甲基芳基吡唑氟尿嘧啶类化合物、制备方法及应用

摘要

本发明公开了甲基芳基吡唑氟尿嘧啶类化合物、制备方法及应用，其为结构通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明化合物用量少，杀虫效果好，工艺方法简单，成本低廉，具有广阔的市场前景。

权利要求

1.一种结构通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

R为 吡啶或氯代吡啶，

R1、R2和R3各自独立地为氢、硝基、C1～4烷氧基、C1～4烷基或C1～4卤代烷基。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3各自独立地为氢、硝基、甲氧基、甲基或三氟甲基。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物选自。

4.一种权利要求1所述的化合物的制备方法，其反应过程如下：其中，R为 吡啶或氯代吡啶，R1、R2和R3各自独立地为氢、硝基、C1～4烷氧基、C1～4烷基或C1～4卤代烷基。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其中反应A中采用水、醇类或酸类质子性溶剂；反应温度为0℃～150℃；

反应B中采用酮类、二甲基甲酰胺非质子偶极溶剂；反应温度为0℃～120℃；

反应C中采用水或醇类质子性溶剂；反应温度为-20℃～40℃；

反应D中采用水或醇类质子性溶剂；反应温度为20℃～120℃；

反应E中采用水或醇类质子性溶剂；反应温度为20℃～120℃；

反应F中采用酮类、二甲基甲酰胺非质子偶极溶剂；反应温度为0℃～120℃。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其中反应A采用的溶剂为水或乙醇，反应温度为75℃～90℃；

反应B采用的溶剂为二甲基甲酰胺，反应温度为15℃～30℃；

反应C采用的溶剂为水或乙醇；反应温度为-10℃～15℃；

反应D采用的溶剂为水或乙醇；反应温度为85℃～100℃；

反应E采用的溶剂为水或乙醇；反应温度为85℃～100℃；

反应F采用二甲基甲酰胺作溶剂，反应温度15℃～30℃。

7.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备杀虫剂中的应用。

8.一种杀虫组合物，其以权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，辅以药学上可接受的辅料组成。

说明书

甲基芳基吡唑氟尿嘧啶类化合物、制备方法及应用

技术领域

[0001] 本发明属于农药领域，具体涉及一种甲基芳基吡唑氟尿嘧啶类化合物、制备方法及其作为杀虫剂的应用。

背景技术

[0002] 随着全世界人口的不断增长，耕地面积相对减少，粮食问题越来越受到人们的关注。病、虫、害每年都会给农业生产带来严重的损失，其在植物生长期间造成的平均损失约为10～20%，对粮食生产将会造成巨大的损失，农药在农业生产中成为了不可或缺的保障。

[0003] 目前市场的热点杀虫剂有氟虫腈、氯虫酰胺等。但是国外抗药性监测发现，同翅目昆虫烟粉虱、银叶粉虱、等的田间种群已经对吡虫啉等主流杀虫剂产生了不同程度的耐药性或抗药性，给防治农害虫敲响了抗药性的警钟。另外，由于科学的发展和对农药的认识以及有害生物治理理论的发展，各国政府在立法等方面严格控制各种农药对非靶标生物的危害和对环境的潜在影响，所以环境友好或环境安全的农药新品种的开发具有广阔的空间和丰厚的利润。

[0004] 吡唑类化合物因其具有高效、低毒和结构多样性等优点，其研究与发展为新农药创制增加了新的途径。在吡唑环上，“虚席以待”的四大取代位点，使科研人员拥有了足够的用武之地。随着吡唑环上取代位点和取代基的不同，赋予了吡唑类化合物不同的生物活性。从目前上市的吡唑类农药来看，其应用范围极其广泛，已涉足除草、杀虫／杀螨、杀菌和植物生长调节等多个领域，具有非常广阔的研究和开发前景。

