吡啶并喹唑啉酮类化合物及其制备方法转让专利
申请号 : CN201310079292.8
文献号 : CN103172636B
文献日 : 2015-05-27
发明人 : 许斌 , 孙杰 , 刘秉新
申请人 : 上海大学
摘要 :
本发明涉及一种吡啶并喹唑啉酮类化合物及其制备方法。该化合物的结构式为：其中：R1=-Ome，H；R2=-H，-Me，-Ph，-CO2Et，-Br。本发明涉及的取代的吡啶并喹唑啉酮类化合物是一类重要的药物分子的活性骨架以及有机合成中间体，在药物化学中占有重要的地位。本发明方法的原料易得，反应产率高，底物适用范围广。反应中使用常规溶剂，操作简单、条件温和、反应环保，反应产率最高可达95％，非常适合工业生产。
权利要求 :
1.一种吡啶并喹唑啉酮类化合物的制备方法，该化合物的结构式为：
其中: R1 = -OMe，H；
R2 = -H，-Me，-Ph，-CO2Et，-Br；其特征在于该方法具有如下步骤：将取代的吡啶酰胺和醋酸钾、添加剂按1：（2.0～5.0）：（1.0～5.0）的摩尔比溶于N,N-二甲基甲酰胺中，并加入催化剂用量的碘化亚铜和1,10-菲啰啉，在90～100 oC温度下搅拌反应至反应原料消失；过滤，除去溶剂后得粗产物；该粗产物经纯化，即得到相应的取代的吡啶并喹唑啉酮类化合物；所述的取代的吡啶酰胺的结构式为： ；所述的添加剂为：季铵盐类化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的季铵盐类化合物为：四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基醋酸铵或四甲基氯化铵。
说明书 :
吡啶并喹唑啉酮类化合物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种吡啶并喹唑啉酮类化合物及其制备方法。
背景技术
[0002] 含氮杂环在药物研究领域中是一种非常常见的药效基团，是当今小分子药物研发的重要目标之一。近年来，在全球销量名列前茅的品牌药物中，大都具有含氮杂环骨架。含氮杂环化合物所具有的抗菌、抗肿瘤等生理活性，以及其在基础理论和应用研究方面的重要意义，使得合成这类化合物和研究其化学和生物特性，成为有机化学及相关领域的一个热门课题。而11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮就是含氮杂环中的一类，它们被广泛地应用于医药领域。这类化合物在抗炎、抗过敏、抗惊厥、抗癌以及镇静催眠、降血压、细胞保护剂等方面均显示出优良的生物活性,参见下列文献：
[0003] [1] (a) Schwender, C. F.; Sunday, B. R.; Herzig, D. J. J. Med. Chem.1979, 22, 114. (b) Aziz, M. A. A.; Daboun, H. A.; Gawad, S. M. A. J. Prakt. Chem.1990, 332, 610。
[0004] [2] Wolfe, J. F.; Rathman, T. L.; Sleevi, M. C.; Campbell, J. A.; Greenwood, T. D. J. Med. Chem. 1990, 33, 161。
[0005] [3] Jiang, J. B.; Hesson, D. P.; Dusak, B. A.; Dexter, D. L.; Kang, G. J.; Hamel, E. J. Med. Chem.1990, 33, 1721。
[0006] [4] Buyuktimkin, S. Pharmazie1986, 40, 393。
[0007] [5] (a) Yen, M. H.; Sheu, J. R.; Peng, I. H.; Lee, Y. M.; Chern, J. W. J. Pharm. Pharmacol.1996, 48, 90。
[0008] (b) Matzkies, F.; Stechert, R.; Rauber, G.; Matzkies, F., Jr.; Drescher, U. Arzneim.-Forsch.1989, 39, 1171。
[0009] [6] Boehringer Ingelheim Int.Patent: Ger. Offen. DE 390639, 1989。
[0010] 一些重要的天然生物碱也含有吡啶并喹唑啉酮骨架，如吴茱萸碱。吴茱萸碱属吲哚类生物碱，被认为是吴茱萸生物碱的主要药效成分，具有镇痛消炎、降压利尿、收缩支气管、调节体温、减肥、驱虫抗菌、中枢兴奋、抗肿瘤等作用，参见下列文献：
[0011] [7] Chu, J. H. Sci. Rec. (China)1951, 4, 279; Chem. Abstr.1952, 46,11589b。
[0012] [8] 窦昌贵.中药材 2003,26，295。
