包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸钠；氢化植物油；硬脂酸棕榈酸甘油酯；滑石粉；石蜡；苯甲酸钠；乙酸钠；富马酸钠；硬脂基富马酸钠；PEGs(例如，PEG 4000和PEG 6000)；泊洛沙姆；聚乙烯醇；油酸钠；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸镁；等等。一或多种润滑剂(如果存在的话)典型地构成组合物重量的总计大约0.05%至大约10%，例如，大约0.1%至大约5%，或大约0.2%至大约2%。硬脂基富马酸钠是尤其有用的润滑剂。
[4094] 防粘剂降低片剂制剂与设备表面的粘附。合适的防粘剂包括(单独使用或联用)：滑石粉，胶体二氧化硅，淀粉，DL-亮氨酸，月桂基硫酸钠和金属硬脂酸盐。一或多种防粘剂(如果存在的话)典型地构成组合物重量的总计大约0.05%至大约10%，例如，大约0.1%至大约7%，或大约0.2%至大约5%。胶体二氧化硅是尤其有用的防粘剂。
[4095] 助流剂提高流动性，并降低制片混合物的静电。合适的助流剂包括(单独使用或联用)：胶体二氧化硅，淀粉，粉末纤维素，月桂基硫酸钠，三硅酸镁和金属硬脂酸盐。一或多种助流剂(如果存在的话)典型地构成组合物重量的总计大约0.05%至大约10%，例如，大约0.1%至大约7%，或大约0.2%至大约5%，不包括存在于固体分散体中的助流剂。胶体二氧化硅是尤其有用的助流剂。
[4096] 其它赋形剂，例如缓冲剂、稳定剂、抗氧化剂、抗微生物剂、着色剂、调味剂和甜味剂在药物领域是已知的赋形剂，并且可以在本发明的组合物中使用。片剂可以是无包衣的片剂，或可以包括包衣的核，例如，用非功能性的膜或改变释放的包衣或肠溶衣进行包衣。胶囊剂可以具有硬或软壳，包括，例如，明胶(硬明胶胶囊或软的弹性明胶胶囊形式)，淀粉，卡拉胶和/或HPMC，任选与一或多种增塑剂一起。
[4097] E. 制备方法
[4098] 制备上述固体分散体的溶剂方法，包括：将API、聚合物载体和表面活性剂溶解在合适溶剂中；除去溶剂，提供固体分散体。任选，如果API是游离碱(母体化合物)形式，并希望提供至少部分地是酸加成盐形式的药物的固体分散体时，加入酸，而后除去溶剂，使API转化为相应的盐。例如，可以加入一或多种选自下列的酸：乙酸，己二酸，藻朊酸，抗坏血酸，碳酸，柠檬酸，天冬氨酸，苯甲酸，苯磺酸，硫酸，丁酸，樟脑酸，樟脑磺酸，葡糖酸，乙二磺酸，甲酸，富马酸，甘油磷酸，谷胺酸，庚酸，己酸，氢溴酸，盐酸，氢碘酸，1-羟基-2-萘酸，乳酸，乳糖酸，苹果酸，马来酸，丙二酸，均三甲苯磺酸，甲磺酸，萘磺酸，烟酸，草酸，巴莫酸，果胶质酸，磷酸，苦味酸，丙酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，硫氰酸，三氯乙酸，三氟乙酸，对甲苯磺酸和十一烷酸，而后除去溶剂，导致至少部分形成API的相应的酸加成盐。可以加入任何合适数量的这种一或多种酸，例如，每摩尔当量的式I化合物加入0至大约10摩尔当量的酸。
[4099] 任选，如果API是盐形式，并希望提供游离碱(母体化合物)形式的药物的固体分散体时，加入碱，而后除去溶剂，使API转化为其相应的游离碱。这种转化的盐副产物可能保留在产品中，或任选地进行提取，而后除去溶剂。
[4100] 在溶解步骤中，可以以任何顺序加入各种组分。例如，可以将每个组分分别加入到溶剂中，而后溶解在其中。或者，聚合物载体和/或表面活性剂可以预先与API混合，然后将得到的混合物加入到溶剂中。在一些实施方案中，聚合物载体和API可以溶于溶剂中，而后加入表面活性剂。聚合物载体和API可以预先混合，而后加入溶剂。
[4101] 原则上，可以使用任何溶剂，只要它可有效溶解活性组分、聚合物载体和表面活性剂即可。可以使用的溶剂的非限制性例子包括甲醇，乙醇，丙酮，四氢呋喃(THF)，二氯甲烷和其混合物。任选，可以包括共溶剂。已经发现尤其有用的双溶剂系统包括：二氯甲烷/甲醇，例如，95份二氯甲烷与5份甲醇，和THF/水，例如，90份THF与10份水。
[4102] 可以使用加热、真空或其联用形式来除去溶剂。在一些实施方案中，可以发现合适的加热温度在大约40℃至大约90℃之间，例如大约50℃至大约80℃，例如大约55℃至大约75℃。在一些实施方案中，可以联合使用加热和真空来除去溶剂。在一些实施方案中，可以在大约40℃至大约90℃之间的温度通过加热除去溶剂，例如大约50℃至大约80℃，例如大约55℃至大约75℃，同时使组合物处于真空条件下。可以使用真空梯度。例如，可以在溶剂蒸发期间增大真空度，例如，在旋转蒸发器中，合适地在环境压力下起始，在延后的时间内慢慢地增大真空度。在一些实施方案中，压力可以在足以蒸发溶剂的时间内从环境压力降低至大约100 mm Hg，例如，时间可以在大约1小时和大约5小时之间。在一些优选实施方案中，压力可以在足以蒸发溶剂的时间内从环境压力降低至大约200 mm Hg，例如，时间可以在大约1小时和大约5小时之间，例如，在大约1小时和大约3小时之间。足够除去溶剂所需要的时间部分地取决于溶剂的挥发性，其中挥发性溶剂，例如甲醇，可以更快速地除去。除去溶剂之后，将得到的产物冷却(如果需要的话)至环境温度。除去溶剂的说明性方法包括但不限于：旋转蒸发和喷雾干燥。
[4103] 在一些实施方案中，可以对组合物施行额外的溶剂蒸发方法，例如，在超过大约40℃的温度下进行烘炉干燥，例如，在大约50℃和大约80℃之间烘干足够提供固体分散体的时间。
[4104] 按照本发明的溶剂蒸发得到药物组合物，在这种药物组合物中，活性药物组分是“基本上非晶状”的，是指：通过X射线衍射分析进行观察，不超过大约5%的结晶度，例如，不超过大约2%或不超过大约1%的结晶度。在一个具体实施方案中，通过X射线衍射分析或偏振光显微镜检术中的一种或两种方法，没有观察到可检测出的结晶度。
[4105] F. 剂量形式和方案
[4106] 本文的术语“口服递送”、“口服给药”和“口服给予”指的是口服(p.o.)给予患者，也就是立即吞咽组合物的给药方法，例如，借助于合适体积的水或其它饮用液体。本文中，“口服给药”不同于口内给药，例如，舌下或口腔含化给药，或局部给予至口内组织，例如牙周组织，其不包括快速吞咽组合物。
[4107] 应该选择活性组分形式(例如，母体化合物或盐)、聚合物载体、表面活性剂及其它任选的组分，并且应该使用这些组分的相对量，提供口服给药时具有可接受的生物吸收作用的固体分散体或剂型。例如，这种生物吸收可以通过固态分散体或剂型的药物动力学(PK)特性来证明，更具体地通过具体剂量或在剂量范围内的Cmax或AUC，例如AUC0-24或AUC0-∞。例如，生物利用率可以用百分数来表示，例如，使用参数F，其计算口服递送试验组合物的AUC相对于静脉内(i.v.)递送药物(在合适溶剂中)的AUC的百分比，一并考虑口服和i.v.剂量之间的任何差异。
[4108] 可以在人中通过PK研究来测定生物利用率，或在任何合适的模型种类中测定。对于本发明目的，狗模型通常是合适的模型。在各种说明性的实施方案中，在狗模型中，当单剂量给予禁食或非禁食动物大约2.5至大约10 mg/kg时，本发明的组合物显示了至少大约15%、至少大约20%、至少大约25%或至少大约30%、至多或超过大约50%的口服生物利用率。
[4109] 本文所包括的组合物，包括本文概括或特殊描述的组合物，用以给患者口服递送的药物是式I的化合物或其可药用盐。相应地，给患者递送这种药物的本发明的方法包括：口服给予上述组合物。
[4110] 患者可以是人或非人(例如，农场、动物园、工作或陪伴动物，或用作模型的实验动物)，但在一个重要的实施方案中，患者是需要该药物的人类患者，例如，治疗以抗凋亡Bcl-2家族蛋白的凋亡功能障碍和/或超表达为特征的疾病。人患者可以是男性或女性患者，并且可以是任何年龄的患者。患者典型地是成年人，但本发明的方法可以用于治疗儿科患者中的儿童癌症，例如白血病，例如，急性淋巴细胞性白血病。
[4111] 通常，以提供治疗有效的药物日剂量的数量给予该组合物。本文的术语“日剂量”是指每天给予的药物量，不考虑给予频率。例如，如果患者每日两次接受150 mg的单位剂量，则日剂量是300 mg。使用术语“日剂量”不应该被理解为规定的剂量一定是每日一次给予。然而，在一个具体实施方案中，给药频率是每日一次(q.d.)，日剂量与单位剂量在此实施方案中是相同的。
