二氟尼柳固体分散体及其制备方法

摘要

本发明公开了一种二氟尼柳固体分散体及其制备方法，该固体分散体由作为活性成分的二氟尼柳和高分子载体材料制备而成，所述高分子载体材料占二氟尼柳固体分散体的质量百分含量为40-90%，所述高分子载体材料选自聚维酮类、共聚维酮类、聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物或羟丙甲纤维素类；制备方法采用热熔挤出法。本发明制备得到二氟尼柳固体分散体溶解度增加，溶出速度快，溶出度高，提高了难溶性药物的生物利用度，降低给药剂量，减少药物不良反应。

权利要求

1.一种二氟尼柳固体分散体，其特征在于，由作为活性成分的二氟尼柳和共聚维酮VA64制备而成，共聚维酮VA64占二氟尼柳固体分散体的质量百分含量为70％；

其制备方法包括如下步骤：将二氟尼柳和共聚维酮VA64混合后加入到双螺杆热熔挤出机中，将热熔挤出机挤出的混合物经粉碎处理即得所述二氟尼柳固体分散体；其中热熔挤出机的挤出温度为100-160℃，螺杆转速为50-250转/min。

2.权利要求1所述二氟尼柳固体分散体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将二氟尼柳和共聚维酮VA64混合后加入到双螺杆热熔挤出机中，将热熔挤出机挤出的混合物经粉碎处理即得所述二氟尼柳固体分散体；其中热熔挤出机的挤出温度为

100-160℃，螺杆转速为50-250转/min。

说明书

二氟尼柳固体分散体及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种二氟尼柳固体分散体及其制备方法。

背景技术

[0002] 药物在溶液中的溶解度是制备制剂的基本参数，直接影响药物的吸收并影响药物的生物利用度。随着组合化学和高通量筛选在新药开发中的广泛应用，目前，有报道表明35%-40%的新发现药物因为其低溶解度或低渗透性而严重影响其在胃肠道的有效吸收，并可能导致较低生物利用度的结果。因此，利用制剂手段和方法提高难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而改善其生物利用度和临床疗效，已成为药剂学研究者面临的最大挑战之一。

[0003] 目前，制成盐，增溶，减少粒径等被广泛用于增加难溶性药物的口服吸收和生物利用度，但是这些方法本身都存在一定的局限性。对于中性化合物和某些弱酸、弱碱来说不切实际。即使可以得到盐，许多情况下，药物在胃肠道的溶出未必增加。因为这些盐进入胃肠道后又转化为各自相应的酸或碱。通过添加有机溶剂或表面活性剂增溶而制成的溶液剂则降低了患者的顺应性和使用的安全性，从而限制了商业化应用。较常用的粒径减少法存在粒径减少限度以及后续制剂处理困难，疏水性增加，有可能再聚集使粉末润湿性降低等问题。

[0004] 固体分散体是指药物以分子、无定形或微晶状态高度均匀分散在固体载体中的体系。自1961年，固体分散技术首次用于提高难溶性药物的溶出速率和口服生物利用度以来，诸多研究者对固体分散体进行了广泛深入的研究，进一步证明将难溶性药物制成固体分散体是提高其溶解度和溶出速率的最具应用潜力的方法之一。固体分散体的传统制备方法包括熔融法，溶剂法，溶剂-熔融法。近年来，热熔挤出法作为一种新型的制备固体分散体的方法备受国内外药剂学研究者的关注。该方法通过在逐段加热的单螺杆或双螺杆挤出机中，实现物料的传递输送，剪切混合和熔融挤压。相对于传统的制备方法，热熔挤出法具有生产效率高，无需有机溶剂，适于工业化生产等特点。但是，一般地，制备温度需高于载体的玻璃化温度及药物的熔点。因此，对于具有较高熔点的药物和载体，熔融法和热熔挤出法容易导致药物和载体的热分解，从而限制了此方法的广泛应用。