[0013] [9] 李元建. 中国药理学通报2003, 19，1084。
[0014] [10] 吴立军. 中国中西医结合杂志2004, 24, 169。
[0015] 由于此类结构化合物具有优异的药理活性，从而引起了生物医药研究人员的极大兴趣。以喹唑啉酮类化合物为基础的衍生物研究成为热点。因此，发展一种能高效合成吡啶并喹唑啉酮类化合物的新方法，具有重要的意义。它不仅可以为吡啶并喹唑啉酮类衍生物提供重要的合成中间体，同时合成的吡啶并喹唑啉酮类化合物本身也可供生理活性筛选。
[0016]
[0017] 目前，文献中报道过的合成吡啶并喹唑啉酮的方法主要有以下几种：
[0018] （一）二氯吡啶与酯基取代的苯胺反应。但是这类反应由于受到底物来源的限制，在底物的适用性上存在困难，并且收率很低。
[0019]
[0020] （二）2-溴吡啶和邻氨基苯甲酸在碳酸钾、铜粉作用下，得到吡啶并喹唑啉酮。但是此反应条件比较苛刻，需要较高的反应温度。
[0021]
[0022] （三）2-氨基吡啶与邻氯苯甲酸在硫酸铜、碳酸钾、微波催化下合成吡啶并喹唑啉酮。但是此合成方法具有一定的反应局限性，不利于工业化生产。
[0023]
[0024] （四）以2-氨基吡啶与邻溴苄基溴为原料，在碘化亚铜、碳酸铯、配体作用下合成吡啶并喹唑啉酮。但是此合成方法的反应试剂昂贵、原料不易获得，并且只局限于少数底物，限制了其在有机合成和化学工业中的应用。
[0025]
[0026] 综上所述，制备吡啶并喹唑啉酮类化合物的方法有很多，但是这些反应的原料不易得到，需要经过比较复杂的合成步骤；在某些反应中的反应原料局限性较大，反应产率较低，反应试剂昂贵以及反应条件较为苛刻等等。
发明内容
[0027] 本发明的目的之一在于提供一种吡啶并喹唑啉酮类化合物。
[0028] 本发明的目的之二在于提供该化合物的制备方法。
[0029] 为达到上述目的，本发明方法采用的反应机理为：
[0030]
[0031] 其中: R1 = -OMe，-H；
[0032] R2 = -H，-Me，-Ph，-CO2Et，-Br。
[0033] 根据上述反应机理，本发明采用了如下的技术方案：
[0034] 一种吡啶并喹唑啉酮类化合物，其特征在于该化合物的结构式为：
[0035]
[0036] 其中: R1 = OMe，H;
[0037] R2 = H，o-Me，m-Me，p-Ph，m-Ph，o-CO2Et，m-Br，p-Me.
[0038] 一种制备上述取代的吡啶并喹唑啉酮类化合物的方法，其特征在于该方法具有如下步骤：将取代的吡啶酰胺和醋酸钾、添加剂按1：（2.0～5.0）：（1.0～5.0）的摩尔比溶于N,N-二甲基甲酰胺中，并加入催化剂用量的碘化亚铜和1,10-菲啰啉，在90～o100 C温度下搅拌反应至反应原料消失；过滤，除去溶剂后得粗产物；该粗产物经纯化，即得到相应的取代的吡啶并喹唑啉酮类化合物；所述的取代的吡啶酰胺的结构式为：
；所述的添加剂为：季铵盐类化合物。
；所述的添加剂为：季铵盐类化合物。
[0039] 上述的季铵盐类化合物为：四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基醋酸铵或四甲基氯化铵。
[0040] 本发明涉及的取代的吡啶并喹唑啉酮类化合物是一类重要的药物分子的活性骨架以及有机合成中间体，在药物化学中占有重要的地位。
[0041] 本发明方法原料易得，反应产率高，底物适用范围广。反应中使用常规溶剂，操作简单、条件温和、反应环保，反应产率最高可达95％，非常适合工业生产。
具体实施方式
[0042] 实施例一：11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮
[0043] 11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入14.6克2-(2-溴苯基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺，2.7克1,10-菲啰啉，1.3克碘化亚铜，20克醋酸钾，20克四丁基氯化铵，200毫升DMF，加热至 90～100 ℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料2-(2-溴苯基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺消失；②反应结束后，将体系用硅藻土过滤后用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到9.3克11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮，产率为95%。熔点：208-210℃。
[0044] -11698, 1641, 1527, 1456, 764.