[4112] 构成治疗有效剂量的剂量取决于具体的化合物、患者(包括患者的种类和体重)、要治疗的疾病(例如癌症的具体类型)、疾病的阶段和/或严重程度、个体患者对化合物的耐受性、化合物是单疗法给予还是与一或多种其它药物例如治疗癌症的其它化疗药物组合给予、及其它因素。因此，日剂量可以在宽的范围之内变化，例如从大约10至大约1,000 mg。在特定的状况下，更大或较小的日剂量可能是合适的。很清楚，本文中讲述的“治疗有效”剂量在本文中未必是要求该药物是在给予单一的这种剂量时是治疗有效的；典型地治疗效果取决于按照与合适的频率和给予时间有关的方案所要重复给予的组合物。特别优选：在选择的日剂量足以提供在治疗癌症方面的益处时，该剂量不应该足以引起不利的副作用而达到无法接受的或无法忍受的程度。合适的治疗有效剂量可由常规技术人员医生，基于本文的公开内容和本文引用的技术，在考虑了例如上述的那些因素的情况下，无需过度实验进行选择。医生可以例如对一个癌症患者从给予一系列相对低日剂量的治疗开始，和在几天或几周的期间内逐步向上调高剂量，以减少不利的副作用的危险。
[4113] 例如，式I化合物的合适剂量通常是大约25至大约1,000 mg/天，更典型地是大约50至大约500 mg/天或大约200至大约400 mg/天，例如大约50、大约100、大约150、大约200、大约250、大约300、大约350、大约400、大约450或大约500 mg/天，平均给药剂量间隔时间为大约3小时至大约7天，例如大约8小时至大约3天，或大约12小时至大约2天。在大多数情况下，合适的给药方案是每天一次(q.d.)。
[4114] 本文的“平均剂量间隔时间”定义为：时间跨度(例如，一天或一周)除以该时间跨度内给予的单位剂量的数目。例如，如果一天给予三次药物(大约8 am、大约中午和大约6 pm)，平均剂量间隔时间是8小时(24小时时间跨度除以3)。如果将药物配制为离散剂型，例如片剂或胶囊剂，一次给予的多个(例如，2至大约10个)剂型被认为是定义平均剂量间隔时间的单位剂量。
[4115] 如果组合物是胶囊剂形式，则可以整体地吞咽一个至少数几个胶囊剂，典型地借助于水或其它imbibable液体，以便有助于吞咽过程。合适胶囊剂壳材料包括但不限于：明胶(硬明胶胶囊或软的弹性明胶胶囊形式)，淀粉，卡拉胶和HPMC。
[4116] 给药可以与食物一起给予，或不与食物一起给予，即，在非禁食或禁食条件下。通常，优选给予非禁食患者本发明组合物。
[4117] G. 单疗法和联合治疗
[4118] 本发明的组合物适合于单疗法或联合治疗，例如，与其它化疗药物或电离辐射的联合治疗。本发明的一个具体优点是：可以每日口服给药一次，这种方案对用其它口服给予药物(基于每日一次的方案)治疗的患者很方便。口服给药容易由患者自己完成，或由患者家庭的护理者完成；对于医院或居所护理环境下的患者，它也是方便的给药途径。
[4119] 例如，联合治疗包括：与一或多种下列药物一起给予本发明的组合物：硼替佐米(Bortezomib)，卡铂，顺铂，环磷酰胺，达卡巴嗪，地塞米松，多西他赛，多柔比星，依托泊苷，氟达拉滨，依立替康，太平洋紫杉醇，雷帕霉素，美罗华，长春花新碱等等，例如，与下列多药疗法一起给予：CHOP(环磷酰胺+多柔比星+长春花新碱+脱氢可的松)，RCVP(美罗华+环磷酰胺+长春花新碱+脱氢可的松)，R-CHOP(美罗华+CHOP)或DA-EPOCH-R(剂量调节的依托泊苷，脱氢可的松，长春花新碱，环磷酰胺，多柔比星和美罗华)。
[4120] 本发明的组合物可以在联合治疗中与一或多种治疗剂一起给予，这种治疗剂包括但不局限于：烷基化剂，血管生成抑制剂，抗体，代谢拮抗剂，抗有丝分裂剂，抗增殖剂，抗病毒剂，极光激酶抑制剂，其它细胞凋亡诱导药剂(例如，Bcl-xL，Bcl-w和Bfl-1抑制剂)，死亡受体途径的活化剂，Bcr-Abl激酶抑制剂，BiTE(双特异性T细胞接合子)抗体，抗体-药物共轭物，生物反应调节物，依赖细胞周期蛋白的激酶(CDK)抑制剂，细胞周期抑制剂，环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，双重变量域结合蛋白(DVDs)，人表皮生长因子受体2(ErbB2或HER/2neu)受体抑制剂，生长因子抑制剂，热休克蛋白(HSP)-90抑制剂，组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，激素治疗，免疫，细胞凋亡蛋白抑制剂(IAPs)，插入抗生素，激酶抑制剂，驱动蛋白抑制剂，JAK2抑制剂，哺乳动物靶向的雷帕霉素(mTOR)抑制剂，microRNAs，丝裂原-活化的胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂，多价结合蛋白，非甾体抗炎药物(NSAIDs)，聚-ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂，铂化疗药物，马球类（polo-like）激酶(Plk)抑制剂，磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂，蛋白酶体抑制剂，嘌呤类似物，嘧啶类似物，受体酪氨酸激酶抑制剂，类视黄醇，deltoids（黑杨），植物生物碱，小抑制核醣核酸酸(siRNAs)，拓扑异构酶抑制剂，泛素连接酶抑制剂，等等。
[4121] BiTE是双特异的抗体，其通过同时与两个细胞结合指引T细胞去攻击癌细胞。然后T细胞攻击靶向癌细胞。BiTE抗体的实例包括但不局限于：阿德木单抗(Micromet MT201)，blinatumomab(Micromet MT103)等等。不受理论的限制，T细胞引起靶向癌细胞细胞凋亡的机理之一是通过溶细胞的颗粒剂组分的胞吐作用，其包括穿孔素和粒酶B。在这方面，已经表明Bcl-2可衰减穿孔素和粒酶B两者引起的的细胞凋亡的诱导作用。这些数据说明了Bcl-2的抑制可以提高当靶向癌细胞时由T细胞引起的细胞毒素效果(Sutton等人，(1997)J. Immunol. 158:5783-5790)。
[4122] siRNAs是具有内源RNA碱基或化学上修饰的核苷酸的分子。该修饰不会消除细胞活性，而是赋予增加的稳定性和/或增加细胞的效能。化学修饰的实例包括硫代磷酯基团，2’-脱氧核苷酸，含有2’-OCH3-的核苷酸，2’-F-核苷酸，2’-甲氧基乙基核苷酸，其组合等等。siRNA可以具有变化的长度(例如，10-200 bps)和结构(例如，发夹形物，单/双链，突起，凹隙/缺口染色体，错位)，且在细胞中加工以提供活性基因沉默。双-链siRNA(dsRNA)在每个链(钝端)或非对称端(突出端)上具有相同的核苷酸数目。1-2核苷酸的突出端可以在正义和/或反义链上存在，以及在所给链的5’-和/或3’-端上存在。例如，已经表明siRNAs靶向Mcl-1可提高ABT-263或ABT-737在各种肿瘤细胞品系中的活性(Tse等人，(2008)Cancer Res. 68:3421-3428和其中包含的参考文献)。
[4123] 多价结合蛋白是包括两个或多个抗原结合位点的结合蛋白。可将多价结合蛋白工程化为具有三个或多个抗原结合位点，其通常不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”是指能够结合两个或多个相关或无关靶向的结合蛋白。双重变量域(DVD)结合蛋白是包括两个或多个抗原结合位点的四价或多价的结合蛋白结合蛋白。这样的DVDs可以是单特异性的(即，能够结合一个抗原)或多特异性的(即，能够结合两个或多个抗原)。包括两个重链DVD多肽和两个轻-链DVD多肽的DVD结合蛋白被称为DVD Ig’s。每半个DVD Ig包括重链DVD多肽、轻-链DVD多肽和两个抗原结合位点。每个结合位点包括一个重链可变域和一个轻-链可变域，每个抗原结合位点具有涉及抗原结合的总共6 个CDRs。
[4124] 烷基化剂包括：六甲蜜胺，AMD-473，AP 5280，apaziquone，苯达莫司汀，brostallicin，白消安，卡波醌，卡莫司汀(BCNU)，苯丁酸氮芥，Cloretazine™(拉莫司汀，VNP 40101m)，环磷酰胺，达卡巴嗪，雌莫司汀，福莫司汀，葡膦酰胺，异环磷酰胺，KW-2170，环己亚硝脲(CCNU)，马磷酰胺(mafosfamide)，苯丙氨酸氮芥，二溴甘露醇，二溴卫矛醇，嘧啶亚硝脲，氮芥N-氧化物，雷莫司汀(Ranimustine)，替莫唑胺，硫替派，曲奥舒凡(treosulfan)，氯乙环磷酰胺等等。
[4125] 血管生成抑制剂包括表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，内皮-特异的受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂，胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂，基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂，基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂，血小板生长因子受体(PDGFR)抑制剂，凝血栓蛋白类似物，血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等等。
