一种高纯度1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪的制备方法

摘要

本发明公开了一种高纯度1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪的制备方法，包括如下制备步骤：1）采用哌嗪和哌嗪二盐酸盐在溶剂中反应制取哌嗪单盐酸盐；2）利用哌嗪单盐酸盐与2-(2-氯乙氧基)乙醇在溶剂中反应；3）反应结束后过滤回收哌嗪二盐酸盐，经干燥后能重复使用；4）将滤液蒸除溶剂后即得到高纯度的1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪粗品；5）将1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪粗品在真空减压下精馏，收集1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪馏分即得高纯度产品。本发明有效地解决了二取代物杂质含量高的问题，产品纯度提高；且原料价格便宜，工艺成本大幅降低，工艺更加绿色环保，适合工业化生产。

权利要求

1.一种1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：

1）采用哌嗪和哌嗪二盐酸盐在溶剂中反应制取哌嗪单盐酸盐；

2）利用步骤1）中制备的哌嗪单盐酸盐与2-(2-氯乙氧基)乙醇在溶剂中反应；

3）反应结束后过滤回收哌嗪二盐酸盐，经干燥后能重复使用；

4）将步骤3）过滤后的滤液蒸除溶剂后即得到高纯度的1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪粗品；

5）将步骤4）得到的1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪粗品在真空减压下精馏，收集

1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪馏分即得高纯度1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪产品；

所述步骤1)中哌嗪与哌嗪二盐酸盐的加入摩尔比为1:0.8-1.2；所述步骤1）中溶剂采用水和醇类溶剂中的一种；且溶剂的加入量，以体积重量比mL/g算，是哌嗪加入量的

1.8-2.2倍；

所述的步骤2）中哌嗪单盐酸盐与2-(2-氯乙氧基)乙醇的加入摩尔比为(1.8-2.2)：

1；所述的步骤2）中溶剂采用极性溶剂和非极性溶剂中的一种；且溶剂的加入量，以重量比g/g算，是2-(2-氯乙氧基)乙醇加入量的1.2-2.4倍；所述步骤2）中的反应温度为

40-120℃；反应时间为2-8小时。

2.如权利要求1所述一种1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪的制备方法，其特征在于所述的哌嗪与哌嗪二盐酸盐的加入摩尔比为1:0.91；且溶剂的加入量，以体积重量比mL/g算，是哌嗪加入量的2.0倍。

3.如权利要求1所述一种1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪的制备方法，其特征在于所述的醇类溶剂采用甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。

4.如权利要求1所述一种1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪的制备方法，其特征在于所述的哌嗪单盐酸盐与2-(2-氯乙氧基)乙醇的加入摩尔比为1.82：1；且溶剂的加入量，以重量比g/g算，是2-(2-氯乙氧基)乙醇加入量的2.0倍；反应温度为80℃；反应时间为

5.5小时。

5.如权利要求1所述一种1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪的制备方法，其特征在于所述的极性溶剂采用水和醇类溶剂中的一种；所述的非极性溶剂采用二氯甲烷、氯仿、环己烷、正己烷、甲苯、二甲苯中的一种。

6.如权利要求5所述一种1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪的制备方法，其特征在于所述的醇类溶剂采用甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。

7.如权利要求1所述一种1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪的制备方法，其特征在于所述的步骤5）中减压精馏温度为120-160℃，真空度为10-30mmHg。

说明书

一种高纯度1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种高纯度1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪的制备方法；具体涉及制备抗精神类疾病治疗药物富马酸喹硫平的中间体1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪的制备方法。

背景技术

[0002] 1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪，简称HEEP，外观为无色至淡黄色粘稠液体，CAS登记号为[13349-82-1]，分子结构如通式I：

[0003]

[0004] 通式I

[0005] 合成富马酸喹硫平有多种路线的报道，但最实用、最有经济价值的路线是专利EP240228中报道的使用二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮经过氯代后与关键中间体HEEP缩合制得喹硫平的方案，HEEP是喹硫平制备过程中最重要的中间体。

[0006] HEEP最简单的合成路线是以哌嗪为起始物料与2-(2-氯乙氧基)乙醇在碱性条件下发生缩合反应制得。反应式如下。

[0007]