[0045] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.86 (d, J = 7.0 Hz,1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 3H), 6.86-6.83 (m, 1H).
[0046] 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 159.0, 148.6, 147.7, 135.1, 134.1, 127.3,126.9, 126.7, 126.3, 125.2, 116.3, 112.5.
[0047] LC-MS (ESI) m/z: 197 [M+H].
[0048] 原料2-(2-溴苯基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺的合成采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入20克2-溴苯乙酸，23克二环己基碳二亚胺，10.5克2-氨基吡啶，200毫升二氯甲烷，室温搅拌24小时；②反应结束后，将体系用硅藻土过滤后用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到24.3克2-(2-溴苯基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺，产率为90%。熔点：116-118℃。
[0049] -13250, 2913, 1681, 1577, 1533, 1462, 1294, 741.
[0050] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ8.23-8.21 (m, 2H), 8.16 (br ,1H), 7.70-7.67 (m, 1H),7.61 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.40 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J =7.5 Hz,1H), 7.19 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 3.91 (s, 2H).[0051] 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ168.4, 151.2, 147.3, 138.7, 134.0, 133.2,
131.8, 129.4, 128.1, 125.1, 120.0, 114.3, 45.0.
131.8, 129.4, 128.1, 125.1, 120.0, 114.3, 45.0.
[0052] LC-MS (ESI) m/z: 293 [M+H (81Br)], 291 [M+H (79Br)].
[0053] HRMS: m/z calcd for C13H12BrN2O [M+H]+ 291.0128; Found: 291.0131.[0054] 实施例二：6-甲基-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮
[0055] 6-甲基-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入15.3克2-(2-溴苯基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，2.9克1,10-菲啰啉，1.6克碘化亚铜，15克醋酸钾，22克四丁基溴化铵，200毫升DMF，加热至90～100℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料2-(2-溴苯基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)乙酰胺消失；②反应结束后，将体系用硅藻土过滤后用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到9.1克6-甲基-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮，产率为87%。熔点：128-130℃。
[0056] -1 1699, 1641, 1530, 1456, 764.
[0057] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.78 (d, J = 7.5 Hz,1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz,1H), 6.76 (t, J = 7.0 Hz,1H), 2.58 (s, 3H).
[0058] 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 159.4, 148.0, 147.5, 134.9, 134.4, 132.5,127.3, 127.2, 125.2, 124.9, 116.0, 112.2, 18.7.
[0059] LC-MS (ESI) m/z: 211 [M+H].
[0060] 原料2-(2-溴苯基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)乙酰胺的合成采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入20克2-溴苯乙酸，23克二环己基碳二亚胺，12.1克2-氨基-3-甲基吡啶，200毫升二氯甲烷，室温搅拌24小时；②反应结束后，将体系用硅藻土过滤后用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到
22.7克2-(2-溴苯基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，产率为80%。熔点：116-118℃。
22.7克2-(2-溴苯基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，产率为80%。熔点：116-118℃。
[0061] -13239, 2927, 2851, 1660, 1576, 1524, 1450, 1338, 1261, 747.[0062] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ8.19 (d, J = 3.5 Hz,1H), 7.60-7.54 (m, 2H),7.41 (dd, J= 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (td, J= 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.16 (td, J= 7.5,
1.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 7.5, 0.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).[0063] 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ168.7, 157.3, 149.6, 145.4, 140.0, 134.8,
133.0, 132.0, 129.1, 127.9, 125.2, 121.7, 44.0, 18.3.