[4126] 代谢拮抗剂包括Alimta™(培美曲唑(Pemetrexed)二钠，LY231514，MTA)，5-阿扎胞苷，Xeloda™(卡培他滨)，卡莫氟，Leustat™(克拉屈滨)，氯法拉滨，阿糖胞苷，阿糖胞苷十八烷基磷酸钠，阿糖胞苷，地西他滨，去铁胺，去氧氟尿苷，依氟鸟氨酸，EICAR(5-乙炔基-1-β-D-ribofuranosyl咪唑-4-甲酰胺)，依诺他滨，ethenylcytidine，氟达拉滨，5-氟尿嘧啶(5-FU)单独或与亚叶酸组合，GemzarTM(吉西他滨)，羟基脲，AlkeranTM(苯丙氨酸氮芥)，巯基嘌呤，6-巯基嘌呤核糖核苷，氨甲喋呤，霉酚酸，奈拉滨，诺拉曲特(nolatrexed)，十八烷基磷酸钠，吡利曲索，喷司他丁，雷替曲塞(raltitrexed)，利巴韦林，S-1，triapine，三甲曲沙，TS-1，噻唑呋啉，替加氟，阿糖腺苷，UFT等等。
[4127] 抗病毒剂包括利托那韦，羟氯奎等等。
[4128] 极光激酶抑制剂包括ABT-348，AZD-1152，MLN-8054，VX-680，极光A-特异的激酶抑制剂，极光B-特异的激酶抑制剂，泛极光激酶抑制剂等等。
[4129] 不同于本文式I化合物的Bcl-2家族蛋白抑制剂包括：AT-101((-)棉子酚)，Genasense™Bcl-2-靶向反义寡核苷酸(G3139或奥利默森(oblimersen))，IPI-194，IPI-565，ABT-737，ABT-263，GX-070(obatoclax)等等。
[4130] Bcr-Abl激酶抑制剂包括达沙替尼(BMS-354825)，GleevecTM(伊马替尼)等等。
[4131] CDK抑制剂包括AZD-5438，BMI-1040，BMS-387032，CVT-2584，夫拉平度(flavopyridol)，GPC-286199，MCS-5A，PD0332991，PHA-690509，seliciclib(CYC-202或R-roscovitine)，ZK-304709等等。
[4132] COX-2抑制剂包括：ABT-963，Arcoxia™(依托考昔)，Bextra™(伐地考昔)，BMS-347070，Celebrex™(西乐葆)，COX-189(罗美昔布(lumiracoxib))，CT-3，Deramaxx™(德拉昔布(deracoxib))，JTE-522，4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡咯，MK-663 (依托考昔)，NS-398，帕瑞考营，RS-57067，SC-58125，SD-8381，SVT-2016，S-
2474，T-614，Vioxx™ (罗非考昔)等等。
2474，T-614，Vioxx™ (罗非考昔)等等。
[4133] EGFR抑制剂包括：ABX-EGF，抗EGFR免疫脂质体，EGF-疫苗，EMD-7200，Erbitux™(西妥昔单抗)HR3，IgA抗体，Iressa™(吉非替尼)，Tarceva™(埃洛替尼或OSI-774)，TP-38，EGFR融合蛋白，Tykerb™(拉帕替尼(lapatinib))等等。
[4134] ErbB2受体抑制剂包括：CP-724714，CI-1033(卡拉替尼(canertinib))，Herceptin™(曲妥珠单抗)，Tykerb™(拉帕替尼(lapatinib))，Omnitarg™(2C4，帕妥珠单抗(petuzumab))，TAK-165，GW-572016 (ionafamib)，GW-282974，EKB-569，PI-166，dHER2(HER2疫苗)，APC-8024(HER2疫苗)，抗HER/2neu双特异性抗体，B7.her2IgG3，AS HER2三官能双特异性抗体，mAB AR-209，mAB 2B-1等等。
[4135] 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括：缩酚酸肽，LAQ-824，MS-275，托普辛(trapoxin)，辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)，TSA，丙戊酸等等。
[4136] HSP-90抑制剂包括：17AAG，CNF-101，CNF-1010，CNF-2024，17-DMAG，格尔德霉素，IPI-504，KOS-953，Mycograb™(HSP-90的人重组体抗体)，nab-17AAG，NCS-683664，PU24FCl，PU-3，根赤壳菌素，SNX-2112，STA-9090，VER-49009等等。
[4137] 细胞凋亡蛋白的抑制剂包括：HGS-1029，GDC-0145，GDC-0152，LCL-161，LBW-242等等。
[4138] 抗体-药物共轭物包括：抗CD22-MC-MMAF，抗CD22-MC-MMAE，抗CD22-MCC-DM1，CR-011-vcMMAE，PSMA-ADC，MEDI-547，SGN-19A，SGN-35，SGN-75等等。
[4139] 死亡受体途径的活化剂包括：TRAIL和抗体或其它靶向TRAIL或死亡受体(例如，DR4和DR5)的药剂，例如apomab，conatumumab，ETR2-ST01，GDC0145(来沙木单抗(lexatumumab))，HGS-1029，LBY-135，PRO-1762，曲妥珠单抗等等。
[4140] 驱动蛋白抑制剂包括：Eg5抑制剂，例如AZD-4877和ARRY-520，CENPE抑制剂，例如GSK-923295A，等等。
[4141] JAK2抑制剂包括：CEP-701(lesaurtinib)，XL019，INCB-018424等等。
[4142] MEK抑制剂包括：ARRY-142886，ARRY-438162，PD-325901，PD-98059等等。
[4143] mTOR抑制剂包括：AP-23573，CCI-779，依维莫司，RAD-001，雷帕霉素，西罗莫司(temsirolimus)，ATP竞争性的TORC1/TORC2抑制剂，包括PI-103，PP242，PP30和Torin 1，等等。
[4144] 非甾体抗炎症的药物包括：Amigesic™(双水杨酯)，Dolobid™ (二氟尼柳)，Motrin™(布洛芬)，Orudis™(酮洛芬)，Relafen™(萘丁美酮)，Feldene™(吡罗昔康)，布洛芬乳膏剂，Aleve™和Naprosyn™(萘普生)，Voltaren™(双氯芬酸)，Indocin™ (消炎痛)，Clinoril™(舒林酸)，Tolectin™(甲苯酰吡酸)，Lodine™(依托度酸)，Toradol™(酮咯酸)，Daypro™(奥沙普秦)等等。
[4145] PDGFR抑制剂包括：CP-673451，CP-868596，等等。
[4146] 铂化疗药物包括：顺铂，Eloxatin ™(奥沙利铂)，依他铂，乐铂，奈达铂，Paraplatin™(卡铂)，吡铂，沙铂等等。
[4147] 马球类（Polo-like）激酶抑制剂包括BI-2536等等。
[4148] 磷酸肌醇-3激酶抑制剂包括渥曼青霉素，LY-294002，XL-147，CAL-120，ONC-21，AEZS-127，ETP-45658，PX-866，GDC-0941，BGT226，BEZ235，XL765等等。
[4149] 凝血栓蛋白类似物包括：ABT-510，ABT-567，ABT-898，TSP-1等等。
[4150] VEGFR抑制剂包括：Avastin™(贝伐单抗)，ABT-869，AEE-788，Angiozyme™(抑制血管生成的核糖酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder, CO)and Chiron(Emeryville, CA))，阿西替尼(axitinib)(AG-13736)，AZD-2171，CP-547632，IM-862，Macugen™(哌加他尼(pegaptanib))，Nexavar™(索拉非尼(sorafenib)，BAY43-9006)，帕唑帕尼(pazopanib)(GW-786034)，瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787或ZK-222584)，Sutent™(舒尼替尼(Sunitinib)或SU-11248)，VEGF trap，Zactima™(凡德他尼(vandetanib)或ZD-6474)等等。
[4151] 抗生素包括：插入抗生素例如阿柔比星，放线菌素D，氨柔比星，蒽环霉素(annamycin)，Adriamycin™ (多柔比星)，Blenoxane™(博来霉素)，柔红霉素，Caelyx™和Myocet™ (脂质体多柔比星)，依沙芦星，表柔比星，glarubicin，伊达比星，丝裂霉素C，奈莫柔比星，新制癌菌素，硫酸培洛霉素，吡柔比星，蝴蝶霉素(rebeccamycin)，净司他丁(stimalamer)，链脲霉素，Valstar™(戊柔比星(valrubicin))，新制癌菌素等等。