发明内容

[0005] 基于此，本发明的目的是提供一种溶出度高的二氟尼柳固体分散体。

[0006] 具体的技术方案如下：

[0007] 一种二氟尼柳固体分散体，由作为活性成分的二氟尼柳和高分子载体材料制备而成，所述高分子载体材料占二氟尼柳固体分散体的质量百分含量为40-90%，所述高分子载体材料选自聚维酮类、共聚维酮类、聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物（Soluplus）或羟丙甲纤维素类。

[0008] 在其中一些实施例中，所述高分子载体材料占二氟尼柳固体分散体的质量百分含量为60-80%。

[0009] 在其中一些实施例中，所述高分子载体材料选自聚维酮K30、共聚维酮VA64、Soluplus或羟丙甲纤维素E5。

[0010] 本发明的另一目的是提供上述二氟尼柳固体分散体的制备方法。

[0011] 具体的技术方案如下：

[0012] 上述二氟尼柳固体分散体的制备方法，包括如下步骤：

[0013] 将二氟尼柳和高分子载体材料混合后加入到双螺杆热熔挤出机中，将热熔挤出机挤出的混合物经粉碎处理即得所述二氟尼柳固体分散体；其中热熔挤出机的挤出温度为50-200℃，螺杆转速为50-300转/min。

[0014] 在其中一些实施例中，所述热熔挤出机的挤出温度为100-160℃；所述螺杆转速为50-250转/min。

[0015] 本发明的原理为：

[0016] 药物的熔点，即在一定压力下，纯物质的固态和液态呈平衡时的温度，也就是说在该压力和熔点温度下，纯物质呈固态的化学势和呈液态的化学势相等。当药物与聚合物间具有一定的相互作用力，当药物与聚合物形成均相体系时，药物的化学势将降低，则药物在聚合物中的熔点将低于纯药物的熔点。即当药物与载体具备一定的相互作用，热熔挤出或熔融法制备无定型固体分散体的温度可低于药物的熔点。

[0017] 二氟尼柳为难溶性非甾体抗炎药。熔点为220℃，熔融即分解药物含有羟基，是优质的氢键给体，与聚合物载体能形成氢键。药物在聚合物中的熔点将低于纯药物的熔点，因此利用熔融法或热熔挤出法制备二氟尼柳无定型固体分散体的制备温度低于药物的熔点。避免药物在制备过程中的熔融分解。

[0018] 本发明成功地在药物熔点之下利用热熔挤出法制备出无定型二氟尼柳固体分散体，该二氟尼柳固体分散体由作为活性成分的二氟尼柳和高分子载体材料制备而成。所述高分子载体材料包括有聚乙二醇类、聚氧乙醇类、聚维酮类、共聚维酮类、羟丙甲纤维素类、羟丙纤维素类、泊洛沙姆类、聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物（Soluplus）、尤特奇类或乙基纤维素类等等，而本发明通过大量的创造性实验在众多的高分子载体材料中优选聚维酮类、共聚维酮类、Soluplus或羟丙甲纤维素类，优选的这几种高分子载体能使难溶性药物二氟尼柳共晶固体分散体溶解度增加，溶出速度快，溶出度高，提高了难溶性药物的生物利用度，降低给药剂量，减少药物不良反应。此外本发明方法无需使用有机溶剂，环境友好、无溶剂残留。

附图说明

[0019] 图1为实施例1中二氟尼柳原料粉末X射线衍射图谱、二氟尼柳和Soluplus物理混合物粉末X射线衍射图谱、Soluplus原料粉末X射线衍射图谱、热熔挤出法制备固体分散体的粉末X射线衍射图谱；

[0020] 图2为实施例1中二氟尼柳和以Soluplus为载体材料，热熔挤出法制备共晶固体分散体的体外溶出曲线；

[0021] 图3为实施例2中二氟尼柳原料粉末X射线衍射图谱、二氟尼柳和共聚维酮VA64物理混合物粉末X射线衍射图谱、共聚维酮VA64原料粉末X射线衍射图谱、热熔挤出法制备固体分散体的粉末X射线衍射图谱；

