一种前列地尔冻干脂质乳剂及其制备方法

摘要

本发明提供了一种前列地尔冻干脂质乳剂及其制备方法，该乳剂由以下质量百分含量的物质组成：前列地尔0.0005～0.01％、注射用油1～10％、乳化剂0.01～5％、稳定剂0.02～2％、抗氧利0-0.5％、冻干保护剂1～20％、pH调节剂适量、注射用水；制备方法为将前列地尔、注射用油，搅拌、混匀，得油相；将冻干保护剂、注射用水，搅拌，得水相；乳化剂、抗氧剂和稳定剂依据其溶解性分别加入水相或油相中；将水相和油相混合，经高速搅拌、分散，注射用水定容，调节pH值得初乳；将初乳转入高压均质机均质数次，然后过滤、分装，冻干，即得前列地尔冻干脂质乳剂。本发明的前列地尔冻干脂质乳剂更加稳定均一，且精简了其制备工艺方法，提高了经济效率。

权利要求

1.一种前列地尔冻干脂质乳剂，其特征在于：在氮气保护下，将前列地尔50mg、20g蛋黄卵磷脂、0.2g油酸、5g维生素E分别加入20g大豆油中，加热至70℃，搅拌、混合均匀，得油相；5g泊洛沙姆、200g麦芽糖加入500ml注射用水中，加热至70℃，搅拌、混匀，得水相；

将上述油相缓缓倒入水相中，12000rmp条件下搅拌10分钟，定容至1000ml，调节pH值在

4-7范围，得初乳，将初乳转入高压均质机，均质数次，然后经0.2μm的微孔滤膜，过滤除菌、分装、冻干即得冻干脂质乳剂，其中蛋黄卵磷脂的磷脂酰胆碱含量高于98％。

说明书

一种前列地尔冻干脂质乳剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种前列地尔冻干脂质乳剂及其制备方法。

背景技术

[0002] Alprostadil又称前列腺素(Prostaglandins，PG)。前列地尔即前列腺素E1(PGE1)是其中的一种活性极强的生理活性物质，具有抑制血小板聚集、血栓素A2生成、动脉粥样硬化、脂质斑块形成及免疫复合物的作用，能扩张外周血管和冠状血管，降低外周阻力和血压，有保护缺血性心肌，缩小心肌梗死面积等作用，还有排钠、利尿作用及对肝、肾、肺、胃病变均有治疗、保护作用，尤其对老年心血管病的治疗有独特疗效。然而，PGE1在体内代谢很快，在肺部氧化酶作用下，每通过一次肺循环，即有60％～90％失活，为了保持药效，通常采用大剂量5h以上持续静脉给药的方法。但因此产生的副作用，特别是血管疼痛使患者难以忍受。

[0003] 已有的前列地尔脂质乳剂注射液，由于前列地尔在水溶液中很不稳定，使药物很快发生降解，存在药物稳定性差、含量可控性差、有效期短等缺点。

[0004] 普通的注射用前列地尔冻干粉针剂，具有极强的血管刺激性和较差的化学稳定性。

[0005] 现有专利公开的前列地尔注射型冻干乳剂制备方法中，冻干保护剂加入方法为乳剂成型后加入，不利于冻干保护剂的溶解及在冻干前乳液中的均匀性，影响冻干前乳液状态，使冻干后复溶的产品不稳定，粒径变大，易破乳，产生大粒子影响产品的安全性，同时工艺操作反复，不利于无菌生产。而本发明提出的新型冻干保护剂加入方法，使其在乳剂成型前水相加入，仍能保证冻干前形成均一、稳定、粒径小的乳液，不仅使冻干保护剂在产品中均匀分散，而且保证了冻干后复溶的产品粒径变化小，提高了产品稳定性，并且简化了工艺难度，提高了生产效率。