[4152] 拓扑异构酶抑制剂包括：阿柔比星，9-氨基喜树碱，氨萘非特，安吖啶，becatecarin，贝洛替康(belotecan)，BN-80915，Camptosar™(依立替康盐酸盐)，喜树碱，Cardioxane™(右雷佐生)，二氟替康(diflomotecan)，伊朵堤卡林(edotecarin)，Ellence™和Pharmorubicin™(表柔比星)，依托泊苷，依沙替康(exatecan)，10-羟基喜树碱，吉马替康，勒托替康，米托蒽醌，卢比替康(orathecin)，吡柔比星(pirarbucin)，匹杉琼(pixantrone)，鲁比替康，索布佐生，SN-38，tafluposide，托泊替康等等。
[4153] 抗体包括：Avastin™(贝伐单抗)，CD40-特异性抗体，chTNT-1/B，地诺单抗(denosumab)，Erbitux™(西妥昔单抗)，Humax-CD4™(zanolimumab)，IGF1R-特异性抗体，林妥珠单抗，Panorex™(依决洛单抗)，Rencarex™(WX G250)，Rituxan™(美罗华)，ticilimumab，曲妥珠单抗，I型和II型CD20抗体，等等。
[4154] 激素治疗包括：Arimidex™(阿那曲唑)，Aromasin™(依西美坦)，阿佐昔芬，Casodex™ (比卡鲁胺)，Cetrotide™(西曲瑞克)，地盖瑞利(degarelix)，地洛瑞林，Desopan™ (曲洛司坦)，地塞米松，Drogenil™ (氟他胺)，Evista™(雷诺昔酚)，Afema™(法屈唑)，Fareston™(托瑞米芬)，Faslodex™(氟维司群)，Femara™(来曲唑)，福美坦，糖皮质激素，Hectorol™(度骨化醇(doxercalciferol))，Renagel™(碳酸司维拉姆(sevelamer))，拉索昔芬，乙酸亮丙瑞林，Megace™(甲地孕酮)，Mifeprex™ (美服培酮)，Nilandron™(尼鲁米特)，它莫西芬，包括Nolvadex™(枸橼酸它莫西芬)，Plenaxis™(阿倍瑞克(abarelix))，脱氢可的松，Propecia™(非那雄胺)，rilostane，Suprefact™(布舍瑞林)，促黄体素释放激素(LHRH)，包括Trelstar™(曲普瑞林)，组氨瑞林(histrelin)，包括Vantas™(组氨瑞林(histrelin)植入物)，Modrastane™(曲洛司坦)，Zoladex™(戈舍瑞林)等等。
[4155] 德尔托伊德α-β黄酮（Deltoids）和类视黄醇包括：西奥骨化醇(seocalcitol)(EB1089或 CB1093)，来沙骨化醇(lexacalcitol)(KH1060)，芬维A胺(fenretinide)，Panretin™(alitretinoin)，维甲酸，包括Atragen™(脂质体维甲酸)，Targretin™(贝沙罗汀(bexarotene))，LGD-1550等等。
[4156] PARP抑制剂包括：ABT-888，奥拉帕尼(olaparib)，KU-59436，AZD-2281，AG-014699，BSI-201，BGP-15，INO-1001，ONO-2231等等。
[4157] 植物生物碱包括长春花新碱，长春碱，去乙酰长春酰胺，长春瑞宾等等。
[4158] 蛋白酶体抑制剂包括：Velcade™(硼替佐米(bortezomib))，MG132，NPI-0052，PR-171等等。
[4159] 免疫试剂的例子包括干扰素及其它免疫-提高试剂。干扰素包括：干扰素α，干扰素α-2a，干扰素α-2b，干扰素β，干扰素γ-1a，ActimmuneTM(干扰素γ-1b)，干扰素γ-n1，其联用形式，等等。其它药剂包括：Alfaferone(IFN-α)，BAM-002(氧化型谷胱甘肽)，Beromun™(他索纳明(tasonermin))，Bexxar™ (托西莫单抗(tositumomab))，Campath™ (阿仑单抗(alemtuzumab))，CTLA4(细胞毒素淋巴细胞抗原4)，达卡巴嗪，地尼白介素(denileukin)，依帕珠单抗，Granocyte™ (来格司亭)，蘑菇多糖，白细胞α干扰素，咪喹莫特，MDX-010(抗CTLA-4)，黑素瘤疫苗，米妥莫单抗(mitumomab)，莫拉司亭，Mylotarg™ (吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin))，Neupogen™(非格司亭)，OncoVAC-CL，Ovarex™(奥戈伏单抗(oregovomab))，pemtumomab(Y-muHMFG1)，Provenge™(sipuleucel-T)，(
sargaramostim，西佐喃，替西白介素(teceleukin)，Theracys™ BCG或Bacillus Calmette-Guerin)，乌苯美司，Virulizin™(免疫治疗剂，Lorus Pharmaceuticals)，Z-100 (Maruyama或SSM的特异物质)，WF-10(四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)或TCDO)，Proleukin™(阿地白介素)，Zadaxin™(胸腺法新(thymalfasin))，Zenapax™(达(克)珠单抗)，Zevalin™(90Y-替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan))，等等。
sargaramostim，西佐喃，替西白介素(teceleukin)，Theracys™ BCG或Bacillus Calmette-Guerin)，乌苯美司，Virulizin™(免疫治疗剂，Lorus Pharmaceuticals)，Z-100 (Maruyama或SSM的特异物质)，WF-10(四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)或TCDO)，Proleukin™(阿地白介素)，Zadaxin™(胸腺法新(thymalfasin))，Zenapax™(达(克)珠单抗)，Zevalin™(90Y-替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan))，等等。
[4160] 生物反应调节物是改进生物机体的防卫机理或生物学反应，例如组织细胞的存活，生长或分化以引导它们具有抗肿瘤活性的试剂，和包括云芝多糖K(krestin)，蘑菇多糖，西佐喃，溶链菌制剂(picibanil)，PF-3512676(CpG-8954)，乌苯美司等等。
[4161] 嘧啶类似物包括：阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷，ara C或阿拉伯糖苷C)，去氧氟尿苷，FludaraTM(氟达拉滨)，5-FU(5-氟尿嘧啶)，氮尿苷，GemzarTM(吉西他滨)，TomudexTM(雷替曲塞(raltitrexed))，三乙酰尿苷，TroxatylTM(曲沙他滨(troxacitabine))等等。
[4162] 嘌呤类似物包括LanvisTM(硫鸟嘌呤)，PurinetholTM(巯基嘌呤)等等。
[4163] 抗有丝分裂剂包括：巴他布林(batabulin)，埃坡霉素D(KOS-862)，N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，伊沙匹隆(ixabepilone)(BMS-247550)，太平洋紫杉醇，TaxotereTM(多西他赛)，拉洛他赛(PNU-100940，RPR-109881或XRP-9881)，伊沙匹隆(patupilone)，长春氟宁，ZK-EPO(合成的埃坡霉素)，等等。
[4164] 泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂，例如nutlins，NEDD8抑制剂，例如MLN4924，等等。
[4165] 本发明的组合物还可以用作提高放疗效果的放射致敏剂。放疗的例子包括，但不局限于，外束放疗(XBRT)，远距离治疗，近距疗法，密封源放疗，未密封源放疗等等。