发明内容

[0005] 本发明的目的是提供一种具有杀虫作用的甲基芳基吡唑氟尿嘧啶类化合物。

[0006] 本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。

[0007] 本发明还有一个目的是提供上述化合物在制备杀虫剂方面的应用。

[0008] 本发明的目的可以通过以下措施达到：

[0009] 一种结构通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐，

[0010]

[0011] 其中，

[0012] R为 杂芳基或取代杂芳基，

[0013] R1、R2和R3各自独立地为氢、硝基、C1～6烷氧基、C1～6烷基或C1～6取代烷基；

[0014] 所述取代杂芳基或C1～6取代烷基中的取代基选自卤素、硝基、C1～6烷氧基或C1～6烷基中的一种或几种。

[0015] 优选的，R为 吡啶或卤代吡啶。

[0016] 进一步优选的，R为 吡啶或氯代吡啶。

[0017] 优选的，R1、R2和R3各自独立地为氢、硝基、C1～4烷氧基、C1～4烷基或C1～4卤代烷基。

[0018] 进一步优选的，R1、R2和R3各自独立地为氢、硝基、甲氧基、甲基或三氟甲基。

[0019] 最优选的，R1为氢、硝基、甲氧基、甲基或三氟甲基；R2为氢或甲基；R3为氢。

[0020] 本发明中的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物优选选自

[0021]

[0022]

[0023] 本发明中的“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：

[0024] （1）与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、（D）或（L）苹果酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、肉桂酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、天冬氨酸、硬脂酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。

[0025] （2）存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。

[0026] 本发明中的杂芳基指的是具有芳香性的杂环化合物(芳杂环)，最常见的是五元环和六元环，或由它们稠合并环形成的化合物。主要的五元芳杂环有呋喃、噻吩、吡咯、吡唑等，六元芳杂环有吡啶、嘧啶等。

[0027] 本发明的化合物的制备方法，其反应过程如下：

[0028]

[0029] 其中，R的定义如上所述。

[0030] 在制备方法中，反应A中采用醇类、酸类或水等质子性溶剂，优选为水或乙醇，反应温度为0℃～150℃，优选75℃～90℃；

[0031] 反应B中采用酮类、二甲基甲酰胺等非质子偶极溶剂，优选为二甲基甲酰胺（DMF）；反应温度为0℃～120℃，优选15℃～30℃；

[0032] 反应C中采用醇类、水等质子性溶剂，优选为水、乙醇；反应C中的反应温度为-20℃～40℃，优选-10℃～15℃；

[0033] 反应D中采用醇类、水等质子性溶剂，优选为水、乙醇；反应D中的反应温度为20℃～120℃，优选85℃～100℃

[0034] 反应E中采用醇类、水等质子性溶剂，优选为水、乙醇；反应E中的反应温度为20℃～120℃，优选85℃～100℃；

[0035] 反应F中采用酮类、二甲基甲酰胺等非质子偶极溶剂，优选二甲基甲酰胺（DMF）；反应温度为0℃～120℃，优选15℃～30℃。

[0036] 本发明的化合物或其药学上可接受的盐可应用于制备杀虫剂方面，进一步的，本发明的(I)式化合物可以单独用作杀虫剂，或与辅助剂制成剂型用作杀虫剂，以便增进其杀虫效力。

[0037] 本发明还公开了一种杀虫组合物，其以本发明的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，辅以药学上可接受的辅料组成。通式(I)的化合物可制成颗粒剂，可湿性粉末，可流动性液体，浓缩乳剂或杀虫气雾剂等剂型使用。

[0038] 实际应用中，可以直接使用上述剂型的产品，也可用水稀释，得到预期浓度后，再进行使用。

[0039] 这里使用的辅助剂包括载体(稀释剂)和其他辅助剂如铺展剂，润湿剂，乳化剂，分散剂等。载体分为固体载体和液体载体。液体载体包括：芳香烃例如甲苯和二甲苯；醇类例如丁醇，辛醇和乙二醇；酮类例如丙酮和环己酮；动物油和植物油；脂肪酸酯；石油馏分例如煤油和汽油。固体载体包括：粘土，高岭土，凹凸棒土，硅藻土，蒙脱土，膨润土等。

