双丙戊酸钠肠溶片芯及其制备方法和其应用

摘要

本发明涉及双丙戊酸钠肠溶片芯及其制备方法和其应用，所述的双丙戊酸钠肠溶片芯适合干法制粒，所述片芯的组成为：双丙戊酸钠20～70%，填充剂10～70%，崩解剂0.5～20%，抗粘剂5～20%，滑石粉0.5～10%，硬脂酸镁0.5～5%，其中，所述的抗粘剂选自二氧化硅、微粉硅胶、沉淀二氧化硅的任一种或其组合。本发明制备出的双丙戊酸钠肠溶片体外释药完全，体外溶出速度和释药率均较高，质量稳定，具有更好的稳定性和安全性。本发明的干法制粒方法具有工艺简便易行、成本低廉，易于大生产、环保等优点。

权利要求

1.一种双丙戊酸钠肠溶片芯，所述的双丙戊酸钠肠溶片芯适合干法制粒，所述片芯的组成为：双丙戊酸钠 20 ～ 70% ；

填充剂 10 ～ 70% ；

崩解剂 0.5 ～ 20% ；

抗粘剂 10 ～ 20% ；

滑石粉 0.5 ～ 10% ；

硬脂酸镁 0.5 ～ 5%，

其中，所述的抗粘剂选自二氧化硅、微粉硅胶、沉淀二氧化硅的任一种或其组合。将双丙戊酸钠、填充剂、崩解剂和占抗粘剂总量20%-80% 的抗粘剂混合均匀制备组合物，将该组合物进行干法制粒得到适合压片的颗粒。

2.根据权利要求1 所述的双丙戊酸钠肠溶片芯，所述片芯的组成为：双丙戊酸钠 40 ～ 60% ；

填充剂 10 ～ 50% ；

崩解剂 0.5 ～ 20% ；

抗粘剂 10 ～ 12.5% ；

滑石粉 0.5 ～ 10% ；

硬脂酸镁 0.5 ～ 5%，

其中，所述的抗粘剂选自二氧化硅、微粉硅胶、沉淀二氧化硅的任一种或其组合。

3. 根据权利要求1 或2 所述的双丙戊酸钠肠溶片芯，所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、碳酸钙、甘露醇、蔗糖、糊精中的任一种或其组合。

4. 根据权利要求1-3 任一项所述的双丙戊酸钠肠溶片芯，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的任一种或其组合。

5. 一种双丙戊酸钠肠溶片芯的制备方法，所述双丙戊酸钠肠溶片芯适合干法制粒，所述的制备方法包含以下步骤：

1）将双丙戊酸钠、填充剂、崩解剂和占抗粘剂总量20%-80% 的抗粘剂混合均匀后，将混合物进行制粒、整粒，制得整粒颗粒；

2）将步骤1）制得的整粒颗粒、余量的抗粘剂、滑石粉、硬脂酸镁混合均匀后，压片，即得。

6. 一种双丙戊酸钠肠溶片，所述的双丙戊酸钠肠溶片由权利要求1-4 任一项所述的片芯或权利要求5 制得的片芯和肠溶包衣组成。

说明书

双丙戊酸钠肠溶片芯及其制备方法和其应用

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及双戊酸钠肠溶片芯及其制备方法和其应用。

背景技术

[0002] 世界卫生组织(WHO)将癫痫定义为慢性脑部疾病，本质是异常放电，并具有反复发作性。全球有5000万癫痫患者。我国的癫痫患者约在 800万以上，终身患病率为0.7%，每年新发病例达 40万例左右。

[0003] 自1912年苯巴比妥(phenobarbitone)成为首个癫痫治疗药物以来，约有17种药物用于治疗癫痫。其中，丙戊酸盐具有更好的安全性，无须监测血药浓度，副作用低，患者耐受性更好，而成为心境稳定剂中的主要用药。目前，临床普遍使用双丙戊酸钠的肠溶片剂。与丙戊酸钠相比，双丙戊酸钠的胃肠道副反应更轻、药物相互作用较少，进而取代了丙戊酸钠的市场地位。

