獐宝在制备预防和治疗胃癌及其前期病变的药物中的用途

摘要

本发明公开了獐宝在制备预防和治疗胃癌及其前期病变的药物中的用途。獐宝是从哺乳期幼獐腺胃中取出的乳积块，味甘平，有健脾和胃、消食导滞、强身延年之功效，可用于制备提高免疫力以及防治胃癌及其前期病变的药物组合物及制剂。

权利要求

1.獐宝在制备用于预防和/或治疗粘膜癌前病变的药物组合物中的用途，其中粘膜癌前病变为胃癌前期病变。

2.如权利要求1所述的用途，其中药物组合物中獐宝作为唯一活性成分，还含有药学上可接受的载体或赋形剂。

3.如权利要求1所述的用途，其中獐宝作为第一活性剂，所述药物组合物中还含有第二活性剂，第二活性剂选自党参、白术、茯苓、薏苡仁、橘络、人参、黄芪、虫草菌丝。

4.如权利要求2所述的用途，其中药物组合物被制备成适于人或动物使用剂型，所述剂型选自溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸。

说明书

獐宝在制备预防和治疗胃癌及其前期病变的药物中的用途

技术领域

[0001] 本发明涉及一种药用活性成分在制备药物中的应用，尤其涉及獐宝在制备药物中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

[0002] 獐宝属于名贵稀有药材，是从哺乳期幼獐腺胃中取出的乳积块。据《本草纲目》记载，獐宝性温，味甘平，有健脾和胃、消食导滞、强身延年之功效。

[0003] 经检测分析，獐宝的蛋白质含量达39％，同时含有牛黄酸和苏氨酸等17种氨基酸，其中7种为人体必需的氨基酸，且含量高于一般的奶制品，其中以谷氨酸、脯氨酸、缬氨酸和赖氨酸的含量尤高；无机元素分析的结果表明，獐宝的钙质含量较高，每100克干粉含959.5mg，铜、锰的含量为其它食品的数倍，锌、镁的含量与奶制品相当，獐宝含免疫球蛋白量高达28.5％。

[0004] 通过对实验小鼠的研究证明，獐宝可提高小鼠胃蛋白酶的活力，并可非常显著地提高脾虚小鼠血清胃泌素含量。对小鼠小肠推进功能的测定显示，獐宝可明显促进小肠蠕动。獐宝的传统应用为促进消化功能和治疗消化不良症。

[0005] 胃癌是常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率在我国皆居于恶性肿瘤的前列。胃粘膜上皮细胞的癌变是一个渐进过程，常经历多年的持续胃癌癌前病变阶段，有些病人最终会演变为胃癌。因此预防或治疗胃癌前期病变，阻止癌前病变转化为恶性胃癌是防治胃癌的一个重要途径，对于降低我国癌症发病率和病人死亡率具有重要意义。本发明人经过锐意研究，尤其是对于獐宝在胃癌前期病变的治疗作用及治疗机理的研究发现，獐宝可以很好地防治胃癌前期病变进而预防胃癌的发生，拓宽了獐宝的应用领域，也为胃癌的预防和治疗提供了新的治疗方案。

发明内容

[0006] 按照本发明的第一方面，提供獐宝在制备用于预防或治疗胃癌前期病变的药物中的用途。

[0007] 按照本发明的另一方面，提供含有獐宝的药物组合物，由活性成分獐宝与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制成。

[0008] 本发明的獐宝可以采用本领域公知的方法获得，例如驯养繁殖三代以上的乳獐在吮吸獐奶后胃部，尤其是皱胃(腺胃)会中形成乳白色固体或半固体块状物，经手术取出后干燥即得。

[0009] 本发明所具体采用的獐宝均为市售产品。

[0010] 本发明所述的药物组合物中獐宝可以作为第一活性剂，药物组合物中还可以含有第二活性剂，第二活性剂选自党参、白术、茯苓、薏苡仁、橘络、人参、黄芪、虫草菌丝。

[0011] 本发明所述药物组合物的最小剂量单元所含獐宝的量为30mg。

[0012] 本发明的产品包括含有獐宝的涉及预防和/或治疗胃黏膜癌前病变、防治胃癌相关应用的药品和保健品。

[0013] 本发明还涉及预防和/或治疗其它粘膜如膀胱、宫颈、子宫、小肠或大肠、口腔、鼻咽、食管等的癌前病变的药物组合物和制药用途。

[0014] 本发明的药物组合物可以制成适于人或动物使用的任何剂型。给药途径可为肠道或非肠道途径，如：口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂、微乳、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂、搽剂等；固体制剂可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片等)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体制剂可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。制剂可以制成普通制剂、也可以是缓释剂、控释剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

