一种甲磺酸罗哌卡因化合物、其制备方法及其药物组合物

摘要

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种甲磺酸罗哌卡因化合物，所述甲磺酸罗哌卡因化合物的结构式如下：所述甲磺酸罗哌卡因化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。本发明还提供了一种所述的甲磺酸罗哌卡因化合物的制备方法、含有该甲磺酸罗哌卡因化合物的药物组合物以及该药物组合物的制备方法。所述的甲磺酸罗哌卡因药物的剂型为粉针剂、小容量注射液、大容量注射液。本发明提供的甲磺酸罗哌卡因化合物具有更大的溶解度、溶解速率快，其药物组合物具有更好的溶解性能，易于溶解和配伍，生物利用度高。

权利要求

1.一种甲磺酸罗哌卡因晶体，其特征在于，所述甲磺酸罗哌卡因晶体的结构式如下：所述甲磺酸罗哌卡因晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

2.一种权利要求1所述的甲磺酸罗哌卡因晶体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：取甲磺酸罗哌卡因原料药，加入DMF/异丙醇的混合溶液，其中DMF与异丙醇的体积比为2-4：1，甲磺酸罗哌卡因原料药与混合溶液的用量比为1g：10-15ml，加热至40～

45℃，甲磺酸罗哌卡因原料药溶清后，加入活性碳脱色，过滤；滤液移至反应釜中，置于

120～150℃烘箱中静置24～48h，再降温至45～55℃，开釜，调节pH至7～9，在搅拌条件下缓慢加入丙酮，丙酮与混合溶液的体积比为3-6：1，降温至0-5℃，过滤，洗涤，干燥，得到白色粉末。

3.一种含有权利要求1所述的甲磺酸罗哌卡因晶体的药物组合物。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为固体制剂或液体制剂。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为粉针剂、小容量注射液或大容量注射液。

6.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其特征在于，所述粉针剂包括甲磺酸罗哌卡因晶体和适量的pH调节剂。

7.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述小容量注射液包括甲磺酸罗哌卡因晶体23.8-119.2份、氯化钠60-100份、注射用水10000份。

8.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述大容量注射液包括甲磺酸罗哌卡因晶体89.4-178.8份、氯化钠300-500份、注射用水50000-100000份。

9.一种权利要求3所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：(1)取甲磺酸罗哌卡因原料药，加入DMF/异丙醇的混合溶液，其中DMF与异丙醇的体积比为2-4：1，甲磺酸罗哌卡因原料药与混合溶液的用量比为1g：10-15ml，加热至40～

45℃，甲磺酸罗哌卡因原料药溶清后，加入活性碳脱色，过滤；滤液移至反应釜中，置于

120～150℃烘箱中静置24～48h，再降温至45～55℃，开釜，调节pH至7～9，在搅拌条件下缓慢加入丙酮，丙酮与混合溶液的体积比为3-6：1，降温至0-5℃，过滤，洗涤，干燥，得到白色粉末；

(2)将白色粉末与药学上可接受的载体制成药物组合物。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，将白色粉末与药学上可接受的载体溶于注射用水中，搅拌至全部溶解，调节pH至5.5-7.5，加入医用活性炭，脱色除菌，灌封于安瓿中或输液瓶或输液袋中，110-120℃热压灭菌。

11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，将白色粉末与药学上可接受的载体溶于注射用水中，搅拌至全部溶解，调节pH至5.5-7.5，加入医用活性炭，脱色除菌，冷冻干燥。

说明书

一种甲磺酸罗哌卡因化合物、其制备方法及其药物组合物

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种甲磺酸罗哌卡因化合物、该甲磺酸罗哌卡因化合物的制备方法、含有该甲磺酸罗哌卡因化合物的药物组合物以及该药物组合物的制备方法。

背景技术

[0002] 罗哌卡因是单一对映结构体（S形)长效酰胺类局麻药，其作用机制与其它局麻药相同，通过抑制神经细胞钠离子通道，阻断神经兴奋与传导。对运动神经的阻滞作用与药物浓度有关，浓度为0.2%对感觉神经阻滞较好，但几乎无运动神经阻滞作用；0.75%则产生较好的运动神经阻滞作用。罗哌卡因为酰胺类局麻药，主要用于外科手术麻醉：硬膜外麻醉（包括剖宫产术硬膜外麻醉）；局部浸润麻醉。急性疼痛控制：用于术后或分娩镇痛，可采用持续硬膜外输注，也可间歇性用药；局部浸润麻醉。