[0004] 市售的双丙戊酸钠肠溶片主要采用湿法制粒制备。双丙戊酸钠极易吸湿且在水溶液条件下不稳定，易水解成丙戊酸和丙戊酸钠，故湿法制粒过程中不宜选用水做溶剂，因而改用有机溶剂时而导致溶剂残留和环境污染。

[0005] CN101693113A公开了一种双丙戊酸钠药物组合物，按下述重量比配制而成：双丙戊酸钠15%-80%，β-环糊精20%-60%，交联羧甲基纤维素钠3%-20%，微晶纤维素10%-70%，乳糖10%-30%，预胶化淀粉2%-20%，滑石粉1%-50%，硬脂酸镁0.1-5%，包衣粉1%-30%。该组合物将双丙戊酸钠分散于β-环糊精中，以期改善原料药的流动性和溶出速率，其制备过程复杂，重现性差、成本相对较高、不利于工业化生产，且其片剂的体外释放速度和体外释放速率不够理想。

[0006] 干法制粒技术勿需使用任何溶剂，工艺相对简单环保。但干法制粒技术对物料的物化性质具有较高的要求。在干法制粒过程中，双丙戊酸钠暴露在空气中易吸收空气中的水分而呈现油化，既不利于强压造粒，又易水解成丙戊酸和丙戊酸钠而造成片剂的相关物质含量过高，产品质量不合格。因此，研究适合双丙戊酸钠干法制粒的药物组合物组成及其制备方法具有十分重要的意义。

发明内容

[0007] 本发明的目的在于提供一种双丙戊酸钠肠溶片芯，所述的双丙戊酸钠肠溶片芯适合干法制粒，所述片芯的组成为：

[0008] 双丙戊酸钠 20～70%；

[0009] 填充剂 10～70%；

[0010] 崩解剂 0.5～20%；

[0011] 抗粘剂 5～20%；

[0012] 滑石粉 0.5～10%；

[0013] 硬脂酸镁 0.5～5%，

[0014] 其中，所述的抗粘剂选自二氧化硅、微粉硅胶、沉淀二氧化硅的任一种或其组合。

[0015] 本发明的优选技术方案中，所述片芯的组成为：

[0016] 双丙戊酸钠 40～60%；

[0017] 填充剂 10～50%；

[0018] 崩解剂 0.5～20%；

[0019] 抗粘剂 8～12.5%；

[0020] 滑石粉 0.5～10%；

[0021] 硬脂酸镁 0.5～5%，

[0022] 其中，所述的抗粘剂选自二氧化硅、微粉硅胶、沉淀二氧化硅的任一种或其组合。

[0023] 本发明的优选技术方案中，所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、碳酸钙、甘露醇、蔗糖、糊精中的任一种或其组合。

[0024] 本发明的优选技术方案中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的任一种或其组合。

[0025] 本发明的另一目的在于提供双丙戊酸钠肠溶片芯的制备方法，所述双丙戊酸钠肠溶片芯适合干法制粒，所述片芯的组成为：

[0026] 双丙戊酸钠 20～70%，优选40～60%；

[0027] 填充剂 10～70%，优选10～50%；

[0028] 崩解剂 0.5～20%；

[0029] 抗粘剂 5～20%，优选8～12.5%；

[0030] 滑石粉 0.5～10%；

[0031] 硬脂酸镁 0.5～5%，

[0032] 其中，所述的抗粘剂选自二氧化硅、微粉硅胶、沉淀二氧化硅的任一种或其组合，所述的制备方法包含以下步骤：

[0033] 1）将双丙戊酸钠、填充剂、崩解剂和占抗粘剂总量20%-80%的抗粘剂混合均匀后，将混合物进行制粒、整粒，制得整粒颗粒；

[0034] 2）将步骤1）制得的整粒颗粒、余量的抗粘剂、滑石粉、硬脂酸镁混合均匀后，压片，即得。

[0035] 本发明的另一目的在于提供一种双丙戊酸钠肠溶片，所述的双丙戊酸钠肠溶片由本发明所述的片芯和肠溶包衣组成。

[0036] 本发明的另一目的在于提供双丙戊酸钠肠溶片芯或双丙戊酸钠肠溶片用于制备治疗癫痫、躁狂、偏头痛、双向情感障碍的药物中的应用。

[0037] 为了清楚地表述本发明的保护范围，本发明对术语进行如下界定：

[0038] 本发明所述的有关物质是指任何影响药物纯度的物质，包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。

