一种3-噻吩甲酸乙酯类化合物的制备方法

摘要

一种3-噻吩甲酸乙酯类化合物的制备方法，其特征在于，在一价铜盐存在下，使3-卤代噻吩类化合物的格氏试剂与氯甲酸乙酯反应。具体是在-20℃-0℃将一价铜盐加到3-卤代噻吩类化合物的格氏试剂中，搅拌10-30分钟后，再滴加氯甲酸乙酯的有机溶剂溶液，在0℃以下搅拌1-4小时，反应完成后，在冰水浴下加入饱和的强酸弱碱无机盐水溶液，静置分层，水相用有机溶剂萃取，合并有机相，洗涤，干燥，减压浓缩，得到高产率、高纯度的3-噻吩甲酸乙酯类化合物。本发明的一个实施方案，以3-卤代噻吩类化合物为原料，制成格氏试剂，再在一价铜盐存在下与氯甲酸乙酯反应，该合成路线制备步骤少，操作简单，产率高，成本低，适合工业化生产。

权利要求

1.一种式(I)所示的3-噻吩甲酸乙酯类化合物的制备方法其中，R1、R2和R3分别独立地表示氢原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基，其特征在于，先由镁与式(III)所示的3-卤代噻吩类化合物

1 2 3

其中，R、R 和R 分别独立地表示氢原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；X表示溴原子或碘原子，进行格氏反应，镁与3-卤代噻吩类化合物的摩尔比是1.4-2:1，得到式(II)所示的噻吩类化合物格氏试剂

1 2 3

其中，R、R 和R 分别独立地表示氢原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；X表示溴原子或碘原子；

再在一价铜盐存在下，用式(II)所示的噻吩类化合物格氏试剂与氯甲酸乙酯反应，得到式(I)所示的3-噻吩甲酸乙酯类化合物。

2.根据权利要求1的方法，其中，一价铜盐是碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜或氰化亚铜。

3.根据权利要求1的方法，其中，镁与式(III)所示的3-卤代噻吩类化合物反应制备格氏试剂的步骤包括：在无氧条件下，向反应容器中加入镁屑和有机溶剂，搅拌，在常温下加入式(Ⅲ)所示的3-卤代噻吩类化合物的有机溶剂溶液，其中镁屑与3-卤代噻吩类化合物的摩尔比是

1.4-2:1，先滴加少量，再加入少量引发剂，稍后引发格氏反应后，再滴加剩余的3-卤代噻吩类化合物的有机溶剂溶液，温度维持在40-55℃，滴加完毕后，在40-45℃搅拌3-6小时，得到式(Ⅱ)的噻吩类化合物格氏试剂。

4.根据权利要求3的方法，其中，镁屑与3-卤代噻吩类化合物的摩尔比为1.4:1。

5.根据权利要求3的方法，其中，镁屑和3-卤代噻吩类化合物所使用的有机溶剂是无水乙醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃。

6.根据权利要求3的方法，其中，引发剂是碘甲烷或1,2-二溴乙烷。

7.根据权利要求1-6中任一的方法，其中，式(II)所示的噻吩类化合物格氏试剂与氯甲酸乙酯反应的步骤包括：在-20℃-0℃将一价铜盐加入到式(Ⅱ)的噻吩类化合物格氏试剂中，搅拌10-30分钟后，再滴加氯甲酸乙酯的有机溶剂溶液，其中一价铜盐与噻吩类化合物格氏试剂的摩尔比为0.05-0.15:1，噻吩类化合物格氏试剂与氯甲酸乙酯的摩尔比是1:1.1-1.8，滴加完毕后，在0℃以下搅拌1-4小时，反应完成后，在冰水浴下加入饱和的强酸弱碱无机盐水溶液，静置分层，水相用有机溶剂萃取，合并有机相，洗涤，干燥，减压浓缩，得到式(I)的3-噻吩甲酸乙酯类化合物。

