环丙烷类化合物的制备方法转让专利
申请号 : CN201310130880.X
文献号 : CN103193582B
文献日 : 2015-04-29
发明人 : 史一安 , 程东浩 , 黄德顺
申请人 : 中国科学院化学研究所
摘要 :
本发明公开了环丙烷类化合物的制备方法。该环丙烷类化合物的结构式如式Ⅰ所示，该包括下述步骤：式Ⅱ所示烯烃在亚甲基转移试剂和添加剂的作用下经环丙烷化反应，即得到式Ⅰ所示环丙烷类化合物；所述亚甲基转移试剂为二乙基锌和二碘甲烷的混合物，所述添加剂为酸和醚的混合物。本发明提供的环丙烷类化合物的制备方法，以不同结构的烯烃为底物，采用二乙基锌溶液和二碘甲烷为亚甲基试剂，在催化量的三氯乙酸和等当量的1，2-二甲氧基乙烷协同作用下，最终高产率获得环丙烷化合物。该方法反应条件温和安全，易于大量操作，底物使用范围广，产率高，具有较大的工业化潜力。
权利要求 :
1.式Ⅰ所示环丙烷类化合物的制备方法，包括下述步骤：式Ⅱ所示烯烃在亚甲基转移试剂和添加剂的作用下经环丙烷化反应，即得到式Ⅰ所示环丙烷类化合物；
所述亚甲基转移试剂为二乙基锌和二碘甲烷的混合物，所述添加剂为酸和醚的混合物；
所述二乙基锌、所述二碘甲烷、所述酸、所述醚与式Ⅱ所示烯烃的摩尔比为1～3：2～
6：0～3：0～10：1，且所述酸和所述醚的添加量均不为零；
所述酸为三氯乙酸、三氟乙酸、丙酮酸、乙酸、乙酰氧基乙酸、甲氧基乙酸、苯甲酸、
2,4,6-三氯苯酚和三氟乙醇中任一种；
所述醚为乙醚、四氢呋喃、二氧六环、叔丁基甲醚、正丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、1-甲氧基-2-乙酰氧基乙烷和2-甲氧基乙酸乙酯中任一种；
1 2 3 4
式Ⅰ和式Ⅱ中，R、R、R和R 均选自氢原子、甲基、乙基、正戊基、正辛基、苯基、硅氧基、取代烷基和取代苯基中任一种；所述取代烷基为碳原子数为1～8的烷基，所述取代烷基中的取代基为羟基、硅氧基、酯基或苯基；所述取代苯基为单取代苯基或双取代苯基，所述取代苯基中的取代基为甲基、正丁基、叔丁基、甲氧基、酯基、氰基、氟原子、氯原子或溴原子。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述环丙烷化反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈和正己烷中任一种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的环丙烷化反应的温度为-40～40℃；所述环丙烷化反应的时间为2～48小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式Ⅱ所示烯烃在所述环丙烷化反应的反应体系中的摩尔浓度为0.05～0.5摩尔/升。
5.根据权利要1所述的制备方法，其特征在于：所述方法还包括对式Ⅰ所示环丙烷类化合物进行萃取、干燥和柱层析分离的步骤。
6.根据权利要5所述的制备方法，其特征在于：所述萃取的溶剂为二氯甲烷或乙醚；
所述干燥的干燥剂为硫酸钠或硫酸镁；
所述柱层析分离的洗脱剂为正戊烷。
说明书 :
环丙烷类化合物的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种环丙烷类化合物的制备方法。
背景技术
[0002] 由于环丙烷类化合物特殊的物理化学性质，使得环丙烷类化合物在医药、农业等领域具有着重要的应用价值，很多药物活性分子都是环丙烷类化合物或从环丙烷衍生而来。在有机化学中，环丙烷类化合物可以作为重要的中间体。
[0003] 目前在有机合成中制备环丙烷类化合物的方法主要有金属催化的环加成、分子内的取代反应、重排反应以及Simmons-Smith环丙烷化反应等。其中Simmons-Smith环丙烷化反应是一种很有效的烯烃环丙烷化的方法，通过在反应体系内添加入酸或醇，比如三氟乙酸，可以极大提高环丙烷化反应的效率。但是该方法常需要过量的酸，来维持高活性。比如：对于惰性的二苯乙烯，需要使用4当量的三氟乙酸才能得到较高的环丙烷化合物产率。此外，大量酸的使用，使得体系偏酸性，导致该方法不太适合酸敏感化合物。因此，开发一种使用催化量的酸的环丙烷化方法显得尤为必要。
发明内容
[0004] 本发明的目的是提供一种环丙烷类化合物的制备方法，该方法的底物范围广、反应条件温和、操作简便、产率高，是一种具有工业化生产潜力的方法，
[0005] 本发明所提供的式Ⅰ所示环丙烷类化合物的制备方法，包括下述步骤：
[0006]
[0007] 式Ⅱ所示烯烃在亚甲基转移试剂和添加剂的作用下经环丙烷化反应，即得到式Ⅰ所示环丙烷类化合物；
[0008] 所述亚甲基转移试剂为二乙基锌和二碘甲烷的混合物，所述添加剂为酸和醚的混合物；
