1.一种13-[(N-叔丁氧基羰基)-2'-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III的晶型，其为晶型A，所述晶型A具有特征在于以下峰的XRPD衍射图：6.1,9.1,
10.1,10.6,11.7,13.0,18.5,19.8,22.0°2θ±0.2°，在所述XRPD衍射图中另外具有以下峰：9.8,14.0,15.4,16.4,17.5,17.8,19.2,20.6,22.7,24.1,25.4,27.0,28.0,30.2,31.5,
2.根据权利要求1所述的13-[(N-叔丁氧基羰基)-2'-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III的晶型，其中所述晶型A为水合物。
3.根据权利要求2所述的13-[(N-叔丁氧基羰基)-2'-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III的晶型，其中所述晶型A的水合物的含水量为最高4.0wt％。
4.根据权利要求3所述的13-[(N-叔丁氧基羰基)-2'-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III的晶型，其中所述晶型A的水合物的含水量为1.0wt％到
5.根据权利要求3或4所述的13-[(N-叔丁氧基羰基)-2'-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III的晶型，其中所述晶型A的水合物为一水合物。
6.根据权利要求1至3之一所述的13-[(N-叔丁氧基羰基)-2'-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III的晶型，其中所述晶型A的熔点为130±2℃，所述熔点通过差热分析在10℃/分钟的加热速率下以峰值温度测得。
7.根据权利要求1至3之一所述的13-[(N-叔丁氧基羰基)-2'-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III的晶型，其中所述晶型A的FTIR-ATR光谱显示吸收-1 -1频率为3444,3265,2971,2940, 1732,1697,13671240,1157,1063,973756,704cm ±2cm 。
8.根据权利要求1至7之一所述的13-[(N-叔丁氧基羰基)-2'-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III的晶型用于制备用于抑制细胞增殖和迁移、降低血管成形术后血管阻塞发病率和/或肿瘤治疗的药物的用途。
9.一种用于制备根据权利要求1至7之一所述的13-[(N-叔丁氧基羰基)-2'-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III的晶型的方法，其包括在0℃到45℃的温度下在醇溶剂与水的混合物中搅拌13-[(N-叔丁氧基羰基)-2'-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III，其中搅拌时间为至少2小时，并且其中所述醇溶剂为甲醇、乙醇或其混合物；和其中所述醇溶剂与水的体积比为0.3到0.6。
10.根据权利要求9所述的方法，其中使13-[(N-叔丁氧基羰基)-2'-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III至少部分溶解于所述醇溶剂中，然后将醇溶液与水混合，并搅拌醇溶剂和水的混合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述13-[(N-叔丁氧基羰基)-2'-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III为非结晶形态。
13-[(N-叔丁氧基羰基)-2’-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰
氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III的晶型
技术领域
[0001] 本发明涉及13-[(N-叔丁氧基羰基)-2′-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭(baccatin)III(以下称为化合物(1))的新晶型。先前在US2009/0130163和WO 2009/126175中描述的化合物(1)起抑制细胞增殖和迁移的作用。为了降低血管成形术后血管堵塞的发病率，其可被有效地并入诸如支架的医疗器械中。化合物(1)也可用作抗肿瘤药物。
背景技术
[0002] US 2009/0130163和WO 2009/126175报道了化合物(1)各种可能的应用，但未公开任何其物理性质。可能由于在2′-O-位高柔性戊基-羰基部分的存在，化合物(1)不能容易地结晶，因此通常以非结晶形态制备。然而该形态在ICH稳定性研究中显示出化学稳定性的问题，主要与源于巴卡亭核10-位氧化的杂质有关。因为晶体物质相比于非结晶形态具有较低的吉布斯自由能，所以预期晶体物质在稳定性研究中有较低的分解速度和因此较好的行为。因此期望的是发现化学和热力学稳定的化合物(1)的晶型。用于持续不断地制备这种固体形态化合物(1)的方法是开发健全的制造工艺的前提。
发明内容
[0003] 现在已经发现化合物(1)可以以晶体形态存在。因此，根据第一方面，本发明提供一种13-[(N-叔丁氧基羰基)-2′-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III的晶型。
[0004] 如技术人员已知，有可以用来验证固体是否为晶体形态的测量方法。例如，结晶度可以通过诸如X射线粉末衍射的衍射技术或差热分析(例如用于测量熔化和/或结晶温度)进行检测。
[0005] 在一个优选实施方案中，13-[(N-叔丁氧基羰基)-2′-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III的晶型为晶型A。因此，称为“晶型A”的多晶型与其生产方法一起为本发明的一个优选主题。
[0006] 优选地，13-[(N-叔丁氧基羰基)-2′-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III的晶型A具有特征在于以下峰的XRPD衍射图：6.1,9.1,10.1,10.6,11.7,13.0,18.5,19.8,22.0°2θ±0.2°。更优选地，晶型A的XRPD衍射图中另外具有以下峰：9.8,14.0,15.4,16.4,17.5,17.8,19.2,20.6,22.7,24.1,25.4,27.0,28.0,30.2,31.5,31.
