制备5-[1-(4-氯苯基)-亚甲基]-1-羟基甲基-2，2-二甲基-环戊醇的方法

摘要

本发明涉及一种制备二醇(Ia)和(Ib)的方法，其中和水反应并且将所得的5-[1-(4-氯苯基)-亚甲-(E)-基]-1-羟基甲基-2，2－二甲基-环戊醇(III)在金属催化剂存在下用氢气氢化。化合物(Ia)、(Ib)和(III)是用于合成叶菌唑的中间体。

权利要求

1.一种制备式(Ia)和(Ib)的二醇的方法，包括：

a)环氧乙烷(II)与水反应，

和

b)将所得的5-[1-(4-氯苯基)-亚甲-(E)-基]-1-羟基甲基-2,2-二甲基-环戊醇(III)在金属催化剂的存在下用氢气氢化，

其中所述金属催化剂是选自铱、铑、钌、钯、铂和镍，它们任选地负载于载体材料上，或者是以上金属的盐。

2.根据权利要求1的方法，其中反应a)在-10℃至40℃的温度下进行。

3.根据权利要求1的方法，其中氢化b)在-10℃至40℃的温度下进行。

4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中反应在溶剂或溶剂混合物中进行。

5.根据权利要求4的方法，其中选择催化剂、温度和溶剂或溶剂混合物以使二醇(Ia)相对于二醇(Ib)按照过量获得。

6.根据权利要求4的方法，其中氢化在二(C1-C4-烷基)甲酰胺、二(C1-C4-烷基)乙酰胺的存在下或在N-甲基-2-吡咯烷酮中进行，并且钯用作催化剂。

7.根据权利要求1-3中任一项的方法，包括额外地随后将二醇(Ia)和(Ib)转化成相应的化合物(IVa)和(IVb)：其中L为C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、苯基磺酰基，或被卤素、C1-C4-烷基或硝基取代的苯基磺酰基，和a)在碱的存在下，(IVa)和(IVb)与三唑(V)随后反应：其中M为碱金属，

或

b)在碱的存在下将(IVa)和(IVb)转化成环氧化物(VIa)和(VIb)：并且(VIa)和(VIb)与三唑(V)随后反应，从而得到叶菌唑。

8.式(III)的5-[1-(4-氯苯基)-亚甲-(E)-基]-1-羟基甲基-2,2-二甲基-环戊醇：

说明书

制备5-[1-(4-氯苯基)-亚甲基]-1-羟基甲基-2，2-二甲

基-环戊醇的方法

[0001] 描述

[0002] 本发明涉及一种制备式(Ia)和(Ib)的二醇的方法：

[0003]

[0004] 根据EP-A359305，化合物(Ia)可以通过将相应的环氧化物(VII)或酯(VIII)：

[0005]

[0006] 其中R1表示氢原子、烷基或环烷基，

[0007] 与还原剂、优选金属氢化物配合物在35℃至回流温度的温度下反应获得。然而，这些试剂是有害和昂贵的。EP-A359305还教导使用二醇(Ia)和(Ib)以制备真菌活性的环戊烷衍生物，例如叶菌唑。

[0008] EP-A474303公开了一种由可很好获得的1-(4-氯苄基)-4，4-二甲基-环己-1-烯-3-酮(IX)选择性制备二醇(Ia)的方法。

[0009]

[0010] 然而，该方法除了金属氢化物配合物外还需要使用氢过氧化物，这在技术设备中需要挑战性的安全手段。

[0011] 因此，本发明的目的在于提供一种由可容易获得的原料制备式(I)的二醇的工业可行方法，其中(Ia)相对于二醇(Ib)按照过量获得。

[0012] 已经发现二醇(Ia)和(Ib)可以以工业可行的方式如下获得：

[0013] a)环氧乙烷(II)与水反应

[0014]

[0015] 和

[0016] b)将所得的5-[1-(4-氯苯基)-亚甲-(E)-基]-1-羟基甲基-2，2-二甲基-环戊醇(III)