[0022] 图4为实施例2中二氟尼柳和以共聚维酮VA64为载体材料，热熔挤出法制备共晶固体分散体的体外溶出曲线；

[0023] 图5为实施例3中二氟尼柳粉末粉末X射线衍射图谱、二氟尼柳和共聚维酮VA64物理混合物粉末X射线衍射图谱、共聚维酮VA64原料粉末X射线衍射图谱、热熔挤出法制备固体分散体的粉末X射线衍射图谱；

[0024] 图6为实施例3中二氟尼柳和以共聚维酮VA64为载体材料，热熔挤出法制备共晶固体分散体的体外溶出曲线；

[0025] 图7为实施例4中二氟尼柳原料的粉末X射线衍射图谱、二氟尼柳和聚维酮K30物理混合物的粉末X射线衍射图谱、聚维酮K30原料的粉末X射线衍射图谱和热熔挤出法制备得到的固体分散体的粉末X射线衍射图谱；

[0026] 图8为实施例4中二氟尼柳和以聚维酮K30为载体材料，热熔挤出法制备共晶固体分散体的体外溶出曲线；

[0027] 图9为实施例5中二氟尼柳原料粉末X射线衍射图谱、羟丙甲纤维素E5原料粉末X射线衍射图谱、二氟尼柳和羟丙甲纤维素E5物理混合物粉末X射线衍射图谱、热熔挤出法制备固体分散体的粉末X射线衍射图谱；

[0028] 图10为实施例5中二氟尼柳和以羟丙甲纤维素E5为载体材料，热熔挤出法制备固体分散体的体外溶出曲线。

[0029] 图11为对比例1中二氟尼柳原料粉末X射线衍射图谱、聚乙二醇2000原料粉末X射线衍射图谱、二氟尼柳和聚乙二醇2000物理混合物粉末X射线衍射图谱、热熔挤出法制备固体分散体的粉末X射线衍射图谱；

[0030] 图12为对比例1中二氟尼柳和以聚乙二醇2000为载体材料，热熔挤出法制备固体分散体的体外溶出曲线。

[0031] 图13为对比例2中二氟尼柳原料粉末X射线衍射图谱、聚乙二醇6000原料粉末X射线衍射图谱、二氟尼柳和聚乙二醇6000物理混合物粉末X射线衍射图谱、热熔挤出法制备固体分散体的粉末X射线衍射图谱；

[0032] 图14为对比例2中二氟尼柳和以聚乙二醇6000为载体材料，热熔挤出法制备固体分散体的体外溶出曲线。

[0033] 图15为对比例4中二氟尼柳原料粉末X射线衍射图谱、聚维酮K30原料粉末X射线衍射图谱、二氟尼柳和聚维酮K30物理混合物粉末X射线衍射图谱、喷雾干燥法制备固体分散体的粉末X射线衍射图谱；

[0034] 图16为对比例4中二氟尼柳和以聚维酮K30为载体材料，喷雾干燥法制备固体分散体的体外溶出曲线。

具体实施方式

[0035] 本发明实施例所用原料如下：

[0036] 二氟尼柳为市售产品；

[0037] 聚维酮K30购自美国国际特品公司；

[0038] 共聚维酮VA64购自德国巴斯夫公司；

[0039] 新型辅料聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物（Soluplus）购自德国巴斯夫公司；

[0040] 羟丙甲纤维素E5购自美国卡乐康公司。

[0041] 下面结合实施例，进一步阐述本发明：

[0042] 实施例1：

[0043] 本实施例一种二氟尼柳固体分散体，由作为活性成分的二氟尼柳和Soluplus制备而成，Soluplus占二氟尼柳固体分散体的质量百分含量为80%。

[0044] 取2g二氟尼柳，8gSoluplus，混合均匀。设定双螺杆热熔挤出机的挤出温度为160°C，达到预设温度后启动螺杆，螺杆转速150转/min，制成的物理混合物加入到挤出机中，混合物经过螺杆呈条状挤出；将热熔挤出的条状物经粉碎处理后过80目筛，得到二氟尼柳固体分散体粉末。