1.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 7.5, 0.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).[0063] 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ168.7, 157.3, 149.6, 145.4, 140.0, 134.8,
133.0, 132.0, 129.1, 127.9, 125.2, 121.7, 44.0, 18.3.
[0064] LC-MS (ESI) m/z: 307 [M+H (81Br)], 305 [M+H (79Br)].
[0065] HRMS: m/z calcd for C14H14BrN2O [M+H]+ 305.0284; Found: 305.0289.[0066] 实施例三：11-氧-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-6-羧酸乙酯
[0067] 11-氧-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-6-羧酸乙酯采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入18.2克2-(2-(2-溴苯基)乙酰胺基)烟酸乙酯，2.9克1,10-菲啰啉，1.6克碘化亚铜，15克醋酸钾，22克四丁基碘化铵，200毫升DMF，加热至90～100 ℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料2-(2-(2-溴苯基)乙酰胺基)烟酸乙酯消失；②反应结束后，将体系用硅藻土过滤后用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到7.4克11-氧-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-6-羧酸乙酯，产率为55%。熔点：118-120℃。
[0068] -1 1724, 1700, 1536, 1287, 763.
[0069] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.97 (dd, J= 7.5, 1.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J =9.0 Hz,1H), 7.86-7.85 (m, 3H), 7.52-7.49 (m, 1H), 6.87 (t, J = 7.0 Hz,1H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz,2H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz,3H).
[0070] 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 165.1, 158.8, 147.9, 144.5, 135.6, 135.3,129.4, 129.4, 127.8, 127.2, 126.0, 116.4, 111.0, 62.1, 14.3.
[0071] LC-MS (ESI) m/z: 269 [M+H].
[0072] HRMS: m/z calcd for C15H13N2O3 [M+H]269.0921; Found: 269.0925.[0073] 原料2-(2-(2-溴苯基)乙酰胺基)烟酸乙酯的合成采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入20克2-溴苯乙酸，23克二环己基碳二亚胺，18.5克2-氨基烟酸乙酯，200毫升二氯甲烷，室温搅拌24小时；②反应结束后，将体系用硅藻土过滤后用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到20.5克
2-(2-(2-溴苯基)乙酰胺基)烟酸乙酯，产率为61%。熔点：116-118℃。
2-(2-(2-溴苯基)乙酰胺基)烟酸乙酯，产率为61%。熔点：116-118℃。
[0074] -13245, 2929, 2850, 1667, 1585, 1496, 1294, 1239, 739.
[0075] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ10.90 (s,1H), 8.55 (dd, J= 5.0, 2.0 Hz, 1H),8.07 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 7.5,
1.5 Hz, 1H), 7.36 (td, J= 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 7.5, 5.0 Hz, 1H), 7.22 (td, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.14 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 1.21 (t, J=
7.0 Hz, 3H).
1.5 Hz, 1H), 7.36 (td, J= 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 7.5, 5.0 Hz, 1H), 7.22 (td, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.14 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 1.21 (t, J=
7.0 Hz, 3H).
[0076] 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ169.1, 166.4, 151.4, 149.1, 139.4, 135.6,132.7, 132.6, 129.4, 128.1, 125.1, 120.4, 120.2, 61.2, 43.2, 14.5.[0077] LC-MS (ESI) m/z: 365 [M+H (81Br)], 363 [M+H (79Br)].
[0078] HRMS: m/z calcd for C16H16BrN2O3 [M+H]+ 363.0339; Found: 363.0349.[0079] 实施例四：7-甲基-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮
[0080] 7-甲基-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入15.3克2-(2-溴苯基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，2.9克1,10-菲啰啉，1.6克碘化亚铜，23克醋酸钾，22克四丁基硫酸氢铵，200毫升DMF，加热至90～100 ℃。
用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料2-(2-溴苯基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)乙酰胺消失；②反应结束后，将体系用硅藻土过滤后用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到8.3克7-甲基-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮，产率为79%。熔点：150-152℃。
用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料2-(2-溴苯基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)乙酰胺消失；②反应结束后，将体系用硅藻土过滤后用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到8.3克7-甲基-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮，产率为79%。熔点：150-152℃。
[0081] -1 1702, 1652, 1530, 1456, 767.