[4166] 此外或者替代性地，本发明的组合物可以在联合治疗中与一或多种选自下列的抗肿瘤或化学治疗剂一起给予：Abraxane™(ABI-007)，ABT-100(法尼基转移酶抑制剂)，Advexin™(Ad5CMV-p53疫苗或contusugene ladenovec)，Altocor™或Mevacor™ (洛伐他汀)，Ampligen™(聚(I)-聚(C12U)，合成的RNA)，Aptosyn™ (依昔舒林(exisulind))，Aredia™(帕米膦酸)，arglabin，左天冬酰胺酶，阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄烷-1,4-二烯)，Avage™(维生素A酸(tazarotene))，AVE-8062(康普瑞汀衍生物)，BEC2(米妥莫单抗(mitumomab))，恶液质素或cachexin(肿瘤坏死因子)，Canvaxin™(黑素瘤疫苗)，CeaVac™ (癌症疫苗)，Celeuk™(西莫白介素)，组胺，包括Ceplene™(二盐酸组按)，Cervarix™(AS04助剂吸附的人类乳头状瘤病毒(HPV)疫苗)，CHOP(Cytoxan™(环磷酰胺) + Adriamycin™(多柔比星) + Oncovin™ (长春花新碱) + 脱氢可的松)，康普瑞汀A4P，Cypat™(环丙孕酮)，DAB(389)EGF(通过His-Ala连接基与人类表皮生长因子稠合的白喉毒素的催化和迁移域)，达卡巴嗪，放线菌素，Dimericine™(T4N5脂质体洗剂)，5,6-二甲基吨酮-4-乙酸(DMXAA)，discodermolide，DX-8951f(甲磺酸依沙替康(exatecan))，恩尿嘧啶(乙炔尿嘧啶(ethynyluracil))，角鲨胺(squalamine)，包括Evizon™(乳酸角鲨胺(squalamine))，enzastaurin，EPO-906(埃坡霉素B)，Gardasil™(四价人乳头状瘤病毒(6、11、16、18类型)重组体疫苗)，Gastrimmune™，Genasense™ (奥利默森(oblimersen))，GMK(神经节糖苷共轭疫苗)，GVAX™(前列腺癌症疫苗)，卤夫酮(halofuginone)，组氨瑞林(histerelin)，羟基脲，依班膦酸，IGN-101，IL-13-PE38，IL-13-PE38QQR(cintredekin besudotox)，IL-13-假单胞菌属外毒素，干扰素-α，干扰素-γ，Junovan™和Mepact™(米伐木肽(mifamurtide))，洛那法尼(lonafarnib)，5,10-亚甲基四氢叶酸，米特福辛(十六烷基磷酸胆碱)，Neovastat™(AE-941)，Neutrexin™(三甲曲沙葡糖醛酸盐)，Nipent™(喷司他丁)，Onconase™(豹蛙酶(ranpirnase)，核糖核酸酶)，Oncophage™(维特斯朋(vitespen)，黑素瘤疫苗治疗)，OncoVAX™(IL-2疫苗)，Orathecin™(鲁比替康)，Osidem™(基于抗体的细胞药物)，Ovarex™ MAb(鼠的单克隆抗体)，太平洋紫杉醇白蛋白-稳定化的纳米颗粒，太平洋紫杉醇，Pandimex™(源于人参的糖苷配基皂草苷，包括20(S)-原人参萜二醇(aPPD)和
20(S)-原人参萜三醇(aPPT))，帕尼单抗(panitumumab)，Panvac™-VF (调查研究的癌症疫苗)，培加帕酶，聚乙二醇化干扰素alfa(PEG干扰素A)，苯妥帝尔(phenoxodiol)，普鲁苄肼，瑞马司他(rebimastat)，Removab™ (catumaxomab)，Revlimid ™(来那度胺
(lenalidomide))，RSR13(乙丙昔罗(efaproxiral))，Somatuline™ LA(兰瑞肽)，Soriatane™(阿维A)，星孢菌素(链霉菌属星状孢子)，talabostat(PT100)，Targretin™(贝沙罗汀(bexarotene))，Taxoprexin™(二十二碳六烯酸(DHA)+ 太平洋紫杉醇)，Telcyta™(canfosfamide，TLK-286)，Temodar™(替莫唑胺)，替米利芬(tesmilifene)，汉防己碱，反应停，Theratope™(STn-KLH疫苗)，Thymitaq™(诺拉曲特(nolatrexed)二盐酸盐)，TNFerade™(腺病毒载体：含有肿瘤坏死因子-α的基因的DNA载体)，Tracleer™或Zavesca™(波生坦)，TransMID-107R™(KSB-311，白喉毒素)，维甲酸(全反维生素A酸)，Trisenox™(三氧化二砷)，Ukrain™(得自于白屈菜植物的生物碱的衍生物)，Virulizin™，Vitaxin™(抗αvβ3抗体)，Xcytrin™(莫特沙芬(motexafin)钆)，Xinlay™(阿曲生坦(atrasentan))，Xyotax™(聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxel poliglumex))，Yondelis™(曲贝替定(trabectedin))，ZD-6126(N-乙酰基秋水仙醇-O-磷酸盐)，Zinecard™ (右雷佐生)，唑来膦酸，佐柔比星等等。
20(S)-原人参萜三醇(aPPT))，帕尼单抗(panitumumab)，Panvac™-VF (调查研究的癌症疫苗)，培加帕酶，聚乙二醇化干扰素alfa(PEG干扰素A)，苯妥帝尔(phenoxodiol)，普鲁苄肼，瑞马司他(rebimastat)，Removab™ (catumaxomab)，Revlimid ™(来那度胺
(lenalidomide))，RSR13(乙丙昔罗(efaproxiral))，Somatuline™ LA(兰瑞肽)，Soriatane™(阿维A)，星孢菌素(链霉菌属星状孢子)，talabostat(PT100)，Targretin™(贝沙罗汀(bexarotene))，Taxoprexin™(二十二碳六烯酸(DHA)+ 太平洋紫杉醇)，Telcyta™(canfosfamide，TLK-286)，Temodar™(替莫唑胺)，替米利芬(tesmilifene)，汉防己碱，反应停，Theratope™(STn-KLH疫苗)，Thymitaq™(诺拉曲特(nolatrexed)二盐酸盐)，TNFerade™(腺病毒载体：含有肿瘤坏死因子-α的基因的DNA载体)，Tracleer™或Zavesca™(波生坦)，TransMID-107R™(KSB-311，白喉毒素)，维甲酸(全反维生素A酸)，Trisenox™(三氧化二砷)，Ukrain™(得自于白屈菜植物的生物碱的衍生物)，Virulizin™，Vitaxin™(抗αvβ3抗体)，Xcytrin™(莫特沙芬(motexafin)钆)，Xinlay™(阿曲生坦(atrasentan))，Xyotax™(聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxel poliglumex))，Yondelis™(曲贝替定(trabectedin))，ZD-6126(N-乙酰基秋水仙醇-O-磷酸盐)，Zinecard™ (右雷佐生)，唑来膦酸，佐柔比星等等。
[4167] 在一个实施方案中，给予需要的患者治疗有效量的本发明组合物，用于治疗其间一或多种抗凋亡Bcl-2蛋白、抗凋亡Bcl-XL蛋白和抗凋亡Bcl-w蛋白过度表达的疾病。
[4168] 在另一个实施方案中，给予需要的患者治疗有效量的本发明组合物，治疗细胞生长异常和/或细胞凋亡失调的疾病。
[4169] 这种疾病的例子包括但不局限于：癌症，间皮瘤，膀胱癌，胰腺癌，皮肤癌，头或颈癌，皮肤或眼内的黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌，子宫癌，输卵管癌，子宫内膜癌，宫颈癌，阴道癌，外阴癌，骨癌，结肠癌，直肠癌，肛区癌，胃癌，胃肠(胃、结肠直肠和/或十二指肠)癌，慢性淋巴细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，食道癌，小肠癌，内分泌系统癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，软组织肉瘤，尿道癌，阴茎癌，睾丸癌，肝细胞(肝脏和/或胆管)癌，原发性或继发性的中枢神经系统肿瘤，原发性或继发性的脑肿瘤，霍奇金疾病，慢性或急性白血病，慢性粒细胞性白血病，淋巴细胞性淋巴瘤，淋巴细胞性白血病，滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤，黑素瘤，多发性骨髓瘤，口腔癌，非小细胞肺癌，前列腺癌，小细胞肺癌，肾和/或输尿管癌，肾细胞癌，肾盂癌，中枢神经系统瘤，原发性中枢神经系统淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，脊椎轴的肿瘤，脑干胶质瘤，垂体腺瘤，肾上腺皮质癌，胆囊癌，脾癌，胆管细胞癌，纤维肉瘤，神经母细胞瘤，成视网膜细胞瘤或其组合形式。