[0015] 本发明的剂型可使用药物制剂工艺学中惯常使用的任何方法生产，没有特别限制。

[0016] 本发明人采用化学致癌物诱导大鼠胃粘膜良性增生/癌前病变/胃恶性癌症模型，研究了獐宝抑制化学致癌物两导的大鼠胃粘膜良性增生→胃黏膜癌前病变→胃恶性肿瘤的发生发展过程、预防胃癌前病变和恶性胃癌发生的作用，证明獐宝可以明显抑制胃粘膜的肠上皮化生，减轻胃基底细胞的不典型增生等癌前病变，减少胃肿瘤生长，减少恶性肿瘤发生率。证明了獐宝有防治胃癌前期病变，预防胃恶性癌发生的作用。

[0017] 本发明经大鼠试验证明，獐宝能够提高化学致癌物诱导的大鼠体重，抑制胃黏膜细胞增生，降低胃黏膜癌前病变不典型增生、肠上皮化生的发生率，减少胃恶性肿瘤发生率。

具体实施方式

[0018] 下面结合具体实施例对本发明做进一步的详细说明。

[0019] 实施例1：獐宝水溶液的制备

[0020] 本发明中的药物有效成分獐宝可以采用本领域公知的方法获得，例如驯养繁殖三代以上的乳獐在吮吸獐奶后胃部，尤其是皱胃(腺胃)会中形成乳白色固体或半固体块状物，经手术取出后干燥即得。

[0021] 1.选一头十二日龄的驯养繁殖三代以上的乳獐以獐乳人工授乳饲养。三小时后，该乳獐腺胃部位可摸到硬块；

[0022] 2.将乳獐麻醉消毒，带入无菌手术室，固定于手术台，进行活体手术，剖开腺胃，取出乳白色固体或半固体块状物，干燥、粉碎，过200目筛，即获得能够用于本发明使用的獐宝。

[0023] 3.獐宝水溶液剂量：大鼠等效剂量＝人一日剂量*0.018*5(人标准体重70公斤计算)，等效剂量的0.5倍作为小剂量，等效剂量为中剂量，两倍为大剂量。獐宝水溶液以4℃冰箱中保存，使用时加热至15℃左右使用。

[0024] 本发明中的药物有效成分獐宝也可以市售产品，以下实验例所用獐宝即为市售产品。

[0025] 实验例

[0026] 分组：清洁级Wistar雄性大鼠42只，体重在180g-220g之间。在实验室适应性喂养7天，室温控制在18-25℃之间，显示正常生长后禁食不禁水12小时再称重，用随机法和随机区组分组法，将大鼠分为空白组8只、模型组34只，对模型组采用MNNG溶液自由饮用合饥饱失常造模，从模型组随机选取2只大鼠，进行剖腹取胃观察胃粘膜的情况，确认造模成功后，将32只大鼠随机分为模型对照组、獐宝小剂量组、中剂量组、大剂量组，每组各8只。

[0027] 胃癌前病变(PLGC)大鼠造模：采用以MNNG为主要因素，联合其他方法的造模方法造模。采用MNNG自由饮水法配合抑酸、饥饱失常及脱氧胆酸钠、乙醇灌胃法联合造模。先把MNNG用蒸馏水配制为1g/L浓度的储存液，每周配置一次，避光、冷藏保存，装入贴有黑色避光纸的饮水瓶，供大鼠自由饮用。除空白组大鼠以外，其余各组大鼠词料中加用0.03％的盐酸雷尼替丁，给予饥饱相间喂养，进食2天，禁食1天，进食2天后的当天下午用20mmol/L脱氧胆酸钠溶液以剂量10mL/kg灌胃；禁食1天的当天下午，用40％乙醇10mL/kg灌胃，持续16周。空白组给予等量生理盐水灌胃，普通标准词料。于造模第16周末，从模型组大鼠中随机抽取2只大鼠，取胃窦及胃体组织各一块后，用常规苏木素一伊红染色，用20％福尔马林固定后，光镜下观察到2只大鼠的胃粘膜均有萎缩，且出现肠化和不典型增生变化，以确认成功复制模型。

[0028] 给药：造模16周后獐宝水溶液以25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg剂量灌胃，每日1次，空白组、模型对照组给予10ml/kg生理盐水灌胃，每日1次，治疗组用药时间均为12周。