[0082] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.81 (d, J = 7.5 Hz,1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.84-7.82 (m,2H), 7.47-7.43 (m,2H), 6.77 (d, J = 7.0 Hz,1H), 2.44 (s,3H).
[0083] 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 158.8, 147.7, 146.6, 135.2, 127.4, 127.4,126.3, 126.1, 124.9, 123.3, 115.8, 115.8, 18.3.
[0084] LC-MS (ESI) m/z: 211 [M+H].
[0085] 原料2-(2-溴苯基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)乙酰胺的合成采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入20克2-溴苯乙酸，23克二环己基碳二亚胺，12.1克2-氨基-4-甲基吡啶，200毫升二氯甲烷，室温搅拌24小时；②反应结束后，将体系用硅藻土过滤后用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到
19.8克2-(2-溴苯基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，产率为70%。熔点：118-120℃。
19.8克2-(2-溴苯基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，产率为70%。熔点：118-120℃。
[0086] -13247, 2923, 2850, 1689, 1577, 1541, 1416, 1331, 744.
[0087] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ8.44 (br, 1H), 8.09-8.08 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.0 Hz,1H), 7.18 (td, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.87-6.86 (m,1H), 3.90 (s, 2H), 2.35 (s,
3H).
3H).
[0088] 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ168.5, 151.6, 150.2, 147.1, 134.3, 133.1,131.8, 129.3, 128.0, 125.1, 121.1, 115.0, 44.8, 21.4.
[0089] LC-MS (ESI) m/z: 307 [M+H (81Br)], 305 [M+H (79Br)].
[0090] HRMS: m/z calcd for C14H14BrN2O [M+H]+ 305.0284; Found: 305.0280.[0091] 实施例五：7-苯基-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮
[0092] 7-苯基-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入18.4克2-(2-溴苯基)-N-(4-苯基吡啶-2-基)乙酰胺，2.9克1,10-菲啰啉，1.6克碘化亚铜，15克醋酸钾，22克四丁基醋酸铵，200毫升DMF，加热至90～100 ℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料2-(2-溴苯基)-N-(4-苯基吡啶-2-基)乙酰胺消失；
②反应结束后，将体系用硅藻土过滤后用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到11.2克7-苯基-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮，产率为82%。熔点：146-148℃。
②反应结束后，将体系用硅藻土过滤后用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到11.2克7-苯基-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮，产率为82%。熔点：146-148℃。
[0093] -1 1689, 1647, 1531, 1454, 757, 689.
[0094] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.88 (d, J = 7.5 Hz,1H), 8.40 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.82-7.69 (m, 5H), 7.50-7.41 (m,4H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz,1H).[0095] 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 158.8, 148.8, 147.9, 146.2, 136.3, 135.2,130.0, 129.3, 127.4, 126.9, 126.8, 126.7, 125.1, 121.8, 116.1, 112.3.[0096] LC-MS (ESI) m/z: 273 [M+H].
[0097] HRMS: m/z calcd for C18H13N2O [M+H] 273.1022; Found: 273.1035.[0098] 原料2-（2-溴苯基）-N-（4 -苯基吡啶-2 -基）乙酰胺的合成采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入20克2-溴苯乙酸，23克二环己基碳二亚胺，15.8克4-苯基吡啶-2-胺，200毫升二氯甲烷，室温搅拌24小时；②反应结束后，将体系用硅藻土过滤后用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到30克2-（2-溴苯基）-N-（4 -苯基吡啶-2 -基）乙酰胺，产率为88%。熔点：142-144℃。
[0099] -13251, 2929, 1692, 1559, 1408, 1223, 763, 746.
[0100] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ8.85 (br,1H), 8.58 (s,1H), 8.31 (d, J = 5.0 Hz,1H), 7.70 (d, J = 6.5 Hz,2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.48-7.43 (m,4H),7.35 (t, J = 7.5 Hz,1H), 7.31-7.29 (m,1H), , 7.21 (t, J = 7.0 Hz,1H), 3.97 (s,
2H).
2H).