[0008] 但这种合成方法由于派嗪上两个亚胺基化学环境相同，缩合反应会产生大量的二取代物等杂质，总收率只有55%，气相纯度低于85%，为解决这一问题，需要采用多次精馏除杂的方式，每次提纯大约要损失5-8%的成品，这样导致产品生产成本很高，在市场上缺少竞争力。

[0009] 一些研究认为这可能是卤素反应活性太强导致，对反应做了改进，使用对甲苯磺酰氯（TsCl）与二甘醇反应，生成磺酰化的二甘醇酯，使下一步形成单取代物控制条件较为容易。反应式如下。

[0010]

[0011] 但是这种方法也没有根本解决反应的问题，首先是磺酰化的二甘醇酯和哌嗪反应依然有二取代的问题。其次，对甲苯磺酰氯（TsCl）与二甘醇反应本身也会产生二磺酰化的情况，使用的磺酰化的二甘醇酯的原料本身就有二取代的问题，也会产生相应的杂质，用这样的原料向下反应制备HEEP，后面的杂质情况更复杂。

[0012] 为解决二取代的问题，专利Be556239报道了一种方法，以哌嗪甲酸乙酯作为原料，碱性条件下与2-(2-氯乙氧基)乙醇缩合再水解制得HEEP。反应式如下。

[0013]

[0014]

[0015] 此路线先保护哌嗪的一边，避免了双取代物杂质的产生，但是起始原料哌嗪甲酸乙酯不易得到，原料成本较高，其次反应路线相对延长，总收率低，同时水解反应的不充分也将引入新的杂质，这些都限制了这条路线的工业化生产。

[0016] 以上的多种制备方法中均存在不同的缺陷，要么产品中哌嗪原料、双取代哌嗪、羟乙基哌嗪等杂质超标严重，要么原料来源不易得到，成本偏高，缺乏市场竞争力。

发明内容

[0017] 本发明的目的在于提供了一种高纯度1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪的制备方法；本发明有效地解决了现有市售产品中的二取代物杂质含量高的问题，产品纯度大幅度提高；且原料价格便宜，来源广泛，工艺成本大幅降低；反应处理回收的哌嗪二盐酸盐可重复使用，使得三废处理量大大降低，使工艺更加绿色环保，适合工业化生产。

[0018] 为达到上述目的，本发明的技术方案是：

[0019] 一种高纯度1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪的制备方法，包括如下制备步骤：

[0020] 1）采用哌嗪和哌嗪二盐酸盐在溶剂中反应制取哌嗪单盐酸盐；

[0021] 2）利用步骤1）中制备的哌嗪单盐酸盐与2-(2-氯乙氧基)乙醇在溶剂中反应；

[0022] 3）反应结束后过滤回收哌嗪二盐酸盐，经干燥后能重复使用；

[0023] 4）将步骤3）过滤后的滤液蒸除溶剂后即得到高纯度的1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪（HEEP）粗品；

[0024] 5）将步骤4）得到的1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪（HEEP）粗品在真空减压下精馏，收集1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪（HEEP）馏分即得高纯度1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪产品。

[0025] 所述步骤1)中哌嗪与哌嗪二盐酸盐的加入摩尔比为1:0.8-1.2；所述步骤1）中溶剂采用水和醇类溶剂中的一种；且溶剂的加入量，以体积重量比mL/g算，是哌嗪加入量的1.8-2.2倍。

[0026] 所述的哌嗪与哌嗪二盐酸盐的加入摩尔比优选为1:0.91。且溶剂的加入量，以体积重量比mL/g算，是哌嗪加入量的2.0倍。

[0027] 所述的醇类溶剂采用甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。

[0028] 所述的步骤2）中哌嗪单盐酸盐与2-(2-氯乙氧基)乙醇的加入摩尔比为(1.8-2.2)：1；所述的步骤2）中溶剂采用极性溶剂和非极性溶剂中的一种；且溶剂的加入量，以重量比g/g算，是2-(2-氯乙氧基)乙醇加入量的1.2-2.4倍；所述步骤2）中的反应温度为40-120℃；反应时间为2-8小时。