[0045] 本实施例制备得到的固体分散体粉末X射线衍射(图1)显示药物以无定形或分子态分散在载体材料中。高效液相色谱检测结果显示药物含量及有关物质均无明显变化，符合中国药典有关规定。体外溶出实验结果表明该固体分散体的药物累计溶出百分率显著提高(图2)。

[0046] 实施例2：

[0047] 本实施例一种二氟尼柳固体分散体，由作为活性成分的二氟尼柳和共聚维酮VA64制备而成，共聚维酮VA64占二氟尼柳固体分散体的质量百分含量为70%。

[0048] 取3g二氟尼柳，7g共聚维酮VA64(PVPVA64)，混合均匀。设定双螺杆热熔挤出机的挤出温度为100°C，达到预设温度后启动螺杆，螺杆转速50转/min，制成的物理混合物加入到挤出机中，混合物经过螺杆呈条状挤出；将热熔挤出的条状物经粉碎处理后过80目筛，得到二氟尼柳固体分散体粉末。

[0049] 本实施例得到粉末X射线衍射(图3)显示药物以无定形或分子态分散在载体材料中。高效液相色谱检测结果显示药物含量及有关物质均无明显变化，符合中国药典有关规定。体外溶出实验结果表明该固体分散体的药物累计溶出百分率显著提高(图4)。

[0050] 实施例3：

[0051] 本实施例一种二氟尼柳固体分散体，由作为活性成分的二氟尼柳和共聚维酮VA64制备而成，共聚维酮VA64占二氟尼柳固体分散体的质量百分含量为70%。

[0052] 取3g二氟尼柳，7g共聚维酮VA64(PVPVA64)，混合均匀。设定双螺杆热熔挤出机的挤出温度为140°C，达到预设温度后启动螺杆，螺杆转速250转/min，制成的物理混合物加入到挤出机中，混合物经过螺杆呈条状挤出；将热熔挤出的条状物经粉碎处理后过80目筛，得到药物固体分散体粉末。

[0053] 本实施例制备得到固体分散体粉末X射线衍射(图5)显示药物以无定形或分子态分散在载体材料中。高效液相色谱检测结果显示药物含量及有关物质均无明显变化，符合中国药典有关规定。体外溶出实验结果表明该固体分散体的药物累计溶出百分率显著提高(图6)。

[0054] 实施例4：

[0055] 本实施例一种二氟尼柳固体分散体，由作为活性成分的二氟尼柳和聚维酮K30（K30）制备而成，聚维酮K30（K30）占二氟尼柳固体分散体的质量百分含量为60%。

[0056] 取4g二氟尼柳，6g聚维酮K30（K30），混合均匀。设定双螺杆热熔挤出机的挤出温度为160°C，达到预设温度后启动螺杆，螺杆转速150转/min，制成的物理混合物加入到挤出机中，混合物经过螺杆呈条状挤出；将热熔挤出的条状物经粉碎处理后过80目筛，得到药物固体分散体粉末。

[0057] 实施例5：

[0058] 本实施例一种二氟尼柳固体分散体，由作为活性成分的二氟尼柳和羟丙甲纤维素E5制备而成，羟丙甲纤维素E5占二氟尼柳固体分散体的质量百分含量为70%。

[0059] 取3g二氟尼柳，7g羟丙甲纤维素E5(HPMCE5)，混合均匀。设定双螺杆热熔挤出机的挤出温度为160°C，达到预设温度后启动螺杆，螺杆转速150转/min，制成的物理混合物加入到挤出机中，混合物经过螺杆呈条状挤出；将热熔挤出的条状物经粉碎处理后过80目筛，得到药物固体分散体粉末。