7,34.6°2θ±0.2°。
[0007] 在一个优选实施方案中，晶型A为水合物。
[0008] 优选地，晶型A的水合物的含水量为最高4.0wt％，更优选为1.0wt％到2.5wt％。
[0009] 在一个优选实施方案中，晶型A的水合物为一水合物。
[0010] 在一个优选实施方案中，晶型A的熔点为130±2℃，该熔点通过差热分析在10℃/分钟的加热速率下以峰值温度测得。
[0011] 在一个优选实施方案中，晶型A为含有约2％水和/或在约130℃熔化的一水合物的形态。
[0012] 在一个优选实施方案中，晶型A为含有结晶水的水合物，如通过差热分析以10℃/分钟的加热速率测量的，所述结晶水在70-120℃的温度范围内以约1.0到1.5wt％的量排出。
[0013] 优选地， 晶型 A 的 FTIR-ATR 光谱显示吸收频率为-1 -1
3444,3265,2971,2940,1732,1697,13671240,1157,1063,973756,704cm ±2cm 。更优选地，晶型A的FTIR-ATR光谱中另外具有以下峰：3063,2902,2875,1641,1603,1586,1538,149-1 -1
7,1454, 1316,1277,1023,946,918,884,849,802,776,644, 609,577cm ±2cm 。
[0014] 根据另一方面，本发明提供上述13-[(N-叔丁氧基羰基)-2′-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III的晶型作为药物的用途。
[0015] 优选地，所述晶型、尤其是晶型A可以用作用于抑制细胞增殖和迁移、降低血管成形术后血管阻塞发病率和/或肿瘤治疗的药物。
[0016] 根据另一方面，本发明提供制备上述13-[(N-叔丁氧基羰基)-2′-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III的晶型的方法，其包括在醇溶剂和水的混合物中搅拌13-[(N-叔丁氧基羰基)-2′-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III。
[0017] 优选地，搅拌时间为至少2小时，更优选为至少12小时。
[0018] 在一个优选实施方案中，将优选为非结晶形态的13-[(N-叔丁氧基羰基)-2′-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III至少部分溶解在醇溶剂中，然后将醇溶液与水混合，并搅拌醇溶剂和水的混合物。
[0019] 优选地，在0℃到45℃的温度下，更优选地在室温下搅拌混合物。优选地，所述醇溶剂为甲醇、乙醇或其混合物。
[0020] 优选地，醇溶剂与水的体积比为0.3到0.6。
[0021] 化合物(1)的晶型(优选为晶型A)的重要性首先在于化合物(1)的化学稳定性。在该新形态中阻止了巴卡亭核10-位的氧化。通过过滤或离心进行分离的简易性是晶型A的另一优点。如上文已说明的，根据本发明的一个优选实施方案，晶型A的制备可以通过将原料化合物(1)(例如以其非结晶形态)溶解于适量醇溶剂(优选甲醇或乙醇)中，并将该溶液加入适量水中来实现。在可变的温度、优选0-45℃下，最优选在约室温下，浆化所得的混合物至少12小时，从而生成晶型A。典型的醇溶剂和水的体积比为0.3-0.6。
附图说明
[0022] 图1是化合物(1)的非晶态的x射线粉末衍射图案(2≤2θ≤40°角度范围)；
[0023] 图2是化合物(1)的非晶态的TG/DT分析；
[0024] 图3a是化合物(1)的非晶态的FTIR-ATR光谱，其中光谱范围为4000-2500cm-1，-1图3b是化合物(1)的非晶态的FTIR-ATR光谱，其中光谱范围为1900-550cm ；
[0025] 图4是化合物(1)的晶型A的x射线粉末衍射图案(2≤2θ≤40°角度范围)；
[0026] 图5是化合物(1)的晶型A的TG/DT分析；
[0027] 图6a是化合物(1)的晶型A的FTIR-ATR光谱，其中光谱范围为4000-2500cm-1，-1图6b是化合物(1)的晶型A的FTIR-ATR光谱，其中光谱范围为1900-550cm 。
具体实施方式
[0028] 表征
[0029] X射线粉末衍射(XRPD)、热重分析和差热分析(TG/DTA)以及傅 里叶变换红外光谱(FTIR)能够将化合物(1)的晶型A与非晶相区分开来。
[0030] X射线粉末衍射(XRPD)
[0031] X射线粉末衍射图案用Philips PW1800衍射仪收集。X射线发生器使用Cu Kα线作为辐照源在45kV和35mA下运行。样品装填在合适的狭缝上，受辐照长度为10mm。数据以0.02°2θ的步长在2和65°2θ之间收集。