[0040] 乳化剂和分散剂一般由表面活性剂制得。表面活性剂包括阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，非离子表面活性剂和两性表面活性剂。例如高级醇的硫酸钠，十二烷基二甲基苄基氯化铵，烷基酚聚氧乙烯醚，吐温系列，司盘系列等。

[0041] 铺展剂的应用实例有壬基酚聚氧乙烯醚、月桂基酚聚氧乙烯醚。润湿剂的应用实例有琥珀酸二异辛酯磺酸钠。固定剂的应用实例有羧甲基纤维素，聚乙烯醇等。

[0042] 本发明的农药可以单独使用或与一种以上杀菌剂，杀虫剂，杀螨剂，除草剂，植物生长调节剂，土壤灭菌剂以及化肥或另外的农药组合使用。

[0043] 本发明组合物中，其活性组分浓度的变化取决于农药的形态，使用方式及其他的条件。虽然活性组分可以单独使用，但是以组合物为基准，其施用量一般为0.04%～95%(重量)，最好为0.04%～1%(重量)。

[0044] 本发明的(I)式化合物还可以制成喷雾杀虫剂。杀虫气雾剂中除了本发明的(I)式化合物外，还含有0.1%～70%重量的溶剂和28%～99.88%重量的推进剂。溶剂为C10～18的D60，D80，D110溶剂油等烷烃类溶剂；水；C2～C8的小分子醇类溶剂等一种或多种的混合物。

[0045] 鉴于5-氟尿嘧啶对细胞有强烈抑制作用，具有极强的破坏细胞DNA合成与修复能力，本发明将其活性基团引入吡唑类农药分子结构，利用其阻断各种生物害虫DNA复制的作用，从而产生杀虫效果。而且氟尿嘧啶的代谢快，害虫的体内残留少，可以减少农药对环境的二次污染。本发明将现有的吡唑类杀虫剂通过化学方法对其局部结构进行改造从而获得效果更佳安全性更高应用范围更广的新农药。本发明化合物用量少，杀虫效果好，并且合成工艺方法简单，成本低廉，具有广阔的市场前景。

[0046] 以本发明实施例所得化合物进行下面有代表性的试验步骤，以测定本发明化合物的杀虫活性。

[0047] 方法A(对库蚊杀虫效果)：

[0048] 分别将实施例得到的各化合物1-11按照实施例26的方法配成气雾剂。

[0049] 采用标准测试圆筒，气雾剂按照GB13917.2-2009中规定进行测试。将供试昆虫放在圆筒装置中，待试虫恢复正常活动后，从杀虫气雾剂中定量喷射1g药剂，1min后抽出挡板，使药剂和试虫接触，立即计时，记录被击倒昆虫数量，20min后，将供试虫转移至清洁的养虫笼中，24h后检查死虫数。

[0050] 根据调查数据，计算24h死亡率。规定活性分级标准：A级：90%≤24h死亡率＜100；B级：75%≤24h死亡率＜90%；C级：50%≤24h死亡率＜75%；D级：25%≤24h死亡率＜50%；E级：0%≤24h死亡率＜25%。

[0051] 试验结果表明：本发明11个化合物中对库蚊具有显著的杀虫效果，A级活性有7个，分别为，化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6和化合物11；D级有4个，分别为化合物7、化合物8、化合物9、化合物10。

[0052] 方法B(对家蝇杀虫效果)：

[0053] 分别将实施例得到的各化合物1-11按照实施例26的方法配成气雾剂。

[0054] 采用标准测试圆筒，气雾剂按照GB13917.2-2009中规定进行测试。将供试昆虫放在圆筒装置中，待试虫恢复正常活动后，从杀虫气雾剂中定量喷射1g药剂，1min后抽出挡板，使药剂和试虫接触，立即计时，记录被击倒昆虫数量，20min后，将供试虫转移至清洁的养虫笼中，24h后检查死虫数。

