尼莫地平聚合物共混胶束制剂及其制备方法

摘要

本发明涉及药物制备技术领域，公开了一种尼莫地平聚合物共混胶束制剂及其制备方法。所述尼莫地平聚合物共混胶束制剂是由聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（TPGS）包埋尼莫地平形成，尼莫地平、PEG-PLA、TPGS的质量比分别为2~10:20:5~30。聚乙二醇-聚乳酸的重均分子量为7000～45000，其中聚乙二醇的分子量为2000～15000，聚乳酸的分子量为5000～30000。本发明采用优化工艺条件的溶剂挥发法制备尼莫地平聚合物共混胶束制剂，对有机相与水相的比值、PEG-PLA与TPGS的比值、投药量等都做了最佳限制，通过体外实验证明了得到的制剂能延长药物释放时间。

权利要求

1.一种尼莫地平聚合物共混胶束制剂，其特征在于，是由聚乙二醇-聚乳酸共聚物和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯经溶剂挥发法包埋尼莫地平形成，尼莫地平、聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的质量比为6:20:10；

聚乙二醇-聚乳酸共聚物的重均分子量为7000～45000，其中聚乙二醇的分子量为

2000～15000，聚乳酸的分子量为5000～30000；

所述溶剂挥发法采用的有机溶剂为四氢呋喃，所述溶剂挥发法的水的用量按照水与四氢呋喃的体积比为4:1确定。

2.根据权利要求1所述尼莫地平聚合物共混胶束制剂，其特征在于，载药胶束粒径为

150～200nm，载药量为2％～20％，120小时的体外累积释放率为70％。

3.权利要求1或2所述尼莫地平聚合物共混胶束制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1.将尼莫地平与PEG-PLA溶于有机溶剂中，搅拌使尼莫地平与PEG-PLA完全溶解并混合均匀，得有机溶剂溶液；

S2.将TPGS溶于水中，得TPGS水溶液；

S3.在搅拌条件下，将S1所得有机溶剂溶液逐滴滴入TPGS水溶液中，继续搅拌使混合均匀得混合溶液；

S4.将S3所得混合溶液减压旋转蒸发除去有机溶剂，过滤即得尼莫地平聚合物共混胶束溶液；

S1所述有机溶剂为四氢呋喃，S2水的用量按照水与四氢呋喃的体积比为4:1确定。

4.根据权利要求3所述尼莫地平聚合物共混胶束制剂的制备方法，其特征在于，S3所述继续搅拌的时间为0.5～3h，搅拌的速度为800～1500rpm；S4所述减压旋转蒸发的温度为40℃。

5.根据权利要求3所述尼莫地平聚合物共混胶束制剂的制备方法，其特征在于，S4所述过滤是将除去溶剂后的混合溶液冷却至室温后采用0.22um滤头过滤。

说明书

尼莫地平聚合物共混胶束制剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种尼莫地平聚合物共混胶束及其制备方法。

背景技术

[0002] 尼莫地平属双氢吡啶类钙拮抗剂，容易通过血脑屏障而作用于脑血管及神经细胞。其药理特性是选择性地作用于脑血管平滑肌，扩张脑血管，无盗血现象，在增加脑血流量的同时而不影响脑代谢，具有抗缺血和抗血管收缩的作用。主要用于脑血管疾病，如蛛网膜下腔出血、脑供血不足、脑血管痉挛、脑卒中和偏头痛等。

[0003] 尼莫地平的水溶性差，生物半衰期短（1.06±0.16h），有较显著的首过效应，代谢物的活性极弱或几乎没有活性，而且在血浆内的浓度下降非常快，在体内可以全部通过生物转化而被排泄掉，这些导致了口服尼莫地平的生物利用度很低。目前临床使用的注射剂虽然解决了生物利用度低的问题，但是注射剂制备中加入了大量的乙醇和其他辅料，刺激性大，在临床使用中，稀释时易析晶，要求使用前要温热溶解结晶，且非水溶媒易对血管产生刺激从而导致静脉炎。

[0004] 将聚合胶束作为药物载体是1984年由Bader,H.et al.,Angew.Makrmol.Chem.123/124(1984)457-485首先提出的。聚合胶束越来越成为科学界的研究热点，并且成为有潜力的弱水溶性药物的载体。聚合物胶束属于纳米缔合胶体体系，具有很高的内核载药容量和独特的体内分布特征。其由疏水性核与亲水性壳构成，内核可以作为疏水性药物的容器,提高难溶性药物在水中的溶解度,改善药物的生物利用度，降低毒副作用。外壳可对药物起保护作用，提高药物的稳定性，并且起到缓释作用。而且胶束的粒径非常小，可以穿透生物膜和滞留在组织中,从而增强其在组织中的聚集，提高药效。