[0017]

[0018] 用氢气在金属催化剂的存在下氢化。

[0019] 化合物(II)与水的反应通常在-10℃至40℃、优选5-35℃的温度下进行。

[0020] 水以至少化学计算量或以超过化学计算量的量使用，水是所用溶剂混合物的一部分。

[0021] 因此，在溶剂中加入水是有利的，该溶剂优选与水是可混溶的。在这方面合适的是醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇，酮，例如丙酮和甲基乙基酮，醚，例如四氢呋喃、二 烷和二甲氧基乙烷，酰胺，例如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，以及N-甲基吡咯烷酮、乙腈、吡定或二甲基亚砜。

[0022] 还可以使用对水具有差溶解度的共溶剂以促进所得5-[1-(4-氯苯基)-亚甲-(E)-基(meth-(E)-ylidene)]-1-羟基甲基-2，2-二甲基环戊醇(III)的后处理。所述共溶剂可以是用于合成化合物(II)的溶剂。在后者的情况下，将可与水混溶的溶剂作为与水的混合物加入化合物(II)中，而不从溶液将其分离，导致了两相反应混合物。

[0023] 为了加速反应时间，添加痕量的酸可以是有利的。合适的酸为矿物酸，例如盐酸、硫酸或磷酸，硼酸，磺酸例如甲磺酸、十二烷基磺酸、苯磺酸、十二烷基苯磺酸或对-甲苯磺酸，羧酸例如甲酸、乙酸，任选被氯、氟、溴原子或硝基取代的苯甲酸，三氯乙酸或三氟乙酸，或这些酸与胺例如氨树胶、三乙胺、二甲基胺、二乙基胺、二甲基环己胺、二异丙基乙胺和三正丁胺形成的盐，酸四烷基铵盐例如四丁基硫酸氢铵，以及包含硫酸、磷酸、甲酸、乙酸的碱金属盐和各自酸的酸缓冲体系。

[0024] 5-[1-(4-氯苯基)-亚甲-(E)-基]-1-羟基甲基-2，2-二甲基-环戊醇(III)的氢化通常在-10℃至40℃、优选0-30℃的温度下在氢气气氛中进行。

[0025] 氢气压力可以在宽范围内变化，合适地在1-100巴之间，优选在5-80巴的范围内。

[0026] 通常，高于1巴的压力可以正面地影响氢气的吸收。

[0027] 合适的金属催化剂是铱、铑、钌、钯、铂和镍，它们是具有大比表面的多相形式或负载于载体材料例如木炭、氧化铝或硅胶上。然而，也可以使用以上金属的盐，任选地被配合物配体、例如烷基膦或芳基膦改性以在反应混合物中变得可溶。

[0028] 典型地，氢化在以下物质中进行：醇，例如甲醇、乙醇和异丙醇，醚，例如二乙基醚、甲基-叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、3-甲基-四氢呋喃、二 烷和二甲氧基乙烷，脂肪烃，例如己烷、庚烷和环己烷，酮，例如丙酮、环己酮和甲基乙基酮，芳烃，例如苯、甲苯和二甲苯，羧酸酯，例如乙酸乙酯或乙酸丁酯，偶极非质子溶剂，例如二(C1-C4-烷基)甲酰胺(尤其是二甲基甲酰胺)、二(C1-C4-烷基)乙酰胺(尤其是二甲基乙酰胺)和N-甲基-2-吡咯烷酮。

[0029] 根据本发明，催化剂和溶剂或溶剂混合物的特定组合对于(Ia)和/或(Ib)的形成是关键的。

[0030] 二醇(Ia)和(Ib)是用于生产叶菌唑的有价值的中间体[CAS No.125116-23-6；IUPAC名称：(1RS，5RS，1RS，5SR)-5-(4-氯苄基)-2，2-二甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊醇)]，其由至少80摩尔％的异构体(Xa)和最高达20摩尔％的异构体(Xb)的非对映异构体混合物组成(参见对于活性物质叶菌唑Sanco/10027/2006的EC综述报告，附录1，p.1)：