[0055] 根据调查数据，计算24h死亡率。规定活性分级标准：A级：90%≤24h死亡率＜100；B级：75%≤24h死亡率＜90%；C级：50%≤24h死亡率＜75%；D级：25%≤24h死亡率＜50%；E级：0%≤24h死亡率＜25%。

[0056] 试验结果表明：本发明化合物对家蝇具有显著的杀虫效果，特别是11个化合物中具有A级活性有4个，分别为化合物1、化合物5、化合物6、化合物11；B级1个，为化合物3；C级4个，分别为化合物2、化合物4、化合物7、化合物9；D级有2个，分别为化合物8、化合物10。

具体实施方式

[0057] 实施例1

[0058] 本例说明5-氟尿嘧啶乙酸的合成

[0059] 在四口烧瓶中加入KOH1.12g（20mmol）、H2O15mL，溶解后加入5-氟尿嘧啶2.6g（20mmol）和氯乙酸1.82g（22mmol）的10mL水溶液，完毕后继续反应6h。反应结束后，用浓盐酸调节pH至2，有大量白色固体析出，过滤，水洗，用水重结晶得产物3.0g，收率为80%。产物熔点：289-291℃。

[0060] 实施例2

[0061] 本例说明5-氟尿嘧啶酰胺醇的合成

[0062] 在三口烧瓶中加入5-氟尿嘧啶乙酸3.76g(20mmol)，用50mLDMF溶解，搅拌1h。室温下缓慢滴加乙醇胺1.6g(24mmol)，回流反应24h。反应结束后，浓缩溶剂后加水100mL，有大量固体析出，过滤，水洗，用乙醇重结晶，得产物3.18g，收率69%。产物熔点：253-256℃。

[0063] 实施例3

[0064] 本例说明3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸合成

[0065] 在四口烧瓶中加入苯肼10mmol，乙醇15ml，溶解后加入乙酰丙酮酸乙酯1.58g(10mmol)，室温反应2h，过滤，乙醇重结晶得5-羟基-3-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。

[0066] 在四口烧瓶中加入上述产物和浓盐酸8ml，加热回流2h。反应结束后旋干溶剂，得3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。

[0067] 在四口烧瓶中加入上述产物和20ml50%NaOH，加热回流2h。反应结束后冷却至室温，浓盐酸调pH到2-3，用乙酸乙酯萃取，取有机相，干燥、旋蒸、重结晶，得白色固体。收率58.2%，熔点192-194℃。

[0068] 实施例4

[0069] 本例说明3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸-2-(2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰基)乙酯的合成（化合物1）

[0070] 在单口烧瓶中加入3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸5mmol，用DMF溶解，加入氟尿嘧啶酰胺醇5mmol，待完全溶解后回流搅拌反应24h。反应结束后，旋干溶剂，乙酸乙酯柱层析得白色固体。收率68.4%，熔点：176-178℃。

[0071] 1H NMR：2.28(3H,s),3.36(2H,t),4.15(2H,t),4.29(2H,s),6.92(1H,s),7.42 ～7.49(5H,m),7.97(1H,d),8.30(1H,t),11.82(1H,s)

[0072] 实施例5

[0073] 本例说明3-甲基-1-（4-甲氧基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸的合成

[0074] 在四口烧瓶中加入4-甲氧基苯肼10mmol，乙醇15ml，溶解后加入乙酰丙酮酸乙酯1.58g(10mmol)，室温反应2h，过滤，乙醇重结晶得5-羟基-3-甲基-1-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。

[0075] 在四口烧瓶中加入上述产物和浓盐酸8ml，加热回流3h。反应结束后旋干溶剂，得3-甲基-1-（4-甲氧基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。