[0009] 式Ⅰ和式Ⅱ中，R1、R2、R3和R4均选自氢原子、甲基、乙基、正戊基、正辛基、苯基、硅氧基、取代烷基和取代苯基中任一种；所述取代烷基为碳原子数为1～8的烷基，所述取代烷基中的取代基为羟基、硅氧基、酯基或苯基；所述取代苯基为单取代苯基或双取代苯基，所述取代苯基中的取代基为甲基、正丁基、叔丁基、甲氧基、酯基、氰基、氟原子、氯原子或溴原子。
[0010] 上述的制备方法中，所述环丙烷化反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈和正己烷中任一种。
[0011] 上述的制备方法中，所述的环丙烷化反应的温度为-40～40℃，具体可为25℃；所述环丙烷化反应的时间为2～48小时，具体可为2小时～24小时、2小时、3小时、4小时、18小时或24小时。
[0012] 上述的制备方法中，所述酸为三氯乙酸、三氟乙酸、丙酮酸、乙酸、乙酰氧基乙酸、甲氧基乙酸、苯甲酸、2,4,6-三氯苯酚和三氟乙醇中任一种。
[0013] 上述的制备方法中，所述醚为乙醚、四氢呋喃、二氧六环、叔丁基甲醚、正丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、1-甲氧基-2-乙酰氧基乙烷和2-甲氧基乙酸乙酯中任一种。
[0014] 上述的制备方法中，所述二乙基锌、所述二碘甲烷、所述酸、所述醚与式Ⅱ所示烯烃的摩尔比为1～3：2～6：0～3：0～10：1，且所述酸和所述醚的添加量均不为零，具体可为2：4：0.2：1：1。
[0015] 上述的制备方法中，式Ⅱ所示烯烃在所述环丙烷化反应的反应体系中的摩尔浓度为0.05～0.5摩尔/升，如0.15摩尔/升。
[0016] 上述的制备方法中，首先加入浓度为0.1～1.0摩尔/升的稀盐酸或碳酸氢钠饱和溶液淬灭反应，再加入水进行稀释，然后用有机溶剂进行萃取，萃取后得到的有机相用干燥剂进行干燥，过滤除去干燥剂，有机相旋干后柱层析分离得到环丙烷类化合物，如以正戊烷为洗脱剂进行柱层析；
[0017] 所述有机溶剂为二氯甲烷或乙醚；
[0018] 所述干燥剂为硫酸钠或硫酸镁。
[0019] 本发明提供的环丙烷类化合物的制备方法，以不同结构的烯烃为底物，采用二乙基锌溶液和二碘甲烷为亚甲基试剂，在催化量的三氯乙酸和等当量的1，2-二甲氧基乙烷协同作用下，最终高产率获得环丙烷化合物。该方法反应条件温和安全，易于大量操作，底物使用范围广，产率高，具有较大的工业化潜力。本发明所提供的环丙烷类化合物是一类重要的药物中间体和药物的重要结构单元，如其可通过醚化和酯化等成熟的有机合成反应制备药物罗氟司特(roflumilast)，用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)，所以这种方法在合成环丙烷类化合物中具有重要的应用价值。
具体实施方式
[0020] 下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
[0021] 下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0022] 实施例1、合成反式1-甲基-2-苯基环丙烷（见结构式Ⅰ-a）
[0023]
[0024] 室温氮气环境下，新鲜蒸馏的二氯甲烷(2.0mL)加入到schlenk管中，然后加入二乙基锌溶液(2.0mL,2.0mmol)(1.0M in hexane)。-40°C冷却5min后，二碘甲烷(1.080g,4.0mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液逐滴加入到schlenk管中。-40°C反应1h后，三氯乙酸(0.0326g,0.20mmol)和DME(0.090g,1.0mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液加入到反应液中，反应温度升到-15°C并在该温度下搅拌1h。在-15°C下，烯烃（式Ⅱ-a所示）(0.121g,1.0mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液逐滴加入到反应液中。然后将schlenk管转移到25°C的油浴锅中反应18h，0.1N HCl(10mL)淬灭反应，水(10mL)稀释，CH2Cl2(10mL x3)萃取三次，合并有机相brine洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(硅胶，洗脱剂为：正戊烷)，得到0.1012g无色液体环丙烷（式Ⅰ-a所示），收率77%。