8.根据权利要求7的方法，其中，一价铜盐与噻吩类化合物格氏试剂的摩尔比为

0.1:1。

9.根据权利要求7的方法，其中，噻吩类化合物格氏试剂与氯甲酸乙酯的摩尔比是

1:1.3-1.6。

10.根据权利要求7的方法，其中，稀释氯甲酸乙酯的有机溶剂是无水乙醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃。

说明书

一种3-噻吩甲酸乙酯类化合物的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及3-噻吩甲酸乙酯类化合物的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

[0002] 具有下列通式（I）的3-噻吩甲酸乙酯类化合物

[0003]1 2 3

[0004] 其中，R、R 和R 分别独立地表示氢原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或芳基，如3-噻吩甲酸乙酯，是一类重要的有机中间体，在有机合成、医药、材料等方面应用广泛。这类化合物是合成青霉素类抗生素的中间体，是合成氮杂吲哚哌啶类抗组织胺和抗过敏剂、抗高血脂药物的原料，也可用于噻吩磺酰胺除草剂的合成。

[0005] 有文献报道以3-溴代噻吩类化合物为原料，经过锂卤交换、锂化物与二氧化碳加成得到3-噻吩甲酸类化合物，3-噻吩甲酸类化合物与亚硫酰氯在碱性催化剂4-二甲氨基吡啶存在下得到3-噻吩甲酸乙酯类化合物，但总产率仅为60-70%，产率相对较低。而且，由于该方法反应步骤多，正丁基锂与亚硫酰氯价格昂贵，不适合工业化生产。

[0006] 因此，寻求一种制备成本低而产率高的方法来制备3-噻吩甲酸乙酯类化合物，是3-噻吩甲酸乙酯类化合物制备领域亟待解决的技术问题之一。

发明内容

[0007] 本发明的目的是提供一种3-噻吩甲酸乙酯类化合物的制备方法，该方法具有原料易得，催化剂价格低廉，操作简便，产率高，产品纯度高，成本低等特点。

[0008] 本发明提供了一种式（I）所示的3-噻吩甲酸乙酯类化合物的制备方法[0009]1 2 3

[0010] 其中，R、R 和R 分别独立地表示氢原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或芳基，其特征在于，在一价铜盐存在下，使式（II）所示的噻吩类化合物格氏试剂[0011]

[0012] 其中，R1、R2和R3分别独立地表示氢原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或芳基；X表示溴原子或碘原子，与氯甲酸乙酯反应。

[0013] 根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，所述方法包括：在-20℃-0℃将一价铜盐加入到式（Ⅱ）的噻吩类化合物格氏试剂中，搅拌10-30分钟后，再滴加氯甲酸乙酯的有机溶剂溶液，其中一价铜盐与噻吩类化合物格氏试剂的摩尔比为0.05-0.15:1，噻吩类化合物格氏试剂与氯甲酸乙酯的摩尔比是1:1.1-1.8，滴加完毕后，在0℃以下搅拌1-4小时，反应完成后，在冰水浴下加入饱和的强酸弱碱无机盐水溶液，静置分层，水相用有机溶剂萃取，合并有机相，洗涤，干燥，减压浓缩，得到式（I）的3-噻吩甲酸乙酯类化合物。

[0014] 根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，一价铜盐是碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜或氰化亚铜。

[0015] 根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，一价铜盐与噻吩类化合物格氏试剂的摩尔比为0.1:1。

[0016] 根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，噻吩类化合物格氏试剂与氯甲酸乙酯的摩尔比是1:1.3-1.6。

[0017] 根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，稀释氯甲酸乙酯的有机溶剂是无水乙醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃。

[0018] 根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，制备式（Ⅱ）的噻吩类化合物格氏试剂的方法包括：

[0019] 在无氧条件下，向反应容器中加入镁屑和有机溶剂，搅拌，在常温下加入式（Ⅲ）所示的3-卤代噻吩类化合物的有机溶剂溶液

[0020]