[0076] 在四口烧瓶中加入上述产物和20ml50%NaOH，加热回流4h。反应结束后冷却至室温，浓盐酸调pH到2-3，用乙酸乙酯萃取，取有机相，干燥、旋蒸、重结晶，得白色固体。收率60.2%，熔点164-168℃。

[0077] 实施例6

[0078] 本例说明3-甲基-1-（4-甲氧基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸-2-(2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰基)乙酯的合成（化合物2）

[0079] 在单口烧瓶中加入3-甲基-1-（4-甲氧基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸5mmol，用DMF溶解，加入氟尿嘧啶酰胺醇5mmol，待完全溶解后回流搅拌反应24h。反应结束后，旋干溶剂，乙酸乙酯柱层析得白色固体。收率71.1%。熔点：202-203℃。

[0080] 1H NMR：2.26(3H,s),3.35(2H,t),3.81(3H,s),4.13(2H,t),4.29(2H,s),6.88(1H,s),6.98～7.34(4H,m),7.96～7.98(1H,d),8.30(1H,s),11.82(1H,s)

[0081] 实施例7

[0082] 本例说明3-甲基-1-（4-甲基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸的合成

[0083] 在四口烧瓶中加入4-甲基苯肼10mmol，乙醇15ml，溶解后加入乙酰丙酮酸乙酯1.58g(10mmol)，室温反应2h，过滤，乙醇重结晶得5-羟基-3-甲基-1-(4-甲基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯

[0084] 在四口烧瓶中加入上述产物和浓盐酸8ml，加热回流2h。反应结束后旋干溶剂，得3-甲基-1-（4-甲基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。

[0085] 在四口烧瓶中加入上述产物和20ml50%NaOH，加热回流3h。反应结束后冷却至室温，浓盐酸调pH到2-3，用乙酸乙酯萃取，取有机相，干燥、旋蒸、重结晶，得白色固体。收率59.4%，熔点203-206℃。

[0086] 实施例8

[0087] 本例说明3-甲基-1-（4-甲基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸-2-(2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰基)乙酯的合成（化合物3）

[0088] 在单口烧瓶中加入3-甲基-1-（4-甲基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸5mmol，用DMF溶解，加入氟尿嘧啶酰胺醇5mmol，待完全溶解后回流搅拌反应20h。反应结束后，旋干溶剂，乙酸乙酯柱层析得白色固体。收率65.9%。熔点：198-201℃。

[0089] 1H NMR：2.27(3H,s),2.49～2.51(3H,m),3.35(2H,d),4.13～4.15(2H,t),4.28(2H,s),6.89(1H,s),7.25～7.30(4H,m),7.96(1H,d),8.29(1H,s),11.80(1H,d)

[0090] 实施例9

[0091] 本例说明3-甲基-1-（4-硝基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸的合成

[0092] 在四口烧瓶中加入4-硝基苯肼10mmol，乙醇15ml，溶解后加入乙酰丙酮酸乙酯1.58g(10mmol)，室温反应2h，过滤，乙醇重结晶得产物5-羟基-3-甲基-1-(4-硝基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。

[0093] 在四口烧瓶中加入上述产物和浓盐酸8ml，加热回流4h。反应结束后旋干溶剂，得3-甲基-1-（4-硝基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。

[0094] 在四口烧瓶中加入上述产物和20ml50%NaOH，加热回流2h。反应结束后冷却至室温，浓盐酸调pH到2-3，用乙酸乙酯萃取，取有机相，干燥、旋蒸、重结晶，得黄色固体。收率58.4%，熔点231-233℃。

[0095] 实施例10

[0096] 本例说明3-甲基-1-（4-硝基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸-2-(2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰基)乙酯的合成（化合物4）

