一种依达拉奉组合物注射液及其制备方法

摘要

本发明涉及医药制剂领域，具体公开了一种依达拉奉组合物注射液及其制备方法。本发明每1000mL注射液由1g-3g依达拉奉、单乙醇胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二硫代甘醇酸、苯丙氨酸、盐酸吡哆醇、碳酸氢钾、碳酸氢钠、盐酸丁卡因和注射用水组成。本发明优选单乙醇胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二硫代甘醇酸、苯丙氨酸、盐酸吡哆醇、碳酸氢钾、碳酸氢钠、盐酸丁卡因作为依达拉奉注射液的助剂，相互协同作用提高依达拉奉的稳定性能，有利于临床药品的安全使用和长期储存。

权利要求

1.一种依达拉奉组合物注射液，其特征在于，每1000mL注射液中，由以下组分组成：

1.5g-2.5g依达拉奉、5.0g-30.0g单乙醇胺、3.0g-30.0g N-甲基-2-吡咯烷酮、

5.0g-50.0g二硫代甘醇酸、10.0g-50.0g苯丙氨酸、0.5g-5.0g盐酸吡哆醇、1.0g-5.0g碳酸氢钾、0.5-5.0g碳酸氢钠、2.0g-10.0g盐酸丁卡因和注射用水。

2.根据权利要求1所述注射液，其特征在于，每1000mL注射液中，由以下组分组成：

2.0g依达拉奉、10.0g单乙醇胺、10.0g N-甲基-2-吡咯烷酮、20.0g二硫代甘醇酸、

20.0g苯丙氨酸、2.0g盐酸吡哆醇、1.0g碳酸氢钾、2.0g碳酸氢钠、3.0g盐酸丁卡因。

3.一种依达拉奉组合物注射液的制备方法，其特征在于，

取600-800mL的注射用水，在氮气保护下加入单乙醇胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二硫代甘醇酸、苯丙氨酸、盐酸吡哆醇、碳酸氢钾、碳酸氢钠、盐酸丁卡因搅拌溶解，控温在60～

70℃加入1g-3g依达拉奉，搅拌溶解，调节pH值至3.2～3.8，按g/mL计，加入总体积

0.01％的活性炭，搅拌吸附15min，过滤脱炭，加注射用水至1000mL，搅拌均匀，经0.22μm滤膜精滤，充氮灌封灭菌即得；

其中，所述各组分含量为：

每1000mL注射液，1.5g-2.5g依达拉奉、5.0g-30.0g单乙醇胺、3.0g-30.0gN-甲基-2-吡咯烷酮、5.0g-50.0g二硫代甘醇酸、10.0g-50.0g苯丙氨酸、0.5g-5.0g盐酸吡哆醇、1.0g-5.0g碳酸氢钾、0.5-5.0g碳酸氢钠、2.0g-10.0g盐酸丁卡因。

4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述调节pH值为采用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节。

5.权利要求3-4任意一项所述制备方法制备的依达拉奉组合物注射液。

说明书

一种依达拉奉组合物注射液及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种依达拉奉组合物注射液及其制备方法。

背景技术

[0002] 依达拉奉，化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，结构式如下：

[0003]

[0004] 依达拉奉是由日本三菱制药公司开发并于2001年4月获日本厚生省批准上市，商品名为Radicut。在我国于2008年上市。依达拉奉具有清除自由基和抑制脂质过氧化的作用，可抑制脑细胞的过氧化作用和延迟神经元死亡，并可减轻脑缺血和脑缺血引起的脑水肿和组织损伤，在各种脑缺血模型中显示出对脑缺血有着非常好的保护作用。在临床上已经广泛应用于脑梗死急性期的治疗，并且也逐渐应用于脑出血、颅脑外伤以及一些营养、代谢性脑病的治疗。

[0005] 目前，依达拉奉制剂多为注射液，用生理盐水稀释后静脉滴注用药。依达拉奉难溶于水，其水溶液的稳定性差，如果在制备过程中添加的助剂不当，容易影响成品的稳定性，也无法对成品进行长期储存。公开号为CN102091028A的中国专利公开了一种“依达拉奉注射液及其制备方法”，该专利以依达拉奉、附加剂和注射用水为主要成分，其中附加剂由抗氧剂、pH调节剂和渗透压调节剂组成，随后该专利又对这些附加剂做出了具体限定。虽然上述依达拉奉注射液对其稳定性如澄清度、pH、有关物质、二聚体等方面有所改善，但是还需要进一步提高，以便其利于长期储存和临床使用。

发明内容

[0006] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种依达拉奉组合物注射液及其制备方法，使得所述依达拉奉组合物注射液能够提高依达拉奉的稳定性，主要表现在澄清度、pH、有关物质、二聚体等方面。

