N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺的制备方法

摘要

本发明公开了一种N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法，属于度洛西汀的中间体制备技术。本发明制备过程包括：噻吩乙醇经氢氧化钾脱去一分子水减压蒸馏得到噻吩乙烯，再与甲胺、甲醛在甲醇或乙醇等溶剂中，以酸性催化剂反应后滴加双氧水，静置分层分出有机相通过蒸馏得到3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮。将3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮溶解于醋酸中使用铁粉或者锌粉还原，入水淬灭后使用有机溶剂提取经干燥浓缩后得到高纯度的N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺。本发明的优点在于路线短，操作简单易行，耗时短，浪费少，污染小，易于工业化生产。

权利要求

1.N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺的制备方法,其特征在于包括如下步骤：步骤1.噻吩乙烯的合成：

氢氧化钾加热到熔融状态，以每摩尔氢氧化钾为基准，在120～180℃、真空度为

0.07～-0.1MPa下滴加0.1～1摩尔的含有阻聚剂的噻吩乙醇；在120～180℃下收集馏分，所收集的馏分为噻吩乙烯；

步骤2.3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮的合成：

2-1.配置甲胺溶液，以水、甲醇、乙醇其中一种为溶剂或以其中两种及三种任意比例混合的混合液为溶剂，配制5%～50%质量浓度的甲胺溶液；

2-2.以每摩尔甲胺为基准，在25～60℃下，加入0.8～1.5摩尔量的多聚甲醛，溶清后加入0.5～1.5摩尔的噻吩乙烯，搅拌0.5～1小时后加入0.05～0.15摩尔的碳酸氢钠，搅拌0.5～1小时后加入0.02～0.05摩尔催化剂；

2-3.在40～100℃下滴加0.8～1.5摩尔的双氧水，反应完全后，降温至0～50℃时加入0.8～1.5摩尔亚硫酸氢钠，搅拌1小时后静置分层，上层有机层蒸馏去除溶剂，回收未反应的噻吩乙烯，然后获得残留物3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮；

步骤3.N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺的合成：

3-1.以冰醋酸、盐酸或其任意比例的混合液作为溶剂，在溶剂中加入3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮；

3-2.在步骤3-1的溶液中加入的还原剂，以每摩尔3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮为基准，加入还原剂1～3摩尔；反应的温度为40～80℃；反应完全后加入与溶剂等质量的水；

3-3.待步骤3-2加水温度降至在-10～10℃后，以每摩尔3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮为基准，加入1～4摩尔碱，调节pH值9～12，然后向反应液中加入二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯进行分离，分离后有机层蒸馏除去溶剂，获得残留物N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺；

步骤2中所述的催化剂为钨酸或钨酸钠；双氧水浓度为5%～50%；

步骤3中所述的还原剂为铁粉、锌粉。

2.如权利要求1所述的N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺的制备方法,其特征在于：步骤1中所述的阻聚剂的质量为噻吩乙醇的1～10%。

3.如权利要求1所述的N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺的制备方法,其特征在于：步骤3中所述的加入3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮的质量为溶剂质量的10%～

50%。

4.如权利要求1所述的N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺的制备方法,其特征在于：步骤3中所述的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠。

说明书

N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于度洛西汀的中间体制备技术,尤其涉及一种N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺的制备方法。

背景技术

[0002] N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺为合成抗抑郁药物度洛西汀的重要中间体，其结构式如（1）文献报道了该中间体的集中制备方法。

[0003]

[0004] 1.2-乙酰噻吩与甲胺盐酸或二甲胺盐酸盐、多聚甲醛经Mannich反应分别生成双- [2-（2-噻吩甲酰）-乙基]胺或3-二甲胺基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮，然后分别于大大过量的甲胺或甲胺盐酸盐反应生成3-甲胺基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮，用硼氢化钠还原后得到N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺。[CA：2513542；J.Amer.chem.Soc.,1942,64,451-454]。其中wo077645 2008.7.3报道了使用羟甲基甲胺代替二甲胺，在脱去羟基的方法。

