瑞香素缓释组合物及其制备方法

摘要

本发明涉及瑞香素缓释组合物及其制备方法。所述缓释组合物为骨架片剂。所述骨架片剂含有瑞香素、填充剂、骨架材料、粘合剂和润滑剂。所述骨架材料为高粘度的亲水性骨架材料或溶蚀性骨架材料。本发明制备的瑞香素缓释片，药物的缓释效果好，与已上市胶囊相比作用时间长，剂量小，减少了服用次数，提高了生物利用度。本发明工艺操作简单，成本低，易于控制，适合工业大生产。

权利要求

1.一种瑞香素缓释组合物，其为骨架片剂，其以重量计主要含有：瑞香素40-60％，填充剂30-55％，高粘度的亲水性骨架材料4-25％，其还含有粘合剂和/或润滑剂，所述粘合剂的含量以重量计为1-5％，所述润滑剂的含量以重量计为0.5-3％，其中所述的高粘度的亲水性骨架材料选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。

2.一种瑞香素缓释组合物，其为骨架片剂，其以重量计主要含有：瑞香素50-70％，填充剂20-40％，溶蚀性骨架材料6-20％，其还含有粘合剂和/或润滑剂，所述粘合剂的含量以重量计为1-5％，所述润滑剂的含量以重量计为0.5-3％，其中所述的溶蚀性骨架材料选自蜂蜡、氢化植物油、聚乙二醇单硬酸酯、单硬脂酸甘油酯和甘油三酯中的至少一种。

3.权利要求1或2的缓释组合物，其中所述的填充剂选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、木糖醇、预胶化淀粉、糊精、微粉硅胶、糖粉、无机盐和甘露醇中的至少一种。

4.权利要求3所述的缓释组合物，其中所述糊精为麦芽糊精。

5.权利要求1或2的缓释组合物，其中所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和聚乙二醇中的至少一种。

6.权利要求1或2的缓释组合物的制备方法，其特征在于采用如下步骤进行制备：取瑞香素、高粘度的亲水性骨架材料或溶蚀性骨架材料和填充剂，混匀后过筛，加入润湿剂或粘合剂制软材，过筛，制粒，干燥，加入润滑剂，混匀，整粒，压片，即得。

说明书

瑞香素缓释组合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物的缓释剂型，具体涉及一种瑞香素缓释组合物，以及所述缓释组合物的制备方法。

背景技术

[0002] 瑞香素（Daphnetin，又称祖师麻甲素、白瑞香素、瑞香内酯）化学名称为7，8-二羟基香豆素，是广泛分布于多种植物中的有效药物成分。多方面的药理研究表明，具有扩张冠状血管，增加冠脉血流量，减少心肌耗氧量，改善心肌代谢促进心功能恢复，扩张末梢血管以及抗埃及血栓形成和抑制血小板凝集作用；并有兴奋垂体---肾上腺皮质系统的抗炎作用；此外尚有镇痛、镇静催眠、抗菌、增强免疫、降血脂、强心、降血压、抗血栓等作用。临床用于治疗血栓闭塞性脉管炎及其他闭塞性血管疾病和冠心病的辅助治疗。瑞香素化学结构式如下：

[0003]

[0004] 目前瑞香素的剂型仅有胶囊剂，剂型单一，由于瑞香素的消除生物半衰期为10-20min，普通胶囊制剂给药频繁，日服3次，每次三颗，病人顺应性较差。犬体内实验表明服药后1-2小时血药浓度达峰值后迅速下降，吸收差，生物利用度低，影响了瑞香素治疗作用的发挥。

发明内容

[0005] 本发明的目的在于针对现有制剂的不足，提供一种全新的具有缓释功能的瑞香素缓释组合物。本发明的另一目的在于提供所述瑞香素缓释组合物的制备方法。

[0006] 本发明第一方面涉及一种瑞香素缓释组合物，其以重量计含有：瑞香素10-80%、填充剂10-80%、高粘度的亲水性骨架材料2-40%。

[0007] 在本发明的实施方案中，所述瑞香素的含量例如为30-60%、40-60%。

[0008] 在本发明的实施方案中，所述填充剂的含量例如为20-60%、30-55%。

[0009] 在本发明的实施方案中，所述高粘度的亲水性骨架材料的含量例如为3-30%、4-25%。

[0010] 根据本发明第一方面的缓释组合物，其还含有粘合剂和/或润滑剂，所述粘合剂的含量以重量计为0.1-20%，所述润滑剂的含量以重量计为0.01-10%。

[0011] 在本发明的实施方案中，所述粘合剂的含量例如为0.5-10%、1-5%。

[0012] 在本发明的实施方案中，所述润滑剂的含量例如为0.1-5%、0.5-3%。

[0013] 在本发明中，其中所述的高粘度的亲水性骨架材料选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、壳聚糖、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种，例如为一种、两种、三种。