[0029] HE染色标本采集：处死大鼠后，剖腹取胃，距贲门和幽门1.5cm离断取出全胃，在胃大弯侧剖开全胃，取0.2×2.0cm长条形胃组织，迅速置于4％多聚甲醛溶液中固定24h后，石蜡包埋，备HE染色，光镜下观察胃黏膜的变化。

[0030] 实验结果

[0031] 1、一般情况与体重

[0032] 空白组大鼠神态自如、精力良好，灵活喜动，皮毛光泽，饮食正常；模型对照组大鼠精神萎靡，疲于动弹，皮毛凌乱欠光泽，饮食减少，用药组大鼠均有不同程度的活动及饮食增多，体重增加，皮毛欠光泽，一般状态较空白组大鼠神态、精力欠佳，而其他表现强于模型对照组。

[0033] 表1：实验大鼠12周末体重改变情况

[0034]组别 N(只) 体重(g)
空白组 8 204.65±10.05
模型对照组 8 176.65±6.08*
獐宝低剂量组 8 194.95±11.56**
獐宝中剂量组 8 199.26±10.04***
獐宝高剂量组 8 198.54±11.71**

[0035] 注：与空白组比较*P＜0.01，与模型对照组相比**P＜0.05，***P＜0.01。

[0036] 2、胃黏膜病理

[0037] (1)肉眼观察

[0038] 模型组大鼠胃壁较薄，弹性较差，欠光泽，无粘液，黏膜呈苍白色或灰白色，部分粘膜外观散在出血点及细颗粒样改变；空白组大鼠胃壁弹性良好，有光泽，黏膜表面平整光滑，被覆粘液较多，黏膜呈粉红色；中药低、中、高剂量组胃壁弹性较好，黏膜呈淡红或暗红色，皱襞相对较深，可见少量粘液附着。

[0039] (2)HE染色显微镜观察

[0040] 空白组：胃黏膜上皮完整，细胞形态均一，固有膜内腺体排列整齐紧密，散见少量的淋巴细胞，胃体及胃窦部未见明显的炎细胞浸润。

[0041] 模型对照组：胃黏膜部分腺体萎缩消失，部分腺体出现背靠背或共壁现象，胃小凹延长，固有层内可见炎细胞浸润，浸润可深达黏膜肌层，部分粘膜可见淋巴细胞聚集及淋巴滤泡形成，血管增生，胃窦部腺体排列紊乱增生明显，基底部腺体上皮增生，可见杯状细胞，核深染甚至双核，有中度非典型性增生和肠上皮化生。

[0042] 獐宝低剂量组：胃黏膜腺体排列相对较整齐，细胞形态较均一，腺上皮和腺管分界清楚，部分腺体可见萎缩、肠化，炎细胞浸润主要局限于黏膜浅层，固有腺体保持完整。

[0043] 獐宝中剂量组：胃体、胃窦部粘膜炎症较模型组、獐宝低、高剂量组轻，镜下可见水肿、充血和上皮坏死细胞脱落、淋巴细胞和炎细胞浸润，部分可见少量嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润。

[0044] 獐宝高剂量组：大鼠胃黏膜上皮较模型组完整，细胞形态比较均一，固有膜内腺体排列比较齐密，散见少量的淋巴细胞，腺上皮和腺管分界清楚，炎细胞浸润主要局限于黏膜浅层。

[0045] (3)统计

[0046] 獐宝低剂量组较模型组黏膜病变轻，萎缩性病灶范围小、程度轻，4例腺上皮异型增生(增生为轻、中度2例，中、重度2例)，5例肠上皮化生。獐宝中剂量组较模型组黏膜病变轻，萎缩性病灶范围小、程度轻，4例腺上皮异型增生(增生为轻、中度3例，中、重度1例)，4例肠上皮化生。高剂量组黏膜异型增生和肠上皮化生改善较中、低剂量组明显，3只尚有异型增生(1只中度，2只轻、中度)，4只肠上皮化生。空白组未见异型增生和肠上皮化生及胃黏膜萎缩病变。模型组黏膜病变未见恢复，且有加重趋势，表现为萎缩灶范围加大，异型增生程度加重(其中轻度3只，中度4只，重度1只)，肠上皮化生例数增加为5只。

[0047] 表2：实验大鼠12周末胃粘膜改变情况

[0048]组别 N 萎缩性胃炎 异型增生 肠上皮化生
空白组 8 0 0 0
模型对照组 8 8 8 5
獐宝低剂量组 8 8 4 5