[0025] 结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.19(m,2H),7.11(t,J=7.2Hz,1H),7.02(d,J=7.2Hz,2H),1.56(dt,J=8.8,4.8Hz,1H),1.17(d,J=6.0Hz,3H),1.10-0.99(m
13
,1H),0.91-0.82(m,1H),0.76-0.69(m,1H); C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.3,128.4,125.6,
125.3,24.5,19.3,18.2,17.8。
13
,1H),0.91-0.82(m,1H),0.76-0.69(m,1H); C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.3,128.4,125.6,
125.3,24.5,19.3,18.2,17.8。
[0026] 实施例2、合成反式（2-苯基环丙烷基）-甲醇（式Ⅰ-b）
[0027]
[0028] 室温氮气环境下，新鲜蒸馏的二氯甲烷(1.0mL)加入到schlenk管中，然后加入二乙基锌溶液(1.0mL,1.0mmol)(1.0M in hexane)。-40°C冷却5min后，二碘甲烷(0.540g,2.0mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液逐滴加入到schlenk管中。-40°C反应1h后，三氯乙酸(0.0163g,0.10mmol)和DME(0.045g,0.5mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液加入到反应液中，反应温度升到-15°C并在该温度下搅拌1h。在-15°C下，烯烃（式Ⅱ-b）(0.069g,0.5mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液逐滴加入到反应液中。然后将schlenk管转移到25°C的油浴锅中反应2h，用饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭反应，室温下搅拌20min，水(10mL)稀释后，CH2Cl2(15mL x2)萃取两次，合并有机相依次用饱和NH4Cl溶液(10mL)，饱和Na2SO3溶液(10mL)，饱和NaHCO3(10mLx2)和brine洗涤。有机相经Na2SO4干燥后，过滤，浓缩，柱层析纯化(硅胶，洗脱剂为：石油醚/乙酸乙酯=10/1-5/1)，得到0.0716g无色液体环丙烷（式Ⅰ-b所示），收率97%。
[0029] 结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(t,J=7.2Hz,2H),7.15(t,J=7.2Hz,1H),7.06(d,J=7.2Hz,2H),3.66-3.53(m,2H),1.81(dt,J=9.2,4.8Hz,1H),1.74(br s,113
H),1.50-1.39(m,1H),1.01-0.86(m,2H); C NMR(100MHz,CDCl3)δ142.6,128.5,126.0,12
5.8,66.7,25.5,21.5,14.1。
H),1.50-1.39(m,1H),1.01-0.86(m,2H); C NMR(100MHz,CDCl3)δ142.6,128.5,126.0,12
5.8,66.7,25.5,21.5,14.1。
[0030] 实施例3、合成反式1-[（叔丁基二甲基硅氧基）甲基]-2-苯基环丙烷（式Ⅰ-c）[0031]
[0032] 室温氮气环境下，新鲜蒸馏的二氯甲烷(1.0mL)加入到schlenk管中，然后加入二乙基锌溶液(1.0mL,1.0mmol)(1.0M in hexane)。-40°C冷却5min后，二碘甲烷(0.540g,2.0mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液逐滴加入到schlenk管中。-40°C反应1h后，三氯乙酸(0.0163g,0.10mmol)和DME(0.045g,0.5mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液加入到反应液中，反应温度升到-15°C并在该温度下搅拌1h。在-15°C下，烯烃（式Ⅱ-c）(0.124g,0.5mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液逐滴加入到反应液中。然后将schlenk管转移到25°C的油浴锅中反应18h，饱和NH4Cl(10mL)淬灭反应，CH2Cl2(10mL x3)萃取，合并有机相brine洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(洗脱剂为：正戊烷/二氯甲烷=10/1)，得到0.1251g无色液体环丙烷（式Ⅰ-c所示），收率95%。