[4170] 在更具体的实施方案中，给予需要的患者治疗有效量的本发明组合物，治疗膀胱癌，脑癌，乳腺癌，骨髓癌，子宫颈癌，慢性淋巴细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，结肠直肠癌，食道癌，肝细胞癌，淋巴细胞性白血病，滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞的淋巴恶性肿瘤，黑素瘤，粒细胞性白血病，骨髓瘤，口腔癌，卵巢癌，非小细胞肺癌，前列腺癌，小细胞肺癌或脾癌。
[4171] 按照这些实施方案的任一个实施方案，在单疗法或联合治疗中与一或多种额外的治疗剂一起给予该组合物。
[4172] 例如，治疗患者下列疾病的方法：间皮瘤，膀胱癌，胰腺癌，皮肤癌，头或颈癌，皮肤或眼内的黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌，子宫癌，输卵管癌，子宫内膜癌，宫颈癌，阴道癌，外阴癌，骨癌，结肠癌，直肠癌，肛区癌，胃癌，胃肠(胃、结肠直肠和/或十二指肠)癌，慢性淋巴细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，食道癌，小肠癌，内分泌系统癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，软组织肉瘤，尿道癌，阴茎癌，睾丸癌，肝细胞(肝脏和/或胆管)癌，原发性或继发性的中枢神经系统肿瘤，原发性或继发性的脑肿瘤，霍奇金疾病，慢性或急性白血病，慢性粒细胞性白血病，淋巴细胞性淋巴瘤，淋巴细胞性白血病，滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤，黑素瘤，多发性骨髓瘤，口腔癌，非小细胞肺癌，前列腺癌，小细胞肺癌，肾和/或输尿管癌，肾细胞癌，肾盂癌，中枢神经系统瘤，原发性中枢神经系统淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，脊椎轴的肿瘤，脑干胶质瘤，垂体腺瘤，肾上腺皮质癌，胆囊癌，脾癌，胆管细胞癌，纤维肉瘤，神经母细胞瘤，成视网膜细胞瘤或其组合形式，该方法包括：给予患者治疗有效量的：(a) 本发明的组合物，和(b) 下列中的一或多种：依托泊苷，长春花新碱，CHOP，美罗华，雷帕霉素，R-CHOP，RCVP，DA-EPOCH-R或硼替佐米(Bortezomib)。
[4173] 在具体实施方案中，在联合治疗中，与治疗有效量的下列一起给予需要的患者治疗有效量的本发明组合物：依托泊苷，长春花新碱，CHOP，美罗华，雷帕霉素，R-CHOP，RCVP，DA-EPOCH-R或硼替佐米(bortezomib)，用于治疗淋巴恶性肿瘤，例如B细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
[4174] 在其它具体实施方案中，在单疗法或联合治疗中，与治疗有效量的下列一起给予需要的患者治疗有效量的本发明组合物：依托泊苷，长春花新碱，CHOP，美罗华，雷帕霉素，R-CHOP，RCVP，DA-EPOCH-R或硼替佐米(bortezomib)，用于治疗慢性淋巴细胞性白血病或急性淋巴细胞性白血病。
[4175] 本发明还提供了保持人癌症患者的血液中式I化合物和/或其一或多种代谢物的治疗有效血浆浓度的方法，该方法包括：给予患者在基质中的基本上非晶状形式的该化合物或其可药用盐的固体分散体，基质包括可药用水溶性的聚合物载体和可药用表面活性剂，每天给予大约50至大约500 mg的母体化合物当量剂量数量，平均剂量间隔时间为大约3小时至大约7天。
[4176] 构成治疗有效血浆浓度的因素尤其取决于具体的式I化合物，存在于患者中的具体癌症，癌症的阶段、严重程度和攻击性和所要达到的结果(例如，稳定性，肿瘤生长的衰退，肿瘤收缩，转移病变的危险降低，等等)。强烈地优选，在血浆浓度足以提供治疗癌症方面的益处时，该剂量不应该足以引起不利的副作用达到无法接受的或无法忍受的程度。
[4177] 在另一个实施方案中，给予需要的患者治疗有效量的本发明组合物，治疗免疫或自身免疫病症。这种病症包括：获得性免疫缺损疾病综合征(AIDS)，自身免疫淋巴组织增生的综合征，溶血性贫血，炎症性疾病，血小板减少，与器官移植相关的急性和慢性免疫疾病，艾迪生病，变态反应性疾病，脱发，斑秃，动脉粥样化疾病/动脉硬化，动脉粥样硬化，关节炎(包括骨关节炎，少年慢性关节炎，脓毒性关节炎，莱姆关节炎，牛皮癣关节炎和反应性关节炎)，自身免疫大疱疾病，无β脂蛋白血，获得性免疫缺损相关的疾病，与器官移植相关的急性免疫性疾病，获得性手足发绀，急性和慢性寄生虫或感染性病变，急性胰炎，急性肾衰竭，急性风湿热，急性横贯性脊髓炎，腺癌，心房异位搏动，成年人(急性)呼吸困难综合征，AIDS痴呆综合征，酒精性肝硬变，酒精诱导的肝损伤，酒精诱导的肝炎，变应性结膜炎，变应性接触性皮炎，过敏性鼻炎，过敏和哮喘，同种异体移植排斥，α- l-抗胰蛋白酶缺乏，阿尔海默氏疾病，肌萎缩性侧索硬化，贫血，心绞痛，强直性脊柱炎相关的肺疾病，前角细胞变性，抗体介导的细胞毒性，抗磷脂综合征，抗受体过敏性反应，主动脉和周围动脉瘤，主动脉壁夹层，高动脉压，动脉硬化，动静脉瘘，关节病，虚弱，哮喘，运动失调，特异反应性过敏，心房纤颤(持续或突发性的)， 心房扑动，房室传导阻滞，萎缩性自身免疫甲状腺机能减退，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性肝炎，1型自身免疫性肝炎(典型的自身免疫或狼疮样肝炎)，自身免疫介导的血糖过低症，自身免疫性中性白细胞减少，自身免疫性血小板减少，自身免疫性甲状腺病，B细胞淋巴瘤，骨移植物排斥，骨髓移植(BMT)排斥，闭塞性细支气管炎，束支阻滞，灼伤，恶病体质，心脏心律失常，心脏晕眩综合征，心脏肿瘤，心肌病，凡肺分流术炎症响应，软骨移植物排斥，小脑皮质退化，小脑病症，无序或多灶性心房性心博过速，化疗相关的病症，衣原体疾病，choleosatatis，慢性酒精中毒，慢性活动型肝炎，慢性疲劳综合征，与器官移植相关的慢性免疫性疾病，慢性嗜酸细胞性肺炎，慢性炎症性的病变，慢性皮肤粘膜念珠菌病，慢性阻塞性肺病(COPD)，慢性水杨酸中毒，结肠直肠常见的不同免疫缺陷(常见的变异型低丙种球蛋白血症)，结膜炎，与间质性肺疾病相关的结缔组织疾病，接触性皮炎，Coombs阳性溶血性贫血，肺原性心脏病，Creutzfeldt-Jakob疾病，隐发性的自身免疫肝炎，隐发性的纤维性肺泡炎，培养物阴性败血症，囊性纤维化，细胞因子治疗相关的病症，克罗恩病，拳击员痴呆，脱髓鞘疾病，登革热出血热，皮炎，皮炎硬皮病，皮肤病学的病症，皮肤肌炎/多肌炎相关的肺疾病，糖尿病，糖尿病性的动脉硬化疾病，糖尿病，弥漫性的Lewy体痴呆疾病，扩张性心肌病，扩张性充血性心肌病，盘状红斑狼疮，基底神经节的病症，弥漫性血管内凝血，中年唐氏综合征，药物诱导的间质性肺疾病，药物诱导的肝炎，药物诱发的运动病症(通过阻断CNS多巴胺受体的药物诱导)，药物过敏，湿疹，脑脊髓炎，心内膜炎，内分泌病，肠病性滑膜炎，会厌炎，埃-巴二氏病毒感染，红斑性肢痛病，锥体外系和小脑的病症，家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，胎儿胸腺植入物排斥，Friedreich's运动失调，功能性的周围动脉病症，女性不孕，纤维化，纤维化的肺疾病，真菌性败血症，气性坏疽，胃溃疡，巨细胞性动脉炎，肾小球性肾炎，肾小球性肾炎，Goodpasture's综合征，甲状腺自身免疫性甲状腺机能减退(Hashimoto's疾病)，痛风性关节炎，任何器官或组织的移植排斥，移植物抗宿主疾病，革兰氏阴性败血症，格兰氏阳性败血症，由于胞内有机体造成的肉芽瘤，B族链球菌(GBS)感染，Graves'疾病，血铁质相关的肺疾病，毛细胞白血病，Hallerrorden-Spatz疾病，桥本甲状腺炎，花粉病，心脏移植排斥，血色素沉着，生血性恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)，溶血性贫血，溶血性尿毒症/溶解血栓性血小板减少性紫癜，出血，Henoch-Schoenlein紫癜，甲型肝炎，乙型肝炎，丙型肝炎，HIV感染/HIV神经病，霍奇金疾病，甲状旁腺机能减退，亨廷顿舞蹈病，运动机能亢进性运动障碍，过敏性反应，过敏性肺炎，甲状腺机能亢进，运动功能减退性运动障碍，下丘脑-垂体肾上腺的轴评价，自发性的艾迪生病，自发性的白细胞减少，特发性肺纤维化，自发性的血小板减少，特质性肝疾病，婴儿脊髓性肌萎缩，传染病，主动脉炎症，炎症性肠病，胰岛素依赖型糖尿病，间质性肺炎，虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎，缺血性再灌注损伤，缺血性中风，少年恶性贫血，幼年型类风湿关节炎，少年脊髓性肌萎缩，卡波济氏肉瘤，Kawasaki's疾病，肾脏移植排斥，军团杆菌，利什曼病，麻疯病，皮质脊髓系统的病变，线状IgA疾病，血液脂质异常，肝移植排斥，Lyme疾病，淋巴水肿，淋巴细胞的渗透性肺疾病，疟疾，自发性男性不育症或NOS，恶性组织细胞增多症，恶性黑色素瘤，脑膜炎，脑膜炎球菌血症，肾的显微血管炎，偏头痛，线粒体多系统病症，混合结缔组织病，混合结缔组织病相关的肺疾病，单株丙种球蛋白病，多发性骨髓瘤，多重系统变性(Mencel，Dejerine-Thomas，Shy-Drager