[0005]

[0006] 2．2-乙酰噻吩和N-甲基卞胺盐酸盐、多聚甲醛经Mannich反应生成3-N-苄基甲基胺-1-（2-噻吩基）-1-丙酮， 经氯甲酸乙酯脱甲基、硼氢化钠还原得到N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺。[USP：0，171，360，2005;Asymmetry,2003,14(12):1631-1636]。

[0007]

[0008] 3．噻吩和3-氯丙酰氯通过经典的弗瑞德-克来福酰化反应生成3-氯-1-（2-噻吩 基）- 丙 酮 [El-Khagawa,A hmed M.;El-Zohry,Maher F.;Ismail,Mohamed T.;PREEDF;Phosphorus Sulfur;EN;33;1987;25-32]，再与甲胺水溶液生成3-甲胺基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮，经硼氢化钠还原后得到N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺。[Chirality,2000,12(1):26-29;CA:2513542]

[0009]

[0010] 4.2-乙酰噻吩与甲酸乙酯在乙醇钠作用下经缩合反应生成β-二羰基的烯醇负离子，再与甲胺盐酸盐生成烯酮胺，接着用硼氢化钠还原醋酸溶液还原成N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺。（EP：1541569, 2005-06-15）[0011]

[0012] 上述制备方法中，方法一所需甲胺或甲胺盐酸盐量过大，且无法回收，大大增加了生产成本；方法二路线较长，操作复杂、需要脱甲基化，成本增高，且产生较毒的氯甲烷；方法三中的傅克反应收率太低（约39%），并且需要色谱柱来分离；方法4需要大量硼氢化钠（较贵）来还原，增加了成本。

发明内容

[0013] 本发明的目是针对现有技术的不足，提供一种N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺的制备方法，本发明采用方便的原料、新颖的路线，该方法路线短、操作简单易行、耗时短、浪费少、污染小、易于工业化生产。

[0014] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案如下：

[0015] 本发明实现N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺的制备，其合成路线为：

[0016] 具体包括如下步骤：

[0017] 步骤1.噻吩乙烯的合成：

[0018] 氢氧化钾加热到熔融状态，以每摩尔氢氧化钾为基准，在120～180°C、减压状态（真空度在0.07～-0.1mpa）下滴加0.1～1摩尔的含有阻聚剂的噻吩乙醇（阻聚剂主要防止产物噻吩乙烯的自发聚合反应）；在120～180°C下收集馏分，所收集的馏分为噻吩乙烯。

[0019] 所述的阻聚剂的质量为噻吩乙醇的1～10%。

[0020] 步骤2.3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮的合成：成

[0021] 2-1. 配置甲胺溶液，以水、甲醇、乙醇其中一种为溶剂或以其中两种及三种任意比例混合的混合液为溶剂，配置5%～50%质量浓度的甲胺溶液。

[0022] 2-2.以每摩尔甲胺为基准，在25～60°C下，加入0.8～1.5摩尔量的多聚甲醛，溶清后加入0.5～1.5摩尔的噻吩乙烯，搅拌0.5～1小时后加入0.05～0.15摩尔的碳酸氢钠，搅拌0.5～1小时后加入0.02～0.05摩尔催化剂。

[0023] 所述的催化剂为杂多酸、钨酸或钨酸钠。

[0024] 2-3.在40～100°C下滴加0.8～1.5摩尔的双氧水（双氧水浓度为5%—50%），反应完全后，降温至0～50°C时加入0.8～1.5摩尔亚硫酸氢钠，搅拌1小时后静置分层，上层有机层蒸馏去除溶剂，回收未反应的噻吩乙烯，然后获得残留物3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮。

[0025] 步骤3.N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺的合成：

[0026] 3-1.以冰醋酸、盐酸或其任意比例的混合液作为溶剂，在溶剂中加入3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮；

