注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁组合物、冻干粉针剂及其制备方法

摘要

本发明提供一种三磷酸腺苷二钠氯化镁组合物，其为冻干粉针剂，由三磷酸腺苷二钠、氯化镁、精氨酸等成分和注射用水制成制成。所述制剂克服了现有三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干粉针剂长期储存后不稳定，容易出现沉淀而导致的粉针剂安全性问题和有效物质降解的问题。

权利要求

1.一种三磷酸腺苷二钠氯化镁组合物，特征在于，其为冻干粉针剂，由重量份数为

90-110份的三磷酸腺苷二钠、25-40份的氯化镁、25-35份的精氨酸、5-15份的碳酸氢钠、

1-5份的聚维酮、0.5-3份的没食子酸乙酯和1000-2500份的注射用水制成。

2.一种三磷酸腺苷二钠氯化镁组合物，特征在于，其为冻干粉针剂，所述冻干粉针剂由下列原料制成：

3.权利要求1或2所述的三磷酸腺苷二钠氯化镁组合物的制备方法，包括称取三磷酸腺苷二钠、碳酸氢钠、精氨酸和聚维酮加入适量注射用水中，搅拌溶解，备用；另取氯化镁、没食子酸乙酯加入适量注射用水中，搅拌溶解，备用；混合上述两种溶液，补加注射用水至全量，加入活性炭，过滤脱炭，经澄明度检查合格后无菌灌装，压半塞，置于冷冻干燥箱中，真空升华干燥，再干燥，加塞、压盖，全检合格后包装，入库。

说明书

注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁组合物、冻干粉针剂及其制

备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁组合物、冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 三磷酸腺苷二钠氯化镁是一种高能复合物，可透过各种重要脏器的细胞膜，增加组织和细胞内的ATP水平，在缺血缺氧状态下给细胞直接供能，从而改善细胞能量、代谢及细胞膜钠泵机制，减轻细胞肿胀，改善微循环障碍，恢复脏器功能。

[0003] 它能改善休克所至的大鼠肝细胞膜通透性，有效恢复缺血性肝细胞功能，改善细胞能量代谢，改善微循环障碍、改善巨噬细胞功能；能够进入缺血缺氧的心肌细胞线粒体，2
支持细胞供能，改善细胞内外的钠、钾、镁平衡失调，抑制细胞内Ca 聚集，有一定清除自由基的作用，保护细胞，促进功能恢复。

[0004] 但是，其稳定性一直是制药和储存过程中难以解决的一大难题。现有技术中为此提出了不同的解决手段。ZL201210354969.X公开了一种三磷酸腺苷二钠氯化镁药物组合物，其包含如其所述份数的三磷酸腺苷二钠、氯化镁、亚硫酸氢钠和灭菌用水，最终制备成粉针剂；ZL200410024515.1公开了一种注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁针剂的生产方法，它通过调整溶液的pH来提高稳定性；ZL200510042552.X公开了三磷酸腺苷二钠氯化镁固体组合物，包含如其所述重量百分比的三磷酸腺苷二钠、氯化镁、稳定剂糖醇(例如甘露醇、山梨醇等)、缓冲剂氨基酸(例如L-精氨酸、L-半胱氨酸、L-赖氨酸)以及水；ZL200510044058.7公开了一种注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁，主要包含三磷酸腺苷二钠、氯化镁、氨基酸和碳酸氢钠。

[0005] 本发明人在长期的生产和科研过程中，发现了新的三磷酸腺苷二钠氯化镁粉针剂配方，满足安全性和有效性的要求，同时所加入的辅料简单便宜，易于控制成本和质量控制，为临床提供新的选择。

[0006] 特 别 地，本 发 明 人 发 现，ZL201210354969.X、ZL200510044058.7 和ZL200410024515.1通过控制pH来提高三磷酸腺苷二钠氯化镁的稳定性，所述制剂的稳定性尽管有一定的改善，但是长期保存后有关物质含量仍然较高，容易受到环境的影响而导致药物含量下降，特别是可见异物和不溶性微粒均有较大的问题，仍然需要对此进行改进，才能得到符合临床用药要求的安全可靠的制剂。而ZL200510042552.X从其具体实施例来看，需要加入大量的糖醇，几乎与其他组分之和相当，这不仅大大提高了生产成本，而且影响给药量，给患者使用带来不便。

发明内容

[0007] 本发明人经过潜心研究，惊奇地发现：在控制pH的基础上，加入聚维酮和没食子酸乙酯可以增强三磷酸腺苷二钠氯化镁制剂的稳定性，可以制成安全性和稳定性高，适合长期储存的三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干粉针剂。