[0101] 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ168.6, 152.0, 151.2, 147.7, 137.9, 134.1,133.2, 131.9, 129.4, 129.3, 129.0, 128.1, 127.2, 125.1, 118.1, 112.1, 45.0.[0102] LC-MS (ESI) m/z: 369 [M+H (81Br)], 367 [M+H (79Br)].
[0103] HRMS: m/z calcd for C19H16BrN2O [M+H]+ 367.0441; Found: 367.0447.[0104] 实施例六：8-苯基-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮
[0105] 8-苯基-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入18.4克2-(2-溴苯基)-N-(5-苯基吡啶-2-基)乙酰胺，2.9克1,10-菲啰啉，1.7克碘化亚铜，20克醋酸钾，18克四甲基氯化铵，200毫升DMF，加热至90～100 ℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料2-(2-溴苯基)-N-(5-苯基吡啶-2-基)乙酰胺消失；
②反应结束后，将体系用硅藻土过滤后用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到11.7克8-苯基-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮，产率为86%。熔点：148-150℃。
②反应结束后，将体系用硅藻土过滤后用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到11.7克8-苯基-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮，产率为86%。熔点：148-150℃。
[0106] -1 1686, 1552, 1532, 1457, 778, 766.
[0107] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9.05 (s,1H), 8.44 (d, J = 8.0 Hz,1H),7.83-7.77 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.0 Hz,2H), 7.57 (d, J = 9.5 Hz,1H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz,1H).
[0108] 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 158.9, 148.3, 146.8, 135.8, 135.1, 134.7,129.3, 128.5, 127.4, 126.9, 126.6, 126.4, 126.4, 125.3, 123.4, 116.2.[0109] LC-MS (ESI) m/z: 273 [M+H].
[0110] HRMS: m/z calcd for C18H13N2O [M+]273.1022; Found: 273.1020.[0111] 原料2-（2-溴苯基）-N-（5-苯基吡啶-2-基）乙酰胺的合成采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入20克2-溴苯乙酸，23克二环己基碳二亚胺，15.8克5-苯基吡啶-2-胺，200毫升二氯甲烷，室温搅拌24小时；②反应结束后，将体系用硅藻土过滤后用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到27.8克2-（2-溴苯基）-N-（5-苯基吡啶-2-基）乙酰胺，产率为81%。熔点：138-140℃。
[0112] -13256, 2925, 1692, 1586, 1523, 1469, 768, 741.
[0113] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ8.45 (d, J = 2.5 Hz,1H), 8.43 (br,1H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.94 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz,1H), 7.54-7.34 (m,7H), 7.21 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H).[0114] 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ168.4, 150.5, 145.7, 137.3, 137.0, 134.1,
133.2, 133.1, 131.8, 129.4, 129.1, 128.1, 127.9, 126.8, 125.1, 114.2, 45.0.[0115] LC-MS (ESI) m/z: 369 [M+H (81Br)], 367 [M+H (79Br)].
133.2, 133.1, 131.8, 129.4, 129.1, 128.1, 127.9, 126.8, 125.1, 114.2, 45.0.[0115] LC-MS (ESI) m/z: 369 [M+H (81Br)], 367 [M+H (79Br)].
[0116] HRMS: m/z calcd for C19H16BrN2O [M+H]+ 367.0441; Found: 367.0442.[0117] 实施例七：2-甲氧基-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮
[0118] 2-甲氧基-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮的制备采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入16.1克2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺，3.0克1,10-菲啰啉，1.8克碘化亚铜，16克醋酸钾，18克四甲基氯化铵，200毫升DMF，加热至90～
100 ℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺消失；②反应结束后，将体系用硅藻土过滤后用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到9.9克2-甲氧基-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮，产率为88%。熔点：158-160℃。
100 ℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺消失；②反应结束后，将体系用硅藻土过滤后用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到9.9克2-甲氧基-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮，产率为88%。熔点：158-160℃。
[0119] -11694, 1642, 1545, 1482, 1375, 1022, 762.
[0120] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.86 (d, J = 7.0 Hz,1H), 7.75-7.72 (m, 2H),7.54-7.46 (m, 3H), 6.88-6.85 (m, 1H), 3.94 (s, 3H).