and Machado-Joseph)，肌痛性脑炎/Royal Free疾病，重症肌无力，肾的显微血管炎，鸟胞内分枝杆菌，结核分枝杆菌，骨髓增生异常综合征，心肌梗塞，心肌缺血性病症，鼻咽癌，初生儿慢性肺疾病，肾炎，变性肾炎，肾病综合征，神经变性疾病，神经性的I肌肉萎缩，中性粒细胞减少性发热，非酒精性脂肪肝炎，腹主动脉和它的分枝堵塞，阻塞性动脉病症，器官移植排斥，睾丸炎/副睪炎，睾丸炎/输精管切除术逆转过程，器官巨大症，骨性关节病，骨质疏松症，卵巢衰竭，胰腺移植排斥，侵染性病害，甲状旁腺移植排斥，帕金森氏症，盆腔炎，寻常天疱疮，落叶状天疱疮，类天疱疮，常年性鼻炎，心包疾病，周围动脉疾病，周围血管病症，腹膜炎，恶性贫血，晶状体源性葡萄膜炎，卡氏肺囊虫病，肺炎，POEMS综合征(多发性神经病，器官巨大症，内分泌病，单株丙种球蛋白病和皮肤变化综合征，灌注后综合征，体外循环后综合征，MI心切开术后综合征，传染后的间质性肺疾病，卵巢早衰，夏科氏肝硬变，原发性引起硬化的肝炎，原发性粘液水肿，原发性肺动脉高压，原发性硬化性胆管炎，原发性血管炎，渐进性的核上性麻痹，牛皮癣，I型牛皮癣，II型牛皮癣，牛皮癣性关节病，肺高血压症，继发性的结缔组织疾病，结节性动脉周围炎的肺表现形式，炎症后的间质性肺疾病，放射后肺纤维化，放射治疗，Raynaud's现象和疾病，Raynoud's疾病，Refsum's疾病，常规狭窄性QRS心动过速，Reiter's疾病，肾病NOS，肾血管的高血压症，再灌注损伤，限制性心肌病，类风湿性关节炎相关的间质性肺疾病，类风湿性脊椎炎，结节病，Schmidt's综合征，硬皮病，老年性舞蹈病，Lewy体痴呆型的老年痴呆，败血症综合征，脓毒性休克，血清反应阴性的关节病，休克，镰形细胞贫血，Sjögren’s疾病相关的肺疾病，Sjögren’s综合征，同种移植皮排异反应，皮肤变化综合征，小肠移植排斥，精子自身免疫，多发性脑硬化(所有亚型)，脊椎的运动失调，脊髓小脑的变性，脊椎关节病，偶发的I型多腺性缺陷，偶发的II型多腺性缺陷，Still's疾病，链状球菌性肌炎，中风，小脑的结构性病变，亚急性硬化性全脑炎，交感性眼炎，昏厥，心血管系统的风疹，全身过敏，系统炎症性响应综合征，系统性发病的幼年型类风湿关节炎，系统性红斑狼疮，系统性红斑狼疮相关的肺疾病，狼疮肾炎，系统性硬化，系统性硬化相关的间质性肺疾病，T细胞或FAB ALL，Takayasu's疾病/动脉炎，毛细血管扩张，Th2型和Th1型介导的疾病，血栓闭塞性脉管炎，血小板减少，甲状腺炎，毒性，中毒性休克综合征，移植，损伤/出血，II型自身免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)，具有黑棘皮病的B型胰岛素抗性，III型过敏性反应，IV型超敏反应，溃疡性的结肠炎关节病，溃疡性结肠炎，不稳定心绞痛，尿毒症，尿脓毒病，风疹，葡萄膜炎，瓣膜心脏病，静脉曲张，血管炎，血管溃疡弥漫性的肺疾病，静脉疾病，静脉血栓形成，心室纤维性颤动，白癜风急性肝疾病，病毒和真菌感染，病毒性脑炎/无菌性脑膜炎，病毒相关的噬血细胞综合征，Wegener's肉芽肿病，Wernicke-Korsakoff综合征，Wilson's疾病，任何器官或组织的异种皮移植排斥，耶尔森氏菌和沙门氏菌相关的关节病，等等。实施例
[4178] 下列实施例是仅仅例证性的，不会以任何方式限制这些公开内容。例如，应理解，鉴于所提供的详情，在没有背离本申请的目标范围的情况下，通常可以将本文谈到的组合物或制剂或固体分散体的实验室规模放大。
[4179] 在实施例中使用的带有注册商标的组分(可以被其它供应商的类似组分替代)包括：
[4180] BASF的Cremophor RH™ 40：PEG-40氢化蓖麻油；
[4181] BASF的Soluplus™：聚乙二醇、聚乙烯己内酰胺和聚醋酸乙烯酯的接枝共聚物；
[4182] Uniqema的Tween™ 20：聚山梨醇酯20表面活性剂；
[4183] Uniqema的Tween™ 80：聚山梨醇酯80表面活性剂。
[4184] 在实施例中，“API”(活性药物组分)可以是任何式I的化合物，以基本上无水的母体化合物(即，不是盐)形式加入。在制备期间加入柠檬酸的固体分散体中，可能存在API的柠檬酸盐，但没有结论性地测定。按照实施例的制剂更具体地预期包括下列化合物：
[4185] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}-磺酰基)苯甲酰胺-化合物89；
[4186] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-苯甲酰胺-化合物91；
[4187] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物5；
[4188] 反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物9；
[4189] 顺式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物29；
[4190] 反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物34；
[4191] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物37；
[4192] N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物277；
[4193] N-({5-溴-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物61；
[4194] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物378；
[4195] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物149；
[4196] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物337；
[4197] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物338；
[4198] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物311；
[4199] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]-磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物118；
[4200] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物134；
[4201] N-[(5-氯-6-{[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物253；
[4202] N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物108；和
[4203] 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺-化合物234。
[4204] 实施例1
[4205] 包含API、TPGS表面活性剂和Soluplus™聚合物(重量比为大约21:5:74)的固体分散体制备如下。
[4206] 将下列固体组分在100 ml琥珀色玻璃闪烁管中混合：1.0 g API和3.5 g Soluplus™聚合物。将大约45.5 g溶剂混合物(THF/水，90:10)加入到固体中，同时搅拌，直到固体溶解(需要大约15分钟)、形成药物/聚合物溶液。将TPGS表面活性剂(0.05 g)称量到单独的20 ml琥珀色玻璃闪烁管中，并且将药物/聚合物溶液的10 g等分样品加入到表面活性剂中，同时混合。将得到的溶液放置在Genevac旋转蒸发器中，在80℃，在大约3小时期间内，将使用的真空度从环境压力慢慢地增至大约200 mm Hg，除去溶剂。从瓶底收集除去溶剂之后剩余的粉末，根据需要进行破碎，并通过#50目网筛进行筛选。然后作为辅助的干燥步骤，将筛分的粉末在50℃下保温30分钟，提供固体分散体。
[4207] 实施例2