[0021] 其中，R1、R2和R3分别独立地表示氢原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或芳基；X表示溴原子或碘原子，其中镁屑与3-卤代噻吩类化合物的摩尔比是1.2-2:1，先滴加少量，再加入少量引发剂，稍后引发格氏反应后，再滴加剩余的3-卤代噻吩类化合物的有机溶剂溶液，温度维持在40-55℃，滴加完毕后，在40-45℃搅拌3-6小时，得到式（Ⅱ）的噻吩类化合物格氏试剂。

[0022] 根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，镁屑与3-卤代噻吩类化合物的摩尔比为1.4:1。

[0023] 根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，镁屑和3-卤代噻吩类化合物所使用的有机溶剂是无水乙醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃。

[0024] 根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，引发剂是碘甲烷或1,2-二溴乙烷。

[0025] 本发明的有益效果主要体现在：

[0026] 1.本发明用3-卤代噻吩类化合物的格氏试剂与氯甲酸乙酯合成3-噻吩甲酸乙酯类化合物，原料价格便宜且容易得到，因此大幅降低了生产成本。

[0027] 2.本发明用一价铜盐作为催化剂催化3-卤代噻吩类化合物的格氏试剂与氯甲酸乙酯的反应，具体是先将一价铜盐加入到格氏试剂中，再加入氯甲酸乙酯进行反应。催化剂一价铜盐的加入可降低格氏试剂的活性，从而减少副反应的发生，提高了产品的收率。

[0028] 3.根据本发明的一个实施方案，以3-卤代噻吩类化合物为原料，先制成格氏试剂，再在一价铜盐存在下与氯甲酸乙酯反应，该合成路线制备步骤少，操作简单，产率高，成本低，是一种适合工业化生产的优化路线。

附图说明

[0029] 图1是实施例2中制备的3-噻吩甲酸乙酯的1H-NMR谱图(溶剂：DMSO)。

具体实施方式

[0030] 下文提供了具体的实施方式进一步说明本发明，但本发明不仅仅限于以下的实施方式。

[0031] 本发明的发明人研究发现，以一价铜盐为催化剂，用3-卤代噻吩类化合物的格氏试剂与氯甲酸乙酯反应，可以得到高产率、高纯度的3-噻吩甲酸乙酯类化合物，这种合成方法目前未见报道。其中，催化剂一价铜盐的加入，可以加快反应速度，同时降低了格氏试剂的活性，减少了格氏试剂与酯基的反应，有效地阻止了副产物的生成，从而提高了制备产率。

[0032] 本发明提供了一种通式（I）所示的3-噻吩甲酸乙酯类化合物的制备方法[0033]

[0034] 其中，R1、R2和R3分别独立地表示氢原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或芳基，该方法包括：

[0035] 在-20℃-0℃，将催化剂一价铜盐加入到通式（Ⅱ）所示的噻吩类化合物格氏试剂中

[0036]

[0037] 其中，R1、R2和R3分别独立地表示氢原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或芳基；X表示溴原子或碘原子，其中一价铜盐可以是碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜或氰化亚铜，一价铜盐与噻吩类化合物格氏试剂的摩尔比可以是0.05-0.15:1，优选0.1:1；搅拌10-30分钟后，再滴加氯甲酸乙酯的有机溶剂如无水乙醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃溶液，其中稀释氯甲酸乙酯用的有机溶剂的量通常按照1mol氯甲酸乙酯需要有机溶剂200mL的比例加入，噻吩类化合物格氏试剂与氯甲酸乙酯的摩尔比可以是1:1.1-1.8，优选1:1.3-1.6；滴加完毕后，在0℃以下搅拌1-4小时，优选搅拌2-3小时；反应完成后，在冰水浴下加入饱和的强酸弱碱无机盐如氯化铵、硫酸铵或硝酸铵水溶液等，静置分层，水相用有机溶剂如乙酸乙酯、乙醚或二氯甲烷等萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤2-3次，再用水洗1-2次，用干燥剂如无水硫酸钠、硫酸镁、氯化钙等干燥，减压浓缩，得到通式(I)的3-噻吩甲酸乙酯类化合物。

