一种酰胺类化合物合成的方法

摘要

本发明涉及一种酰胺类化合物合成的方法。以硝基化合物与醛（物质的量比为1:1-1.6）为反应底物，以锌粉（与硝基化合物的物质的量比为2-4:1）为催化剂与还原剂，以乙酸或氯化铵（与硝基化合物的物质的量比为8-2:1）为反应介质，以甲醇、乙醇、乙腈、水、甲醇/水、乙醇/水和乙腈/水分别作为溶剂，在20-70℃下搅拌反应0.5-5h，一锅法将硝基化合物还原合成酰胺，反应路线简短，操作简单，条件温和，绿色环保，对于有机化学中酰胺键的形成研究、肽类药物合成研究及农药合成中酰胺键的形成具有重要的意义。

权利要求

1.一种以硝基化合物与醛为起始原料合成酰胺的合成方法，其特征在于硝基化合物一步得到酰胺，合成路线如下：采用锌粉作为还原剂和催化剂，且锌粉与硝基化合物的物质的量比为2-4:1， 以乙酸或氯化铵作为反应介质，且乙酸或氯化铵与硝基化合物的物质的量比为1-2:1。

2.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于锌粉与硝基化合物的物质的量比为

4:1。

3.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于乙酸或氯化铵与硝基化合物的物质的量比为2:1。

4.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于反应温度为20-70 ℃，反应条件温和。

5.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、甲醇/水、乙醇/水和乙腈/水。

说明书

一种酰胺类化合物合成的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一类化合物的合成方法，具体的说，涉及酰胺类化合物的合成方法，更具体的说，涉及酰胺键的形成。

背景技术

[0002] 酰胺键的形成很早就有了成熟的方法，但现在人们仍在不懈的努力，取得了很大的进展，发现了许多的金属等各类催化剂，使酰胺键的形成越来越简单、高效化。

[0003] 随着绿色化学理念的提出，给了化学工作者以新的方向，对于酰胺键的形成也提出了绿色合成的理念,本发明也符合绿色方法。

[0004] 其次，酰胺类农药是一类具有很大发展潜力的农药，其涉及酰胺类杀虫剂、酰胺类杀菌剂和酰胺类除草剂，并且在其它种类的农药合成中往往也会涉及到酰胺键的形成，因此对于酰胺键形成的研究具有重要意义。

[0005] 最后，蛋白质是生命活动的重要物质，生物的生命活动中起着重要作用。如酶的化学本质多数为蛋白质；蛋白质是生物机体组织的重要成分；哺乳动物呼吸作用中起运输氧的主要物质血红蛋白是等。蛋白质主要由氨基酸组成，氨基酸通过一系列的反应合成肽，即发生羧基与氨基的缩合反应生成酰胺键，肽在生物组织中经一系列的活化得到具有生物活性的蛋白质，因此对于酰胺键的形成研究对于肽的合成具有重要意义。而且现在肽类药物发展迅速，对于肿瘤等疾病的研究具有广阔的前景，酰胺键的形成研究对于此也具有重要意义。

发明内容

[0006] 本技术的目的在于克服传统酰胺键形成方法上的不足，并且以硝基化合物为底物，与醛类化合物，选择合适的催化剂、反应介质和溶剂，以温和的条件、简单的操作，“一锅法”得到酰胺类化合物。

[0007] 具体发明内容如下：

[0008] 一、

[0009] （一）反应式：

[0010]

[0011] 催化剂：锌粉（Zn）；

[0012] 反应介质：乙酸（HOAc）或氯化铵（NH4Cl）；

[0013] 温度：20-70℃；

[0014] 有机溶剂：甲醇，乙醇，乙腈，水，甲醇/水，乙醇/水，乙腈/水。

[0015] （二）操作步骤：

[0016] 1、以乙酸为反应介质，甲醇（乙醇或乙腈或水）为溶剂：

[0017] 称取一定量的硝基化合物溶于乙醇（甲醇，乙腈或水）中，水浴控温搅拌，依次加入醛、锌粉、乙酸，搅拌反应，TLC检测反应进程，待反应结束，加水终止反应，抽滤，向滤饼中加入乙酸乙酯，滤液用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯或乙醇或丙酮重结晶，抽滤得固体。

