一种脑组胺H3受体放射性配体的前体及其制备方法

摘要

本发明提供了一种新型组胺H3受体PET配体的前体化合物及其制备方法，其主要用于在后期进行放射合成组胺H3受体的PET放射性配体，并应用于动物脑部PET检测。本发明具有以下优点：1.本发明中的H3受体PET配体的前体化合物，其结构中的碳链结构可以较灵活的转动，另外醚键的旋转能垒的能量很小，在与受体结合时可以调节自身结构以更好地与受体结合点吻合，从而提高结合力。2.合成反应条件不苛刻，反应产率较高，产物易分离纯化。

权利要求

1.一种脑组胺H3受体放射性配体的前体，其特征在于，其通式为：其中，n为1或2；R为硝基或氟，R的位置为2号位或4号位。

2.根据权利要求1所述的脑组胺H3受体放射性配体的前体，其特征在于，R为2号位硝基或4号位硝基或2号位氟。

3.根据权利要求1所述的一种脑组胺H3受体放射性配体的前体的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：步骤一，将氟代或硝基苯氧基苯酚和1-溴-3-氯丙烷或1-溴-2-氯乙烷加入到乙腈中，搅拌下溶解，再加入无水碳酸钾，加热，回流后冷却，萃取，干燥，浓缩，快速柱层析，获得产物步骤二，将步骤一获得的产物、(R)-2-甲基吡咯烷、碘化钾和无水碳酸钾加入到乙腈中，加热，回流后冷却，萃取，干燥，浓缩，快速柱层析，获得最终产物

4.根据权利要求3所述的脑组胺H3受体放射性配体的前体的制备方法，其特征在于，所述氟代或硝基苯氧基苯酚的硝基或氟为2号位硝基或4号位硝基或2号位氟。

5.根据权利要求3所述的脑组胺H3受体放射性配体的前体的制备方法，其特征在于，步骤一中，所述加热温度为85-90℃，回流时间为24～48小时；所述氟代或硝基苯氧基苯酚与1-溴-3-氯丙烷或1-溴-2-氯乙烷的摩尔比为1:1～2；氟代或硝基苯氧基苯酚与碳酸钾的摩尔比为1:2～5；氟代或硝基苯氧基苯酚与乙腈的摩尔比为1:0.22～0.44。

6.根据权利要求3所述的脑组胺H3受体放射性配体的前体的制备方法，其特征在于，步骤二中，所述加热温度为85-90℃，回流时间为24～48小时；所述的步骤一的产物与(R)-2-甲基吡咯烷的摩尔比为1:1.2～2；步骤一的产物与碘化钾的摩尔比为1:0.6～

2；步骤一的产物与碳酸钾的摩尔比为1:2～6；步骤一的产物与乙腈的摩尔比为1:0.2～

0.33。

说明书

一种脑组胺H3受体放射性配体的前体及其制备方法

一技术领域

[0001] 本发明涉及一种组胺H3受体PET放射性配体的前体化合物及其制备方法，特别是一种由氟代或硝基苯氧基苯酚连接碳链，再与(R)-2-甲基吡咯烷反应，合成新型组胺H3受体PET放射性配体的前体化合物的方法。二背景技术

[0002] 组胺受体是一类GPCR受体，目前发现有4种组胺受体亚型(H1，H2，H3，H4)，其中组胺H3受体不仅参与脑内组胺的合成、释放与代谢，还参与脑内多种神经递质的调控。组胺H3受体可以调节中枢神经系统的多种神经行为学功能，在学习记忆、癫痫、觉醒与睡眠等都起着重要的作用。组胺H3受体在哺乳动物脑内分布广泛，尤其在中枢神经系统(CNS)中的密度较高，而且在外周神经末梢和一些非神经细胞上也发现有表达。研究结果表明，H3受体拮抗剂与反向激动剂，可以用于治疗不同的神经系统性疾病，包括注意力缺陷多动症、阿尔茨海默氏症、嗜睡症、癫痫、精神分裂症等。为了获取人体组胺H3受体在疾病发病机制中积累或消耗的信息，加快药物临床开发的筛选进程，设计H3受体PET放射性配体具有很重要的临床应用价值。H3受体放射性配体，可通过正电子发射断层扫描（PET）来揭示组胺H3受体在人类大脑中神经精神障碍的过程中的分布和密度变化，并指导前面提到的疾病的治疗药物的用量。

[0003] 现阶段各大药物研发公司正在开发的药物大多为组胺H3受体拮抗剂。许多最初18 11
发现的H3受体激动剂拮抗剂都含咪唑环结构，如 F-FUB-272、 C-UCL-1829、VUF5000、
18
F-fluoroproxyfan(Chart1)等。咪唑的水溶性较大、脂溶性较小，不利于穿透血脑屏障，因此，目前H3受体作用药物研究趋于探索非咪唑类药物。