发明内容

[0006] 本发明的目的是提供一种前列地尔冻干脂质乳剂及其制备方法，该方法制备的前列地尔冻干脂质乳剂更加稳定均一，且精简了其制备工艺方法，提高了经济效率。

[0007] 本发明提供了一种前列地尔冻干脂质乳剂，该乳剂由以下物质组成，各成分的质量百分含量分别为：前列地尔0.0005～0.01％、注射用油1～10％、乳化剂0.01～5％、稳定剂0.02～2％、抗氧剂0-0.5％、冻干保护剂1～20％、pH调节剂适量、注射用水；

[0008] 所述的注射用油选自大豆油、橄榄油、鱼油、棕榈油、芝麻油、红花油、茶油、椰子油、棉籽油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯中的一种或两种以上混合物；

[0009] 所述的乳化剂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、泊洛沙姆(F68)中的一种或两种以上混合物；

[0010] 所述的稳定剂选自油酸、油酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸、脱氧胆酸钠中的一种或两种以上混合物；

[0011] 所述的抗氧剂选自维生素E、维生素C、亚硫酸盐中的一种或两种以上混合物；

[0012] 所述的冻干保护剂选自葡萄糖、乳糖、半乳糖、果糖、右旋糖苷、甘露醇、甘氨酸、山梨醇、木糖、木糖醇、蔗糖、海藻糖、麦芽糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的一种或几种混合物；

[0013] 所述的pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、醋酸、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸盐中的一种或两种以上混合物。

[0014] 本发明提供的前列地尔冻干脂质乳剂，所述的乳化剂优选自蛋黄卵磷脂。

[0015] 本发明提供的前列地尔冻干脂质乳剂，所述乳化剂选自蛋黄卵磷脂时，蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱(PC)的质量百分含量≥98％时，制得的冻干脂质乳剂效果更优。

[0016] 本发明提供的前列地尔冻干脂质乳剂，所述乳化剂用量与注射用油用量的比例为1∶1～1∶5。

[0017] 本发明提供的前列地尔冻干脂质乳剂，所述冻干保护剂优选自麦芽糖。

[0018] 本发明还提供了所述的前列地尔冻干脂质乳剂的制备方法，整个制备过程在氮气保护下进行，具体过程如下：

[0019] ①将前列地尔、注射用油，在50-80℃搅拌、混匀，得油相；

[0020] ②将冻干保护剂、注射用水，加热至50-80℃，搅拌，得水相；

[0021] ③乳化剂、抗氧剂和稳定剂依据其溶解性分别加入水相或油相中；

[0022] ④将水相和油相混合，经高速搅拌、分散，注射用水定容，调节pH值在4-7范围，得初乳；

[0023] ⑤将初乳转入高压均质机均质数次，然后经0.2μm的微孔滤膜过滤、分装，冻干，即得前列地尔冻干脂质乳剂。

[0024] 本发明提供的前列地尔冻干脂质乳剂的制备方法，所述的乳化剂选自蛋黄卵磷脂。

[0025] 本发明提供的前列地尔冻干脂质乳剂的制备方法，所述乳化剂选自蛋黄卵磷脂时，蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱(PC)的质量百分含量≥98％。

[0026] 本发明提供的前列地尔冻干脂质乳剂的制备方法，所述乳化剂用量与注射用油用量的比例为1∶1～1∶5。

[0027] 本发明提供的前列地尔冻干脂质乳剂的制备方法，所述冻干保护剂优选自麦芽糖。

[0028] 基于传统前列地尔冻干粉针，静脉滴注时出现的较为严重的血管刺激现象，本发明利用前列地尔与磷脂特异性的亲和力将前列地尔分散于脂质乳剂后会大大降低游离前列地尔对血管的刺激性，再将脂质乳剂通过适当的手段冷冻干燥，得到复溶后粒径在50nm-200nm的脂质乳剂，可以采用无菌过滤方式灭菌，避免了高温灭菌对前列地尔稳定性的负面影响。通过无菌过滤和低温冷冻干燥技术，使杂质得到更为有效的控制。本发明以脂质乳剂为载体，采用特殊的冻干保护剂加入法制备出了高效、稳定的靶向药物制剂。因此本发明注射用前列地尔干乳剂不仅将解决前列地尔化学稳定性差的难题提高了产品稳定性，而且还将提高临床使用过程中患者的顺应性。