[0018] 2、以乙酸为反应介质，甲醇/水（乙醇/水或乙腈/水）为溶剂：

[0019] 称取一定量的硝基化合物溶于甲醇（乙醇，乙腈）中，加水至无固体析出，水浴控温搅拌，依次加入醛、锌粉、乙酸，搅拌反应，TLC检测反应进程，待反应结束，加水终止反应，抽滤，向滤饼中加入乙酸乙酯，滤液用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯或乙醇或丙酮重结晶，抽滤得固体。

[0020] 3、以氯化铵为反应介质：

[0021] 称取一定量的硝基化合物溶于乙醇（甲醇，乙腈）中，加入氯化铵，加水至完全溶解无固体析出，水浴控温搅拌，再依次加入醛、锌粉，搅拌反应，TLC检测反应进程，待反应结束，加水终止反应，抽滤，向滤饼中加入乙酸乙酯，滤液用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯或乙醇或丙酮重结晶，抽滤得固体。

[0022] 二

[0023] （一）反应式：

[0024]

[0025] 催化剂：锌粉（Zn）；

[0026] 反应介质：乙酸（HOAc）或氯化铵（NH4Cl）；

[0027] 温度：20-70℃；

[0028] 有机溶剂：甲醇，乙醇，乙腈，水，甲醇/水，乙醇/水，乙腈/水。

[0029] （二）操作步骤

[0030] 1、以乙酸为反应介质，甲醇（乙醇或乙腈或水）为溶剂：

[0031] 称取一定量的硝基化合物溶于乙醇（甲醇，乙腈或水）中，水浴控温搅拌，依次加入醛、锌粉、乙酸，搅拌反应，TLC检测反应进程，待反应结束，加水终止反应，抽滤，向滤饼中加入乙酸乙酯，滤液用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯或乙醇或丙酮重结晶，抽滤得固体。

[0032] 2、以乙酸为反应介质，甲醇/水（乙醇/水或乙腈/水）为溶剂：

[0033] 称取一定量的硝基化合物溶于甲醇（乙醇，乙腈）中，加水至无固体析出，水浴控温搅拌，依次加入醛、锌粉、乙酸，搅拌反应，TLC检测反应进程，待反应结束，加水终止反应，抽滤，向滤饼中加入乙酸乙酯，滤液用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯或乙醇或丙酮重结晶，抽滤得固体。

[0034] 3、以氯化铵为反应介质：

[0035] 称取一定量的硝基化合物溶于乙醇（甲醇，乙腈）中，加入氯化铵，加水至完全溶解无固体析出，水浴控温搅拌，再依次加入醛、锌粉，搅拌反应，TLC检测反应进程，待反应结束，加水终止反应，抽滤，向滤饼中加入乙酸乙酯，滤液用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯或乙醇或丙酮重结晶，抽滤得固体。

[0036] 三

[0037] （一）反应式：

[0038]

[0039] 催化剂：锌粉（Zn）；

[0040] 反应介质：乙酸（HOAc）或氯化铵（NH4Cl）；

[0041] 温度：20-70℃；

[0042] 有机溶剂：甲醇，乙醇，乙腈，水，甲醇/水，乙醇/水，乙腈/水。

[0043] （二）操作步骤

[0044] 1、以乙酸为反应介质，甲醇（乙醇或乙腈或水）为溶剂：

[0045] 称取一定量的硝基化合物溶于乙醇（甲醇，乙腈，水）中，水浴控温搅拌，依次加入醛、锌粉、乙酸，搅拌反应，TLC检测反应进程，待反应结束，加水终止反应，抽滤，向滤饼中加入乙酸乙酯，滤液用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯或乙醇或丙酮重结晶，抽滤得固体。

[0046] 2、以乙酸为反应介质，甲醇/水（乙醇/水或乙腈/水）为溶剂：

[0047] 称取一定量的硝基化合物溶于甲醇（乙醇，乙腈）中，加水至无固体析出，水浴控温搅拌，依次加入醛、锌粉、乙酸，搅拌反应，TLC检测反应进程，待反应结束，加水终止反应，抽滤，向滤饼中加入乙酸乙酯，滤液用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯或乙醇或丙酮重结晶，抽滤得固体。