[0004] 2006年，11C标记的非咪唑类化合物JNJ-10181457(Chart1)被报道为一种具有选择性的H3受体放射性配体，体外实验显示结果非常理想，但体内实验却由于较高的非特异性结合导致结果并不理想。

[0005] 2008年，默克实验室报道了非咪唑类化合物merck1b及merck2b，结果均 表现出良好的体内高特异性结合，在猴子活体内PET实验结果表明，它们可以被用来测量H3受体18
反向激动剂的密度分布，但这些 F标记的甲酰胺类似物的放射化学产率很低、反应步骤多，且含有馏出放射性中间体，不利于最后的自动化合成。

[0006] 2010年，11C-GSK189254是研究人员首次在健康志愿者中使用的一种组胺H3受体PET显像剂，被认为是一种非常有前景的能量化生产的人体组胺H3受体的示踪剂。尽管11 11
C(t1/2=20.3min)标记的 C-GSK189254放射性配体已经进入临床试验阶，科研人员正致力
18
于寻找一种更加高效、特异、且具有较长半衰期的 F(t1/2=109.7min)标记脑组胺H3受体示踪剂。

[0007]

[0008] 前期报道的H3受体PET放射性配体

[0009] （左边一列为咪唑类配体，右边一列为非咪唑类配体）

[0010] 2012年初，包晓峰等人通过PET研究[18F]XB-1在小鼠和猴静脉注射后的情况发现，[18F]XB-1作为PET放射性配体用于猴子，脑部组胺H3受体具有良好的表现性能，包括与人类组胺H3受体的高选择性、高亲合性(Ki=1.9nM)，易穿透血脑屏障、易于放射合成、高脑部摄入量和无放射性氟脱落情况下较大的受体特异信号等。但该化合物存在呋喃环状结构，使得其与受体结合时存在一定的局限性。

[0011]

[0012] [18F]XB-1结构式三发明内容

[0013] 本发明的目的在于提供一种脑组胺H3受体放射性配体的前体及其制备方法，用于在后期进行放射合成组胺H3受体的PET放射性配体，并应用于动物脑部PET检测。

[0014] 实现本发明目的的技术方案为：一种脑组胺H3受体放射性配体的前体，其通式为：

[0015]

[0016] 其中，n为1或2；R为硝基或氟，R的位置为2号位或4号位。

[0017] 一种脑组胺H3受体放射性配体的前体的制备方法，具体步骤如下：

[0018] 步骤一，将氟代或硝基苯氧基苯酚和1-溴-3-氯丙烷或1-溴-2-氯乙烷加入到乙腈有机溶剂中，搅拌下溶解，再加入无水碳酸钾，加热，回流后冷却，萃取，干燥，浓缩，快速柱层析，获得产物。

[0019] 步骤二，将步骤一获得的产物、(R)-2-甲基吡咯烷、碘化钾和无水碳酸钾加入到乙腈有机溶剂中，加热，回流后冷却，萃取，干燥，浓缩，快速柱层析，获得最终产物。

[0020] 其中步骤一获得的产物结构为：

[0021]

[0022] 其反应式如下：

[0023]

[0024] 1A R=2-NO2; 2B n=A R=2-NO2; 2A'n=1R=2-NO2; 3A n=2R=2-NO2; 3A'n=1R=2-NO2;

[0025] 1B R=4-F; 2E n=B R=4-F; 2B'n=1R=4-F; 3B n=2R=4-F; 3B'n=1R=4-F;

[0026] 1C R=4-NO2. 2F n=C R=4-NO2; 2C'n=1R=4-NO2. 3C n=2R=4-NO2; 3C'n=1R=4-NO2.[0027] 其中，第i步反应试剂为：1-溴-3-氯丙烷或1-溴-2-氯乙烷，碳酸钾，乙腈；第ii步反应试剂为：R-2-甲基吡咯烷，碘化钾，碳酸钾，乙腈。其中，1A、1B、1C通过实验室合成得到，即先由氟代或硝基化氯苯与4-羟基苯甲醚发生亲核取代反应，再通过乙酸和氢溴酸水解得到1A、1B、1C。

[0028] 本发明具有以下优点：1.本发明中的H3受体PET配体的前体化合物，其结构中的碳链结构可以较灵活的转动，另外醚键的旋转能垒的能量很小，在与受体结合时可以调节自身结构以更好地与受体结合点吻合，从而提高结合力。2.合成反应条件不苛刻，反应产率较高，产物易分离纯化。四具体实施方式