[0029] 本发明得到的冻干脂质乳剂由于复溶后粒径恰当，更有利于前列地尔体内非RES组织分布，减少肺部循环灭活和血液清除，有利于体内长时间循环，适于相应疾病的治疗。

[0030] 本发明采用了水相加入冻干保护剂的方法使冻干保护剂均匀分散于前列地尔冻干脂质乳剂体系中，得到了更加稳定均一的前列地尔冻干脂质乳剂，并且精简了冻干脂质乳剂的制备工艺方法，提高了经济效率。本发明可常温保存和运输，稳定性可达两年；低温冻干过程不破乳，冻干复溶后各项指标均符合注射制剂要求。

[0031] 本发明得到的冻干脂质乳剂具有一定的靶向性，增强药物在患病部位的浓度，缓慢持续的释放药物，更好的发挥疗效；还可以改善药物溶解性、减少使用量，提高生物利用度、降低局部刺激性、减少副作用等。从而为广大患者提供了更安全、高效、稳定的前列地尔制剂。

[0032] 本发明采用一种新型冻干保护剂加入法制备前列地尔冻干脂质乳剂，使之与现有技术相比，具有以下的优点和积极效果：

[0033] 1、本发明由于前列地尔冻干乳及的组份配合以及有效的制备方法，解决了前列地尔脂肪乳注射液不稳定的问题。

[0034] 2、本发明采用了新型冻干保护剂加入法，即将冻干保护剂直接加入到制备过程中的水相中，使冻干保护剂均匀分散于前列地尔冻干脂质乳剂体系中，得到了更加稳定均一的前列地尔冻干脂质乳剂，并且精简了冻干脂质乳剂的制备工艺方法，提高了经济效率。且可常温保存和运输，降低了药物的运输成本；

[0035] 3、本发明由于采用了新型冻干保护剂加入法得到的干燥的前列地尔冻干脂质乳剂，由此不仅在低温冻干过程不破乳，而且冻干复溶后的各项指标均符合注射制剂要求。

[0036] 4、本发明选用对人体毒性小，化学性质稳定，不易分解的蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、泊洛沙姆中的单独一种或卵磷脂与泊洛沙姆的混合物，分别作为乳化剂制备乳剂进行考察。通过多次试验发现，复溶后粒径与乳化剂PC含量有关。乳化剂的磷脂酰胆碱(PC)含量大于98％的蛋黄卵磷脂得到了复溶后粒径更佳的前列地尔冻干脂质乳剂。

[0037] 5、本发明一种新型冻干保护剂加入法制备前列地尔冻干脂质乳剂中，乳化剂选择有关。若用量太少，乳滴界面上的膜密度过小甚至不足以包裹乳滴；用量过多，乳化剂不能完全溶解，制得乳剂粒径过大不能采用无菌过滤灭菌。本发明选用乳化性能好，对人体毒性小，化学性质稳定，不易分解的蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、泊洛沙姆中的单独一种或卵磷脂与泊洛沙姆的混合物，分别作为乳化剂制备乳剂进行考察。通过多次试验发现，乳化剂的用量与油量的比例为1∶1～1∶5时，制备出的冻干脂质乳剂复溶后各项指标较好。

[0038] 6、本发明一种新型冻干保护剂加入法制备前列地尔冻干脂质乳剂中，冻干效果与冻干保护剂选择有关。本发明冻干保护剂选自葡萄糖、乳糖、半乳糖、果糖、右旋糖苷、甘露醇、甘氨酸、山梨醇、木糖、木糖醇、蔗糖、海藻糖、麦芽糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一种或几种混合物。通过多次试验发现，冻干保护剂选用麦芽糖时，制备出的冻干脂质乳剂复溶后各项指标更优。