[0039] 本发明所述的总杂是指所有杂质的总和。

[0040] 本发明所述的最大单杂是指未知杂质中单一最大的杂质。

[0041] 本发明所述的溶出度测定方法包括下述步骤：

[0042] 1）溶出方法：取待测样品、参比例和对比例药品各6粒，照释放度测定法（参见《中华人民共和国药典》附录XD第二法），用溶出度测定法（参见《中华人民共和国药典》附录X C）第二法装置，以900 ml 的0.08 N盐酸溶液（取40ml盐酸，用新沸后的水稀释至5000 ml，用2 mol/L的盐酸溶液调节pH至1.2后，加水稀释至6000ml）为释放介质，转速为50转/min，依法操作，经2小时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取双丙戊酸钠对照品适量，精密称定，加pH7.5磷酸盐缓冲液制成约含丙戊酸0.14mg/ml的对照品溶液。照色谱条件，精密量取供试品溶液与对照品溶液各50µl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算出每片的释放量，限度应小于标示量的10%。

[0043] 取供试品，将其置于900 ml pH 7.5的磷酸盐缓冲液中（取磷酸二氢钾40.83g与氢氧化钠9.84g，加水溶解并稀释至5000ml，用0.08mol/L盐酸溶液调节pH至7.5，加水稀释至6000ml），转速为50转/min，依法操作，分别于15min、20min、30min、45min、60min，取溶液10ml，滤过，取续滤液适量，用pH7.5磷酸盐缓冲液稀释4倍后,作为供试品溶液；另取双丙戊酸钠对照品适量，精密称定，加入pH7.5磷酸盐缓冲液，将其制成约含丙戊酸0.14mg/ml的对照品溶液。照色谱条件，精密量取供试品溶液与对照品溶液各50µl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算出每点的释放量。

[0044] 2）高效液相色谱测定条件

[0045] 照高效液相色谱法测定，以C8（4.6*150mm，5µm）为色谱柱；以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钠3.5g，加水900ml溶解，用磷酸调节pH至3.0后，再用水稀释至1000ml）-乙腈（60：40）为流动相；检测波长为215nm。

[0046] 除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。

[0047] 与现有技术相比，本发明具有如下有益技术效果：

[0048] 1、本发明通过优化双丙戊酸钠肠溶片芯的组成，优选了抗粘剂及其组成，将双丙戊酸钠肠溶片芯的湿法制粒改进为干法制粒，并在制粒过程中加入一定量的抗粘剂（占抗粘剂总量20-80%的抗粘剂）与双丙戊酸钠均匀混合，经制粒、整粒步骤，制得具有一定粘结特性的双丙戊酸钠颗粒，以减少双丙戊酸钠与空气的接触，降低双丙戊酸钠分子间的作用力，进而降低双丙戊酸钠的吸湿性，增加双丙戊酸钠的稳定性，其中，所述的改性剂抗粘剂选自二氧化硅、微粉硅胶、沉淀二氧化硅的任一种或其组合。

[0049] 2、本发明的干法制粒方法将具有一定粘结特性的双丙戊酸钠制粒整粒颗粒与滑石粉、硬脂酸镁、余量的抗粘剂均匀混合后压片，以改善干法制粒物料的流动性，进而制得具有良好流动性、可压缩成型性（即干燥粘合作用）、适合干法制粒的颗粒混合物。

[0050] 3、本发明的干法制粒方法在制粒整粒步骤和均匀混合步骤中均加入适量的抗粘剂，以提高片剂的体外释药率，进而提高片剂的体内生物利用度。

[0051] 4、本发明所提供的双丙戊酸钠肠溶片芯适合干法制粒，且制备出的双丙戊酸钠肠溶片体外释药完全，体外溶出速度和释药率均较高，质量稳定，具有更好的稳定性和安全性。

