溴新斯的明多囊脂质体及其制备方法

摘要

本发明属于药物制剂领域。本发明涉及溴新斯的明多囊脂质体的配方及制备方法。本发明制备得到的溴新斯的明多囊脂质体可以实现药物的缓慢释放，延长药物作用时间和药效时间。

权利要求

1.一种溴新斯的明多囊脂质体，其特征在于制剂中各组分重量百分比为：

该溴新斯的明多囊脂质体的制备方法包括下列步骤：(1)初乳制备：取处方量的溴新斯的明、泊洛沙姆F-127、泊洛沙姆F-68、葡萄糖溶于处方量的内水相中的水中作为内水相，称取处方量的磷脂、胆固醇、三油酸甘油酯溶于乙醚作为油相，将内水相与油相混合，在涡旋条件下制得W/O型初乳；(2)复乳制备：取处方量的L-赖氨酸与葡萄糖溶于处方量的外水相中的水中作为外水相，将初乳快速加入到外水相中，机械分散制成W/O/W型复乳；

(3)多囊脂质体制备：将复乳于室温下减压旋转蒸发除去乙醚，即得。

说明书

溴新斯的明多囊脂质体及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药制剂领域，涉及溴新斯的明多囊脂质体及其制备方法。

背景技术

[0002] 溴新斯的明为可逆性的抗胆碱酯酶药，临床主要用于治疗重症肌无力、手术后功能性肠胀气及尿潴留。但由于其生物利用度低，半衰期短(平均血浆半衰期为0.87小时)，患者需要长期用药(国内市场上市制剂为溴新斯的明的普通片剂，规格为每片15mg，口服，常用量为一次15mg，一日多次，重症肌无力的患者用量视病情而定)，使患者顺应性降低，此外，该药物在临床治疗时需要长期服用，长时间频繁给药给患者带来不便，体内血药浓度波动较大，易引发毒副作用。多囊脂质体(multivesicular liposomes)作为一种新型脂质体，主要用于运载亲水性药物。注射后，作为药物贮库随时间释放被包封的药物达到缓释长效的作用。将多囊脂质体作为溴新斯的明的载体，使其达到缓释作用，减少给药次数，有利于提高患者顺应性。为了减少给药次数，提高患者的顺应性，降低由于峰浓度过高而引起的副作用，保持较长时间的有效血药浓度，有必要研制具有缓释效果的溴新斯的明多囊脂质体。经查询专利及文献，目前尚无溴新斯的明多囊脂质体的任何研究报道。

发明内容

[0003] 本发明所要解决的技术问题是提供一种具有明显缓释效果的溴新斯的明多囊脂质体及其制备方法。溴新斯的明多囊脂质体具有低给药频率，副作用少的优点。本发明制备得到的溴新斯的明多囊脂质体可用于治疗重症肌无力、手术后功能性肠胀气及尿潴留。溴新斯的明多囊脂质体能克服目前上市产品溴新斯的明普通片剂的缺点，缓慢释放较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，具有毒副作用小，服用更加方便的优点。溴新斯的明多囊脂质体可保持较长时间的有效血药浓度，可以减少给药次数，提高患者的顺应性，降低峰浓度过高引起的副作用。本发明提供的溴新斯的明多囊脂质体制备工艺简单，成本较低，易于控制，易于工业化生产。

[0004] 本发明提供的溴新斯的明多囊脂质体，其特征在于制剂中各组分重量百分比为：溴新斯的明1.5-3份，磷脂1.5-3份，胆固醇1-2份，三油酸甘油酯1.5-3份，内水相中葡萄糖2-4份，泊洛沙姆F-684-6份，泊洛沙姆F12720-25份，内水相中的水80-120份，L-赖氨酸
1.5-2.5份，外水相中的葡萄糖10-16份，外水相中的水300-400份。本发明提供的溴新斯的明多囊脂质体，可以采用复乳法制备，步骤如下：(1)初乳制备：取处方量的溴新斯的明、泊洛沙姆F-127、泊洛沙姆F-68、葡萄糖溶于处方量的内水相中的水中作为内水相，称取处方量的磷脂、胆固醇、三油酸甘油酯溶于乙醚作为油相，将内水相与油相混合，在涡旋条件下制得W/O型初乳；(2)复乳制备：取处方量的L-赖氨酸与葡萄糖溶于处方量的外水相中的水中作为外水相，将初乳快速加入到外水相中，机械分散制成W/O/W型复乳；(3)多囊脂质体制备：将复乳于室温下减压旋转蒸发除去乙醚，即得。

[0005] 用本发明制得的溴新斯的明多囊脂质体的平均粒径约为27μm，95％以上的溴新斯的明多囊脂质体的粒径在5～40μm范围(图1)。本发明提供的溴新斯的明多囊脂质体的体外释药实验结果表明溴新斯的明多囊脂质体在体外可以缓慢释放药物，具有缓释作用(图2)。本发明提供的溴新斯的明多囊脂质体的体内药物代谢实验结果表明溴新斯的明多囊脂质体在体内可以缓慢释放药物，具有缓释作用(图3)。