[0029] 本发明的一种脑组胺H3受体放射性配体的前体，其通式为：

[0030]

[0031] 其中，n为1或2；R为硝基或氟，R的位置为2号位或4号位。优选方案为R为2号位硝基或4号位硝基或2号位氟。

[0032] 本发明的一种脑组胺H3受体放射性配体的前体的制备方法，具体步骤如下：

[0033] 步骤一，将氟代或硝基苯氧基苯酚和1-溴-3-氯丙烷或1-溴-2-氯乙烷加入到乙腈有机溶剂中，搅拌下溶解，再加入无水碳酸钾，加热到85-90℃，回流24～48小时后冷却，萃取，干燥，浓缩，快速柱层析，获得第1步产物；其中，氟代或硝基苯氧基苯酚与1-溴-3-氯丙烷或1-溴-2-氯乙烷的摩尔比为1:1～2；氟代或硝基苯氧基苯酚与碳酸钾的摩尔比为1:2～5；氟代或硝基苯氧基苯酚与乙腈的摩尔比为1:0.22～0.44；所述氟代或硝基苯氧基苯酚的硝基或氟为2号位或4号位，优选方案为R为2号位硝基或4号位硝基或2号位氟。

[0034] 步骤二，将步骤一的产物、(R)-2-甲基吡咯烷、碘化钾和无水碳酸钾加入到 乙腈有机溶剂中，加热到85-90℃，回流24～48小时后冷却，萃取，干燥，浓缩，快速柱层析，获得最终产物；其中，所述的步骤一的产物与(R)-2-甲基吡咯烷的摩尔比为1:1.2～2；所述的步骤一的产物与碘化钾的摩尔比为1:0.6～2；所述的步骤一的产物与碳酸钾的摩尔比为1:2～6；所述的第1步产物与乙腈的摩尔比为1:0.2～0.33。

[0035] 本方法中步骤1产物的产率为43.8～97.5%，步骤2产物的产率为34.9～77.5%。

[0036] 以下实例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。

[0037] 实施例1

[0038] 1.室温下，在50mL圆底烧瓶中加入4-(2-硝基苯氧基)苯酚(500mg，2.16mmol)、碳酸钾(597mg，4.32mmol)和25ml乙腈，再在搅拌中缓慢滴加1-溴-3-氯丙烷(0.427mL，4.32mmol)。将反应混合液，加热到85℃，冷凝回流搅拌38h(TLC薄层色谱跟踪反应进程)。
冷却，减压蒸馏去掉乙腈，萃取掉碳酸钾，浓缩溶液，快速柱层析，得产物1-(4-(3-氯丙氧基)苯氧基)-2-硝基苯573mg，产率为86.1%，产物为黄色油状物质。

[0039] 对产物进行氢谱、碳谱鉴定，其检测结果如下：

[0040] 1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.94(1H,dd,J1=1.50Hz,J1=8.15Hz),7.46(1H,m),7.14(1H,m),7.03(2H,m),6.93(3H,d,J=8.85Hz),4.12(2H,t,J=5.80Hz),3.77(2H,t,J=6.30Hz),2.26(2H,m).

[0041] 13CNMR(CDCl3):156.01,151.91,148.87,140.75,134.24,125.74,122.48,121.18,119.13,115.90,64.87,41.64,32.30ppm.

[0042] 2.室温下，在50mL圆底烧瓶中加入1-(4-(3-氯丙氧基)苯氧基)-2-硝基苯(450mg，1.46mmol)、碘化钾(145mg，0.876mmol)、碳酸钾(605mg，4.38mmol)和25ml乙腈，再在搅拌中缓慢滴加(R)-2-甲基吡咯烷(177μL，1.75mmol)。将反应混合液加热到85℃，冷凝回流搅拌48h（TLC薄层色谱跟踪反应进程）。冷却，减压蒸馏去掉乙腈，萃取掉碳酸钾和碘化钾，浓缩溶液，快速柱层析，得产物(R)-2-甲基-1-(3-(4-(2-硝基苯氧基)苯氧基)丙基)吡咯烷237mg，产率为45.5%，产物为浅黄色油状物质。

[0043] 对产物进行氢谱、碳谱及质谱鉴定，其检测结果如下：

[0044] 1HNMR(500MHz，CDCl3):δ7.92(1H,dd,J1=1.30Hz,J1=8.15Hz),7.44(1H,m),7.12(1H,m),7.01(2H,m),6.92(3H,m),4.03(2H,m),3.20(1H,m),3.01(1H,m), 2.35(1H,m),2.23(1H,m),2.16(1H,m),2.04(2H,m),1.92(1H,m),1.80(1H,m),1.71(1H,m),1.45(1H,m),1.12(
3H,d,J=6.00Hz).