[0032] 热重分析和差热分析(TG/DTA)
[0033] 使用Seiko TG/DTA6200同步系统采用敞开的铝盘(体积40μL)实施分析。在200ml/分钟氮气流下以线性加热速率(10℃/分钟)从30到300℃记录TG/DT信号。每次测量使用约10mg粉末。
[0034] 傅里叶变换红外光谱(FTIR)
[0035] 使用傅里叶变换光谱仪Perkin Elmer Spectrum One利用ATR技术记录红外光谱。-1 -1
该光谱为在4000-550cm 光谱范围内在4cm 分辨率下16个加在一起的扫描的采集和转化的结果。
[0036] 非晶态
[0037] 非晶态的x射线粉末衍射图案(图1，2≤2θ≤40°角度范围)显示衍射峰不存在以及非晶态样品典型的宽噪音。
[0038] 非晶态的TG/DT分析(图2)显示特征在于在约123℃玻璃化转变的DT曲线。在TG曲线中，由于残留湿分排出导致从30到120℃约1.0％的重量损失，随后由于降解反应在200℃发生大量的重量损失。
[0039] 非晶态的FTIR-ATR光谱示于图3a(4000-2500cm-1光谱范围)和3b(1900-550cm-1光谱范围)中。其显示吸收频率为3443,2959,2935,1707,1496,1453,1367,1242,1159,10-1 -168,1024,982,776,708cm ±2 cm 。
[0040] 晶型A
[0041] 下面将参照图4至6b所示的XRPD、TG/DT和FTIR-ATR测量讨论晶型A的优选实施方案。
[0042] 晶型A的x射线粉末衍射图案(图4，2≤2θ≤40°角度范围)显示在约6.1,9.1,9.8,10.1,10.6,11.7,13.0,14.0,15.4,16.4,17.5,17.8,18.5,19.2,19.8,20.6,22.0,22.7,24.1,25.4,27.0,28.0,30.2,31.5,31.7,34.6°2θ处具有有用的特征反射的晶体结构。
[0043] 在一个优选实施方案中，13-[(N-叔丁氧基羰基)-2′-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III的晶型具有基本上与图4一致的X射线粉末衍射图案。
[0044] 晶型A的TG/DT分析(图5)显示具有以下特征的DT曲线：由于残留湿分排出导致低于70℃的弱吸热信号，相应的重量损失(TG曲线中)约为2.5％；由于结晶水排出导致在约82℃处的最大吸热峰，从70到120℃相应的重量损失(TG曲线中)约为1.2％(与水合物产物一致)；从约123℃开始且在约130℃达到最大值的熔融峰。在TG曲线中，首先是渐进的重量损失，之后是由于降解反应在180℃发生的大量损失。
[0045] 在一个优选实施方案中，13-[(N-叔丁氧基羰基)-2′-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III的晶型具有基本上与图5一致的差热分析曲线。
[0046] 晶型A的FTIR-ATR光谱示于图6a(4000-2500cm-1光谱范围)和6b(1900-550cm-1光谱范围)中。其显示吸收频率为3444,3265,3063,2971,2940,2902,2875,1732,1697,1641,1603,1586,1538,1497,1454,1367,1316,1277,1240,1157,1063,1023,973,946,918,88-1
4,849,802,776,756,704,644,609,577cm 。
[0047] 在一个优选实施方案中，13-[(N-叔丁氧基羰基)-2′-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III的晶型具有基本上与图6a和6b一致的FTIR-ATR光谱。
[0048] 本发明通过以下实施例描进行说明，所述实施例并非意在限制权利要求的有效范围。
[0049] 实施例1
[0050] 晶型A的制备
[0051] 将非晶态的化合物(1)(10g)(如WO 2009/126175的实施例2描述所制备)在室温下溶解于乙醇(70mL)中。用1小时将该溶液加入到纯净水(140mL)中，在室温下将产生的浆料搅拌16小时。滤出白色固体，以33％的乙醇水溶液清洗并在真空中于40℃下干燥16小时，得到具有分别在图4、5和6中所描述的特征XRPD、TG/DTA和IR的化合物(1)。
[0052] 实施例2
[0053] 在25±2℃和60±5％相对湿度下，化合物(1)的非晶态和晶型A的稳定性数据。两种固体形态的包装相同(Amber玻璃小瓶+聚乙烯袋+真空密封的PET/铝/PE多层袋)。
[0054]
[0055]
[0056]
