一种普拉曲沙的制备方法

摘要

本发明揭示了一种普拉曲沙(Pralatrexate，I)的制备方法，其制备步骤包括N-[4-(1-(2-丙炔基)-3，4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯(II)在成肟条件下和2，4，5，6-四氨基嘧啶(III)发生环合反应生成中间体N-[4-[1-(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基-3-丁炔基]苯甲酰]-L-谷氨酸烷基酯(IV)，中间体(IV)经水解反应制得普拉曲沙(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

权利要求

1.一种普拉曲沙(I)的制备方法，

其特征在于所述制备方法，其制备步骤包括：N-[4-(1-(2-丙炔基)-3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯(II)在成肟条件下和2,4,5,6-四氨基嘧啶(III)发生环合反应生成N-[4-[1-(2,4-二氨基-6-蝶啶)甲基-3-丁炔基]苯甲酰]-L-谷氨酸烷基酯(IV)，所述N-[4-[1-(2,4-二氨基-6-蝶啶)甲基-3-丁炔基]苯甲酰]-L-谷氨酸烷基酯(IV)经水解反应制得所述普拉曲沙(I)，其中所述N-[4-(1-(2-丙炔基)-3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯(II)中的烷基R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基，所述环合反应的肟化剂为盐酸羟胺、硫酸羟胺、环己酮肟或丙酮肟，所述环合反应的酸碱度控制在pH值为2至3之间。

2.如权利要求1所述普拉曲沙(I)的制备方法，其特征在于：所述N-[4-[1-(2,4-二氨基-6-蝶啶)甲基-3-丁炔基]苯甲酰]-L-谷氨酸烷基酯(IV)的水解反应为碱性水解，其碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐或碱金属的醇盐。

说明书

一种普拉曲沙的制备方法

[0001] 本专利申请可与本申请人之前的发明专利申请相互参照，其申请号为：2013101969677，申请日为：2013-5-24。

技术领域

[0002] 本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种普拉曲沙的制备方法。

背景技术

[0003] 普拉曲沙(Pralatrexate)是由美国阿罗斯治疗公司(Allos Therapeutics Inc)开发的用于治疗复发性和顽固性外周T细胞淋巴瘤的药物。普拉曲沙注射剂于2009年9月24日经美国FDA批准在美国上市，商品名为Folotvn。普拉曲沙(I)的化学名为N-[4-(1-(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基-3-丁炔基)苯甲酰]-L-谷氨酸。

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[0005] 阿罗斯治疗公司原研的美国专利第US6028071号、第US2010248249号及第US2011111436号以及世界专利第WO2012061469号报道了普拉曲沙的制备方法和药物用途。该方法是以4-甲氧基羰基苯乙酸甲酯(V)为原料，首先与3-溴丙炔取代生成4-(1-羧酸甲酯-3-丁炔)苯甲酸甲酯(VI)，中间体(VI)与6-溴甲基-2.4-二氨基碟啶(VII)发生亲核取代反应生成4-[1-(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基-1-羧酸甲酯-3-丁炔基]苯甲酸甲酯(VIII)，中间体(VIII)通过碱性水解和加热脱羧反应生成4-[1-(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基-3-丁炔基]苯甲酸(普拉曲沙苯甲酸，IX)，普拉曲沙苯甲酸(IX)与L-谷氨酸二乙酯缩合生成中间体(X)，该中间体(X)再经水解脱酯生成普拉曲沙(I)。

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[0007] 上述方法虽能制得普拉曲沙(I)，但由于原料难得、步骤较多、分离困难且成本偏高，阻碍了该产品的工业化生产。寻求更简洁和更经济的合成路径，特别是通过新颖的工艺设计，避免使用难得的中间体6-溴甲基-2.4-二氨基碟啶(VII)，对于普拉曲沙原料药的经济技术发展具有重要的现实意义。

发明内容

[0008] 本发明的目的在于寻求新的制备途径，按照绿色化学的原子经济性合成理念，提供一种改进的普拉曲沙(I)的制备方法，该方法具有原料易得、工艺简洁、成本较低和质量可控等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。

[0009] 为了实现上述目的，本发明主要提供了如下技术方案：一种普拉曲沙(I)的制备方法，

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[0011] 其特征在于所述制备方法，其制备步骤包括：N-[4-(1-(2-丙炔基)-3，4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯(II)在成肟条件下和2，4，5，6-四氨基嘧啶(III)发生环合反应生成N-[4-[1-(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基-3-丁炔基]苯甲酰]-L-谷氨酸烷基酯(IV)，所述N-[4-[1-(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基-3-丁炔基]苯甲酰]-L-谷氨酸烷基酯(IV)经水解反应制得所述普拉曲沙(I)。

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[0013] 此外，本发明还包括如下附属技术方案：

[0014] 所述N-[4-(1-(2-丙炔基)-3，4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯(II)中的烷基R为甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基或取代的苯基，优选甲基或乙基。

[0015] 所述环合反应的肟化剂为盐酸羟胺、硫酸羟胺、盐酸甲氧胺、环己酮肟或丙酮肟，优选盐酸甲氧胺或丙酮肟。

[0016] 所述环合反应的酸碱度控制在pH值为0至6之间，优选pH值为2至3。

[0017] 所述N-[4-[1-(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基-3-丁炔基]苯甲]-L-谷氨酸烷基酯(IV)的水解反应为碱性水解，其碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐或碱金属的醇盐，优选氢氧化钠或氢氧化钾。

[0018] 相比于现有技术，本发明所涉及的普拉曲沙的制备方法，其通过易得的原料N-[4-(1-(2-丙炔基)-3，4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯(II)依次进行环合反应和水解反应即可制得目标产物普拉曲沙(I)，故而该制备方法具有原料易得、工艺简洁、成本较低和质量可控等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。