[0033] 结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.21(m,2H),7.14(t,J=7.2Hz,1H),7.07(d,J=7.2Hz,2H),3.72(dd,J=10.8,5.6Hz,1H),3.62(dd,J=10.8,6.0Hz,1H),1.813
0(dt,J=8.4,4.0Hz,1H),1.41-1.31(m,1H),0.97-0.88(m,2H),0.90(s,9H),0.07(s,6H); C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.3,128.5,126.1,125.6,66.1,26.2,25.5,21.0,18.7,13.9,-4.9。
0(dt,J=8.4,4.0Hz,1H),1.41-1.31(m,1H),0.97-0.88(m,2H),0.90(s,9H),0.07(s,6H); C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.3,128.5,126.1,125.6,66.1,26.2,25.5,21.0,18.7,13.9,-4.9。
[0034] 实施例4、反式1-对甲氧基苯基-2-苯基-环丙烷（见结构式Ⅰ-d）
[0035]
[0036] 室温氮气环境下，新鲜蒸馏的二氯甲烷(1.0mL)加入到schlenk管中，然后加入二乙基锌溶液(1.0mL,1.0mmol)(1.0M in hexane)。-40°C冷却5min后，二碘甲烷(0.540g,2.0mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液逐滴加入到schlenk管中。-40°C反应1h后，三氯乙酸(0.0163g,0.10mmol)和DME(0.045g,0.5mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液加入到反应液中，反应温度升到-15°C并在该温度下搅拌1h。在-15°C下，烯烃（式Ⅱ-d）(0.1073g,0.5mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液逐滴加入到反应液中。然后将schlenk管转移到25°C的油浴锅中反应18h，0.1N HCl(5mL)淬灭反应，CH2Cl2(10mL x3)萃取，合并有机相brine洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(硅胶，洗脱剂为：正戊烷/乙醚=50/1)，得到0.1053g白色固体环丙烷（式Ⅰ-d所示），收率94%。
[0037] 结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(t,J=7.6Hz,2H),7.17(t,J=7.2Hz,1H),7.13(d,J=7.2Hz,2H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),3.79(s,3H),2.13
17-2.04(m,2H),1.39(dd,J=7.6,6.8Hz,2H); C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.0,142.9,134.7,128.6,127.1,125.9,125.8,114.0,55.5,27.7,27.6,18.1;HRMS Calcd for C16H17O(M+H):
225.1274;Found:225.1270。
17-2.04(m,2H),1.39(dd,J=7.6,6.8Hz,2H); C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.0,142.9,134.7,128.6,127.1,125.9,125.8,114.0,55.5,27.7,27.6,18.1;HRMS Calcd for C16H17O(M+H):
225.1274;Found:225.1270。
[0038] 实施例5、3-（2-辛烷基环丙基）辛酸甲酯（见结构式Ⅰ-e）
[0039]