[0045] 13CNMR(CDCl3):δ156.35,152.06,148.50,140.66,134.12,125.71,122.27,121.18,118.94,115.8567.00,60.43,54.06,50.85,32.76,28.59,21.73,19.00ppm.

[0046] MS,[M+H]+,357.17;calculated for C19H22N2O4,[M++H],357.19.

[0047] 实施例2

[0048] 1.室温下，在50mL圆底烧瓶中加入4-(2-硝基苯氧基)苯酚(1g，4.32mmol)、碳酸钾(4.48g，21.6mmol)和30ml乙腈，再在搅拌中缓慢滴加1-溴-2-氯乙烷(0.358mL，4.32mmol)。将反应混合液，加热到85℃，冷凝回流搅拌33h(TLC薄层色谱跟踪反应进程)。
冷却，减压蒸馏去掉乙腈，萃取掉碳酸钾，浓缩溶液，快速柱层析，得产物1-(4-(2-氯乙氧基)苯氧基)-2-硝基苯555mg，产率为43.8%，产物为淡黄色油状物质。

[0049] 对产物进行氢谱、碳谱鉴定，其检测结果如下：

[0050] 1HNMR(CDCl3):δ7.92(1H,dd,J1=1.60Hz,J2=8.15Hz),7.45(1H,m),7.13(1H,m),7.02(2H,m),6.92(3H,m),4.22(2H,t,J=5.80Hz),3.82(2H,t,J=5.85Hz)ppm.

[0051] 13CNMR(CDCl3):δ155.44,151.75,149.31,140.78,134.29,125.78,122.62,121.17,119.25,116.21,68.67,42.18ppm.

[0052] 2.室温下，在50mL圆底烧瓶中加入1-(4-(2-氯乙氧基)苯氧基)-2-硝基苯(300mg，1.02mmol)、碘化钾(378mg，2.04mmol)、碳酸钾(846mg，7.12mmol)和20ml乙腈，再在搅拌中缓慢滴加(R)-2-甲基吡咯烷(206μL，2.04mmol)。将反应混合液加热到90℃，冷凝回流搅拌40h（TLC薄层色谱跟踪反应进程）。冷却，减压蒸馏去掉乙腈，萃取掉碳酸钾和碘化钾，浓缩溶液，快速柱层析，得产物(R)-2-甲基-1-(2-(4-(2-硝基苯氧基)苯氧基)乙基)吡咯烷253mg，产率为72.5%，产物为深黄色油状物质。

[0053] 对产物进行氢谱、碳谱及质谱鉴定，其检测结果如下：

[0054] 1HNMR(CDCl3):δ7.92(1H,d,J=8.10Hz),7.45(1H,m),7.12(1H,t,J=7.90Hz),6.99(2H,m),6.92(3H,t,J=7.95Hz),4.17(2H,t,J=4.95Hz),3.34(1H,m),3.28(1H,m),2.67(1H,m),2.60(1H,m),2.44(1H,m),2.00(1H,m),1.88(1H,m),1.78(1H,m),1.53(1H,m),1.23(3H,d,J=6.10Hz)ppm.

[0055] 13CNMR(CDCl3):δ155.89,151.97,148.80,140.71,134.17,125.75,122.37, 121.19,119.05,115.93,67.10,61.17,54.82,52.71,32.29,21.89,18.62ppm.

[0056] MS,[M+H]+,328.08;calculated for C19H22N2O4,[M++H],343.16.

[0057] 实施例3

[0058] 1.按实施例1步骤1所述的方法实施，不同的是所用底物和试剂为：4-(4-氟苯氧基)苯酚(408mg，2mmol)、碳酸钾(553mg，4mmol)、1-溴-3-氯丙烷(0.396mL，4mmol)、10ml乙腈，反应温度为87℃，回流时间为43h，得产物547mg，产率为97.5%，产物1-(4-(3-氯丙氧基)苯氧基)-4-氟苯为浅黄色油状物质。

[0059] 对产物进行氢谱、碳谱及氟谱鉴定，其检测结果如下：

[0060] 1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.03～6.99(2H,m),6.98～6.89(6H,m),4.11(2H,t,J=5.90Hz),3.78(2H,t,J=6.35Hz),2.25(2H,m)ppm.

[0061] 13CNMR(CDCl3):159.41,157.50,155.05,150.96,120.38,119.34,116.37,115.70,64.84,41.66,32.40ppm.