[0003] 罗哌卡因可与柠檬酸、酒石酸、马来酸、甲磺酸、草酸等多种试剂成盐，其中仅以甲磺酸罗哌卡因显示最好的性质，而且可能在作用方面显示最好的制剂特性。

[0004] 甲磺酸罗哌卡因：化学名称为(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-1-丙基-2-哌啶甲酰胺甲磺酸盐，分子式C18H30N2O4S，分子量：370.51，CAS号854056-07-8，白色结晶性粉末。

[0005] CN1517337A公开了一种罗哌卡因甲磺酸盐的制备方法及其化合物和制剂,其化学名称是:(-)-(S)-N-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺甲磺酸盐;通过备料—溶解—加甲磺酸和酮类溶剂—加酮类溶剂—过滤烘干—重结晶的工艺制备,所述罗哌卡因甲磺酸盐化合物无结晶水物,在产品稳定性及制备工艺等方面明显优于罗哌卡因盐酸盐一结晶水物的优点,该发明产品较之盐酸盐一结晶水物在制备工艺条件上易控制,产品收率高,生产成本低等优点,更适合工业化大生产,并制成注射剂等制剂主要作为麻醉,镇痛药物用于临床。

[0006] 上述专利以及现有技术中的甲磺酸罗哌卡因在pH值为5以下的酸性条件下的水溶液中溶解，但随着pH值增加其水溶性明显变差，在碱性条件下难溶于水，如pH值为7时溶解度较小、溶解速率缓慢，pH值为8时则微溶于水，放置有沉淀。而人体血液的pH值为7.4左右，因此要求注射液的pH值应与血液相等或接近，注射液偏酸或偏碱都会产生疼痛或组织坏死等副作用，为了获得一种溶解性能更好的甲磺酸罗哌卡因，特提出本发明。

发明内容

[0007] 本发明的第一目的在于提供一种甲磺酸罗哌卡因化合物，所述的甲磺酸罗哌卡因化合物具有更好的溶解性能。

[0008] 本发明的第二目的在于提供一种上述的甲磺酸罗哌卡因化合物的制备方法。

[0009] 本发明的第三目的在于提供一种含有上述甲磺酸罗哌卡因化合物的药物组合物。

[0010] 本发明的第四目的在于提供一种上述的药物组合物的制备方法。

[0011] 为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：

[0012] 一种甲磺酸罗哌卡因化合物，所述甲磺酸罗哌卡因化合物的结构式如下：

[0013]

[0014] 所述甲磺酸罗哌卡因化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

[0015] 同一种原料药，不同的固态内部分子排列结构导致其晶格能不同，晶格能的大小差异反映了晶格对分子的束缚力的大小不同，这意味着化合物处于不同晶型时的物理性能也不同，如化合物处于不同晶型时的溶解速率、稳定性、溶解度也各有差异，所以不同晶型的同一化合物可以有不同的表观溶解度和溶解速率，这对提高难溶性化合物的溶解性能有重大的意义。

[0016] 本发明提供了一种全新的甲磺酸罗哌卡因化合物，该甲磺酸罗哌卡因化合物具有全新的固体内部分子排列结构，与现有技术的甲磺酸罗哌卡因相比，晶格对本发明提供的甲磺酸罗哌卡因的分子的束缚性减弱，甲磺酸罗哌卡因分子更易从晶格中挣脱出来进入溶剂中，本发明提供的甲磺酸罗哌卡因化合物具有更大的溶解度。发明人通过溶解性能实验，结果表明本发明所提供的甲磺酸罗哌卡因化合物相对于现有技术中的甲磺酸罗哌卡因，在水中的溶解度更大，溶解速率更快，具有更好的溶解性能。

[0017] 一种所述的甲磺酸罗哌卡因化合物的制备方法，所述制备方法包括：取甲磺酸罗哌卡因原料药，加入DMF/异丙醇的混合溶液，其中DMF与异丙醇的体积比为2-4：1，甲磺酸罗哌卡因原料药与混合溶液的用量比为1g：10-15ml，加热至40～45℃，甲磺酸罗哌卡因原料药溶清后，加入活性碳脱色，过滤；滤液移至反应釜中，置于120～150℃烘箱中静置24～48h，再降温至45～55℃，开釜，调节pH至7～9，在搅拌条件下缓慢加入丙酮，丙酮与混合溶液的体积比为3-6：1，降温至0-5℃，过滤，洗涤，干燥，得到白色粉末。