[0040] 室温氮气环境下，新鲜蒸馏的二氯甲烷(1.0mL)加入到schlenk管中，然后加入二乙基锌溶液(1.0mL,1.0mmol)(1.0M in hexane)。-40°C冷却5min后，二碘甲烷(0.540g,2.0mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液逐滴加入到schlenk管中。-40°C反应1h后，三氯乙酸(0.0163g,0.10mmol)和DME(0.045g,0.5mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液加入到反应液中，反应温度升到-15°C并在该温度下搅拌1h。在-15°C下，烯烃（式Ⅱ-e）(0.1560g,0.5mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液逐滴加入到反应液中。然后将schlenk管转移到25°C的油浴锅中反应18h，0.1N HCl(5mL)淬灭反应，CH2Cl2(10mL x3)萃取，合并有机相brine洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(硅胶，洗脱剂为：正戊烷/二氯甲烷=5/1)，得到0.1501g无色液体环丙烷（式Ⅰ-e所示），收率97%。
[0041] 结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.66(s,3H),2.30(t,J=7.6Hz,2H),1.64-1.57(m,2H),1.42-1.04(m,24H),0.87(t,J=6.8Hz,3H),0.40-0.30(m,2H),0.16-0.09(13
m,2H); C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.6,51.7,34.6,34.5,34.3,32.1,29.9,29.82,29.75,2
9.6,29.5,29.4,25.2,22.9,19.0,18.9,14.4,12.0;HRMS Calcd for C20H39O2(M+H):311.294
5;Found:311.2946.
m,2H); C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.6,51.7,34.6,34.5,34.3,32.1,29.9,29.82,29.75,2
9.6,29.5,29.4,25.2,22.9,19.0,18.9,14.4,12.0;HRMS Calcd for C20H39O2(M+H):311.294
5;Found:311.2946.
[0042] 实施例6、顺式1,2-二苯基环丙烷（见结构式Ⅰ-f）
[0043]
[0044] 室温氮气环境下，新鲜蒸馏的二氯甲烷(1.0mL)加入到schlenk管中，然后加入二乙基锌溶液(1.0mL,1.0mmol)(1.0M in hexane)。-40°C冷却5min后，二碘甲烷(0.540g,2.0mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液逐滴加入到schlenk管中。-40°C反应1h后，三氯乙酸(0.0163g,0.10mmol)和DME(0.045g,0.5mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液加入到反应液中，反应温度升到-15°C并在该温度下搅拌1h。在-15°C下，烯烃（式Ⅱ-f）(0.093g,0.5mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液逐滴加入到反应液中。然后将schlenk管转移到25°C的油浴锅中反应24h，0.1N HCl(5mL)淬灭反应，CH2Cl2(10mL x3)萃取，合并有机相brine洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(硅胶，洗脱剂为：正戊烷/二氯甲烷=30/1)，得到0.069g无色液体环丙烷（式Ⅰ-f所示），收率71%。1
[0045] 结构确证结果如下：H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17-7.04(m,6H),6.98(d,J=7.6Hz,1
4H),2.52(dd,J=8.4,6.4Hz,2H),1.50(td,J=8.8,5.6Hz,1H),1.41(td,J=6.4,5.6Hz,1H);
3
C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.6,129.2,127.8,125.8,24.5,11.6.