[0060] 本发明实施例制备得到的固体分散体粉末X射线衍射(图7)显示药物以无定形或分子态分散在载体材料中。高效液相色谱检测结果显示药物含量及有关物质均无明显变化，符合中国药典有关规定。体外溶出实验结果表明该固体分散体的药物累计溶出百分率显著提高(图8)。

[0061] 对比例1：

[0062] 本对比例一种二氟尼柳固体分散体，由作为活性成分的二氟尼柳和聚乙二醇2000制备而成，载体材料占二氟尼柳固体分散体的质量百分含量为80%。

[0063] 采用实施例1相同方法制备得到二氟尼柳固体分散体粉末。

[0064] 本对比例制备得到的固体分散体粉末X射线衍射(图9)显示药物以微晶分散在载体材料中体外溶出实验结果表明该固体分散体的药物累计溶出百分率提高有限(图10)。

[0065] 对比例2：

[0066] 本对比例一种二氟尼柳固体分散体，由作为活性成分的二氟尼柳和聚乙二醇6000制备而成，载体材料占二氟尼柳固体分散体的质量百分含量为70%。

[0067] 采用实施例1相同方法制备得到二氟尼柳固体分散体粉末。

[0068] 本对比例制备得到的固体分散体粉末X射线衍射(图11)显示药物以微晶分散在载体材料中。体外溶出实验结果表明该固体分散体的药物累计溶出百分率有所提高。(图12)。

[0069] 对比例3

[0070] 本对比例一种二氟尼柳固体分散体，由作为活性成分的二氟尼柳和聚维酮K30制备而成，聚维酮K30占二氟尼柳固体分散体的质量百分含量为90%。

[0071] 取5g二氟尼柳，5g聚维酮K30(PVPK30)，混合均匀。设定双螺杆热熔挤出机的挤出温度为160°C，达到预设温度后启动螺杆，螺杆转速150转/min，制成的物理混合物加入到挤出机中，混合物经过螺杆呈条状挤出；将热熔挤出的条状物经粉碎处理后过80目筛，得到二氟尼柳固体分散体粉末。

[0072] 对比例4

[0073] 本对比例一种二氟尼柳固体分散体，由作为活性成分的二氟尼柳和聚维酮K30制备而成，聚维酮K30占二氟尼柳固体分散体的质量百分含量为70%。

[0074] 取0.9g二氟尼柳，2.1g聚维酮K30(PVPK30)，溶于100mL无水乙醇中。使用喷雾3
干燥制备固体分散体。控制进风温度为65℃，气流量为0.7m/min，雾化压力为200kpa，供液速度为5ml/min，收集过80目筛即得本对比例的二氟尼柳固体分散体粉末。

[0075] 本对比例制备得到的固体分散体粉末X射线衍射(图13)显示以无定形或分子态分散在载体材料中。体外溶出实验结果表明该固体分散体的药物累计溶出百分率有所提高(图14)。

[0076] 对比试验

[0077] 1、溶出度试验

[0078] 上述实施例1-5及对比例1-4制备得到二氟尼柳固体分散体的溶出度试验比较结果如下表：

[0079]

[0080] 根据上表实验数据可以看出：实施例溶出优于对比例。这是因为二氟尼柳的羟基/羧基能与载体（共聚维酮VA64,聚维酮K30,SOLUPLUS,羟丙甲纤维素E5）的羰基/羟基形成氢键。利用分子间相互作用力使药物在低于药物熔点的温度下溶解进入聚合物熔体中，解离为分子态，通过热熔挤出制备成无定形固体分散体，有效提高溶出的同时，保证化学稳定性。而对比例3由于载药量过高在制备的过程中导致药物的降解，虽然其溶出与实施例相当，但经检测其含量明显下降，低于中国药典要求（90%）。喷雾干燥是较为常用的制备固体分散体的方法，亦具有工业化前景，但其缺点是需耗费大量有机溶剂及能量，且收率较低，本体系中收率仅为30%，相同处方下用处亦较热熔挤出制得固体分散体差。

[0081] 以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。