[0031]

[0032] 因此，在意欲将二醇(Ia)和(Ib)进一步加工成叶菌唑的情况下，希望选择催化剂和溶剂或溶剂混合物以使所得的(Ia)和(Ib)混合物包含相对于(Ib)计的至少80摩尔％的(Ia)。例如，已经证明在二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮中用钯催化剂进行氢化是合适的。

[0033] 根据EP-A359305和EP-A357404可以将二醇(Ia)和(Ib)转化成相应的化合物(IVa)和(IVb)

[0034]

[0035] 其中L是任选取代的烷基磺酰基或芳基磺酰基，优选C1-C6-(卤代)烷基磺酰基，例如甲基磺酰基或三氟甲基磺酰基，和未取代的或被卤素、C1-C4-烷基或硝基取代的苯基磺酰基，例如4-甲基苯基磺酰基、4-氯苯基磺酰基或硝基苯基磺酰基。

[0036] (IVa)和(IVb)与三唑(V)在碱的存在下随后反应：

[0037]

[0038] 其中M为碱金属，优选钠或钾；

[0039] 或在碱的存在下将(IVa)和(IVb)转化成环氧化物(VIa)和(VIb)，

[0040]

[0041] 并且(VIa)和(VIb)与三唑(V)随后反应，从而形成叶菌唑。

[0042] 通常，基于(IVa)和(IVb)计，使用大约化学计算量的碱。然而，也可以按照超过化学计算量的量使用该碱。一般地，该碱按照以每摩尔(IVa)/(IVb)计的0.5-10摩尔、尤其0.9-5摩尔的量使用。优选按照以每摩尔(IVa)/(IVb)计的1-3摩尔的量操作。

[0043] 合适的碱为有机碱和无机碱。

[0044] 合适的无机碱例如为碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙；碱金属氧化物和碱土金属氧化物，例如氧化锂、氧化钠、氧化钙和氧化镁；碱金属氢化物和碱土金属氢化物，例如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙；碱金属和碱土金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钾和碳酸钙；以及碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠。优选NaOH水溶液或KOH水溶液。

[0045] 有机碱有利地是胺碱，即碱度的位点为氮原子的碱。优选地，胺碱是叔烷基胺，烯基胺，或炔基胺，或芳基胺或杂环芳族胺。优选三乙胺、二甲基环己基胺、二异丙基乙基胺和三正丁基胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基-哌啶、N-甲基吗啉、N，N’-二甲基哌嗪、DABCO(1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷)、DBU(1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯)，和DBN(1，
5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)、DBU(1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯)和DBN(1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、
5-乙基-2-甲基吡啶、2-乙基吡啶、2，3-二甲基吡啶、2，4-二甲基吡啶、2，5-二甲基吡啶、
2，6-二甲基吡啶、3，4-二甲基吡啶、3，5-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶，2，3，5-三甲基吡啶。

[0046] 通常，(IVa)/(IVb)或环氧化物(VIa)/(VIb)向叶菌唑的转化反应是在惰性偶极非质子有机溶剂中进行的。这类溶剂的实例是腈，例如乙腈和丙腈，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，或其混合物。优选二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。

[0047] 起始的环氧乙烷(II)可以由己二酸二甲基酯根据EP-A751111经由酮(XI)[0048]