[0121] 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 158.5, 157.4, 146.0, 143.2, 133.3, 128.3,127.0, 126.4, 126.0, 116.7, 112.8, 105.2, 55.9.
[0122] LC-MS (ESI) m/z: 227 [M+H].
[0123] 原料2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺的合成采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入22.8克2-溴-5-甲氧基苯乙酸，23克二环己基碳二亚胺，
10.5克2-氨基吡啶，200毫升二氯甲烷，室温搅拌24小时；②反应结束后，将体系用硅藻土过滤后用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到23.5克2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺，产率为79%。熔点：136-138℃。
10.5克2-氨基吡啶，200毫升二氯甲烷，室温搅拌24小时；②反应结束后，将体系用硅藻土过滤后用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到23.5克2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺，产率为79%。熔点：136-138℃。
[0124] -1246, 2934, 2851, 1690, 1582, 1533, 1437, 1309, 1245, 1014, 776.[0125] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ8.70 (br,1H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz,1H),8.22 (dd, J= 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz,1H),
7.08-7.06 (m, 1H), 6.95 (d, J = 3.0 Hz,1H), 6.75 (dd, J= 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
7.08-7.06 (m, 1H), 6.95 (d, J = 3.0 Hz,1H), 6.75 (dd, J= 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
[0126] 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ168.3, 159.3, 151.2, 147.3, 138.8, 134.8,133.8, 120.0, 117.3, 115.3, 115.3, 114.3, 55.5, 45.2.
[0127] LC-MS (ESI) m/z: 323 [M+H (81Br)], 321 [M+H (79Br)].
[0128] HRMS: m/z calcd for C14H14BrN2O2 [M+H]+ 321.0233; Found: 321.0242.[0129] 实施例八：2-甲氧基-6-甲基-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮
[0130] 2-甲氧基-6-甲基-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入16.8克2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，3.0克1,10-菲啰啉，1.8克碘化亚铜，24.5克醋酸钾，28克四丁基硫酸氢铵，200毫升DMF，加热至90～100 ℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)乙酰胺消失；②反应结束后，将体系用硅藻土过滤后用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到8.4克2-甲氧基-6-甲基-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮，产率为70%。熔点：132-134℃。
[0131] -11682, 1640, 1521, 1486, 1383, 1028, 762.
[0132] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.80 (d, J = 7.5 Hz,1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.74 (d, J = 2.5 Hz,1H), 7.48-7.86 (m, 1H) , 7.33 (d, J = 6.0 Hz,1H),6.78 (t, J = 7.0 Hz,1H), 3.96 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
[0133] 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 159.1, 157.2, 145.9, 143.3, 134.5, 131.0,129.2, 126.5, 124.6, 116.5, 112.7, 104.9, 55.8, 18.6.
[0134] LC-MS (ESI) m/z: 241 [M+H].
[0135] HRMS: m/z calcd for C14H12N2O2 [M+]240.0899; Found: 240.0900.[0136] 原料2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)乙酰胺的合成采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入22.8克2-溴-5-甲氧基苯乙酸，23克二环己基碳二亚胺，12.1克2-氨基-3-甲基吡啶，200毫升二氯甲烷，室温搅拌24小时；②反应结束后，将体系用硅藻土过滤后用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到23.3克2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，产率为75%。熔点：164-166℃。
[0137] -1 3326, 2930, 2851, 1664, 1575, 1528, 1449, 1338, 1245, 1088, 802.[0138] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ8.47 (br,1H), 8.18 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz,1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz,1H), 7.07 (dd, J= 7.5, 5.0 Hz, 1H),6.95 (d, J = 3.0 Hz,1H), 6.71 (dd, J= 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.75 (s,
3H), 2.25 (s, 3H).
3H), 2.25 (s, 3H).
[0139] 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ168.5, 159.2, 157.0, 149.3, 145.4, 140.1,135.5, 133.6, 121.8, 117.3, 115.4, 115.2, 55.5, 44.5, 18.2.
[0140] LC-MS (ESI) m/z: 337 [M+H (81Br)], 335 [M+H (79Br)].