[0097] 在单口烧瓶中加入3-甲基-1-（4-硝基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸5mmol，用DMF溶解，加入氟尿嘧啶酰胺醇5mmol，待完全溶解后回流搅拌反应26h。反应结束后，旋干溶剂，乙酸乙酯柱层析得白色固体。收率62.1%。熔点：289-292℃。

[0098] 1H NMR：2.27(3H,s),3.35(2H,d),4.15(2H,s),4.28(2H,s),6.92(1H,s),7.93(1H,d),8.05～8.40(4H,m)8.30(1H,s),11.81(1H,s)

[0099] 实施例11

[0100] 本例说明3-甲基-1-（3-甲基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸的合成

[0101] 在四口烧瓶中加入3-甲基苯肼10mmol，乙醇15ml，溶解后加入乙酰丙酮酸乙酯1.58g(10mmol)，室温反应3h，过滤，乙醇重结晶得5-羟基-3-甲基-1-(3-甲基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。

[0102] 在四口烧瓶中加入上述产物和浓盐酸8ml，加热回流2h。反应结束后旋干溶剂，得3-甲基-1-（4-甲氧基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。

[0103] 在四口烧瓶中加入上述产物和20ml50%NaOH，加热回流3h。反应结束后冷却至室温，浓盐酸调pH到2-3，用乙酸乙酯萃取，取有机相，干燥、旋蒸、重结晶，得白色固体。收率56.3%，熔点158-160℃。

[0104] 实施例12

[0105] 本例说明3-甲基-1-（3-甲基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸-2-(2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰基)乙酯的合成（化合物5）

[0106] 在单口烧瓶中加入3-甲基-1-（3-甲基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸5mmol，用DMF溶解，加入氟尿嘧啶酰胺醇5mmol，待完全溶解后回流搅拌反应18h。反应结束后，旋干溶剂，乙酸乙酯柱层析得白色固体。收率64.2%。熔点：184-187℃。

[0107] 1H NMR：2.26(3H,s),2.35(3H,s),3.34(2H,d),4.16～4.18(2H,t),4.28(2H,s),6.90(1H,s),7.18～7.24(3H,t),7.33(1H,t),7.9(1H,d)，8.30(1H,s),11.81(1H,s)[0108] 实施例13

[0109] 本例说明3-甲基-1-（2-甲基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸的合成

[0110] 在四口烧瓶中加入2-甲基苯肼10mmol，乙醇15ml，溶解后加入乙酰丙酮酸乙酯1.58g(10mmol)，室温反应2h，过滤，乙醇重结晶得5-羟基-3-甲基-1-(2-甲基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。

[0111] 在四口烧瓶中加入上述产物和浓盐酸8ml，加热回流3h。反应结束后旋干溶剂，得3-甲基-1-（2-甲基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。

[0112] 在四口烧瓶中加入上述产物Ⅲ和20ml50%NaOH，加热回流2h。反应结束后冷却至室温，浓盐酸调pH到2-3，用乙酸乙酯萃取，取有机相，干燥、旋蒸、重结晶，得白色固体。收率63.5%，熔点164-166℃。

[0113] 实施例14

[0114] 本例说明3-甲基-1-（2-甲基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸-2-(2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰基)乙酯的合成（化合物6）

[0115] 在单口烧瓶中加入3-甲基-1-（2-甲基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸5mmol，用DMF溶解，加入氟尿嘧啶酰胺醇5mmol，待完全溶解后回流搅拌反应24h。反应结束后，旋干溶剂，乙酸乙酯柱层析得白色固体。收率75.3%。熔点：187-189℃。

[0116] 1H NMR：1.96(3H,s),2.08(3H,s),3.43～3.44(2H,m),4.23～4.25(2H,t),4.29(2H,s),6.78(1H,s),7.31～7.49(4H,m),7.99(1H,d),8.39(1H,t),11.80(1H,s)

[0117] 实施例15

[0118] 本例说明3-甲基-1-（3,5-二甲基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸的合成