发明内容

[0005] 本发明要解决的技术问题是针对现有尼莫地平制剂技术不足，提供一种新型的尼莫地平聚合物共混胶束制剂，通过制剂的改进，解决尼莫地平制剂在血浆内的浓度下降非常快的问题，提高尼莫地平的在水中的溶解度，同时利用胶束纳米级的粒径和亲水性的外壳使药物能在血液中长时间循环并保持稳定，提高药物在血液中的稳定性，延长药物释放时间，提高药物的生物利用度。

[0006] 本发明的要解决的另一技术问题是提供上述尼莫地平聚合物共混胶束制剂的制备方法。

[0007] 本发明通过以下技术方案实现上述目的：

[0008] 提供一种尼莫地平聚合物共混胶束制剂，是由聚乙二醇-聚乳酸二嵌段线性共聚物和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯包埋尼莫地平形成，尼莫地平与聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的质量比为2~10:20:5~30；所述聚乙二醇-聚乳酸共聚物的重均分子量为7000～45000，其中聚乙二醇的分子量为2000～15000，聚乳酸的分子量为5000～30000。

[0009] 胶束形成是两种力作用的结果，一种是导致分子缔合的吸引力，另一种是防止胶束无限生长至肉眼可见状态的排斥力。当两亲性共聚物被置于一种对亲水聚合物或疏水聚合物具有选择性的溶剂中时，就会发生自缔合。缔合的最终结果取决于药物的性质特点、聚合物的性质、浓度、药物与聚合物的配伍与比例等关键因素。本发明根据尼莫地平的药物特点，通过对载体材料的不断分析筛选，最后选择了经FDA批准的生物可降解的疏水性材料聚乳酸（PLA）与可注射用亲水性高分子聚乙二醇（PEG）的嵌段共聚物PEG-PLA（聚乙二醇聚乳酸）为其中一种载体材料，另一种材料为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（TPGS）。聚乙二醇-聚乳酸共聚物的疏水性链段聚乳酸（PLA）为FDA批准的生物可降解的疏水性材料，亲水链段聚乙二醇（PEG）为可注射用亲水性高分子。聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（TPGS）是维生素E的水溶性衍生物，在国外已广泛应用于制剂研究中，作为增溶剂、吸收促进剂、增塑剂、乳化剂以及水难溶性和脂溶性药物传递系统的载体，TPGS具有生育酚酯的结构，因而具有一定的抗氧化性，有助于增加制剂的稳定性，而且TPGS对P-糖蛋白有抑制作用，可提高药物的生物利用度。但是现有技术没有见到使用其与其他载体材料相配伍制备难溶药物的共混胶束的技术报道，没有见到采用PEG-PLA和TPGS相配伍制备尼莫地平的技术报道。本发明采用PEG-PLA和TPGS两种材料配伍，成功获得尼莫地平的共混胶束制剂原料体系。

[0010] 优选地，尼莫地平与聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的最优质量比为3～10:20:10。

[0011] 最优选地，尼莫地平与聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的最优质量比为6:20:10。

[0012] 本发明载药胶束粒径为150～200nm，载药量为2%～20%，120小时的体外累积释放率为70%。

[0013] 进一步地，本发明在上述原料体系基础上，本发明提供了所述胶束制剂的制备方法，可采用物理包埋的方法制备疏水性药物尼莫地平载药共混胶束，该尼莫地平聚合物共混胶束制剂的载药量相对较高，粒径相对较小且分布均匀。

[0014] 进一步，本发明提供了一种优化的制备方法，简单易行地制备得到所述尼莫地平的共混胶束制剂，包括以下步骤：

[0015] S1.将尼莫地平与PEG-PLA溶于有机溶剂中，搅拌使尼莫地平与PEG-PLA完全溶解并混合均匀，得有机溶剂溶液；

[0016] S2.将TPGS溶于水中，得TPGS水溶液；

[0017] S3.在搅拌条件下，将S1所得有机溶剂溶液逐滴滴入TPGS水溶液中，继续搅拌使混合均匀得混合溶液；本发明采用逐滴滴入，有效控制局部浓度过浓不利于制备效果的保证。

[0018] S4.将S3所得混合溶液减压旋转蒸发除去有机溶剂，过滤即得尼莫地平聚合物共混胶束溶液。

[0019] 优选地，S1所述有机溶剂为丙酮、丙酮-无水乙醇混合溶剂、甲醇或四氢呋喃；所述丙酮-无水乙醇混合溶剂中的丙酮和无水乙醇的体积比为1：1。优选四氢呋喃为所用有机溶剂。

[0020] 优选地，S2所述水的用量按照水与四氢呋喃的体积比为2～6:1确定，优选4:1。

[0021] S2用水可以采用蒸馏水。

[0022] 优选地，所述尼莫地平、聚乙二醇-聚乳酸共聚物与聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的质量比为2～10:20:5～30，优选3～10:20:10最优选6:20:10。