[0141] HRMS: m/z calcd for C15H16BrN2O2 [M+H]+ 335.0390; Found: 335.0401.[0142] 实施例九：7-溴-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮
[0143] 7-溴-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入18.5克2-(2-溴苯基)-N-(4-溴吡啶-2-基)乙酰胺，3.0克1,10-菲啰啉，1.8克碘化亚铜，24.5克醋酸钾，25克四丁基醋酸铵，200毫升DMF，加热至90～100 ℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料2-(2-溴苯基)-N-(4-溴吡啶-2-基)乙酰胺消失；②反应结束后，将体系用硅藻土过滤后用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到7.8克7-溴-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮，产率为57%。熔点：174-176℃。
[0144] -11687, 1625, 1546, 1466, 762.
[0145] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 8.66 (d, J = 7.5 Hz,1H), 8.37 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.66 (d, J = 3.0 Hz,1H),7.48-7.44 (m,1H), 6.88 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H).
[0146] 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 158.6, 148.4, 146.9, 135.4, 129.8, 127.8,127.4, 127.2, 127.0, 125.7, 116.6, 116.3.
[0147] LC-MS (ESI) m/z: 277 [M+H (81Br)], 275 [M+H (79Br)].
[0148] HRMS: m/z calcd for C12H8BrN2O [M+H]274.9815; Found: 274.9818.[0149] 原料2-(2-溴苯基)-N-(4-溴吡啶-2-基)乙酰胺的合成采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入20克2-溴苯乙酸，23克二环己基碳二亚胺，19.3克2-氨基-4-溴吡啶，200毫升二氯甲烷，室温搅拌24小时；②反应结束后，将体系用硅藻土过滤后用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到20.6克2-(2-溴苯基)-N-(4-溴吡啶-2-基)乙酰胺，产率为60%。熔点：168-170℃。
[0150] -13235, 2913, 1694, 1575, 1397, 1250, 739.
[0151] 1H NMR (DMSO, 500 MHz): δ11.04 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.5 Hz,1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.42 (d, J = 7.0 Hz,1H), 7.37-7.34 (m, 2H),7.22 (t, J = 7.0 Hz,1H), 3.96 (s, 2H).
[0152] 13C NMR (DMSO, 125 MHz): δ169.8, 153.4, 149.8, 135.7, 133.6, 132.8,132.7, 129.4, 128.1, 125.1, 122.8, 116.3, 43.5.
[0153] LC-MS (ESI) m/z: 373 [M+H (81Br) (81Br)], 371 [M+H (81Br)(79Br)], 369 [M+H79 79
( Br)( Br)].
( Br)( Br)].
[0154] HRMS: m/z calcd for C13H11Br2N2O [M+H]+ 368.9233; Found: 368.9237.[0155] 实施例十：8-甲基-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮
[0156] 8-甲基-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入15.3克2-(2-溴苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，3.0克1,10-菲啰啉，1.8克碘化亚铜，24.5克醋酸钾，25克四丁基氯化铵，200毫升DMF，加热至90～100 ℃。
用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料2-(2-溴苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺消失；②反应结束后，将体系用硅藻土过滤后，用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到8.5克8-甲基-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮，产率为81%。熔点：148-150℃。
用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料2-(2-溴苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺消失；②反应结束后，将体系用硅藻土过滤后，用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到8.5克8-甲基-11H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮，产率为81%。熔点：148-150℃。
[0157] -11683, 1648, 1547, 1530, 1458, 769.
[0158] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.69 (s,1H), 8.44 (d, J = 8.5 Hz,1H),7.85-7.80 (m, 2H), 7.54 (d, J = 9.5 Hz,1H), 7.48-7.42 (m,2H), 2.37 (s, 3H).[0159] 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 158.6, 147.8, 146.9, 138.1, 135.1, 127.4,
126.3, 125.3, 125.2, 123.7, 122.8, 116.0, 18.3.
126.3, 125.3, 125.2, 123.7, 122.8, 116.0, 18.3.
[0160] LC-MS (ESI) m/z: 211 [M+H].
[0161] 原料2-(2-溴苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺的合成采用下述步骤：①在