[0038] 上述反应的原料通式（Ⅱ）的噻吩类化合物格氏试剂可由镁与通式（III）所示的3-卤代噻吩类化合物反应得到

[0039]1 2 3

[0040] 其中，R、R 和R 分别独立地表示氢原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或芳基；X表示溴原子或碘原子。具体制备过程如下：

[0041] 在无氧条件下，向反应容器中加入镁屑和有机溶剂如无水乙醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃溶液等，有机溶剂的量刚好覆盖镁屑即可；启动机械搅拌，在常温下向反应容器中加入通式（III）的3-卤代噻吩类化合物的有机溶剂如无水乙醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃溶液等，其中有机溶剂的量通常按照1mol3-卤代噻吩类化合物需要有机溶剂300mL的比例加入，镁屑与3-卤代噻吩类化合物的摩尔比是1.2-2:1，优选1.4:1，先滴加少量，再加入少量引发剂如碘甲烷或1,2-二溴乙烷，稍后引发格氏反应后，再滴加剩余的3-卤代噻吩类化合物的有机溶剂溶液，温度维持在40-55℃左右，滴加完毕后，在40-45℃搅拌3-6小时，优选搅拌4-5小时，得到通式（II）的噻吩类化合物格氏试剂。

[0042] 这种以通式（III）的3-卤代噻吩类化合物为原料，制成通式（Ⅱ）的格氏试剂后，再在一价铜盐存在下与氯甲酸乙酯反应，得到通式（I）的3-噻吩甲酸乙酯类化合物的合成路线，具有原料易得，制备成本低，制备方法步骤少，操作简单等优点，且获得的产品产率高、纯度高，适合大规模工业化生产。具体合成路线如下：

[0043]

[0044] 我们经过研究发现，在第一步的格氏反应中，镁屑的加入量对整个反应的最终产率影响很大。当镁屑与3-卤代噻吩类化合物的摩尔比小于1.4时，最终产率比较低，在70%以下，可能是因为生成的格氏试剂与3-卤代噻吩类化合物发生偶联生成二联噻吩的缘故；而当镁屑与3-卤代噻吩类化合物的摩尔比为1.4时，最终产率可达到83%，继续增加镁屑的用量，产率变化不大。因此，镁屑与3-卤代噻吩类化合物的摩尔比为1.4:1是最优方案。

[0045] 上述方法可用来合成3-噻吩甲酸乙酯、2-甲基-3-噻吩甲酸乙酯等具体化合物。下面将结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。

[0046] 上文及下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

[0047] 上文及下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

[0048] 实施例1

[0049] 2,4-二甲基-3-噻吩甲酸乙酯的制备

[0050] 在-20℃向2,4-二甲基-3-噻吩溴化镁格氏试剂38.8g中加入催化剂碘化亚铜3.4g（分析纯），搅拌20min后，再滴加分析纯氯甲酸乙酯25.7mL的无水四氢呋喃溶液100mL，温度控制在0℃，滴加完毕后，在0℃以下搅拌3h，自然升至室温。反应完成后，在冰水浴下将反应液缓慢加入饱和氯化铵水溶液250mL中，搅拌30min，静置分层，水层用二氯甲烷200mL萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤2次，再用水洗1次，用无水硫酸钠干燥，有机相浓缩得到粗产品，再减压蒸馏得到2,4-二甲基-3-噻吩甲酸乙酯27.4g，计算收率为82.6%，通过Agilent1100液相色谱仪得到2,4-二甲基-3-噻吩甲酸乙酯产品纯度为98%。