[0029] 所述的哌嗪单盐酸盐与2-(2-氯乙氧基)乙醇的加入摩尔比优选为1.82：1；且溶剂的加入量，以重量比g/g算，是2-(2-氯乙氧基)乙醇加入量的2.0倍；反应温度优选为80℃；反应时间优选为5.5小时。

[0030] 所述的极性溶剂采用水和醇类溶剂中的一种；所述的非极性溶剂采用二氯甲烷、氯仿、环己烷、正己烷、甲苯、二甲苯中的一种。

[0031] 所述的醇类溶剂采用甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。

[0032] 所述的步骤5）中减压精馏温度为120-160℃，真空度为10-30mmHg。

[0033] 本发明涉及的反应方程式如下：

[0034]

[0035]

[0036] 本发明的有益效果是：1、本发明通过使用哌嗪单盐酸盐为主要原料投料反应，即保护了哌嗪环上的一端不受反应的影响，从而有效地解决了现有市售产品中的二取代物杂质含量高的严重问题。本发明提供的制备方法其HEEP的粗品纯度即可达到98%以上，提高了产品纯度，并且也提高了反应的转化率和收率，收率可达75%以上，使得工艺成本大幅降低。

[0037] 2、哌嗪单盐酸盐的原料可以方便地使用哌嗪二盐酸盐和哌嗪来制取，与已有文献报道的对甲苯磺酰化的二甘醇酯或者哌嗪甲酸乙酯为起始原料相比，该原料价格便宜，来源广泛，适合工业化生产。

[0038] 3、反应处理回收的哌嗪二盐酸盐可以无需处理，仅干燥后即可重复套用，使得三废处理量大大降低，使工艺更加绿色环保。

附图说明

[0039] 图1是本发明制备的1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪的红外光谱图；

[0040] 图2是本发明制备的1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪的质谱图；

[0041] 图3是本发明制备的1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪的核磁氢谱图；

[0042] 图4是本发明制备的1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪的核磁碳谱图；

[0043] 图5是本发明实施例1的气相色谱图；

[0044] 图6是本发明实施例2的气相色谱图；

[0045] 图7是本发明实施例3的气相色谱图；

[0046] 图8是本发明实施例4的气相色谱图；

[0047] 图9是本发明实施例5的气相色谱图。

具体实施方式

[0048] 实施例1

[0049] 本实施例的一种高纯度1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪的制备方法，包括如下制备步骤：1）在反应瓶中加入新的哌嗪二盐酸盐和哌嗪；其中哌嗪与哌嗪二盐酸盐的加入摩尔比为1:0.91（哌嗪二盐酸盐168g（1.06mol）；哌嗪100g（1.16mol）），在甲醇中（甲醇的加入量，以体积重量比mL/g算，是哌嗪加入量的2.0倍）搅拌加热至回流反应1.2小时，降温至13℃，抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤抽干，滤饼在75℃干燥5.5小时；得到哌嗪单盐酸盐约245g。2）利用步骤1）中制备的哌嗪单盐酸盐与2-(2-氯乙氧基)乙醇在500ml反应瓶中，加入溶剂反应，其中哌嗪单盐酸盐与2-(2-氯乙氧基)乙醇的加入摩尔比为1.82：1（哌嗪单盐酸盐90g（734.5mmol）；2-(2-氯乙氧基)乙醇50g（401.4mmol））；所述的步骤2）中溶剂采用极性溶剂甲醇；且甲醇的加入量，以重量比g/g算，是2-(2-氯乙氧基)乙醇加入量的2.0倍；搅拌升温到80℃；在此温度下保温反应5.5小时。3）反应结束后，低于60℃减压蒸馏除去一半甲醇量约50g，降温至18℃，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤即为哌嗪二盐酸盐，53℃干燥7.5小时后就可回收再利用。4）将步骤3）过滤后的滤液慢慢加热至95℃，真空减压蒸馏除去甲醇和残留哌嗪后即得到高纯度的1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪（HEEP）粗品。5）将步骤4）得到的1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪（HEEP）粗品在真空减压下精馏，取中间馏分（馏分温度=148℃，真空度=15mmHg）为无色透明粘稠状液体，53.8g，摩尔收率76.9%，即为高纯度1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪产品。分析结果见图1-5所示，图1红外光谱中3390.81的吸收峰可以确认HEEP中的羟基，1119.10可确认HEEP中的醚键，由此可以得到样品HEEP分子结构中含有乙氧基乙醇结构的结论。图2质谱中174的分子离子峰可以明显确认HEEP的分子量，84的峰显示哌嗪碎片峰，由此可得到样品确实为分子量174的HEEP的结论。图3核磁氢谱中3.71是羟基氢的信号峰，2.93是亚氨基氢峰，2.91和2.51是哌嗪环上亚甲基氢峰，2.57、3.69、3.63、3.61分别是侧链上四个亚甲基氢峰。由此可以得到HEEP结构符合该图谱的结论。图4核磁碳谱中45.4、54.4是哌嗪环上的两组碳，58.4、61.5、67.6、72.5分别是侧链上四个碳峰。由此可以得到HEEP结构符合该图谱的结论。图5测得纯度（GC）99.7%。