[0039] 7、本发明一种新型冻干保护剂加入法制备前列地尔冻干脂质乳剂中，整个制备过程均在氮气保护下进行。为了证实氮气对乳剂稳定性的影响，分别在氮气保护和没有氮气保护下，制备同一个处方的前列地尔冻干脂质乳剂。长期试验结果显示，两者比较，在没有氮气保护下制备的冻干脂质乳剂，其药物含量及pH值均有明显下降，游离脂肪酸值有所升高，冻干脂质乳剂的长期稳定性不好。为了有效的防止或延缓药物、注射用油、乳化剂等成分的氧化、水解，所以选择整个制备过程在氮气保护下进行，确保了冻干脂质乳剂长期贮存的质量。

[0040] 8、另外，本发明可酌情加入适量的抗氧剂，但在不加抗氧剂时，也能制备出合格的产品。

[0041] 9、本发明一种新型冻干保护剂加入法制备前列地尔冻干脂质乳剂中，冻干保护剂水加法配合磷脂酰胆碱(PC)含量高于98％的蛋黄磷脂作为乳化剂以及麦芽糖作为冻干保护剂制得冻干脂质乳剂效果更优。改善了传统乳剂及传统冻干制剂刺激性及产品稳定性。得到了稳定可靠的优质冻干脂质乳制剂，简化了工艺难度降低了工业成本，为工业化生产提供了更加便捷的生产思路。

具体实施方式

[0042] 下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。

[0043] 实施例1

[0044] 在氮气保护下，将前列地尔20mg、15g大豆卵磷脂、2g油酸、0.5g维生素E分别加入30g大豆油中，加热至60℃，搅拌、混合均匀，得油相；2g F68、100g蔗糖加入500ml注射用水中，加热至60℃，搅拌、混匀，得水相；将上述油相缓缓倒入水相中，12000rmp/min条件下搅拌10分钟，定容至1000ml，调节pH值在4-7范围，得初乳。将初乳转入高压均质机，均质数次，然后经0.2μm的微孔滤膜，过滤除菌、分装、冻干即得冻干脂质乳剂。将制得的冻干脂质乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成可进行静脉注射的脂质乳剂。

[0045] 实施例2

[0046] 在氮气保护下，将前列地尔20mg、15g蛋黄卵磷脂(PC含量高于98％)、2g油酸、0.5g维生素E分别加入30g大豆油中，加热至60℃，搅拌、混合均匀，得油相；2gF68、100g蔗糖加入500ml注射用水中，加热至60℃，搅拌、混匀，得水相；将上述油相缓缓倒入水相中，
12000rmp/min条件下搅拌10分钟，定容至1000ml，调节pH值在4-7范围，得初乳。将初乳转入高压均质机，均质数次，然后经0.2μm的微孔滤膜，过滤除菌、分装、冻干即得冻干脂质乳剂。将制得的冻干脂质乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成可进行静脉注射的脂质乳剂。

[0047] 实施例3

[0048] 在氮气保护下，将前列地尔20mg、15g蛋黄卵磷脂(PC含量80％)、2g油酸、0.5g维生素E分别加入30g大豆油中，加热至60℃，搅拌、混合均匀，得油相；2gF68、100g蔗糖加入500ml注射用水中，加热至60℃，搅拌、混匀，得水相；将上述油相缓缓倒入水相中，12000rmp/min条件下搅拌10分钟，定容至1000ml，调节pH值在4-7范围，得初乳。将初乳转入高压均质机，均质数次，然后经0.2μm的微孔滤膜，过滤除菌、分装、冻干即得冻干脂质乳剂。将制得的冻干脂质乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成可进行静脉注射的脂质乳剂。