[0051] 实施例2

[0052] 3-噻吩甲酸乙酯的制备

[0053] （1）3-噻吩溴化镁格氏试剂的制备

[0054] 将反应瓶置换成惰性气体氛围，向反应瓶中加入镁屑5.1g和无水四氢呋喃溶液（刚好覆盖镁屑即可），启动机械搅拌，在常温下向反应瓶中加入分析纯3-溴噻吩25g的无水四氢呋喃溶液60mL，先滴加6mL，再加入0.1mL分析纯碘甲烷，稍后引发格氏反应后，再滴加剩余的3-溴噻吩的无水四氢呋喃溶液，温度维持在50℃左右，滴加完毕后，在45℃搅拌4h，得到3-噻吩溴化镁格氏试剂。

[0055] （2）3-噻吩甲酸乙酯的制备

[0056] 在-20℃，向上述制备的格氏试剂中加入催化剂溴化亚铜2.2g（分析纯），搅拌30min后，再滴加分析纯氯甲酸乙酯20.4mL的无水四氢呋喃溶液80mL，温度控制在0℃，滴加完毕后，在0℃以下搅拌2h，自然升至室温。反应完成后，在冰水浴下将反应液缓慢加入饱和氯化铵水溶液200mL中，搅拌30min，静置分层，水层用乙酸乙酯150mL萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤2次，再用水洗1次，用无水硫酸镁干燥，有机相浓缩得到粗产品，再减压蒸馏得到3-噻吩甲酸乙酯20g，计算收率为83.5%，通过Agilent1100液相色谱仪得到3-噻吩甲酸乙酯产品纯度为98.6%。图1是制备的3-噻吩甲酸乙酯的1H-NMR谱图(溶剂：DMSO)。

[0057] 实施例3

[0058] 2-甲基-3-噻吩甲酸乙酯的制备

[0059] （1）2-甲基-3-噻吩溴化镁格氏试剂的制备

[0060] 将反应瓶置换成惰性气体氛围，向反应瓶中加入镁屑10g和无水四氢呋喃溶液（刚好覆盖镁屑即可），启动机械搅拌，在常温下向反应瓶中加入分析纯2-甲基-3-溴噻吩52.3g的无水四氢呋喃溶液140mL，先滴加14mL，再加入0.5mL分析纯碘甲烷，稍后引发格氏反应后，再滴加剩余的2-甲基-3-溴噻吩的无水四氢呋喃溶液，温度维持在45℃左右，滴加完毕后，在40℃搅拌4h，得到2-甲基-3-噻吩溴化镁格氏试剂。

[0061] （2）2-甲基-3-噻吩甲酸乙酯的制备

[0062] 在-20℃，向上述制备的格氏试剂中加入催化剂溴化亚铜4.2g（分析纯），搅拌30min后，再滴加分析纯氯甲酸乙酯45mL的无水四氢呋喃溶液200mL，温度控制在0℃，滴加完毕后，在0℃以下搅拌2h，自然升至室温。反应完成后，在冰水浴下将反应液缓慢加入饱和氯化铵水溶液450mL中，搅拌30min，静置分层，水层用乙酸乙酯250mL萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤2次，再用水洗1次，用无水硫酸镁干燥，有机相浓缩得到粗产品，再减压蒸馏得到2-甲基-3-噻吩甲酸乙酯42.1g，计算收率为83.4%，通过Agilent1100液相色谱仪得到2-甲基-3-噻吩甲酸乙酯产品纯度为98.2%。

[0063] 实施例4-7

[0064] 实施例4-7与实施例3不同之处在于镁屑与2-甲基-3-溴噻吩的摩尔比如下面表1所示，其它条件和方法都与实施例3一样。

[0065] 表1

[0066]

[0067] 由实施例3-7可以看出，镁屑/2-甲基-3-溴噻吩（摩尔比）≥1.4（实施例3中镁屑/2-甲基-3-溴噻吩（摩尔比）为1.4），产率较高，在83%以上。