4H),2.52(dd,J=8.4,6.4Hz,2H),1.50(td,J=8.8,5.6Hz,1H),1.41(td,J=6.4,5.6Hz,1H);
3
C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.6,129.2,127.8,125.8,24.5,11.6.
[0046] 实施例7、顺式2-己基-1-羟甲基环丙烷（见结构式Ⅰ-g）
[0047]
[0048] 室温氮气环境下，新鲜蒸馏的二氯甲烷(1.0mL)加入到schlenk管中，然后加入二乙基锌溶液(1.0mL,1.0mmol)(1.0M in hexane)。-40°C冷却5min后，二碘甲烷(0.540g,2.0mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液逐滴加入到schlenk管中。-40°C反应1h后，三氯乙酸(0.0163g,0.10mmol)和DME(0.045g,0.5mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液加入到反应液中，反应温度升到-15°C并在该温度下搅拌1h。在-15°C下，烯烃（式Ⅱ-g）(0.075g,0.5mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液逐滴加入到反应液中。然后将schlenk管转移到25°C的油浴锅中反应4h，用饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭反应，室温下搅拌20min，水(10mL)稀释后，CH2Cl2(15mL x2)萃取两次，合并有机相依次用饱和NH4Cl溶液(10mL)，饱和Na2SO3溶液(10mL)，饱和NaHCO3(10mL x2)和brine洗涤。有机相经Na2SO4干燥后，过滤，浓缩，柱层析纯化(硅胶，洗脱剂为：石油醚/乙酸乙酯=10/1)，得到0.078g无色液体环丙烷（式Ⅰ-g所示），收率99%。
[0049] 结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.63(dd,J=10.8,7.2Hz,1H),3.57(dd,J=10.8,8.4Hz,1H),1.49-1.15(m,11H),1.15-1.03(m,1H),0.90-0.80(m,1H),0.87(t,J=13
6.8Hz,3H),0.69(td,J=8.4,4.8Hz,1H),-0.05(q,J=5.2Hz,1H); C NMR(100MHz,CDCl3)δ6
3.5,32.1,30.3,29.4,28.8,22.9,18.3,16.4,14.3,9.7.
6.8Hz,3H),0.69(td,J=8.4,4.8Hz,1H),-0.05(q,J=5.2Hz,1H); C NMR(100MHz,CDCl3)δ6
3.5,32.1,30.3,29.4,28.8,22.9,18.3,16.4,14.3,9.7.
[0050] 实施例8、苯并[2,3]双环[3.1.0]己烷（见结构式Ⅰ-h）
[0051]
[0052] 室温氮气环境下，新鲜蒸馏的二氯甲烷(1.0mL)加入到schlenk管中，然后加入二乙基锌溶液(1.0mL,1.0mmol)(1.0M in hexane)。-40°C冷却5min后，二碘甲烷(0.540g,2.0mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液逐滴加入到schlenk管中。-40°C反应1h后，三氯乙酸(0.0163g,0.10mmol)和DME(0.045g,0.5mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液加入到反应液中，反应温度升到-15°C并在该温度下搅拌1h。在-15°C下，烯烃（式Ⅱ-h）(0.060g,0.5mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液逐滴加入到反应液中。然后将schlenk管转移到25°C的油浴锅中反应18h，0.1N HCl(5mL)淬灭反应，CH2Cl2(10mL x3)萃取，合并有机相brine洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(硅胶，洗脱剂为：正戊烷)，得到0.0612g无色液体环丙烷（式Ⅰ-h所示），收率94%。
[0053] 结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.28(m,1H),7.18-7.05(m,3H),3.19(dd,J=16.8,6.8Hz,1H),2.94(d,J=16.8Hz,1H),2.40-2.33(m,1H),1.90-1.81(m,1H)13
,1.06(td,J=8.0,4.4Hz,1H),0.07(td,J=4.4,3.6Hz,1H); C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.3,
142.2,126.1,125.7,125.5,123.6,35.7,24.1,16.9,16.2.