[0008] 因此，在第一个方面，本发明提供一种安全可靠，质量稳定的三磷酸腺苷二钠氯化镁组合物，特征在于，其为冻干粉针剂，由重量份数为90-110份的三磷酸腺苷二钠、25-40份的氯化镁、25-35份的精氨酸、5-15份的碳酸氢钠、1-5份的聚维酮、0.5-3份的没食子酸乙酯和1000-2500份的注射用水制成。

[0009] 在一个优选的实施方案中，所述冻干粉针剂由下列原料制成：

[0010]

[0011] 本发明还提供所述三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干粉针剂的制备方法，包括称取三磷酸腺苷二钠、碳酸氢钠、精氨酸和聚维酮加入适量水中，搅拌溶解，备用；另取氯化镁、没食子酸乙酯中加入适量水中，搅拌溶解，备用；混合上述两种溶液，补加注射用水至全量，加入活性炭，过滤脱炭，经澄明度检查合格后无菌灌装，压半塞，置于冷冻干燥箱中，真空升华干燥，再干燥，加塞、压盖，全检合格后包装，入库。

[0012] 本发明提供的三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干粉针剂及其制备方法，很好地解决了现有三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干粉针剂长期储存后杂质含量过多不可控而导致的粉针剂安全性问题和有效物质降解而产生的有效性问题，提供了临床上使用安全、质量稳定、可长期储存的三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干粉针剂。同时，本发明的制备方法操作简单，生产成本低，因此非常适合大规模生产。

[0013] 下面参考实施例对本发明进行进一步的阐释，但是它们并非对本发明进行限制。

具体实施方式

[0014] 实施例

[0015] 实施例1粉针剂

[0016] 原料组成：

[0017]

[0018] 制备方法：称取三磷酸腺苷二钠、碳酸氢钠、精氨酸和聚维酮加入适量水中，搅拌溶解，备用；另取氯化镁和没食子酸乙酯加入适量水中，搅拌溶解，备用；混合上述两种溶液，补加注射用水至全量，加入0.05％针用活性炭，室温下搅拌20分钟，用钛滤棒过滤脱炭，得粗滤液，以0.8μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜过滤，经澄明度检查合格后无菌灌装于7ml西林瓶中，规格为1.5ml/瓶，压半塞，置于冷冻干燥箱中，降温至-40℃后，开真空泵，升华干燥，再干燥，加塞、压盖，全检合格后包装，入库。

[0019] 实施例2粉针剂

[0020] 原料组成：

[0021]

[0022]

[0023] 制备方法：同实施例1。

[0024] 实施例3粉针剂

[0025] 原料组成：

[0026]

[0027] 制备方法：同实施例1。

[0028] 实施例4：稳定性和安全性试验

[0029] 4.1加速试验

[0030] 方法：取实施例1的三批样品，置40℃/RH75％的密闭干燥器中，放置6个月，分别于第1、2、3、6月取出进行检查，按稳定性重点考察项目进行考察，并于0月进行比较。

[0031] 结果：本品经六个月加速试验，各项指标与0月比较均无明显变化，说明本品加速条件下稳定。结果见表1。

[0032] 表1加速试验结果

[0033]

[0034]

[0035] 4.2.室温留样考察：

[0036] 方法：取实施例1的三批样品，于室温下(25℃±2℃，60％±10％RH)，放置36个月，分别于3、6、9、12个月取样进行测定，按稳定性重点考察项目进行考察，并于0月进行比较。

[0037] 结果：本品经12个月室温留样考察，各项指标与0月比较均无明显变化，说明本品室温条件下稳定。结果见表2。

[0038] 表2室温留样考察

[0039]

[0040]

[0041] 实施例5对比试验

[0042] 本发明是基于ZL200510044058.7的制剂进行改进而做出的。在该专利中，其为解决三磷酸腺苷二钠氯化镁混合后不稳定、易产生沉淀的问题而提供了如其所述组成的制剂，显然它认为通过维持pH值在一定范围即可解决稳定性问题，但是它没有做任何试验来确认这一点，这只是出于主观的猜测。而ZL201210354969.X和ZL200410024515.1提供与之相似的解决手段，均是仅以控制pH来解决稳定性问题，同样它们也没有解决长期储存后的稳定性问题。

[0043] 而事实上，在科研过程中，本发明人发现它们所公开的制剂在安全性和稳定性方面并不足够良好。在本发明的实施例1的产品与它们的产品进行如4.2室温留样考察所述的对比试验中，结果清楚地表明，本发明实施例1的产品特别是在长期储存后即室温试验12个月时保持稳定(见实施例4)，而ZL200510044058.7实施例1的制剂(下表称作对照
1)复溶后其澄清度和颜色以及澄明度均出现问题，而可见异物和不溶性微粒的检测更显示不合格，出现了微量的黄色沉淀物，这在临床用药中是完全不允许的，严重地影响了药物使用的安全性和有效性。