[0018] 本发明的发明人经过反复的实验，以市售的甲磺酸罗哌卡因粗品为原料，不断改变包括压力、温度、溶剂、pH、反溶剂等实验条件，最终得到了一种全新的甲磺酸罗哌卡因化合物，其X-RD谱图表明，本发明提供的甲磺酸罗哌卡因化合物的固体内部分子排列结构与现有技术中的甲磺酸罗哌卡因不同。

[0019] 所述甲磺酸罗哌卡因化合物的制备方法中，加入活性碳脱色为本领域常用技术手段，可以参见任何的脱色处理，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。

[0020] 所述甲磺酸罗哌卡因化合物的制备方法中，优选的，加入活性炭的量为药液总体积的0.2-0.3%g/ml。

[0021] 本发明还提供了一种含有所述的甲磺酸罗哌卡因化合物的药物组合物。

[0022] 本发明通过改变甲磺酸罗哌卡因化合物的固体内部分子排列结构，得到的甲磺酸罗哌卡因化合物具有更好的溶解性能、溶解速率快，以该甲磺酸罗哌卡因化合物制成的药物组合物在水中更易溶解，并且溶解度更大，这既使得制剂配料时能在较低的温度下以及较高的pH值下溶解，更有利于注射剂的制备，便于配伍，使用方便，质量可控。

[0023] 本发明中，所述组合物可以制备为现有技术任何适合的剂型，优选的，所述的药物组合物为固体制剂或液体制剂，更优选的，所述的药物组合物为粉针剂、小容量注射液或大容量注射液。

[0024] 所述组合物的各种剂型可以参考现有技术类似剂型进行制备，而无需本领域技术人员付出更多的创造性劳动，即可实现本发明的目的。

[0025] 优选的，所述粉针剂包括甲磺酸罗哌卡因和适量的pH调节剂。

[0026] 优选的，所述的pH调节剂为0.1mol/L的氢氧化钠或0.1mol/L的氢氧化钾。

[0027] 本发明中，所述粉针剂中适量的pH调节剂是指将甲磺酸罗哌卡因配制成澄明溶液后，并以pH调节剂将该澄明溶液调至适合的酸度，pH的用量以该酸度为准，本发明中，优选的，该酸度的pH值为5.5-7.5。

[0028] 优选的，按重量份计，所述小容量注射液包括甲磺酸罗哌卡因23.8-119.2份、氯化钠60-100份、注射用水10000份。更优选的，所述小容量注射液包括甲磺酸罗哌卡因89.4份、氯化钠89.4份、注射用水10000份。

[0029] 优选的，按重量份计，所述大容量注射液包括甲磺酸罗哌卡因89.4-178.8份、氯化钠300-500份、注射用水50000-100000份。

[0030] 一种所述的药物组合物的制备方法，所述制备方法包括：

[0031] （1）取甲磺酸罗哌卡因原料药，加入DMF/异丙醇的混合溶液，其中DMF与异丙醇的体积比为2-4：1，甲磺酸罗哌卡因原料药与混合溶液的用量比为1g：10-15ml，加热至40～45℃，甲磺酸罗哌卡因原料药溶清后，加入活性碳脱色，过滤；滤液移至反应釜中，置于120～150℃烘箱中静置24～48h，再降温至45～55℃，开釜，调节pH至7～9，在搅拌条件下缓慢加入丙酮，丙酮与混合溶液的体积比为3-6：1，降温至0-5℃，过滤，洗涤，干燥，得到白色粉末；

[0032] （2）将白色粉末与药学上可接受的载体制成药物组合物。

[0033] 所述的药学上可接受的载体可以根据相应的剂型由本领域技术人员任意的选择，或者经过简单的实验来获得所适合的辅料，而这种辅料种类、用量的选择无需本领域技术人员付出更多的创造性劳动。