[0027] 所述的加入3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮的质量为溶剂质量的10%～50%。

[0028] 3-2.在步骤3-1的溶液中加入的还原剂，以每摩尔3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮为基准，加入还原剂1～3摩尔；反应的温度为40～80°C；反应完全后加入与溶剂等质量的水；

[0029] 所述的还原剂为铁粉、锌粉。

[0030] 3-3.待步骤3-2加水温度降至在-10～10°C后，以每摩尔3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮为基准，加入1～4摩尔碱，调节PH值9～12，然后向反应液中加入二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯进行分离，分离后有机层蒸馏除去溶剂，获得残留物N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺。

[0031] 所述的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠。

[0032] 本发明有益效果如下：

[0033] 本发明采用方便的原料、新颖的路线，该方法路线短、操作简单易行、耗时短、浪费少、污染小、易于工业化生产。

具体实施方式

[0034] 下面结合具体实施例对本发明作进一步描述说明。

[0035] 实施例1

[0036] 在室温（25°C）下，向配有减压蒸馏装置，搅拌器的100ml三口烧瓶中加入氢氧化钾50g,减压下搅拌，升温至熔融状态，将1.5g阻聚剂邻苯二酚溶入50g噻吩乙醇中于140°C开始滴加，控温160°C约半小时滴加完成，减压蒸馏至180°C，馏分经无水硫酸镁干燥，得无色或淡黄色液体。（称重41g，GC相对纯度95%。）

[0037] 室温下向配有回流冷凝管，搅拌器，温度计的500ml三口烧瓶中加入155.8g40%甲胺乙醇溶液，搅拌下在40°C以下缓慢加入59g多聚甲醛，溶清后加入噻吩乙烯41g，催化剂3g，碳酸氢钠3g，加完后升温回流，开始滴加50%双氧水156g，约4小时滴完，滴完后降温，常温下加入亚硫酸氢钠3g，搅拌1小时后静置分层，有机层蒸馏除去溶剂，回收噻吩乙烯（4g GC97%），残留物为3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮（55g GC95%）。

[0038] 室温下向配有温度计、搅拌器的1000ml三口烧瓶中加入醋酸220g，3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮55g，搅拌下缓慢升温，约60°C缓慢加入还原锌粉44g，约3小时加完，60°C搅拌2小时后，降至0°C加入水220g，氢氧化钠调PH=11，氯仿150ml萃取2次，合并有机层，元明粉干燥，回收氯仿，冷至室温，残留物为白色或淡黄色固体，为N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺（46g,GC96%）

[0039] 实施例2

[0040] 在室温（25°C）下，向配有减压蒸馏装置，搅拌器的100ml三口烧瓶中加入氢氧化钾100g,减压下搅拌，升温至熔融状态，将1.5g阻聚剂邻苯二酚溶入50g噻吩乙醇中于140°C开始滴加，控温160°C约半小时滴加完成，减压蒸馏至180°C，馏分经无水硫酸镁干燥，得无色或淡黄色液体。（称重40g，GC相对纯度97%。）

[0041] 室温下向配有回流冷凝管，搅拌器，温度计的500ml三口烧瓶中加入155.8g40%甲胺甲醇溶液，搅拌下在40°C以下缓慢加入59g多聚甲醛，溶清后加入噻吩乙烯40g，催化剂3g，碳酸氢钠3g，加完后升温回流，开始滴加50%双氧水156g，约5小时滴完，滴完后降温，常温下加入亚硫酸氢钠3g，搅拌1小时后静置分层，有机层蒸馏除去溶剂，回收噻吩乙烯（6g GC94%），残留物为3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮（57g GC93%）。