[0119] 在四口烧瓶中加入3,5-二甲基苯肼10mmol，乙醇15ml，溶解后加入乙酰丙酮酸乙酯1.58g(10mmol)，室温反应4h，过滤，乙醇重结晶得5-羟基-3-甲基-1-(3,5-二甲基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。

[0120] 在四口烧瓶中加入上述产物和浓盐酸8ml，加热回流2h。反应结束后旋干溶剂，得3-甲基-1-（3,5-二甲基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。

[0121] 在四口烧瓶中加入上述产物和20ml50%NaOH，加热回流3h。反应结束后冷却至室温，浓盐酸调pH到2-3，用乙酸乙酯萃取，取有机相，干燥、旋蒸、重结晶，得白色固体。收率54.3%，熔点162-164℃。

[0122] 实施例16

[0123] 本例说明3-甲基-1-（3,5-二甲基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸-2-(2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰基)乙酯的合成（化合物7）

[0124] 在单口烧瓶中加入3-甲基-1-（3,5-二甲基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸5mmol，用DMF溶解，加入氟尿嘧啶酰胺醇5mmol，待完全溶解后回流搅拌反应18h。反应结束后，旋干溶剂，乙酸乙酯柱层析得白色固体。收率65.9%。熔点：223-226℃。

[0125] 1H NMR：2.26(3H,s),2.35(3H,s),3.43～3.45(2H,t),4.23～4.26(2H,t),4.28(2H,d)6.82(1H,d),7.08(3H,m)，8.10(1H,s),8.30(1H,t),11.80(1H,s)。

[0126] 实施例17

[0127] 本例说明3-甲基-1-（4-三氟甲氧基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸的合成

[0128] 在四口烧瓶中加入4-三氟甲氧基苯肼10mmol，乙醇15ml，溶解后加入乙酰丙酮酸乙酯1.58g(10mmol)，室温反应2h，过滤，乙醇重结晶得5-羟基-3-甲基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。

[0129] 在四口烧瓶中加入上述产物和浓盐酸8ml，加热回流3h。反应结束后旋干溶剂，得3-甲基-1-（4-三氟甲氧基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。

[0130] 在四口烧瓶中加入上述产物和20ml50%NaOH，加热回流2h。反应结束后冷却至室温，浓盐酸调pH到2-3，用乙酸乙酯萃取，取有机相，干燥、旋蒸、重结晶，得白色固体。收率65.2%，熔点169-173℃。

[0131] 实施例18

[0132] 本例说明3-甲基-1-（4-三氟甲氧基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸-2-(2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰基)乙酯的合成（化合物8）

[0133] 在单口烧瓶中加入3-甲基-1-（4-三氟甲氧基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸5mmol，用DMF溶解，加入氟尿嘧啶酰胺醇5mmol，待完全溶解后回流搅拌反应20h。反应结束后，旋干溶剂，乙酸乙酯柱层析得白色固体。收率71.5%。熔点：172-175℃。

[0134] 1H NMR ：2.32( 3H,s),3.41 ～ 3.45(2H,t),4 .24 ～4.29(4H,m),6.80(1H,s),7.56～7.59(2H,d),7.72～7.75(2H,m)，7.99(1H,d),8.39(1H,t),11.81(1H,s)。

[0135] 实施例19

[0136] 本例说明3-甲基-1-（4-三氟甲基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸的合成

[0137] 在四口烧瓶中加入4-三氟甲基苯肼10mmol，乙醇15ml，溶解后加入乙酰丙酮酸乙酯1.58g(10mmol)，室温反应3h，过滤，乙醇重结晶得5-羟基-3-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。

[0138] 在四口烧瓶中加入上述产物和浓盐酸8ml，加热回流2h。反应结束后旋干溶剂，得3-甲基-1-（4-三氟甲基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。