[0049] 实施例4

[0050] 在氮气保护下，将前列地尔50mg、20g蛋黄卵磷脂(PC含量高于98％)、0.2g油酸、5g维生素E分别加入20g大豆油中，加热至70℃，搅拌、混合均匀，得油相；5g F68、200g麦芽糖加入500ml注射用水中，加热至70℃，搅拌、混匀，得水相；将上述油相缓缓倒入水相中，12000rmp/min条件下搅拌10分钟，定容至1000ml，调节pH值在4-7范围，得初乳。将初乳转入高压均质机，均质数次，然后经0.2μm的微孔滤膜，过滤除菌、分装、冻干即得冻干脂质乳剂。将制得的冻干脂质乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成可进行静脉注射的脂质乳剂。

[0051] 实施例5

[0052] 在氮气保护下，将前列地尔50mg、20g蛋黄卵磷脂(PC含量高于98％)、0.2g油酸、5g维生素E分别加入20g大豆油中，加热至70℃，搅拌、混合均匀，得油相；5gF68、200g蔗糖加入500ml注射用水中，加热至70℃，搅拌、混匀，得水相；将上述油相缓缓倒入水相中，
12000rmp/min条件下搅拌10分钟，定容至1000ml，调节pH值在4-7范围，得初乳。将初乳转入高压均质机，均质数次，然后经0.2μm的微孔滤膜，过滤除菌、分装、冻干即得冻干脂质乳剂。将制得的冻干脂质乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成可进行静脉注射的脂质乳剂。

[0053] 实施例6

[0054] 在氮气保护下，将前列地尔50mg、20g蛋黄卵磷脂(PC含量高于98％)、0.2g油酸、5g维生素E分别加入20g大豆油中，加热至70℃，搅拌、混合均匀，得油相；5gF68、200g乳糖加入500ml注射用水中，加热至70℃，搅拌、混匀，得水相；将上述油相缓缓倒入水相中，
12000rmp/min条件下搅拌10分钟，定容至1000ml，调节pH值在4-7范围，得初乳。将初乳转入高压均质机，均质数次，然后经0.2μm的微孔滤膜，过滤除菌、分装、冻干即得冻干脂质乳剂。将制得的冻干脂质乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成可进行静脉注射的脂质乳剂。

[0055] 实施例7

[0056] 在氮气保护下，将前列地尔5mg、20g蛋黄卵磷脂(PC含量高于98％)、20g油酸分别加入20g大豆油中，加热至50℃，搅拌、混合均匀，得油相；200g麦芽糖、5g维生素C加入500ml注射用水中，加热至50℃，搅拌、混匀，得水相；将上述油相缓缓倒入水相中，12000rmp/min条件下搅拌10分钟，定容至1000ml，调节pH值在4-7范围，得初乳。将初乳转入高压均质机，均质数次，然后经0.2μm的微孔滤膜，过滤除菌、分装、冻干即得冻干脂质乳剂。将制得的冻干脂质乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成可进行静脉注射的脂质乳剂。

[0057] 实施例8

[0058] 在氮气保护下，将前列地尔10mg、15g蛋黄卵磷脂(PC含量高于98％)、5g油酸分别加入30g大豆油中，加热至80℃，搅拌、混合均匀，得油相；2g F68、100g麦芽糖加入500ml注射用水中，加热至80℃，搅拌、混匀，得水相；将上述油相缓缓倒入水相中，12000rmp/min条件下搅拌10分钟，定容至1000ml，调节pH值在4-7范围，得初乳。将初乳转入高压均质机，均质数次，然后经0.2μm的微孔滤膜，过滤除菌、分装、冻干即得冻干脂质乳剂。将制得的冻干脂质乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成可进行静脉注射的脂质乳剂。

[0059] 实施例9

[0060] 乳剂冻干前后粒径变化情况，冻干制剂用注射用水复溶后测试粒径。如表1所示：

[0061] 表1冻干前后的粒径变化情况

[0062]