[0068] 实施例8

[0069] 2,4,5-三甲基-3-噻吩甲酸乙酯的制备

[0070] （1）2,4,5-三甲基-3-噻吩碘化镁格氏试剂的制备

[0071] 将反应瓶置换成惰性气体氛围，向反应瓶中加入镁屑6.8g和无水乙醚溶液（刚好覆盖镁屑即可），启动机械搅拌，在常温下向反应瓶中加入分析纯2,4,5-三甲基-3-碘噻吩50.4g的无水乙醚溶液100mL，先滴加10mL，再加入0.3mL分析纯1,2-二溴乙烷，稍后引发格氏反应后，再滴加剩余的2,4,5-三甲基-3-碘噻吩的无水乙醚溶液，温度维持在45℃左右，滴加完毕后，在40℃搅拌5h，得到2,4,5-三甲基-3-噻吩碘化镁格氏试剂。

[0072] （2）2,4,5-三甲基-3-噻吩甲酸乙酯的制备

[0073] 在-20℃，向上述制备的格氏试剂中加入催化剂碘化亚铜3.8g（分析纯），搅拌30min后，再滴加分析纯氯甲酸乙酯31mL的无水乙醚溶液100mL，温度控制在0℃，滴加完毕后，在0℃以下搅拌3h，自然升至室温。反应完成后，在冰水浴下将反应液缓慢加入饱和氯化铵水溶液300mL中，搅拌30min，静置分层，水层用二氯甲烷220mL萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤2次，再用水洗1次，用无水硫酸镁干燥，有机相浓缩得到粗产品，再减压蒸馏得到2,4,5-三甲基-3-噻吩甲酸乙酯32.5g，计算收率为82.1%，通过Agilent1100液相色谱仪得到2,4,5-三甲基-3-噻吩甲酸乙酯产品纯度为97.8%。

[0074] 实施例9

[0075] 2-乙基-4-甲氧基-3-噻吩甲酸乙酯的制备

[0076] （1）2-乙基-4-甲氧基-3-噻吩溴化镁格氏试剂的制备

[0077] 将反应瓶置换成惰性气体氛围，向反应瓶中加入镁屑4.1g和无水乙醚溶液（刚好覆盖镁屑即可），启动机械搅拌，在常温下向反应瓶中加入分析纯2-乙基-4-甲氧基-3-溴噻吩26.5g的无水乙醚溶液70mL，先滴加7mL，再加入0.1mL分析纯1,2-二溴乙烷，稍后引发格氏反应后，再滴加剩余的2-乙基-4-甲氧基-3-溴噻吩的无水乙醚溶液，温度维持在55℃左右，滴加完毕后，在45℃搅拌5h，得到2-乙基-4-甲氧基-3-噻吩溴化镁格氏试剂。

[0078] （2）2-乙基-4-甲氧基-3-噻吩甲酸乙酯的制备

[0079] 在-20℃，向上述制备的格氏试剂中加入催化剂溴化亚铜1.7g（分析纯），搅拌30min后，再滴加分析纯氯甲酸乙酯16mL的无水乙醚溶液60mL，温度控制在0℃，滴加完毕后，在0℃下搅拌2h，自然升至室温。反应完成后，在冰水浴下将反应液缓慢加入饱和硝酸铵水溶液160mL中，搅拌30min，静置分层，水层用乙酸乙酯100mL萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤2次，再用水洗1次，用无水硫酸钠干燥，有机相浓缩得到粗产品，再减压蒸馏得到2-乙基-4-甲氧基-3-噻吩甲酸乙酯21.2g，计算收率为82.4%，通过Agilent1100液相色谱仪得到2-乙基-4-甲氧基-3-噻吩甲酸乙酯产品纯度为97.6%。