[0052] 5、本发明的干法制粒方法具有工艺简便易行，片芯的制备过程中不使用有机溶剂，具有成本低廉，易于大生产、环保等优点。

[0053] 具体实施方式

[0054] 以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。

[0055]

[0056] 实施例1-3 双丙戊酸钠肠溶片芯的组成及制备

[0057] 实施例1-3中双丙戊酸钠肠溶片芯的组成见表1。

[0058] 表1（片芯的组成）

[0059]

[0060] 实施例1-3中双丙戊酸钠肠溶片芯制备方法，包括下述步骤：

[0061] 1）制粒：将双丙戊酸钠、填充剂、崩解剂和占抗粘剂总量80%（w/w）、20%（w/w）、50%（w/w）的抗粘剂混合均匀后，投入干压制粒机制粒；所得干压片经单向粉碎机粉碎后，过10-20目筛，所得颗粒经20-40目筛整粒；

[0062] 2）总混、压片：将整粒后的颗粒分别与20%（w/w）、80%（w/w）、50%（w/w）的抗粘剂、滑石粉、硬脂酸镁混合均匀后，压片。

[0063] 实施例1-3的工艺参数见表2。

[0064] 表2

[0065]

[0066] 实施例4-6 双丙戊酸钠肠溶片芯的组成及制备

[0067] 实施例4的制备工艺同实施例1；实施例5的制备工艺同实施例2；实施例6的制备工艺同实施例3。

[0068] 实施例4-6的工艺参数见表3。

[0069] 表3

[0070]

[0071] 测试例1 双丙戊酸钠肠溶片溶出曲线测定

[0072] 1、待测样品：将实施例1-6制得的双丙戊酸钠肠溶片芯按照肠溶包衣处方（参见表4）包被肠溶包衣材料。

[0073] 实施例1-6的肠溶包衣工艺为：取80%乙醇，搅拌状态下，加入PEG-4000至溶解，加入甲基丙烯酸共聚物C型，搅拌至溶解，加入滑石粉分散均匀，得到肠溶包衣液，包衣前过100目筛。设定包衣进风温度为50-55℃，包衣液喷速为1.5g/min，包衣结束后，包衣片干燥30min，即得。

[0074] 实施例1-6制得的双丙戊酸钠肠溶片中肠溶包衣材料的重量占片芯重量的9％（w/w）。

[0075] 将实施例1-6制得的双丙戊酸钠肠溶片芯制备成规格为500mg的双丙戊酸钠肠溶片。

[0076] 表4

[0077]

[0078] 2、参比例：以雅培制药有限公司生产的DEPAKOTE（规格为500mg）为参比制剂。

[0079] 3、对比例：按照CN101693113A中实施例2所述的处方和工艺制备双丙戊酸钠片芯，然后按照本发明的包衣材料和方法包衣后，得规格为500mg的双丙戊酸钠肠溶片。

[0080] 按照本发明所述的溶出度检测方法进行检测，结果如下：

[0081] 1）待测样品和对照品在pH 1.2的盐酸溶液中的释放量均为0；

[0082] 2）待测样品和对照品在pH 7.5的磷酸盐缓冲液中的释放量见表5。

[0083] 表5

[0084]

[0085] 说明：表5中的释放度（w/w%）均为6粒样品释放量的平均值，以双丙戊酸钠的总量为100%计。

[0086] 由表5可见，本发明双丙戊酸钠肠溶片的溶出度明显优于参比制剂和对比制剂，具有更好的生物利用度。

[0087] 测试例2 稳定性考查

[0088] 按照《化学药物稳定性研究技术指导原则》中相关要求，将待测样品置于40℃/RH75%条件下进行6个月的加速试验（温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%），置于25℃/RH60%条件下进行长期试验（温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%）。

[0089] 将测试例1中所述的参比列、实施例1-6制备的双丙戊酸钠肠溶片和对比例所述的样品置上述条件保存，加速试验分别于0、1、2、3、6个月后取样，长期试验分别于0、3、6、9个月后取样，测定有关物质的增长、含量和溶出度，结果见表6和表7。

[0090] 表6 加速试验结果

[0091]

[0092]

[0093] 表7 长期试验结果

[0094]