[0034] 上述制备方法的步骤（2）中，将白色粉末与药学上可接受的载体制成药物组合物的方法均可采用现有技术的制备方法，如将白色粉末与药学上可接受的载体制成片剂、缓释剂、胶囊、小容量注射液、口服液、大容量注射液等，均可参考现有技术中的甲磺酸罗哌卡因相同剂型的制备方法，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。

[0035] 优选的，所述步骤（2）中，将白色粉末与药学上可接受的载体溶于注射用水中，搅拌至全部溶解，调节pH至5.5-7.5，加入医用活性炭，脱色除菌，灌封于安瓿中或输液瓶或输液袋中，110-120℃热压灭菌。

[0036] 优选的，所述步骤（2）中，将白色粉末与药学上可接受的载体溶于注射用水中，搅拌至全部溶解，调节pH至5.5-7.5，加入医用活性炭，脱色除菌，冷冻干燥。

[0037] 与现有技术相比，本发明提供的甲磺酸罗哌卡因化合物及其药物组合物具有如下优点：

[0038] （1）本发明的甲磺酸罗哌卡因化合物具有更大的溶解度、溶解速率快；

[0039] （2）本发明的含有所述甲磺酸罗哌卡因的药物组合物溶解性能好，溶解速率快，易于配伍，质量可控，极大地提高了患者的用药安全。

附图说明

[0040] 图1为本发明实施例1制备的甲磺酸罗哌卡因化合物的X-粉末衍射谱图。

具体实施方式

[0041] 以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。

[0042] 实施例1

[0043] 甲磺酸罗哌卡因化合物的制备：

[0044] 取甲磺酸罗哌卡因原料药50g，加入DMF/异丙醇的混合溶液，其中DMF与异丙醇的体积比为2：1，甲磺酸罗哌卡因原料药与混合溶液的用量比为1g：15ml，加热至45℃，甲磺酸罗哌卡因原料药溶清后，加入活性碳脱色，加入活性炭的量为药液总体积的0.2%g/ml，搅拌吸附25min，过滤脱碳除菌，滤液移至反应釜中，置于150℃烘箱中静置48h，再降温至55℃，开釜，调节pH至9，在搅拌条件下缓慢加入丙酮，丙酮与混合溶液的体积比为3：1，降温至5℃，过滤，用DMF/异丙醇的混合溶液洗涤3次，减压干燥5h，得到白色粉末。收率
69.8%，HPLC含量99.88%。

[0045] 使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图为图1所显示。

[0046] 实施例2

[0047] 甲磺酸罗哌卡因化合物的制备：

[0048] 取甲磺酸罗哌卡因原料药50g，加入DMF/异丙醇的混合溶液，其中DMF与异丙醇的体积比为4：1，甲磺酸罗哌卡因原料药与混合溶液的用量比为1g：10ml，加热至40℃，甲磺酸罗哌卡因原料药溶清后，加入活性碳脱色，加入活性炭的量为药液总体积的0.3%g/ml，搅拌吸附30min，过滤脱碳除菌，滤液移至反应釜中，置于120℃烘箱中静置24h，再降温至45℃，开釜，调节pH至7，在搅拌条件下缓慢加入丙酮，丙酮与混合溶液的体积比为6：1，降温至0℃，过滤，用DMF/异丙醇的混合溶液洗涤3次，减压干燥4h，得到白色粉末。收率
72.7%，HPLC含量99.92%。

[0049] 使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱图与实施例1的结果一致。

[0050] 实施例3

[0051] 甲磺酸罗哌卡因小容量注射液的制备

[0052]

[0053] 取70%配制总量的70℃新鲜注射用水于处理后的配料罐中，通氮60min。投入处方量的实施例1制备的甲磺酸罗哌卡因和氯化钠，在氮气保护下搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌混合均匀，用0.1mol/L的氢氧化钠调节pH至5.5。将药液温度降至30℃，继续通氮保护。加入配制总量0.05%（g/ml）的药用炭至药液中，在氮气保护下搅拌吸附20分钟，脱炭过滤。用孔径为0.45μm的微孔滤膜精滤，取样做可见异物检查，符合规定后输送至灌封。通氮灌封：按规格要求灌装封口于常规工艺洗净并经灭菌的安瓿中。110℃热压灭菌15min。即得。

[0054] 实施例4

[0055] 甲磺酸罗哌卡因小容量注射液的制备

[0056]