[0048] 3、以氯化铵为反应介质：

[0049] 称取一定量的硝基化合物溶于乙醇（甲醇，乙腈）中，加入氯化铵，加水至完全溶解无固体析出，水浴控温搅拌，再依次加入醛、锌粉，搅拌反应，TLC检测反应进程，待反应结束，加水终止反应，抽滤，向滤饼中加入乙酸乙酯，滤液用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯或乙醇或丙酮重结晶，抽滤得固体。

[0050] 具体实施方式

[0051] 以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：

[0052] 实施例1

[0053]

[0054] 称取2.0 g（14.6 mmol）对硝基甲苯溶于25.0 mL乙醇中，35 ℃水浴搅拌，依次加入1.9 g（17.5 mmol）苯甲醛、3.8 g（58.3 mmol）锌粉、7.0 g（6.7 mL，116.6mmol）乙酸，搅拌反应0.5 h，TLC检测反应进程，待反应结束，加50 mL水终止反应，抽滤，滤液用30 mL×3 EtOAc萃取，滤饼中加入40 mL EtOAc，合并EtOAc，向以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用EtOAc或EtOH或丙酮重结晶，抽滤得白色针状固体即N-(4-甲基苯基)苯甲酰1
胺，熔点126-127℃。HNMR(CDCl3）δ:8.3-8.4(dd,2H),7.9(s,1H),7.66-7.68(d,2H),7.4
5-7.49(m,3H),

[0055] 7.25-7.27(d,2H),2.4(s,3H)。

[0056] 实施例2

[0057]

[0058] 称取2.0 g（14.6 mmol）对硝基甲苯溶于25.0 mL乙醇中，加0.78 g氯化铵，置于35 ℃水浴搅拌，滴加蒸馏水至固体刚好溶解，依次加入2.5 g（17.5 mmol）对氯苯甲醛、3.8 g（58.3 mmol）锌粉，搅拌反应0.5 h，加50 mL水终止反应，抽滤，滤液用30 mL×3 EtOAc萃取，滤饼中加入40 mL EtOAc溶解，合并EtOAc，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用EtOAc重结晶，抽滤得白色固体即N-(4-甲基苯基)对氯苯甲酰胺，熔点165-166℃。
1
HNMR(CDCl3）δ:8.3-8.4(d,2H),7.9(s,1H),7.64-7.66(d,2H),7.43-7.45(d,2H),7.26-7.
28(d,2H),2.4(s,3H)。

[0059] 实施例3

[0060]

[0061] 称取2.0 g（14.6 mmol）对硝基甲苯溶于25.0 mL乙醇中，加0.78 g氯化铵，置于35 ℃水浴搅拌，滴加蒸馏水至固体刚好溶解，依次加入2.14 g（17.5 mmol）对羟基苯甲醛、3.8 g（58.3 mmol）锌粉，搅拌反应0.5 h，加50 mL水终止反应，抽滤，滤液用30 mL×3 EtOAc萃取，滤饼中加入40 mL EtOAc溶解，合并EtOAc，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用EtOAc重结晶，抽滤得白色固体即N-(4-甲基苯基)对氯苯甲酰胺，熔点1
95.0-95.5℃。HNMR(CDCl3）δ:13.4(s,1H),8.6(s,1H),7.3-7.4(m,2H),7.18-7.25(m,4H),7.0-7.1(d,1H),6.91-6.95(t,1H),3.08(s,3H)。

[0062] 实施例4

[0063]

[0064] 称取2.0 g（12.7 mmol）对氯硝基苯溶于15.0 mL乙醇中，置于35 ℃水浴搅拌，加水10 mL，无固体析出，依次加入1.6 g（15.3 mmol）苯甲醛、3.3 g（50.8 mmol）锌粉、1.5 g（25.4 mmol）HOAc，搅拌反应0.5 h，加50 mL水，抽滤，滤液用30 mL×3 EtOAc萃取，滤饼中加入40 mL EtOAc溶解，合并EtOAc，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用
1
EtOAc重结晶，抽滤得白色固体即N-(4-氯苯基)苯甲酰胺，熔点199-200℃。HNMR(CDCl3）δ:8.3-8.4(m,2H),7.9(s,1H),7.72-7.76(m,2H),7.44-7.50(m,5H)。