[0049] 和随后根据EP-A467792用二甲基亚甲基铳转化获得。

[0050] 根据E.J.Corey，M.Chaykovsky，JACS 87，1965，第1353页起，二甲基亚甲基锍可以在碱的存在下由三甲基锍盐获得。

[0051] 以下制备实施例用于进一步解释本发明。

[0052] 实施例1：E-5-[1-(4-氯亚苄基(chlorobenzyliden)]-1-羟基甲基-2，2-二甲基-环戊醇(III)的制备

[0053] 将50ml二甲基甲酰胺加入181g 24重量％的7-[1-(4-氯-苯基)-亚甲-(E)-基]-4，4-二甲基-1-氧杂-螺[2.4]庚烷(式II)在甲苯中的溶液中。随后添加110ml的0.0025摩尔盐酸，以使温度保持在23-27℃的范围之间。将两相反应混合物在
20-25℃之间搅拌4小时。随后丢弃水相。用140ml的水萃取甲苯相一次并且随后在35℃/6毫巴下蒸发。用120ml正戊烷处理残留物以结晶。过滤固体，用30ml新鲜正戊烷洗涤，并且在N2气流中在过滤器上干燥。由此，获得32.6g的略微黄色的固体。

[0054] 熔点：84-85℃；

[0055] TOF-MS：m/e ES+333，1287(M+乙腈+Na)；ES-311，1072(M+Formiat)

[0056] 元素分析：C 67.6％，H 7.1％，O 12.5％，Cl 13.2％

[0057] 1H-NMR(500MHz DMSO-d6)：δ/ppm ＝ 0.85(s，3H)，0.98(s，3H)，1.52-1.61(m，1H)，1.66-1.72(m，1H)，2.50-2.55(m，2H)，3.44-3.52(m，2H)，4.38(s，OH)，4.40-4.45(t，CH2OH)，6.46(s，1H)，7.35-7.41(m，4H)；

[0058] 13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ/ppm ＝ 22.07(q)，24.10(q)，26.54(t)，36.09(t)，42.1(s)，65.54(t)，83.28(s)，121.31(d)，128.21(d，2C)，129.85(d，2C)，130.32(s)，
136.80(s)，150.00(s)。

[0059] 实施例2a：(1RS，5SR)-5-(4-氯-苄基)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-环戊醇(式IIIa)和(1RS，5RS)-5-(4-氯-苄基)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-环戊醇(式Ib)的合成[0060] 将4g溶解在22g的包含9份甲苯和1份二甲基甲酰胺(wt/wt)的溶剂混合物中的纯度92.4重量％的E-5-[1-(4-氯-亚苄基]-1-羟基甲基-2，2-二甲基-环戊醇(式III)转移到压力容器中。添加0.2g Pd/C(5重量％)。关闭容器并且在25℃下在80巴氢气压力下搅拌混合物6小时。在通过过滤从催化剂分离之后，在80℃/1毫巴下蒸发产物溶液。通过定量HPLC-分析确定，4.5g残留物包含61.5重量％的化合物(Ia)和14.0重量％的化合物(Ib)。对于两种异构体的总产率是：91.3％。

[0061] 为了表征的目的，已通过HPLC柱色谱分离单一的异构体。

[0062] (1RS，5SR)-5-(4-氯-苄基)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-环戊醇(式Ia)；熔点：106℃；

[0063] 1H-NM R(400M Hz，CDCl3)：δ/ppm ＝ 0.94(s，3H)，1.08(s，3H)，1.26-1.48(m，2H)，1.58-1.81(m，2H)，1.81-2.08(s， 宽，2OH)，2.16-2.28(m，1H)，2.44-2.57(dd，1H)，
2.90-3.0(dd，1H)，3.59-3.64(d，1H)，3.66--3.75(d，1H)，7.08-7.17(d，2H)，7.20-7.29(d，
2H)；

[0064] 13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ/ppm ＝ 23.27(q)，25.46(q)，27.32(t)，36.08(t)，38.25(t)，45.68(s)，46.63(d)，65.65(t)，128.26(d，2C)，130.14(d，2C)，131.28(s)，
140.33(s)

[0065] (1RS，5RS)-5-(4-氯-苄基)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-环戊醇(式Ib)；熔点：79℃；