[0080] 实施例10

[0081] 2-苯基-3-噻吩甲酸乙酯的制备

[0082] （1）2-苯基-3-噻吩溴化镁格氏试剂的制备

[0083] 将反应瓶置换成惰性气体氛围，向反应瓶中加入镁屑10.2g和无水四氢呋喃溶液（刚好覆盖镁屑即可），启动机械搅拌，在常温下向反应瓶中加入分析纯2-苯基-3-溴噻吩71.7g的无水四氢呋喃溶液150mL，先滴加15mL，再加入0.4mL分析纯1,2-二溴乙烷，稍后引发格氏反应后，再滴加剩余的2-苯基-3溴噻吩的无水四氢呋喃溶液，温度维持在50℃左右，滴加完毕后，在45℃搅拌4h，得到2-苯基-3-噻吩溴化镁格氏试剂。

[0084] （2）2-苯基-3-噻吩甲酸乙酯的制备

[0085] 在-20℃，向上述制备的格氏试剂中加入催化剂溴化亚铜4.3g（分析纯），搅拌20min后，再滴加分析纯氯甲酸乙酯42.8mL的无水四氢呋喃溶液150mL，温度控制在0℃，滴加完毕后，在0℃下搅拌2h，自然升至室温。反应完成后，在冰水浴下将反应液缓慢加入饱和硝酸铵水溶液400mL中，搅拌30min，静置分层，水层用乙酸乙酯240mL萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤2次，再用水洗1次，用无水硫酸钠干燥，有机相浓缩得到粗产品，再减压蒸馏得到2-苯基-3-噻吩甲酸乙酯57.7g，计算收率为82.8%，通过Agilent1100液相色谱仪得到2-苯基-3-噻吩甲酸乙酯产品纯度为97.6%。

[0086] 对比例

[0087] 下面用现有技术方法合成3-噻吩甲酸乙酯

[0088] 在氮气保护下，向反应瓶中加入3-溴噻吩10g和无水四氢呋喃50mL，在-78℃以下逐滴加入2.5M/L的正丁基锂45mL溶液，滴加完毕，升温至-15℃反应2h。在-78℃向上面反应混合物中通入CO2气体，直至反应体系达到饱和为止（以反应体系开始冒泡判定）。停止通气后，反应体系升至室温，加水至固体完全溶解后，再用浓盐酸酸化至有固体析出，过滤，真空干燥，得白色结晶固体3-噻吩甲酸6.3g，计算收率为80%，通过Agilent1100液相谱仪得到产品纯度为98.2%。

[0089] 向反应器中加入3-噻吩甲酸6.3g、二甲氨基吡啶60.2g和乙醇120mL，在0℃下，向反应器中缓慢滴加亚硫酰氯9.1mL，滴加完毕后，搅拌48h。将反应液浓缩，得到的粗产品用柱色谱纯化，得到无色液体3-噻吩甲酸乙酯6g，计算收率为78%，产品总收率为63%，通过Agilent1100液相谱仪得到产品纯度为96.8%。

[0090] 将上述现有技术方法制备的3-噻吩甲酸乙酯与实施例2中制备的3-噻吩甲酸乙酯比较，结果如下：

[0091]本发明产品 现有技术产品
产量 20g 6g
收率 83.5% 63%
纯度 98.6% 96.8%
成本 2.4元/g 5.2元/g

[0092] 从上述对比可以明显看出，本发明将3-溴噻吩先制成格氏试剂，再在一价铜盐催化下，与氯甲酸乙酯反应得到的产品，比现有技术得到的产品，产品收率提高30%左右，产品纯度明显高于现有技术的产品纯度，同时本发明的制备步骤少，制备成本不到现有技术的一半。因此，用本发明的方法制备3-噻吩甲酸乙酯类化合物，有益效果十分显著。

[0093] 以上仅是本发明的具体应用范例，对本发明的保护范围不构成任何限制。凡采用等同变换或者等效替换而形成的技术方案，均落在本发明权利保护范围之内。