[0007] 为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

[0008] 一种依达拉奉组合物注射液，每1000mL注射液中，由以下组分组成：

[0009] 1g-3g依达拉奉、单乙醇胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二硫代甘醇酸、苯丙氨酸、盐酸吡哆醇、碳酸氢钾、碳酸氢钠、盐酸丁卡因和注射用水。

[0010] 作为优选，每1000mL注射液中，由以下组分组成：

[0011] 1.5g-2.5g依达拉奉、5.0g-30.0g单乙醇胺、3.0g-30.0gN-甲基-2-吡咯烷酮、5.0g-50.0g二硫代甘醇酸、10.0g-50.0g苯丙氨酸、0.5g-5.0g盐酸吡哆醇、1.0g-5.0g碳酸氢钾、0.5-5.0g碳酸氢钠、2.0g-10.0g盐酸丁卡因。

[0012] 更优选地，2.0g依达拉奉、10.0g单乙醇胺、10.0g N-甲基-2-吡咯烷酮、20.0g二硫代甘醇酸、20.0g苯丙氨酸、2.0g盐酸吡哆醇、1.0g碳酸氢钾、2.0g碳酸氢钠、3.0g盐酸丁卡因。

[0013] 针对现有依达拉奉注射液稳定性能仍然不够高的缺陷，特别是在长期储存和极端环境下的澄清度、pH、有关物质、二聚体等方面，本发明经过长期深入研究，选择单乙醇胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二硫代甘醇酸、苯丙氨酸、盐酸吡哆醇、碳酸氢钾、碳酸氢钠、盐酸丁卡因几种物质联合主药依达拉奉制备成一种组合物注射液，提高了依达拉奉的稳定性，利于临床的应用和储存。

[0014] 此外，本发明还提供一种依达拉奉组合物注射液的制备方法，取600-800mL的注射用水，在氮气保护下加入单乙醇胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二硫代甘醇酸、苯丙氨酸、盐酸吡哆醇、碳酸氢钾、碳酸氢钠、盐酸丁卡因搅拌溶解，控温在60～70℃加入1g-3g依达拉奉，搅拌溶解，调节pH值至3.2～3.8，按g/mL计，加入总体积0.01%的活性炭，搅拌吸附15min，过滤脱炭，加注射用水至1000mL，搅拌均匀，经0.22μm滤膜精滤，充氮灌封灭菌即得。

[0015] 作为优选，所述各组分含量为：

[0016] 每1000mL注射液，1.5g-2.5g依达拉奉、5.0g-30.0g单乙醇胺、3.0g-30.0gN-甲基-2-吡咯烷酮、5.0g-50.0g二硫代甘醇酸、10.0g-50.0g苯丙氨酸、0.5g-5.0g盐酸吡哆醇、1.0g-5.0g碳酸氢钾、0.5-5.0g碳酸氢钠、2.0g-10.0g盐酸丁卡因。

[0017] 更优选地，所述各组分含量为：

[0018] 每1000mL注射液，2.0g依达拉奉、10.0g单乙醇胺、10.0g N-甲基-2-吡咯烷酮、20.0g二硫代甘醇酸、20.0g苯丙氨酸、2.0g盐酸吡哆醇、1.0g碳酸氢钾、2.0g碳酸氢钠、
3.0g盐酸丁卡因。

[0019] 作为优选，所述调节pH值为采用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节。

[0020] 本发明将所制备的依达拉奉组合物注射液进行加速试验和长期试验，结果显示，在加速试验和长期试验时，pH、有关物质、二聚体、含量等指标较稳定，与现有技术制备的对照样品相比，本发明在各方面的变化幅度均要小于对照样品的变化幅度，稳定性更强。同时，本发明产品的溶液澄清度为无色澄清，异常毒性、无菌、细菌内毒素等指标均符合规定，试验结果数据优于现有技术报道的依达拉奉组合物注射液。由此，本发明还提供一种由本发明制备方法制备的依达拉奉组合物注射液。

[0021] 由以上技术方案可知，本发明优选单乙醇胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二硫代甘醇酸、苯丙氨酸、盐酸吡哆醇、碳酸氢钾、碳酸氢钠、盐酸丁卡因作为依达拉奉注射液的助剂，相互协同作用提高依达拉奉的稳定性能，有利于临床药品的安全使用和长期储存。

具体实施方式

[0022] 本发明公开了一种依达拉奉组合物注射液及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的的化合物和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