[0050] 实施例2

[0051] 本实施例的一种高纯度1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪的制备方法，包括如下制备步骤：1）在反应瓶中加入哌嗪和实施例1回收后的哌嗪二盐酸盐；其中哌嗪与回收后的哌嗪二盐酸盐的加入摩尔比为1:0.91（哌嗪二盐酸盐180g（1.06mol）；哌嗪100g（1.16mol）），在乙醇中（乙醇的加入量，以体积重量比mL/g算，是哌嗪加入量的1.8倍）搅拌加热至回流反应1.2小时，降温至13℃，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤抽干，滤饼在85℃干燥5.5小时；得到哌嗪单盐酸盐约238g。2）利用步骤1）中制备的哌嗪单盐酸盐与2-(2-氯乙氧基)乙醇在500ml反应瓶中，加入溶剂反应，其中哌嗪单盐酸盐与2-(2-氯乙氧基)乙醇的加入摩尔比为1.93：1（哌嗪单盐酸盐95g（774.6mmol）；2-(2-氯乙氧基)乙醇50g（401.4mmol））；所述的步骤2）中溶剂采用极性溶剂水；且水的加入量，以重量比g/g算，是2-(2-氯乙氧基)乙醇加入量的1.2倍；搅拌升温到78℃；在此温度下保温反应6.5小时。3）反应结束后，75℃减压蒸馏除去一半水量约40g，降温至18℃，过滤，滤饼即为哌嗪二盐酸盐，65℃干燥7.5小时后就可回收再利用。4）将步骤3）过滤后的滤液慢慢加热至
95℃，真空减压蒸馏除去水和残留哌嗪后即得到高纯度的1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪（HEEP）粗品。5）将步骤4）得到的1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪（HEEP）粗品在真空减压下精馏，取中间馏分（馏分温度=155℃，真空度=17mmHg）为无色透明粘稠状液体，55.4g，摩尔收率79.2%，即为高纯度1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪产品，分析结果见图1-4和图
6所示，图1红外光谱中3390.81的吸收峰可以确认HEEP中的羟基，1119.10可确认HEEP中的醚键，由此可以得到样品HEEP分子结构中含有乙氧基乙醇结构的结论。图2质谱中174的分子离子峰可以明显确认HEEP的分子量，84的峰显示哌嗪碎片峰，由此可得到样品确实为分子量174的HEEP的结论。图3核磁氢谱中3.71是羟基氢的信号峰，2.93是亚氨基氢峰，2.91和2.51是哌嗪环上亚甲基氢峰，2.57、3.69、3.63、3.61分别是侧链上四个亚甲基氢峰。由此可以得到HEEP结构符合该图谱的结论。图4核磁碳谱中45.4、54.4是哌嗪环上的两组碳，58.4、61.5、67.6、72.5分别是侧链上四个碳峰。由此可以得到HEEP结构符合该图谱的结论。图6测得纯度（GC）99.7%。