[0066] 1H-NM R(400M Hz，CDCl3)：δ/ppm ＝ 0.98(s，3H)，1.04(s，3H)，1.21-1.35(m，1H)，1.39-1.47(m，1H)，1.60-1.73(m，2H)，1.79-2.06(s， 宽 2OH)，2.27-2.39(m，2H)，
3.13-3.19d，1H)，3.68-3.78(dd，2H)，7.08-7.29(m，4H)；

[0067] 13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ/ppm ＝ 23.74(q)，24.37(q)，26.97(t)，37.97(t)，38.02(t)，44.33(s)，50.43(d)，62.94(t)，128.26(d，2C)，130.00(d，2C)，131.37(s)，
140.06(s)。

[0068] 实施例2b：(1RS，5SR)-5-(4-氯-苄基)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-环戊醇(式Ia)和(1RS，5RS)-5-(4-氯-苄基)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-环戊醇(式lb)的合成[0069] 将4g溶解在22g二甲基甲酰胺中的纯度99.1重量％的E-5-[1-(4-氯亚苄基]-1-羟基甲基-2，2-二甲基-环戊醇(式III)转移到压力容器中。添加0.2g Pd/C(5重量％)。关闭容器并且在25℃下在80巴氢气压力下搅拌混合物6小时。在通过过滤从催化剂分离之后，在80℃/1毫巴下蒸发产物溶液。通过定量HPLC-分析确定，4.6g残留物包含56.8重量％的化合物(Ia)和10.8重量％的化合物(Ib)。对于两种异构体的总产率是：77.8％。

[0070] 为了表征的目的，已通过HPLC柱色谱分离单一的异构体。

[0071] 实施例2c：(1RS，5SR)-5-(4-氯-苄基)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-环戊醇(式Ia)和(1RS，5RS)-5-(4-氯-苄基)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-环戊醇(式Ib)的合成[0072] 将4g溶解在22g二甲基乙酰胺中的纯度99.1重量％的E-5-[1-(4-氯亚苄基]-1-羟基甲基-2，2-二甲基-环戊醇(式III)转移到压力容器中。添加0.2g Pd/C(5重量％)。关闭容器并且在25℃下在80巴氢气压力下搅拌混合物6小时。在通过过滤从催化剂分离之后，在80℃/1毫巴下蒸发产物溶液。通过定量HPLC-分析确定，6.6g残留物包含40.6重量％的化合物(Ia)和6.8重量％的化合物(Ib)。对于两种异构体的总产率是：84.0％。

[0073] 实施例2d：(1RS，5SR)-5-(4-氯-苄基)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-环戊醇(式Ia)和(1RS，5RS)-5-(4-氯-苄基)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-环戊醇(式Ib)的合成[0074] 将2g溶解在43.6g甲苯中的纯度99.0重量％的E-5-[1-(4-氯亚苄基]-1-羟基甲基-2，2-二甲基环戊醇(式VIII)转移到压力容器中。添加0.4g Pd/C(5重量％)。关闭容器并且在25℃下在80巴氢气压力下搅拌混合物21小时。在通过过滤从催化剂分离之后，通过HPLC分析产物溶液。该溶液包含按2.2∶1比例的式(Ia)和(Ib)的二醇。

[0075] 实施例2e：(1RS，5SR)-5-(4-氯-苄基)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-环戊醇(式Ia)和(1RS，5RS)-5-(4-氯-苄基)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-环戊醇(式Ib)的合成[0076] 将2g溶解在43.6g四氢呋喃中的纯度99.0重量％的E-5-[1-(4-氯亚苄基]-1-羟基甲基-2，2-二甲基-环戊醇(式III)转移到压力容器中。添加0.4g Pd/C(5重量％)。关闭容器并且在25℃下在80巴氢气压力下搅拌混合物22小时。在通过过滤从催化剂分离之后，在80℃/1毫巴下蒸发产物溶液。1.7g的残留物包含按3.8∶1比例的式(Ia)和(Ib)的二醇(HPLC分析)。