[0057] 取70%配制总量的70℃新鲜注射用水于处理后的配料罐中，通氮60min。投入处方量的实施例1制备的甲磺酸罗哌卡因和氯化钠，在氮气保护下搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌混合均匀，用0.1mol/L的氢氧化钠调节pH至7.5。将药液温度降至30℃，继续通氮保护。加入配制总量0.05%（g/ml）的药用炭至药液中，在氮气保护下搅拌吸附25分钟，脱炭过滤。用孔径为0.45μm的微孔滤膜精滤，取样做可见异物检查，符合规定后输送至灌封。通氮灌封：按规格要求灌装封口于常规工艺洗净并经灭菌的安瓿中。120℃热压灭菌15min。即得。

[0058] 实施例5

[0059] 甲磺酸罗哌卡因小容量注射液的制备

[0060]

[0061] 取70%配制总量的70℃新鲜注射用水于处理后的配料罐中，通氮60min。投入处方量的实施例1制备的甲磺酸罗哌卡因和氯化钠，在氮气保护下搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌混合均匀，用0.1mol/L的氢氧化钠调节pH至6.0。将药液温度降至30℃，继续通氮保护。加入配制总量0.05%（g/ml）的药用炭至药液中，在氮气保护下搅拌吸附25分钟，脱炭过滤。用孔径为0.45μm的微孔滤膜精滤，取样做可见异物检查，符合规定后输送至灌封。通氮灌封：按规格要求灌装封口于常规工艺洗净并经灭菌的安瓿中。120℃热压灭菌15min。即得。

[0062] 实施例6

[0063] 甲磺酸罗哌卡因大容量注射液的制备

[0064]

[0065] 取70%配制总量的70℃新鲜注射用水于处理后的配料罐中，通氮60min。投入处方量的实施例1制备的甲磺酸罗哌卡因和氯化钠，在氮气保护下搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌混合均匀，用0.1mol/L的氢氧化钠调节pH至5.5。将药液温度降至30℃，继续通氮保护。加入配制总量0.05%（g/ml）的药用炭至药液中，在氮气保护下搅拌吸附20分钟，脱炭过滤。用孔径为0.45μm的微孔滤膜精滤，取样做可见异物检查，符合规定后输送至灌封。通氮灌封：按规格要求灌装封口于常规工艺洗净并经灭菌的50ml的输液瓶或输液袋中，110℃热压灭菌15min，即得。

[0066] 实施例7

[0067] 甲磺酸罗哌卡因大容量注射液的制备

[0068]

[0069] 取70%配制总量的70℃新鲜注射用水于处理后的配料罐中，通氮60min。投入处方量的实施例1制备的甲磺酸罗哌卡因和氯化钠，在氮气保护下搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌混合均匀，用0.1mol/L的氢氧化钠调节pH至7.5。将药液温度降至30℃，继续通氮保护。加入配制总量0.05%（g/ml）的药用炭至药液中，在氮气保护下搅拌吸附25分钟，脱炭过滤。用孔径为0.45μm的微孔滤膜精滤，取样做可见异物检查，符合规定后输送至灌封。通氮灌封：按规格要求灌装封口于常规工艺洗净并经灭菌的50ml的输液瓶或输液袋中，115℃热压灭菌15min，即得。

[0070] 实施例8

[0071] 甲磺酸罗哌卡因粉针剂的制备

[0072] 先加入2000ml注射用水于配液罐中，再加入实施例1制备的甲磺酸罗哌卡因89.4g，搅拌至完全溶解后，用0.1mol/L的氢氧化钠调节药液pH值至5.5，补充注射用水500ml，混和均匀。加入药用活性炭，活性炭的量为药液总体积的0.05%g/ml，搅拌吸附
30min，脱炭，中间体检测合格后，除菌过滤，所得滤液分装至注射剂西林瓶中，每瓶含甲磺酸罗哌卡因89.4mg，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥。冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段。预冻：约1.5小时将搁板温度降至-45℃左右，待样品温度达-35℃时，保温3小时，保温结束后，设置搁板温度为-2℃。一次干燥：将冷凝器温度降至-50℃以下，打开箱阱阀，抽真空至10pa以下，加热搁板（约1.5小时）升温至-2±1℃，保温至冰晶消失后，再保温3小时。二次干燥：约0.5小时快速将搁板温度升至15±1℃，保温1小时；搁板继续升温至40℃左右，待样品温度升至35℃起计时，再保温约5小时。检查真空度变化情况，结束整个冻干过程，全压塞，出箱。