[0065] 实施例5

[0066]

[0067] 称取2.0 g（14.6 mmol）对硝基甲苯溶于25.0 mL乙醇中，置于35 ℃水浴搅拌，依次加入2.2 g（17.5 mmol）对氟苯甲醛、3.8 g（58.4 mmol）锌粉、1.8 g（29.2 mmol）HOAc，搅拌反应0.5 h，加50 mL水，抽滤，滤液用30 mL×3 EtOAc萃取，滤饼中加入40 mL EtOAc溶解，合并EtOAc，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用EtOAc重结晶，抽滤得白色固体即N-(4-甲基苯基)对氟苯甲酰胺，熔点155-156℃。1HNMR(CDCl3）δ:8.44-8.49(m,2H),7.9(s,1H),7.66-7.91(d,2H),7.28-7.31(d,2H),7.16-7.21(m,2H),2.45(s,3H)。

[0068] 实施例6

[0069]

[0070] 称取1.0 g（6.5 mmol）对硝基苯甲醚溶于15.0 mL甲醇中，置于35 ℃水浴搅拌，依次加入1.1 g（7.8 mmol）对氯苯甲醛、1.7 g（26.0 mmol）锌粉、0.78 g（13.0 mmol）HOAc，搅拌反应0.5 h，加30 mL水，抽滤，滤液用15 mL×3 EtOAc萃取，滤饼中加入20 mL EtOAc溶解，合并EtOAc，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用EtOAc重结晶，抽滤得1
白色固体即N-(4-甲氧基苯基)对氯苯甲酰胺，熔点187.2-187.3℃。HNMR(CDCl3）δ:8.
32-8.36(m,2H),7.86(s,1H),7.70-7.74(m,2H),7.42-7.46(m,2H),6.94-6.99(m,2H),3.87(s,3H)。

[0071] 实施例7

[0072]

[0073] 称取2.0 g（10.3 mmol）对硝基苯甲酸乙酯溶于15.0 mL甲醇中，置于35 ℃水浴搅拌，加5 mL水，依次加入2.0 g（14.3 mmol）对氯苯甲醛、2.7 g（41.0 mmol）锌粉、1.2 g（20.5 mmol）HOAc，搅拌反应0.5 h，加40 mL水，抽滤，滤液用20 mL×3 EtOAc萃取，滤饼中加入30 mL EtOAc溶解，合并EtOAc，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用EtOAc重结晶，抽滤得白色固体即N-(4-乙酰氧羰基苯基)对氯苯甲酰胺，熔点199-200℃。
1
HNMR(CDCl3）δ:8.37-8.39(d,2H),8.16-8.19(d,2H),7.96(s,1H),7.84-7.87(d,2H),7.4
6-7.48(d,2H),4.395-4.449(m,2H),1.41-1.45(t,3H)。

[0074] 实施例8

[0075]

[0076] 称取2.0 g（12.0 mmol）对硝基苯乙酮溶于25.0 mL甲醇中，置于35 ℃水浴搅拌，依次加入1.8 g（16.8 mmol）苯甲醛、3.1 g（48.0 mmol）锌粉、1.4 g（24.0 mmol）HOAc，搅拌反应0.5 h，加50 mL水，抽滤，滤液用30 mL×3 EtOAc萃取，滤饼中加入30 mL EtOAc溶解，合并EtOAc，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用EtOAc重结晶，抽滤得白色固1
体即N-(4-乙酰氧羰基苯基)对氯苯甲酰胺，熔点180-181℃。HNMR(CDCl3）δ:8.40-8.44(m,2H),8.07-8.11(m,2H),7.98(s,1H),7.89-7.92(m,2H),7.50-7.53(m,3H),2.66(s,3H)。

[0077] 实施例9

[0078]

[0079] 称取1.0 g（6.5 mmol）对硝基苯甲醚溶于15.0 mL乙腈中，置于35 ℃水浴搅拌，加5 mL水，依次加入0.56 g（7.8 mmol）丁醛、1.7 g（26.0 mmol）锌粉、0.78 g（13.0