,1.06(td,J=8.0,4.4Hz,1H),0.07(td,J=4.4,3.6Hz,1H); C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.3,
142.2,126.1,125.7,125.5,123.6,35.7,24.1,16.9,16.2.
[0054] 实施例9、对溴苯基环丙烷（见结构式Ⅰ-i）
[0055]
[0056] 室温氮气环境下，新鲜蒸馏的二氯甲烷(1.0mL)加入到schlenk管中，然后加入二乙基锌溶液(1.0mL,1.0mmol)(1.0M in hexane)。-40°C冷却5min后，二碘甲烷(0.540g,2.0mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液逐滴加入到schlenk管中。-40°C反应1h后，三氯乙酸(0.0163g,0.10mmol)和DME(0.045g,0.5mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液加入到反应液中，反应温度升到-15°C并在该温度下搅拌1h。在-15°C下，烯烃（式Ⅱ-i）(0.094g,0.5mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液逐滴加入到反应液中。然后将schlenk管转移到25°C的油浴锅中反应18h，0.1N HCl(5mL)淬灭反应，CH2Cl2(10mL x3)萃取，合并有机相brine洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(硅胶，洗脱剂为：正戊烷)，得到0.070g无色液体环丙烷（式Ⅰ-i所示），收率71%。
[0057] 结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J=8.4Hz,2H),6.94(d,J=8.13
4Hz,2H),1.90-1.81(m,1H),1.10-0.94(m,2H),0.70-0.63(m,2H); C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.3,131.4,127.6,119.0,15.2,9.6;HRMS Calcd for C9H8Br(M-H):194.9804;Found:194.9804.
4Hz,2H),1.90-1.81(m,1H),1.10-0.94(m,2H),0.70-0.63(m,2H); C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.3,131.4,127.6,119.0,15.2,9.6;HRMS Calcd for C9H8Br(M-H):194.9804;Found:194.9804.
[0058] 实施例10、1-甲基-1-苯基环丙烷（见结构式Ⅰ-j）
[0059]
[0060] 室温氮气环境下，新鲜蒸馏的二氯甲烷(1.0mL)加入到schlenk管中，然后加入二乙基锌溶液(1.0mL,1.0mmol)(1.0M in hexane)。-40°C冷却5min后，二碘甲烷(0.540g,2.0mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液逐滴加入到schlenk管中。-40°C反应1h后，三氯乙酸(0.0163g,0.10mmol)和DME(0.045g,0.5mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液加入到反应液中，反应温度升到-15°C并在该温度下搅拌1h。在-15°C下，烯烃（式Ⅱ-j）(0.060g,0.5mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液逐滴加入到反应液中。然后将schlenk管转移到25°C的油浴锅中反应18h，0.1N HCl(5mL)淬灭反应，CH2Cl2(10mL x3)萃取，合并有机相brine洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(硅胶，洗脱剂为：正戊烷)，得到0.0542g无色液体环丙烷（式Ⅰ-i所示），收率82%。1
[0061] 结构确证结果如下：H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.22(m,4H),7.18-7.12(m,1H)13
,1.40(s,3H),0.88-0.84(m,2H),0.75-0.70(m,2H); C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.3,128.4,126.9,125.6,25.9,19.9,15.9.
,1.40(s,3H),0.88-0.84(m,2H),0.75-0.70(m,2H); C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.3,128.4,126.9,125.6,25.9,19.9,15.9.