[0073] 实施例9

[0074] 甲磺酸罗哌卡因粉针剂的制备

[0075] 先加入2000ml注射用水于配液罐中，再加入实施例1制备的甲磺酸罗哌卡因119.2g，搅拌至完全溶解后，用0.1mol/L的氢氧化钠调节药液pH值至7.5，补充注射用水500ml，混和均匀。加入药用活性炭，活性炭的量为药液总体积的0.05%g/ml，搅拌吸附
30min，脱炭，中间体检测合格后，除菌过滤，所得滤液分装至注射剂西林瓶中，每瓶含甲磺酸罗哌卡因119.2mg，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥。冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段。预冻：约1.5小时将搁板温度降至-45℃左右，待样品温度达-35℃时，保温3小时，保温结束后，设置搁板温度为-2℃。一次干燥：将冷凝器温度降至-50℃以下，打开箱阱阀，抽真空至10pa以下，加热搁板（约1.5小时）升温至-2±1℃，保温至冰晶消失后，再保温3小时。二次干燥：约0.5小时快速将搁板温度升至15±1℃，保温1小时；搁板继续升温至40℃左右，待样品温度升至35℃起计时，再保温约5小时。检查真空度变化情况，结束整个冻干过程，全压塞，出箱。

[0076] 实验例1

[0077] 本试验例对实施例1～2所制备的甲磺酸罗哌卡因中有关物质进行了检测，本试验按照中国药典2010版第二部附录ⅧP残留溶剂测定法、附录XIX F药品杂质分析指导原则进行，其结果见表1：

[0078] 表1有关物质的检验结果

[0079]制剂 DMF 异丙醇 丙酮 其它有关物质
实施例1产品 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定
实施例2产品 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定

[0080] 实验例2

[0081] 本实验例考察了本发明提供的甲磺酸罗哌卡因的溶解性能

[0082] 一、溶解度

[0083] 按OT-42方法测定了本发明所提供的甲磺酸罗哌卡因化合物和现有技术中的甲磺酸罗哌卡因在25℃时pH为7.4的水中的溶解度。

[0084] 表2不同的甲磺酸罗哌卡因化合物的溶解度

[0085]

[0086] 样品1为实施例1的产品；

[0087] 样品2为实施例2的产品；

[0088] 样品3为参照CN 1517337A实施例1的方法制备的甲磺酸罗哌卡因，HPLC含量为99.94%。

[0089] 样品4为市售的甲磺酸罗哌卡因，产自湖北楚盛威化工有限公司。

[0090] 人体血液的pH值为7.4左右，人体对pH为7.4左右的注射液的耐受性最好，由该实验可知，与现有技术的甲磺酸罗哌卡因相比，本发明提供的甲磺酸罗哌卡因在pH为7.4的水中具有更大的溶解度，溶解性能更好，易于配伍，更适宜制成注射制剂。

[0091] 二、溶解速率

[0092] 称取样品1-4的甲磺酸罗哌卡因各0.6g，取4个烧杯，每个烧杯中分别量取200ml的蒸馏水，调节蒸馏水的pH至7.4，蒸馏水的温度为25℃，将烧杯置于电磁搅拌器上，搅拌速率为15rpm，在搅拌的条件下将4种甲磺酸罗哌卡因样品分别加入到4个烧杯中，并记录每种甲磺酸罗哌卡因样品的溶解时间，结果见表3。

[0093] 表3甲磺酸罗哌卡因的溶解速率

[0094]

[0095] 样品1为实施例1的产品；

[0096] 样品2为实施例2的产品；

[0097] 样品3为参照CN 1517337A实施例1的方法制备的甲磺酸罗哌卡因，HPLC含量为99.94%。

[0098] 样品4为市售的甲磺酸罗哌卡因，产自湖北楚盛威化工有限公司。

[0099] 人体血液的pH值为7.4左右，人体对pH为7.4左右的注射液的耐受性最好，由该实验可知，与现有技术的甲磺酸罗哌卡因相比，本发明提供的甲磺酸罗哌卡因在pH为7.4的水中的溶解速率更快，溶解性能更好，易于配伍，更适宜制成注射制剂。