[0014] 在本发明的一个实施方案中，所述高粘度的亲水性骨架材料为羟丙基甲基纤维素。

[0015] 在本发明的一个实施方案中，所述高粘度的亲水性骨架材料为羟丙基纤维素。

[0016] 在本发明的一个实施方案中，所述高粘度的亲水性骨架材料为羟乙基纤维素。

[0017] 在本发明的一个实施方案中，所述高粘度的亲水性骨架材料为羟甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。

[0018] 本发明的第二方面涉及一种瑞香素缓释组合物，其以重量计含有：瑞香素10-90%、填充剂10-80%、溶蚀性骨架材料1-80%。

[0019] 在本发明的实施方案中，所述瑞香素的含量为40-80%、50-70%。

[0020] 在本发明的实施方案中，所述填充剂的含量为20-50%、20-40%。

[0021] 在本发明的实施方案中，所述溶蚀性骨架材料的含量为3-40%、6-20%、7-10%。

[0022] 根据本发明第二方面的缓释组合物，其还含有粘合剂和/或润滑剂，所述粘合剂的含量以重量计为0.1-20%，所述润滑剂的含量以重量计为0.01-10%。

[0023] 在本发明的实施方案中，所述粘合剂的含量例如为0.5-10%、1-5%。

[0024] 在本发明的实施方案中，所述润滑剂的含量例如为0.1-5%、0.5-3%。

[0025] 在本发明中，其中所述的溶蚀性骨架材料选自蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、氢化植物油、蓖麻蜡、聚乙二醇单硬酸酯、单硬脂酸甘油酯和甘油三酯中的至少一种，例如为一种、两种、三种。

[0026] 在本发明的一个实施方案中，所述溶蚀性骨架材料为氢化植物油和单硬脂酸甘油酯。

[0027] 在本发明中，其中所述的填充剂选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、木糖醇、预胶化淀粉、糊精、麦芽糊精、微粉硅胶、可压性淀粉、糖粉、无机盐和甘露醇中的至少一种。

[0028] 在本发明中，其中所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和聚乙二醇中的至少一种。

[0029] 在本发明中，其中所述的粘合剂选自质量体积百分浓度为1-15%的聚乙烯吡洛烷酮（PVP）水溶液、质量体积百分浓度为1-15%的PVP乙醇溶液或质量体积百分浓度为1-30%的羟丙甲基纤维素水/乙醇溶液。

[0030] 根据本发明第一方面或第二方面的缓释组合物，其为骨架片剂。

[0031] 本发明第三方面涉及本发明第一方面或第二方面所述的缓释组合物的制备方法，其特征在于采用如下步骤进行制备：取瑞香素、高粘度的亲水性骨架材料或溶蚀性骨架材料和填充剂，混匀后过筛，加入润湿剂或粘合剂制软材，过筛，制粒，干燥，加入润滑剂，混匀，整粒，压片，即得。