[0062] 实施例11、1-苯基双环[4.1.0]戊烷（见结构式Ⅰ-k）
[0063]
[0064] 室温氮气环境下，新鲜蒸馏的二氯甲烷(1.0mL)加入到schlenk管中，然后加入二乙基锌溶液(1.0mL,1.0mmol)(1.0M in hexane)。-40°C冷却5min后，二碘甲烷(0.540g,2.0mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液逐滴加入到schlenk管中。-40°C反应1h后，三氯乙酸(0.0163g,0.10mmol)和DME(0.045g,0.5mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液加入到反应液中，反应温度升到-15°C并在该温度下搅拌1h。在-15°C下，烯烃（式Ⅱ-k）(0.079g,0.5mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液逐滴加入到反应液中。然后将schlenk管转移到25°C的油浴锅中反应18h，0.1N HCl(5mL)淬灭反应，CH2Cl2(10mL x3)萃取，合并有机相brine洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(硅胶，洗脱剂为：正戊烷)，得到0.0802g无色液体环丙烷（式Ⅰ-k所示），收率93%。
[0065] 结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.22(m,4H),7.18-7.11(m,1H),2.14-2.00(m,2H),1.98-1.89(m,1H),1.73-1.61(m,1H),1.52-1.17(m,5H),0.94(dd,J=9.13
2,4.4Hz,1H),0.63(t,J=5.2Hz,1H); C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.8,128.4,127.6,125.6,
31.7,24.7,24.2,21.88,21.87,19.2,18.5.
2,4.4Hz,1H),0.63(t,J=5.2Hz,1H); C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.8,128.4,127.6,125.6,
31.7,24.7,24.2,21.88,21.87,19.2,18.5.
[0066] 实施例12、合成顺式2-甲基-1-苯基-1-（三甲基硅氧基）环丙烷（见结构式Ⅰ-l）[0067]
[0068] 室温氮气环境下，新鲜蒸馏的二氯甲烷(1.0mL)加入到schlenk管中，然后加入二乙基锌溶液(1.0mL,1.0mmol)(1.0M in hexane)。-40°C冷却5min后，二碘甲烷(0.540g,2.0mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液逐滴加入到schlenk管中。-40°C反应1h后，三氯乙酸(0.0163g,0.10mmol)和DME(0.045g,0.5mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液加入到反应液中，反应温度升到-15°C并在该温度下搅拌1h。在-15°C下，烯烃（式Ⅱ-l）(0.104g,0.5mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液逐滴加入到反应液中。然后将schlenk管转移到25°C的油浴锅中反应3h，用饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭反应，室温下搅拌20min，水(10mL)稀释后，CH2Cl2(15mL x2)萃取两次，合并有机相依次用饱和NH4Cl溶液(10mL)，饱和Na2SO3溶液(10mL)，饱和NaHCO3(10mL x2)和brine洗涤。有机相经Na2SO4干燥后，过滤，浓缩，柱层析纯化(硅胶，洗脱剂为：正戊烷，含1%三乙胺)，得到0.0995g无色液体环丙烷（式Ⅰ-l所示），收率90%。
[0069] 结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.25(m,4H),7.25-7.17(m,1H),1.38(dd,J=9.6,6.0Hz,1H),1.29(d,J=6.0Hz,3H),1.08-0.97(m,1H),0.80(t,J=6.4Hz,1H),0.14(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.1,128.2,126.0,124.8,61.1,23.1,22.4,13.1,1.3.
[0070] 实施例13、合成Roflumilast（见结构式Ⅴ）的关键中间体（见结构式Ⅰ-m）[0071]
[0072] 在0°C下，二氯亚砜(9.52g,80.0mmol)逐滴加入3,4-二羟基苯甲酸(3.08g,20.0mmol)（如式Ⅲ所示）的甲醇溶液(50mL)中，耗时30min。50°C搅拌8h后，冷却到室温，浓缩，剩余物溶于无水丙酮(30mL)中，然后加入K2CO3(13.8g,100.0mmol)。室温下搅拌10min,加入烯丙基溴(7.26g,60.0mmol)。反应液在室温下反应过夜，浓缩除去