[0077] 实施例2f：(1RS，5SR)-5-(4-氯-苄基)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-环戊醇(式Ia)和(1RS，5RS)-5-(4-氯-苄基)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-环戊醇(式Ib)的合成[0078] 将2g溶解在31.4g异丙醇中的纯度99.0重量％的E-5-[1-(4-氯亚苄基]-1-羟基甲基-2，2-二甲基-环戊醇(式III)转移到压力容器中。添加0.1g Pd/C(5重量％)。关闭容器并且在25℃下在80巴氢气压力下搅拌混合物1小时。在通过过滤从催化剂分离之后，在80℃/1毫巴下蒸发产物溶液。2.1g的残留物包含按2.4∶1比例的式(Ia)和(Ib)的二醇(HPLC分析)。

[0079] 实施例3：甲烷磺酸(1RS，5SR)-5-(4-氯苄基)-1-羟基-2，2-二甲基-环戊基甲基酯(式(IVa)，L＝甲基磺酰基)和甲烷磺酸(1RS，5RS)-5-(4-氯苄基)-1-羟基-2，2-二甲基环戊基甲基酯(式(IVb)，L＝甲基磺酰基)的合成

[0080] 在25℃下将3.1g甲烷磺酰氯作为在甲苯(约50重量％)中的溶液加入到的6.5g按6.8∶1比例的式(Ia)和(Ib)化合物混合物(化合物(Ia)多)(纯度：95.5重量％)、3.8g二甲基环己基胺在23g甲苯中的预装溶液中。加入之后，将混合物在25℃下搅拌1小时。随后添加30g水并且将混合物加热到60℃。相分离之后，再次用30g水洗涤甲苯相。而后，在60℃/1毫巴下汽提甲苯。作为残留物获得7.8g白色固体。该固体包含77.4重量％的甲烷磺酸(1RS，5SR)-5-(4-氯苄基)-1-羟基-2，2-二甲基-环戊基甲基酯(式IVa，L＝甲基磺酰基)和13.1重量％的甲烷磺酸(1RS，5RS)-5-(4-氯苄基)-1-羟基-2，2-二甲基-环戊基甲基酯(式IVb，L＝甲基磺酰基)。

[0081] 为了表征的目的，已通过HPLC柱色谱分离单一的异构体。

[0082] 甲烷磺酸(1RS，5SR)-5-(4-氯苄基)-1-羟基-2，2-二甲基-环戊基甲基酯(式IVa，L＝甲基磺基)：

[0083] 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ/ppm ＝ 0.95(s，3H)，1.03(s，3H)，2.79-2.84(dd，1H)，3.20(s，3H)；

[0084] 13C-NMR(125MHz，d6-DMSO)：δ/ppm ＝ 23.24(q)，25.30(q)，26.62(t)，35.33(t)，36.39(q)，37.86(t)，45.29(d)，45.84(s)，73.25(t)，80.55(s)，127.95(d，2C)，130.08(s)，
130.49(d，2C)，140.62(s)；

[0085] 甲烷磺酸(1RS，5RS)-5-(4-氯苄基)-1-羟基-2，2-二甲基-环戊基甲基酯(式IVb，L＝甲基磺酰基)：

[0086] 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ/ppm ＝ 0.97(s，3H)，0.99(s，3H)，2.97-3.03(dd，1H)，3.24(s，3H)；

[0087] 13C-NMR(125MHz，d6-DMSO)：δ/ppm ＝ 23.26(q)，25.32(q)，25.94(t)，36.03(t)，36.45(q)，37.02(t)，44.10(s)，49.48(d)，70.97(t)，80.30(s)，128.03(d，2C)，130.16(s)，
130.29(d，2C)，140.48(s)。

[0088] 实施例4：(3RS，7SR)-7-(4-氯苄基)-4，4-二甲基-1-氧杂-螺[2.4]庚烷(式