[0032] 在本发明的一个具体实施方案中，各组分的含量为：瑞香素40%，填充剂50%，高粘度的亲水性骨架材料4%，粘合剂4%，润滑剂2%。

[0033] 在本发明的一个具体实施方案中，各组分的含量为：瑞香素45%，填充剂45%，高粘度的亲水性骨架材料5%，粘合剂3%，润滑剂2%。

[0034] 在本发明的一个具体实施方案中，各组分的含量为：瑞香素45%，填充剂40%，高粘度的亲水性骨架材料10%，粘合剂4%，润滑剂1%。

[0035] 在本发明的一个具体实施方案中，各组分的含量为：瑞香素45%，填充剂30%，高粘度的亲水性骨架材料24%，润滑剂1%。

[0036] 在本发明的一个具体实施方案中，各组分的含量为：瑞香素40%，填充剂52.8%，亲水性骨架材料1.2%，粘合剂4%，润滑剂2%。

[0037] 在本发明的一个具体实施方案中，各组分的含量为：瑞香素60%，填充剂30%，溶蚀性骨架材料8%，润滑剂2%。

[0038] 下面再对本发明的各个方面和特征作进一步的描述。

[0039] 本发明提供了瑞香素缓释组合物。在本发明的一个实施方案中，所述的缓释组合物为骨架片剂。

[0040] 所述骨架片剂含有瑞香素、填充剂、骨架材料、粘合剂和润滑剂。

[0041] 在本发明的一个实施方案中，所述骨架材料为高粘度的亲水性骨架材料；在本发明的另一个实施方案中，所述的骨架材料为溶蚀性骨架材料。

[0042] 当所述的骨架材料为高粘度的亲水性骨架材料时，所述缓释组合物中瑞香素的含量为10-80%，例如为30-60%、40-60%；所述填充剂的含量为10-80%，例如为20-60%、30-55%；所述的高粘度亲水性骨架材料的含量为2-40%，例如为3-30%、4-25%；所述粘合剂的含量为
0.1-20%，例如为0.5-10%；所述润滑剂的含量为0.01-10%，例如为0.1-5%、0.5-3%。

[0043] 当所述的骨架材料为溶蚀性骨架材料时，所述缓释组合物中瑞香素的含量为10-90%，例如为40-80%、50-70%；所述填充剂的含量为10-80%，例如为20-50%、20-40%；
所述溶蚀性骨架材料的含量为1-80%，例如为3-40%、6-20%、7-10%；所述粘合剂的含量为
0.1-20%，例如为0.5-5%、1-10%；所述润滑剂的含量为0.01-10%，例如为0.1-5%、0.5-3%。

[0044] 在本发明中，所述的高粘度的亲水性骨架材料选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠海藻酸钠、壳聚糖、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。

[0045] 在本发明中，所述的溶蚀性骨架材料选自蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、氢化植物油、蓖麻蜡、聚乙二醇单硬酸酯、单硬脂酸甘油酯和甘油三酯中的至少一种。

[0046] 在本发明中，所述的填充剂选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、木糖醇、预胶化淀粉、糊精、麦芽糊精、微粉硅胶、可压性淀粉、糖粉、无机盐和甘露醇中的至少一种。

[0047] 在本发明中，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和聚乙二醇中的至少一种。

[0048] 在本发明中，所述的粘合剂选自质量体积百分浓度为1-15%的聚乙烯吡洛烷酮（PVP）水溶液和质量体积百分浓度为1-15%的PVP乙醇溶液或质量体积百分浓度为1-30%的羟丙甲基纤维素水/乙醇溶液。在本发明中，所述粘合剂是根据制粒时的粘性大小以及药物的溶出速度确定的。

[0049] 在本文中，如未另有指明，则“%”表示重量百分数，即重量/重量(即W/W)百分数。

[0050] 发明的有益效果

[0051] 本发明的瑞香素缓释片进入体内后由于水化作用，表面形成水凝胶层，药物通过水凝胶层扩散释出，以阻滞药物的释放，维持瑞香素稳定的有效血药浓度，使药物达到缓释的作用。

[0052] 该缓释片与瑞香素胶囊相比，可显著延缓药物释放，减少服药次数，提高患者顺应性；该缓释片可维持瑞香素平稳的有效血药浓度较长时间，避免频繁给药所出现的“峰谷”现象，减小血药浓度的波动，延长药效；本发明缓释片的生产工艺比较简单，不需要复杂和昂贵的设备，生产成本低，容易实现产业化。

附图说明

[0053] 图1展示了实施例1缓释片的体外释放曲线。

[0054] 图2展示了实施例2缓释片的体外释放曲线。

[0055] 图3展示了实施例3缓释片的体外释放曲线。

[0056] 图4展示了实施例4缓释片的体外释放曲线。

[0057] 图5展示了实施例5缓释片的体外释放曲线。

[0058] 图6展示了实施例6缓释片的体外释放曲线。

[0059] 图7展示了瑞香素市售胶囊制剂与本发明缓释片在比格犬体内的血药浓度曲线。

具体实施方式

[0060] 下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

[0061] 体外释放曲线的测定方法：

[0062] 转篮法；释放介质：水；温度：37度；转速：100rpm；

[0063] 采用HPLC法测定瑞香素的体外累积释放度，色谱条件如下：

[0064] 色谱柱：Agela Venusil ASB-C18(5um,4.6*250mm)