[0006] 本专利不同于通常研究报道的化学药物的多囊脂质体的配方和制备工艺。本发明首次在溴新斯的明多囊脂质体的配方中加入了适量泊洛沙姆F-68和泊洛沙姆F127，使它们与药物同在内水相，将用本发明制备得到的溴新斯的明多囊脂质体其皮下注射入体内后，体内缓释效果非常明显。本发明中的溴新斯的明按生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system)分类为第三类药物，溴新斯的明为高溶解度药物，极易溶于水。我们曾采用以前文献报道的通常用于制备化学药物或多肽蛋白质类的多囊脂质体的配方和制备工艺得到的普通溴新斯的明多囊脂质体，实验结果表明溴新斯的明很容易从普通的多囊脂质体中释放出来体内外缓释效果不明显，故本发明首次在溴新斯的明多囊脂质体的配方中加入了适量泊洛沙姆F-68和泊洛沙姆F127，使它们与药物同在内水相，使得皮下注射本发明制备得到的溴新斯的明多囊脂质体后，体内缓释效果非常明显，分析原因可能如下：当溴新斯的明多囊脂质体内部水相的温度达到体内较高温度(如体温35度以上)后，泊洛沙姆F-127与F68就可能形成原位水凝胶，此时溴新斯的明处于凝胶内部，故药物的释放也就只能通过扩散与溶蚀的方式释放出凝胶层与多囊脂质体的囊泡外，这样便使极易溶于水的溴新斯的明达到了缓释的目的。

附图说明

[0007] 图1为本发明制得的溴新斯的明多囊脂质体的粒径

[0008] 本发明制得的溴新斯的明多囊脂质体的平均粒径约为27μm，95％以上的溴新斯的明多囊脂质体的粒径在5～40μm范围.

[0009] 图2为本发明制得的溴新斯的明多囊脂质体的体外释放曲线

[0010] 试验条件：采用动态膜透析法测定溴新斯的明多囊脂质体的体外释药情况。取溴新斯的明多囊脂质体混悬液和溴新斯的明水溶液，置于经去离子水浸泡处理过的透析袋中，将含药透析袋置于盛有释放介质(释放介质分别为pH7.4磷酸缓冲溶液)的溶出瓶中，-1温度为(37±0.5)℃，转速为10r·min 分别于0.5、1、2、4、6、8、12、24、36、48h、72h定时从袋外取出1mL，立即补加等量同质同温释放介质。实验结果表明溴新斯的明多囊脂质体可以缓慢释放药物，具有缓释作用。

[0011] 图3为本发明制得的溴新斯的明多囊脂质体的体内药代动力学

[0012] 大鼠皮下给予溴新斯的明多囊脂质体和普通片后的体内平均血药浓度-时间曲线如图2。采用高效液相法测定血药浓度。实验结果表明溴新斯的明多囊脂质体在体内可以缓慢释放药物，具有缓释作用。

具体实施方式

[0013] 为了进一步说明本发明及其优点，给出了下列特定的实施例，应理解这些实施例仅有于具体说明而不是作为本发明范围的限制。

[0014] 实施例1：

[0015] 配方中含有的各组分的重量组成比为：溴新斯的明2.3份，卵磷脂2份，胆固醇1.4份，三油酸甘油酯2.2份，内水相中葡萄糖3份，泊洛沙姆F-685份，泊洛沙姆F127[0016] 22.5份，内水相中的水100份，L-赖氨酸2份，外水相中的葡萄糖13份，外水相中的水300份。

[0017] 制备方法包括下列步骤：(1)初乳制备：取处方量的溴新斯的明、泊洛沙姆F-127、泊洛沙姆F-68、葡萄糖溶于处方量的内水相中的水中作为内水相，称取处方量的磷脂、胆固醇、三油酸甘油酯溶于乙醚作为油相，将内水相与油相混合，在涡旋条件下制得W/O型初乳；(2)复乳制备：取处方量的L-赖氨酸与葡萄糖溶于处方量的外水相中的水中作为外水相，将初乳快速加入到外水相中，机械分散制成W/O/W型复乳；(3)多囊脂质体制备：将复乳于室温下减压旋转蒸发除去乙醚，即得。

[0018] 实施例2：

[0019] 配方中含有的各组分的重量组成比为：溴新斯的明1.5份，卵磷脂3份，胆固醇1份，三油酸甘油酯1.5份，内水相中葡萄糖2份，泊洛沙姆F-684份，泊洛沙姆F12720份，内水相中的水85份，L-赖氨酸1.5份，外水相中的葡萄糖11份，外水相中的水300份。

[0020] 制备方法基本同实施例1。

[0021] 实施例3：

[0022] 配方中含有的各组分的重量组成比为：溴新斯的明3份，卵磷脂2份，胆固醇2份，三油酸甘油酯3份，内水相中葡萄糖4份，泊洛沙姆F-686份，泊洛沙姆F12725份，内水相中的水118份，L-赖氨酸2.5份，外水相中的葡萄糖16份，外水相中的水400份。

[0023] 制备方法基本同实施例1。

[0024] 实施例4：

[0025] 配方中含有的各组分的重量组成比为：溴新斯的明1.9份，卵磷脂3份，胆固醇1.8份，三油酸甘油酯2.4份，内水相中葡萄糖3.2份，泊洛沙姆F-685.5份，泊洛沙姆F12723份，内水相中的水99份，L-赖氨酸1.9份，外水相中的葡萄糖15份，外水相中的水370份。

[0026] 制备方法基本同实施例1。

[0027] 实施例5：

[0028] 配方中含有的各组分的重量组成比为：溴新斯的明2.6份，卵磷脂1.9份，胆固醇1.6份，三油酸甘油酯2.7份，内水相中葡萄糖2.9份，泊洛沙姆F-685.3份，泊洛沙姆F12721份，内水相中的水103份，L-赖氨酸1.8份，外水相中的葡萄糖14份，外水相中的水339份。

[0029] 制备方法基本同实施例1。

[0030] 实施例6：

[0031] 配方中含有的各组分的重量组成比为：溴新斯的明1.6份，卵磷脂1.8份，胆固醇1.1份，三油酸甘油酯2.9份，内水相中葡萄糖3.6份，泊洛沙姆F-685.1份，泊洛沙姆F12725份，内水相中的水120份，L-赖氨酸1.6份，外水相中的葡萄糖16份，外水相中的水399份。

[0032] 制备方法基本同实施例1。