[0062] 19FNMR(CDCl3):-121.20ppm.

[0063] 2.按实施例1步骤2所述的方法实施，不同的是所用底物和试剂为：1-(4-(3-氯丙氧基)苯氧基)-4-氟苯(500mg，1.8mmol)、碘化钾(296mg，1.8mmol)、碳酸钾(1.480g，10.8mmol)、(R)-2-甲基吡咯烷(252μL，2.7mmol)、20ml乙腈，反应温度为89℃，回流时间为38h，得产物(R)-1-(3-(4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙基)-2-甲基吡咯烷443mg，产率为
75.4%，产物为浅黄色油状物质。

[0064] 对产物进行氢谱、碳谱、氟谱及质谱鉴定，其检测结果如下：

[0065] 1HNMR(CDCl3):δ7.00～6.93(2H,m),6.92～6.86(6H,m),4.01(2H,m),3.22(1H,m),3.01(1H,m),2.35(1H,m),2.23(1H,m),2.17(1H,m),2.02(2H,m),1.92(1H,m),1.80(1H,m),1.71(1H,m),1.46(1H,m),1.13(3H,d,J=6.15Hz)ppm.

[0066] 13CNMR(CDCl3):δ159.32,157.41,155.34,150.62,120.32,119.19,116.26,115.65,66.99,60.55,54.07,50.94,32.74,28.60,21.72,18.93ppm.

[0067] 19FNMR(CDCl3):-121.41ppm.

[0068] MS,[M+H]+,330.07;calculated for C20H24FNO2,[M++H],330.18.

[0069] 实施例4

[0070] 1.按实施例1步骤1所述的方法实施，不同的是所用底物和试剂为：4-(4-氟苯氧基)苯酚(530mg，2.6mmol)、碳酸钾(1.078g，7.8mmol)、1-溴-2-氯乙烷(0.433mL，5.2mmol)、10ml乙腈，反应温度为87℃，回流时间为45h，得产物 330mg，产率为47.7%，产物
1-(4-(2-氯乙氧基)苯氧基)-4-氟苯为浅黄色油状物质。

[0071] 对产物进行氢谱、碳谱及氟谱鉴定，其检测结果如下：

[0072] 1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.04～6.99(2H,m),6.97～6.90(6H,m),4.22(2H,t,J=5.85Hz),3.82(2H,t,J=5.85Hz)ppm.

[0073] 13CNMR(CDCl3):159.48,157.56,154.45,151.44,120.31,119.49,116.38,116.06,68.72,42.12ppm.

[0074] 19FNMR(CDCl3):-120.89ppm.

[0075] 2.按实施例1步骤2所述的方法实施，不同的是所用底物和试剂为：1-(4-(2-氯乙氧基)苯氧基)-4-氟苯(320mg，1.2mmol)、碘化钾(199mg，1.2mmol)、碳酸钾(498mg，3.6mmol)、(R)-2-甲基吡咯烷(146μL，1.44mmol)、20ml乙腈，反应温度为88℃，回流时间为47h，得产物(R)-1-(2-(4-(4-氟苯氧基)苯氧基)乙基)-2-甲基吡咯烷263mg，产率为
69.2%，产物为淡橙色油状物质。

[0076] 对产物进行氢谱、碳谱、氟谱及质谱鉴定，其检测结果如下：

[0077] 1HNMR(CDCl3):δ7.01～6.96(2H,m),6.93～6.87(6H,m),4.09(2H,m),3.24(2H,m),2.53(1H,m),2.43(1H,m),2.29(1H,m),1.92(1H,m),1.81(1H,m),1.71(1H,m),1.42(1H,m),1.15(3H,d,J=6.10Hz)ppm.

[0078] 13CNMR(CDCl3):δ159.32,157.44,155.14,150.73,120.27,119.26,116.27,115.67,67.69,60.56,54.07,52.97,32.51,21.99,19.18ppm.

[0079] 19FNMR(CDCl3):-121.33ppm.

[0080] MS,[M+H]+,316.06;calculated for C19H22N2O4,[M++H],316.16.

[0081] 实施例5

[0082] 1.按实施例1步骤1所述的方法实施，不同的是所用底物和试剂为：4-(4-硝基苯氧基)苯酚(500mg，2.16mmol)、碳酸钾(896mg，6.48mmol)、1-溴-3-氯丙烷(0.427mL，4.32mmol)、25ml乙腈，反应温度为90℃，回流时间为24h，得产物1-(4-(3-氯丙氧基)苯氧基)-4-硝基苯563mg，产率为84.7%，产物为浅棕色固体。

[0083] 对产物进行氢谱、碳谱鉴定，其检测结果如下：