[4208] 按照实施例1制备包含API、Tween™ 20表面活性剂和Soluplus™聚合物(重量比为大约20:10:70)的固体分散体，只不过用0.1 g Tween™ 20代替0.05 g TPGS。
[4209] 实施例3
[4210] 按照实施例1制备包含API、Tween™ 80表面活性剂和Soluplus™聚合物(重量比为大约20:10:70)的固体分散体，只不过用0.1 g Tween™ 80代替0.05 g TPGS。
[4211] 实施例4
[4212] 按照实施例1制备包含API、Cremophor RH™ 40表面活性剂和Soluplus聚合物(重量比为大约20:10:70)的固体分散体，只不过用0.1 g Cremophor RH™ 40代替0.05 g TPGS。
[4213] 实施例5
[4214] 按照实施例1制备包含API、TPGS表面活性剂和HPMC E5聚合物(重量比为大约21:5:74)的固体分散体，只不过用3.5 g HPMC E5代替3.5 g Soluplus™。
[4215] 实施例6
[4216] 按照实施例1制备包含API、Tween™ 20表面活性剂和HPMC E5聚合物(重量比为大约20:10:70)的固体分散体，只不过用3.5 g HPMC E5代替3.5 g Soluplus™，用0.1 g Tween™ 20代替0.05 g TPGS。
[4217] 实施例7
[4218] 按照实施例1制备包含API、Tween™ 80表面活性剂和HPMC E5聚合物(重量比为大约20:10:70)的固体分散体，只不过用3.5 g HPMC E5代替3.5 g Soluplus™，用0.1 g Tween™ 80代替0.05 g TPGS。
[4219] 实施例8
[4220] 按照实施例1制备包含API、Cremophor RH™ 40表面活性剂和HPMC E5聚合物(重量比为大约20:10:70)的固体分散体，只不过用3.5 g HPMC E5代替3.5 g Soluplus™，用0.1 g Cremophor RH™ 40代替0.05 g TPGS。
[4221] 实施例9
[4222] 包含API、TPGS表面活性剂，聚维酮K30聚合物和柠檬酸(重量比为大约21:5:65:9)的固体分散体制备如下。
[4223] 将下列固体组分在100 ml琥珀色玻璃闪烁管中混合：1.0 g API、3.05 g聚维酮K30聚合物和0.45 g柠檬酸。将大约70.5 g溶剂混合物(二氯甲烷/甲醇，95:5)加入到固体中，同时搅拌，直到固体溶解(需要大约15分钟)、形成药物/聚合物溶液为止。将TPGS表面活性剂(0.05 g)称量到单独的20 ml琥珀色玻璃闪烁管中，并且将药物/聚合物溶液的15 g等分样品加入到表面活性剂中，同时混合。将得到的溶液放置在Genevac旋转蒸发器中，在80℃，在大约1小时期间内，将使用的真空度从环境压力慢慢地增至大约200 mm Hg，除去溶剂。从瓶底收集除去溶剂之后剩余的粉末，根据需要进行破碎，并通过#50目网筛进行筛选。然后作为辅助的干燥步骤，将筛分的粉末在50℃下保温30分钟，提供固体分散体。
[4224] 注意：按照实施例9-12制备的固体分散体，虽然认为是按照本发明进行操作的，但由于在二氯甲烷/甲醇溶液中形成沉淀，可能是未达最佳标准的固体分散体。
[4225] 实施例10
[4226] 按照实施例9制备包含API、Tween™ 20表面活性剂、HPMC E5聚合物和柠檬酸(重量比为大约20:10:61:9)的固体分散体，只不过用0.1 g Tween™ 20代替0.05 g TPGS，用3.05 g HPMC E5代替3.05 g聚维酮K30。
[4227] 实施例11
[4228] 按照实施例9制备包含API、Tween™ 80表面活性剂、HPMC E5聚合物和柠檬酸(重量比为大约20:10:61:9)的固体分散体，只不过用0.1 g Tween™ 80代替0.05 g TPGS，用3.05 g HPMC E5代替3.05 g聚维酮K30。
[4229] 实施例12
[4230] 按照实施例9制备包含API、Cremophor RH™ 40表面活性剂、HPMC E5聚合物和柠檬酸(重量比为大约20:10:61:9)的固体分散体，只不过用0.1 g Cremophor RH™ 40代替0.05 g TPGS，用3.05 g HPMC E5代替3.05 g聚维酮K30。
[4231] 利用粉末X射线衍射(PXRD)，测定实施例12的固体分散体的样品是否有结晶性。没有观察到锐锋，表明不存在结晶。
[4232] 实施例13
[4233] 包含API、Tween™ 20表面活性剂和共聚维酮60/40聚合物(重量比为大约20:10:70)的固体分散体制备如下。
[4234] 将下列固体组分在100 ml琥珀色玻璃闪烁管中混合：1.0 g API和3.5 g 共聚维酮聚合物。将大约70.5 g溶剂混合物(二氯甲烷/甲醇，95:5)加入到固体中，同时搅拌，直到TM固体溶解(需要大约15分钟)、形成药物/聚合物溶液为止。将Tween 20表面活性剂(0.1 g)称量到单独的20 ml琥珀色玻璃闪烁管中，并且将药物/聚合物溶液的15 g等分样品加入到表面活性剂中，同时混合。将得到的溶液放置在Genevac旋转蒸发器中，在80℃，在大约1小时期间内，将使用的真空度从环境压力慢慢地增至大约200 mm Hg，除去溶剂。从瓶底收集除去溶剂之后剩余的粉末，根据需要进行破碎，并通过#50目网筛进行筛选。然后作为辅助的干燥步骤，将筛分的粉末在50℃下保温30分钟，提供固体分散体。
[4235] 利用PXRD，测定实施例13的固体分散体的样品是否具有结晶性。没有观察到锐锋，表明不存在结晶。
[4236] 实施例14
[4237] 按照实施例13制备包含API、Cremophor RH™ 40表面活性剂和共聚维酮60/40聚合物(重量比为大约20:10:70)的固体分散体，只不过用0.1 g Cremophor RH™ 40代替0.1 g Tween 20。
[4238] 利用PXRD，测定实施例14的固体分散体的样品是否具有结晶性。没有观察到锐锋，表明不存在结晶。
[4239] 实施例15
[4240] 将实施例1-14的任何一个实施例的固体分散体与硅化微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂基富马酸钠混合，重量比为82:15:2:1。大约300-900 mg所得到的混合物含有50-150 mg式I的化合物，并且可以装填到合适大小的硬明胶胶囊中，提供适合于口服给药的50-150 mg剂型。
[4241] 实施例16
[4242] 包含API、TPGS表面活性剂和共聚维酮60/40聚合物(重量比为大约15:20:65)的固体分散体制备如下。
[4243] 将下列固体组分在250 ml圆底烧瓶中混合：1.0 g API、1.33 g TPGS表面活性剂和4.33 g共聚维酮60/40。将大约80 g溶剂混合物(二氯甲烷/甲醇，95:5)加入到固体中，同时搅拌，直到固体溶解(需要大约15分钟)、形成药物/聚合物/表面活性剂溶液为止。将得到的溶液放置在Büchi旋转蒸发器中，在60℃，在大约1小时期间内，将使用的真空度分阶段地从环境压力慢慢地增至大约500 mbar，最终达到10 mbar，除去溶剂。从圆底烧瓶中收集除去溶剂之后剩余的固体，根据需要进行破碎，并用研钵和研棒进行手工碾磨。然后作为辅助的干燥步骤，将粉末在50℃下保温24小时，提供固体分散体。
[4244] 实施例17
[4245] 包含API、TPGS表面活性剂和共聚维酮60/40聚合物(重量比为大约15:20:65)的固体分散体制备如下。
[4246] 将下列固体组分在20 ml闪烁管中混合：0.18 g API、0.24 g TPGS表面活性剂和0.78 g共聚维酮60/40。将大约18 g溶剂混合物(二氯甲烷/甲醇，95:5)加入到固体中，同时搅拌，直到固体溶解(需要大约5分钟)、形成药物/聚合物/表面活性剂溶液为止。将得到的溶液放置在20 ml玻璃注射器中，以2 ml/min的速率输送到Microcapacity喷雾干燥装置(Pro-Cept，Belgium)中。在该装置中，使用双流体喷头将该溶液雾化，雾化气体流速为8 ml/min。入口空气流速是大约0.4 m3/min，入口温度为大约40℃。从装置中收集粉末，作为辅助的干燥步骤，将粉末在37℃下保温24小时，提供固体分散体。
[4247]
[4248] 当介绍本公开或其优选实施方案的要素时，冠词“一个”、“一种”、“该”和“所述”是指存在一个或多个要素。术语“包含”、“包括”和“含有”包括端值在内，并且是指可以存在不同于所列要素的其它要素。
[4249] 在没有背离本公开的范围的情况下，在上面的装置和方法中，可以进行各种改变，这意味着应该将包含在上述说明书和附图所示的所有内容解释为说明性的内容，并且没有限制意义。