[0065] 检测波长：323nm;流速：1ml/min；柱温：30度

[0066] 实施例1瑞香素缓释片的制备

[0067] 瑞香素缓释片处方组成：

[0068]

[0069]

[0070] 制备方法：称取处方量瑞香素及淀粉、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，混匀后过80目筛，用90%乙醇为润湿剂制软材，制湿颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，整粒，压片，即得。

[0071] 其体外释放曲线见图1。

[0072] 实施例2瑞香素缓释片的制备

[0073] 瑞香素缓释片处方组成：

[0074]

[0075] 制备方法：称取处方量瑞香素及淀粉、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，混匀后过80目筛，用5%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液为粘合剂制软材，制湿颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，整粒，压片，即得。

[0076] 其体外释放曲线见图2。

[0077] 实施例3瑞香素缓释片的制备

[0078] 瑞香素缓释片处方组成：

[0079]

[0080]

[0081] 制备方法：称取处方量瑞香素及淀粉、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，混匀后过80目筛，用15%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液为粘合剂制软材，制湿颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，整粒，压片，即得。

[0082] 其体外释放曲线见图3。

[0083] 实施例4瑞香素缓释片的制备

[0084] 瑞香素缓释片处方组成：

[0085]

[0086] 制备方法：称取处方量瑞香素及微晶纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，混匀后过80目筛，用90%的乙醇溶液为粘合剂制软材，制湿颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，整粒，压片，即得。其中羟甲基纤维素既可作为高粘度的亲水性骨架材料，又可作为粘合剂。

[0087] 其体外释放曲线见图4。

[0088] 实施例5瑞香素缓释片的制备

[0089] 瑞香素缓释片处方组成：

[0090]

[0091]

[0092] 制备方法：称取处方量瑞香素及木糖醇、氢化植物油、单硬脂酸甘油酯，混匀后过80目筛，用90%乙醇为润湿剂制软材，制湿颗粒，干燥，加入微粉硅胶，混匀，整粒，压片，即得。

[0093] 其体外释放曲线见图5。

[0094] 实施例6瑞香素缓释片的制备

[0095] 瑞香素缓释片处方组成：

[0096]

[0097] 制备方法：称取处方量瑞香素及淀粉、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，混匀后过80目筛，用90%乙醇为润湿剂制软材，制湿颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，整粒，压片，即得。

[0098] 其体外释放曲线见图6。

[0099] 从实施例1～5的体外释放曲线可以看出，当亲水性骨架材料的含量高于3%时，瑞香素可在1-8h内以零级即恒速缓慢释放；由实施例6可知，当亲水骨架材料HPMC的用量低于2%时，瑞香素在1-8h内虽缓慢释放，但并非以零级释放。

[0100] 实施例7市售胶囊制剂与瑞香素缓释片在比格犬体内血药浓度的比较

[0101] 采用实施例3所制备的缓释片进行了市售胶囊制剂（瑞香素胶囊，吉林省西点药业）与瑞香素缓释片在比格犬体内血药浓度的比较。

[0102] 分别口服给予比格犬市售胶囊制剂及瑞香素缓释片各900mg后，分别于给药后0，0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，2.5，3，4，6，8，10，12，24h取静脉血，并3000rpm离心8分钟得血清。用乙酸乙酯对血清样品进行预处理后，HPLC-MS法检测瑞香素的体内血药浓度。

[0103] 色谱条件：色谱柱：Agela Venusil XBP-C18(3um,2.1*50mm)

[0104] 检测波长：327nm;流速：0.3ml/min；柱温：30℃。

[0105] 实验结果见图7，可以看出，本发明的瑞香素缓释片可以明显降低Cmax，明显延长了血药浓度维持时间，说明自制瑞香素缓释片在体内确实具有缓释效果。

[0106] 尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。