[0042] 室温下向配有温度计、搅拌器的1000ml三口烧瓶中加入醋酸132.5g，3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮57g，搅拌下缓慢升温，约60°C缓慢加入还原锌粉26.5g，约3小时加完，60°C搅拌2小时后，降至0°C加入水132.5g，氢氧化钠调PH=11，乙酸乙酯
100ml萃取2次，合并有机层，元明粉干燥，回收乙酸乙酯，冷至室温，残留物为白色或淡黄色固体，为N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺（47g,GC95%）

[0043] 实施例3

[0044] 在室温（25°C）下，向配有减压蒸馏装置，搅拌器的100ml三口烧瓶中加入氢氧化钾150g,减压下搅拌，升温至熔融状态，将1.5g阻聚剂邻苯二酚溶入50g噻吩乙醇中于140°C开始滴加，控温160°C约半小时滴加完成，减压蒸馏至180°C，馏分经无水硫酸镁干燥，得无色或淡黄色液体。（称重39g，GC相对纯度98%。）

[0045] 室温下向配有回流冷凝管，搅拌器，温度计的500ml三口烧瓶中加入155.8g40%甲胺水溶液，搅拌下在40°C以下缓慢加入59g多聚甲醛，溶清后加入噻吩乙烯40g，催化剂3g，碳酸氢钠3g，加完后升温60°C，开始滴加50%双氧水156g，约7小时滴完，滴完后降温，常温下加入亚硫酸氢钠3g，搅拌1小时后静置分层，有机层蒸馏除去溶剂，回收噻吩乙烯（5g GC96%），残留物为3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮（55g GC95%）[0046] 室温下向配有温度计、搅拌器的1000ml三口烧瓶中加入醋酸157g，3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮57g，搅拌下缓慢升温，约60°C缓慢加入还原锌粉32g，约3小时加完，60°C搅拌2小时后，降至0°C加入水132.5g，氢氧化钠调PH=11，甲苯100ml萃取2次，合并有机层，元明粉干燥，回收甲苯，冷至室温，残留物为白色或淡黄色固体，为N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺（45g,GC98%）。

[0047] 实施例4

[0048] 步骤1.噻吩乙烯的合成：

[0049] 氢氧化钾加热到熔融状态，以每摩尔氢氧化钾为基准，在120C、真空度在0.07mpa下滴加0.1摩尔的含有阻聚剂的噻吩乙醇；在120°C下收集馏分，所收集的馏分为噻吩乙烯；所述的阻聚剂的质量为噻吩乙醇的1%。

[0050] 步骤2.3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮的合成：

[0051] 2-1. 配置甲胺溶液，以水、甲醇、乙醇的任意比例混合的混合液为溶剂，配置5%质量浓度的甲胺溶液。

[0052] 2-2.以每摩尔甲胺为基准，在25°C下，加入0.8摩尔量的多聚甲醛，溶清后加入0.5摩尔的噻吩乙烯，搅拌0.5小时后加入0.055摩尔的碳酸氢钠，搅拌0.5小时后加入0.02摩尔催化剂。

[0053] 所述的催化剂为杂多酸。

[0054] 2-3.在40°C下滴加0.8摩尔的浓度为5%的双氧水，反应完全后，降温至0°C时加入0.8摩尔亚硫酸氢钠，搅拌1小时后静置分层，上层有机层蒸馏去除溶剂，回收未反应的噻吩乙烯，然后获得残留物3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮。

[0055] 步骤3.N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺的合成：

[0056] 3-1.以冰醋酸、盐酸的任意比例的混合液作为溶剂，在溶剂中加入3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮；

[0057] 所述的加入3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮的质量为溶剂质量的10%。

[0058] 3-2.在步骤3-1的溶液中加入的还原剂，以每摩尔3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮为基准，加入还原剂1摩尔；反应的温度为40°C；反应完全后加入与溶剂等质量的水；

[0059] 所述的还原剂为铁粉。

[0060] 3-3.待步骤3-2加水温度降至在-10°C后，以每摩尔3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮为基准，加入1摩尔碱，调节PH值9，然后向反应液中加入二氯甲烷进行分离，分离后有机层蒸馏除去溶剂，获得残留物N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺。