[0052] 实施例3

[0053] 本实施例的一种高纯度1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪的制备方法，包括如下制备步骤：1）在反应瓶中加入新的哌嗪二盐酸盐和哌嗪；其中哌嗪与哌嗪二盐酸盐的加入摩尔比为1:0.8（哌嗪二盐酸盐158g（0.93mol）；哌嗪100g（1.16mol）），在水中（水的加入量，以体积重量比mL/g算，是哌嗪加入量的2.2倍）搅拌加热至回流反应1小时，降温至10℃，抽滤，滤饼在70℃干燥5小时；得到哌嗪单盐酸盐约225g。2）利用步骤1）中制备的哌嗪单盐酸盐与2-(2-氯乙氧基)乙醇在500ml反应瓶中，加入溶剂反应，其中哌嗪单盐酸盐与2-(2-氯乙氧基)乙醇的加入摩尔比为2.0：1（哌嗪单盐酸盐98.4g（802.8mmol）；2-(2-氯乙氧基)乙醇50g（401.4mmol））；所述的步骤2）中溶剂采用极性溶剂乙醇；且乙醇的加入量，以重量比g/g算，是2-(2-氯乙氧基)乙醇加入量的2.4倍；搅拌升温到40℃；在此温度下保温反应2小时。3）反应结束后，低于60℃减压蒸馏除去一半乙醇量约30g，降温至
15℃，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤即为哌嗪二盐酸盐，50℃干燥7小时后就可回收再利用。
4）将步骤3）过滤后的滤液慢慢加热至90℃，真空减压蒸馏除去甲醇和残留哌嗪后即得到高纯度的1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪（HEEP）粗品。5）将步骤4）得到的1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪（HEEP）粗品在真空减压下精馏，取中间馏分（馏分温度=120℃，真空度=10mmHg）为无色透明粘稠状液体，54.7g，摩尔收率78.2%，即为高纯度1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪产品。分析结果见图1-4和图7所示，图1红外光谱中3390.81的吸收峰可以确认HEEP中的羟基，1119.10可确认HEEP中的醚键，由此可以得到样品HEEP分子结构中含有乙氧基乙醇结构的结论。图2质谱中174的分子离子峰可以明显确认HEEP的分子量，84的峰显示哌嗪碎片峰，由此可得到样品确实为分子量174的HEEP的结论。图3核磁氢谱中
3.71是羟基氢的信号峰，2.93是亚氨基氢峰，2.91和2.51是哌嗪环上亚甲基氢峰，2.57、
3.69、3.63、3.61分别是侧链上四个亚甲基氢峰。由此可以得到HEEP结构符合该图谱的结论。图4核磁碳谱中45.4、54.4是哌嗪环上的两组碳，58.4、61.5、67.6、72.5分别是侧链上四个碳峰。由此可以得到HEEP结构符合该图谱的结论。由图7测得纯度（GC）99.8%。

[0054] 实施例4

[0055] 本实施例的一种高纯度1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪的制备方法，包括如下制备步骤：1）在反应瓶中加入哌嗪和实施例3回收后的哌嗪二盐酸盐；其中哌嗪与回收后的哌嗪二盐酸盐的加入摩尔比为1:1.2（哌嗪二盐酸盐236g（1.39mol）；哌嗪100g（1.16mol）），在异丙醇中（异丙醇的加入量，以体积重量比mL/g算，是哌嗪加入量的2.1倍）中搅拌加热至回流反应1.5小时，降温至20℃，抽滤，滤饼用少量异丙醇洗涤抽干，滤饼在90℃干燥6小时；得到哌嗪单盐酸盐约250g。2）利用步骤1）中制备的哌嗪单盐酸盐与2-(2-氯乙氧基)乙醇在500ml反应瓶中，加入溶剂反应，其中哌嗪单盐酸盐与2-(2-氯乙氧基)乙醇的加入摩尔比为2.2：1（哌嗪单盐酸盐102.1g（883.1mmol）；2-(2-氯乙氧基)乙醇50g（401.4mmol））；所述的步骤2）中溶剂采用极性溶剂异丙醇；且异丙醇的加入量，以重量比g/g算，是2-(2-氯乙氧基)乙醇加入量的1.8倍；搅拌升温到120℃；在此温度下保温反应8小时。3）反应结束后，80℃减压蒸馏除去一半异丙醇量约60g，降温至20℃，过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤后即为哌嗪二盐酸盐，70℃干燥8小时后就可回收再利用。4）将步骤3）过滤后的滤液慢慢加热至100℃，真空减压蒸馏除去水和残留哌嗪后即得到高纯度的1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪（HEEP）粗品。5）将步骤4）得到的1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪（HEEP）粗品在真空减压下精馏，取中间馏分（馏分温度=165℃，真空度=25mmHg）为无色透明粘稠状液体，55.8g，摩尔收率79.7%，即为高纯度1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪产品。分析结果见图1-4和图8所示，图1红外光谱中3390.81的吸收峰可以确认HEEP中的羟基，1119.10可确认HEEP中的醚键，由此可以得到样品HEEP分子结构中含有乙氧基乙醇结构的结论。图2质谱中174的分子离子峰可以明显确认HEEP的分子量，84的峰显示哌嗪碎片峰，由此可得到样品确实为分子量174的HEEP的结论。图3核磁氢谱中3.71是羟基氢的信号峰，2.93是亚氨基氢峰，2.91和2.51是哌嗪环上亚甲基氢峰，2.57、3.69、3.63、
3.61分别是侧链上四个亚甲基氢峰。由此可以得到HEEP结构符合该图谱的结论。图4核磁碳谱中45.4、54.4是哌嗪环上的两组碳，58.4、61.5、67.6、72.5分别是侧链上四个碳峰。
由此可以得到HEEP结构符合该图谱的结论。由图8测得纯度（GC）99.7%。