[0139] 在四口烧瓶中加入上述产物和20ml50%NaOH，加热回流3h。反应结束后冷却至室温，浓盐酸调pH到2-3，用乙酸乙酯萃取，取有机相，干燥、旋蒸、重结晶，得白色固体。收率60.2%，熔点145-148℃。

[0140] 实施例20

[0141] 本例说明3-甲基-1-（4-三氟甲基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸-2-(2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰基)乙酯的合成（化合物9）

[0142] 在单口烧瓶中加入3-甲基-1-（4-三氟甲基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸5mmol，用DMF溶解，加入氟尿嘧啶酰胺醇5mmol，待完全溶解后回流搅拌反应16h。反应结束后，旋干溶剂，乙酸乙酯柱层析得白色固体。收率58.1%。熔点205-207℃。

[0143] 1H NMR ：2.39( 3H,s),3.43 ～ 3.45(2H,m),4 .26 ～4.29(4H,m),6.83(1H,s),7.35 ～ 7.38(1H,d),7.39 ～ 7.43(1H,d)，7.45 ～
7.50(1H,t),7.59～7.63(1H,m),7.98～8.00(1H,d),8.39(1H,s),11.85(1H,s)

[0144] 实施例21

[0145] 本例说明3-甲基-1-（3-三氟甲基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸的合成

[0146] 在四口烧瓶中加入3-三氟甲基苯肼10mmol，乙醇15ml，溶解后加入乙酰丙酮酸乙酯1.58g(10mmol)，室温反应3h，过滤，乙醇重结晶得5-羟基-3-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。

[0147] 在四口烧瓶中加入上述产物和浓盐酸8ml，加热回流5h。反应结束后旋干溶剂，得3-甲基-1-（3-三氟甲基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。

[0148] 在四口烧瓶中加入上述产物和20ml50%NaOH，加热回流4h。反应结束后冷却至室温，浓盐酸调pH到2-3，用乙酸乙酯萃取，取有机相，干燥、旋蒸、重结晶，得白色固体。收率56.9%，熔点183-187℃。

[0149] 实施例22

[0150] 本例说明3-甲基-1-（3-三氟甲基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸-2-(2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰基)乙酯的合成（化合物10）

[0151] 在单口烧瓶中加入3-甲基-1-（3-三氟甲基苯基）-1H-吡唑-5-羧酸5mmol，用DMF溶解，加入氟尿嘧啶酰胺醇5mmol，待完全溶解后回流搅拌反应28h。反应结束后，旋干溶剂，乙酸乙酯柱层析得白色固体。收率73.5%，熔点：226-228℃。

[0152] 1H NMR：2.36(3H,s),3.41 ～ 3.45(2H,t),4.25 ～ 3.31(2H,m),4.33 ～4.36(2H,m),6.82(1H,s),7.80 ～ 7.83(1H,t),7.87 ～ 7.95(3H,m)，8.00 ～
8.03(1H,d),8.42～8.49(1H,t),10.29(1H,s)

[0153] 实施例23

[0154] 本例说明3-甲基-1-（3-氯吡啶-2-基）-1H-吡唑-5-羧酸的合成

[0155] 在四口烧瓶中加入3-氯-2-吡啶肼10mmol，乙醇15ml，溶解后加入乙酰丙酮酸乙酯1.58g(10mmol)，室温反应3h，过滤，乙醇重结晶得5-羟基-3-甲基-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。

[0156] 在四口烧瓶中加入上述产物和浓盐酸8ml，加热回流3h。反应结束后旋干溶剂，得3-甲基-1-（3-氯吡啶-2-基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。

[0157] 在四口烧瓶中加入上述产物和20ml50%NaOH，加热回流3h。反应结束后冷却至室温，浓盐酸调pH到2-3，用乙酸乙酯萃取，取有机相，干燥、旋蒸、重结晶，得白色固体。收率55.3%，熔点171-174℃。

[0158] 实施例24