[0023] 下面结合实施例，进一步阐述本发明。

[0024] 实施例1：制备本发明所述依达拉奉组合物注射液

[0025] 1、制备方法

[0026] 取600-800mL的注射用水，在氮气保护下加入10.0g单乙醇胺、10.0g N-甲基-2-吡咯烷酮、20.0g二硫代甘醇酸、20.0g苯丙氨酸、2.0g盐酸吡哆醇、1.0g碳酸氢钾、2.0g碳酸氢钠、3.0g盐酸丁卡因。搅拌溶解，控温在60～70℃加入2.0g依达拉奉，搅拌溶解，采用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至3.2～3.8，按g/mL计，加入总体积0.01%的活性炭，搅拌吸附15min，过滤脱炭，加注射用水至1000mL，搅拌均匀，经0.22μm滤膜精滤，充氮灌封灭菌即得。

[0027] 2、产品检测

[0028] 检测结果见表1。

[0029] 表1产品检测结果

[0030]pH值 溶液澄清度 有关物质 二聚体 含量
3.55 无色澄清 0.16 未检出 101.5

[0031] 由上表的数据可以看出，本发明的依达拉奉组合物注射液各项产品质量标准均较高，由于现有的依达拉奉注射液产品。

[0032] 实施例2：制备本发明所述依达拉奉组合物注射液

[0033] 1、制备方法

[0034] 取600-800mL的注射用水，在氮气保护下加入5.0g单乙醇胺、3.0g N-甲基-2-吡咯烷酮、5.0g二硫代甘醇酸、10.0g苯丙氨酸、0.5g盐酸吡哆醇、1.0g碳酸氢钾、0.5g碳酸氢钠、2.0g盐酸丁卡因。搅拌溶解，控温在60～70℃加入1.5g依达拉奉，搅拌溶解，采用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至3.2～3.8，按g/mL计，加入总体积0.01%的活性炭，搅拌吸附15min，过滤脱炭，加注射用水至1000mL，搅拌均匀，经0.22μm滤膜精滤，充氮灌封灭菌即得。

[0035] 2、产品检测

[0036] 检测结果见表2

[0037] 表2产品检测结果

[0038]pH值 溶液澄清度 有关物质 二聚体 含量
3.54 无色澄清 0.17 未检出 101.2

[0039] 由上表的数据可以看出，本发明的依达拉奉组合物注射液各项产品质量标准均较高，由于现有的依达拉奉注射液产品。

[0040] 实施例3：制备本发明所述依达拉奉组合物注射液

[0041] 1、制备方法

[0042] 取600-800mL的注射用水，在氮气保护下加入30.0g单乙醇胺、30.0g N-甲基-2-吡咯烷酮、50.0g二硫代甘醇酸、50.0g苯丙氨酸、5.0g盐酸吡哆醇、5.0g碳酸氢钾、5.0g碳酸氢钠、10.0g盐酸丁卡因。搅拌溶解，控温在60～70℃加入2.5g依达拉奉，搅拌溶解，采用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至3.2～3.8，按g/mL计，加入总体积0.01%的活性炭，搅拌吸附15min，过滤脱炭，加注射用水至1000mL，搅拌均匀，经0.22μm滤膜精滤，充氮灌封灭菌即得。

[0043] 2、产品检测

[0044] 表3产品检测结果

[0045]pH值 溶液澄清度 有关物质 二聚体 含量
3.56 无色澄清 0.16 未检出 101.3

[0046] 由上表的数据可以看出，本发明的依达拉奉组合物注射液各项产品质量标准均较高，由于现有的依达拉奉注射液产品。

[0047] 实施例4：加速试验

[0048] 取实施例1-3样品，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。分别于第0、1、2、3、6个月末取样一次，同时按照专利CN102091028A实施例1、6、10的方法制备对照样品（对照样品1、2、3）进行对比，结果见表4。

[0049] 表4加速试验结果

[0050]

[0051]

[0052] 按照CN102091028A专利实施例制备的对照样品，其在加速试验6个月后的二聚体以及有关物质明显要高于本发明的产品，从0-6个月的各项数值变化来看，很明显对照样品的数值增加或减少的幅度要高于本发明产品，表明其稳定性不如本发明，本发明提供的依达拉奉注射液稳定性得到提高。同时，本发明产品的其他标准包括异常毒性、无菌、细菌内毒素等指标均也都完全符合规定。

[0053] 实施例5：长期试验

[0054] 取实施例1-3样品，在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置36个月。分别于第0、3、6、9、12、18、24、36个月末取样一次，对各检验项目进行检验，同时按照专利CN102091028A实施例2、5、9的方法制备对照样品（对照样品1、2、3）进行对比，结果见表5。

[0055] 表5长期试验结果

[0056]