[0056] 实施例5

[0057] 本实施例的一种高纯度1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪的制备方法，包括如下制备步骤：1）在反应瓶中加入新的哌嗪二盐酸盐和哌嗪；其中哌嗪与哌嗪二盐酸盐的加入摩尔比为1:1.05（哌嗪二盐酸盐193g（1.22mol）；哌嗪100g（1.16mol）），在水中（水的加入量，以体积重量比mL/g算，是哌嗪加入量的1.9倍）搅拌加热至回流反应1.1小时，降温至12℃，抽滤，滤饼在70℃干燥5.3小时；得到哌嗪单盐酸盐约232g。2）利用步骤1）中制备的哌嗪单盐酸盐与2-(2-氯乙氧基)乙醇在500ml反应瓶中，加入溶剂反应，其中哌嗪单盐酸盐与2-(2-氯乙氧基)乙醇的加入摩尔比为2.12：1（哌嗪单盐酸盐104.3g（851.0mmol）；
2-(2-氯乙氧基)乙醇50g（401.4mmol））；所述的步骤2）中溶剂采用非极性溶剂二氯甲烷（所述的非极性溶剂二氯甲烷也可以采用氯仿、环己烷、正己烷、甲苯、二甲苯中的一种替换，所起到的效果均相同）；且非极性溶剂的加入量，以重量比g/g算，是2-(2-氯乙氧基)乙醇加入量的2.2倍；搅拌升温到100℃；在此温度下保温反应3小时。3）反应结束后，70℃减压蒸馏除去一半二氯甲烷量约55g，降温至18℃，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤即为哌嗪二盐酸盐，52℃干燥7.4小时后就可回收再利用。4）将步骤3）过滤后的滤液慢慢加热至94℃，真空减压蒸馏除去甲醇和残留哌嗪后即得到高纯度的1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪（HEEP）粗品。5）将步骤4）得到的1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪（HEEP）粗品在真空减压下精馏，取中间馏分（馏分温度=160℃，真空度=20mmHg）为无色透明粘稠状液体，
52.5g，摩尔收率75.0%，即为高纯度1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪产品，分析结果见图
1-4和图9所示，图1红外光谱中3390.81的吸收峰可以确认HEEP中的羟基，1119.10可确认HEEP中的醚键，由此可以得到样品HEEP分子结构中含有乙氧基乙醇结构的结论。图2质谱中174的分子离子峰可以明显确认HEEP的分子量，84的峰显示哌嗪碎片峰，由此可得到样品确实为分子量174的HEEP的结论。图3核磁氢谱中3.71是羟基氢的信号峰，2.93是亚氨基氢峰，2.91和2.51是哌嗪环上亚甲基氢峰，2.57、3.69、3.63、3.61分别是侧链上四个亚甲基氢峰。由此可以得到HEEP结构符合该图谱的结论。图4核磁碳谱中45.4、54.4是哌嗪环上的两组碳，58.4、61.5、67.6、72.5分别是侧链上四个碳峰。由此可以得到HEEP结构符合该图谱的结论。由图9测得纯度（GC）99.7%。