[0061] 所述的碱为氢氧化钾。

[0062] 实施例5

[0063] 步骤1.噻吩乙烯的合成：

[0064] 氢氧化钾加热到熔融状态，以每摩尔氢氧化钾为基准，在180°C、真空度在-0.1mpa下滴加1摩尔的含有阻聚剂的噻吩乙醇；在180°C下收集馏分，所收集的馏分为噻吩乙烯。

[0065] 所述的阻聚剂的质量为噻吩乙醇的10%。

[0066] 步骤2.3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮的合成：

[0067] 2-1. 配置甲胺溶液，以水、甲醇任意比例混合的混合液为溶剂，配置50%质量浓度的甲胺溶液。

[0068] 2-2.以每摩尔甲胺为基准，在60°C下，加入1.5摩尔量的多聚甲醛，溶清后加入1.5摩尔的噻吩乙烯，搅拌1小时后加入0.15摩尔的碳酸氢钠，搅拌1小时后加入0.05摩尔催化剂。

[0069] 所述的催化剂为杂多酸、钨酸或钨酸钠。

[0070] 2-3.在100°C下滴加1.5摩尔浓度为50%的双氧水，反应完全后，降温至50°C时加入1.5摩尔亚硫酸氢钠，搅拌1小时后静置分层，上层有机层蒸馏去除溶剂，回收未反应的噻吩乙烯，然后获得残留物3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮。

[0071] 步骤3.N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺的合成：

[0072] 3-1.以冰醋酸作为溶剂，在溶剂中加入3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮；

[0073] 所述的加入3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮的质量为溶剂质量的50%。

[0074] 3-2.在步骤3-1的溶液中加入的还原剂，以每摩尔3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮为基准，加入还原剂3摩尔；反应的温度为80°C；反应完全后加入与溶剂等质量的水；

[0075] 所述的还原剂为锌粉。

[0076] 3-3.待步骤3-2加水温度降至在10°C后，以每摩尔3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮为基准，加入4摩尔碱，调节PH值12，然后向反应液中加入氯仿进行分离，分离后有机层蒸馏除去溶剂，获得残留物N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺。

[0077] 所述的碱为氢氧化钠。

[0078] 实施例6

[0079] 步骤1.噻吩乙烯的合成：

[0080] 氢氧化钾加热到熔融状态，以每摩尔氢氧化钾为基准，在160°C、真空度在0.01mpa下滴加0.5摩尔的含有阻聚剂的噻吩乙醇；在160°C下收集馏分，所收集的馏分为噻吩乙烯。

[0081] 所述的阻聚剂的质量为噻吩乙醇的5%。

[0082] 步骤2.3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮的合成：

[0083] 2-1. 配置甲胺溶液，以水、乙醇任意比例混合的混合液为溶剂，配置25%质量浓度的甲胺溶液。

[0084] 2-2.以每摩尔甲胺为基准，在40°C下，加入0.12摩尔量的多聚甲醛，溶清后加入0.12摩尔的噻吩乙烯，搅拌08小时后加入0.12摩尔的碳酸氢钠，搅拌0.8小时后加入0.035摩尔催化剂。

[0085] 所述的催化剂为钨酸钠。

[0086] 2-3.在70°C下滴加1.2摩尔浓度为25%的双氧水，反应完全后，降温至25°C时加入1.2摩尔亚硫酸氢钠，搅拌1小时后静置分层，上层有机层蒸馏去除溶剂，回收未反应的噻吩乙烯，然后获得残留物3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮。

[0087] 步骤3.N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺的合成：

[0088] 3-1.以盐酸作为溶剂，在溶剂中加入3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮；

[0089] 所述的加入3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮的质量为溶剂质量的30%。

[0090] 3-2.在步骤3-1的溶液中加入的还原剂，以每摩尔3-甲氨基-1-（2-噻吩