[0023] 优选地，所述PEG-PLA的重均分子量为7000～45000，其中聚乙二醇的分子量为2000～15000，聚乳酸的分子量为5000～30000。

[0024] 优选地，S3所述继续搅拌的时间为0.5～3h，搅拌的速度为800～1500rpm。

[0025] 优选地，S4所述减压旋转蒸发的温度为40℃。

[0026] 优选地，S4所述过滤是将除去溶剂后的混合溶液冷却至室温后采用0.22um滤头过滤。

[0027] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

[0028] 本发明成功将尼莫地平制备成共混胶束制剂，其内核可以作为疏水性药物的容器，提高药物在水中的溶解度，减少共混溶剂的刺激性，外壳可对尼莫地平起保护作用，提高尼莫地平的稳定性。所述尼莫地平聚合物共混胶束制备的胶束粒径为150～200nm，载药量为2～20%，最佳载药量平均可达14.80%，120小时的体外累积释放率为70%，具有良好的缓释效果。本发明的尼莫地平聚合物共混胶束制剂可提高药物的生物利用度，延长了药物体外释放时间。

[0029] 所述尼莫地平聚合物共混胶束制剂是通过优化的溶剂挥发法制备，本发明基于溶剂挥发法通过对载药量、包封率、粒径及其分布等作为综合评价指标，对溶剂挥发法制备共混胶束的主要影响因素：有机溶剂种类、搅拌时间、搅拌速度、聚合物浓度考察、PEG-PLA和TPGS的比值、有机相与水相的比值、投药量进行了综合考虑分析和筛选，最终总结得出上述整体系统制备方法中各因素对实验结果的影响。

[0030] 本发明采用优化后的溶剂挥发法制备尼莫地平聚合物共混胶束制剂，基于对药物和载体的针对性分析，确定了关键的单因素，并通过单因素筛选，得到对共混胶束制备影响较为显著的三个因素：有机相与水相的比值、PEG-PLA与TPGS的比值、投药量，进行正交设计优化实验，最终得出溶剂挥发法制备尼莫地平聚合物共混胶束的最佳工艺：溶剂为四氢呋喃，溶剂四氢呋喃与水的体积比为1:4，尼莫地平、PEG-PLA、TPGS的质量比比值为6：20:10。在本发明技术方案下，尼莫地平能被成功包裹在PEG-PLA和TPGS载体材料制成的共混胶束中。

附图说明

[0031] 图1为本发明所用药物尼莫地平的IR图。

[0032] 图2为本发明所用材料PEG-PLA和TPGS制成的空白共混胶束的IR图

[0033] 图3为本发明所得尼莫地平共混胶束的IR图。

[0034] 图4为实施例6所得的尼莫地平共混胶束的动态光散射法测得的粒径图。

[0035] 图5为实施例6所得的尼莫地平共混胶束的透射电镜图。

[0036] 图6 为尼莫地平溶液和实施例6所得的尼莫地平共混胶束的体外释放曲线图。

具体实施方式

[0037] 以下通过实施例进一步详细说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述实施例范围内。实施例中如无特殊说明，均为本领域常规实验手段和试剂。

[0038] 实施例1

[0039] S1.精密称取20mg PEG5000-PLA10000和6mg尼莫地平溶于2ml四氢呋喃，搅拌使其完全溶解，混合均匀，得四氢呋喃溶液；

[0040] S2.精密称取TPGS 30mg溶于8ml蒸馏水中，得TPGS水溶液；

[0041] S3.在1000rpm搅拌条件下，将S1所得四氢呋喃溶液逐滴滴入盛有TPGS/蒸馏水的圆底烧瓶中，继续搅拌30min；

[0042] S4. 在40℃下减压旋转蒸发,将有机溶剂蒸干，冷却至室温，用0.22um滤头过滤。所得的胶束的载药量为4.52%。

[0043] 实施例2

[0044] S1.精密称取20mg PEG5000-PLA10000和6mg尼莫地平溶于2ml四氢呋喃，搅拌使其完全溶解，混合均匀，得四氢呋喃溶液；

[0045] S2.精密称取TPGS 10mg溶于12ml蒸馏水中，得TPGS水溶液；

[0046] S3.在1000rpm搅拌条件下，将四氢呋喃溶液逐滴滴入盛有TPGS/蒸馏水的圆底烧瓶中，继续搅拌30min；

[0047] S4.在40℃下减压旋转蒸发，将有机溶剂蒸干，冷却至室温，用0.22um滤头过滤，所得的胶束的载药量为6.85%。

[0048] 实施例3

[0049] S1.精密称取20mg PEG5000-PLA10000和6mg尼莫地平溶于2ml四氢呋喃，搅拌使其完全溶解，混合均匀，得四氢呋喃溶液；

[0050] S2.精密称取TPGS 10mg于圆底烧瓶中，溶于8ml蒸馏水，得TPGS/蒸馏水；

[0051] S3.在1000rpm搅拌条件下，将S1所得四氢呋喃溶液逐滴滴入盛有TPGS/蒸馏水的圆底烧瓶中，继续搅拌4h；

[0052] S4.在40℃下减压旋转蒸发，将有机溶剂蒸干，冷却至室温，用0.22um滤头过滤。所得的胶束的载药量为3.22%。

[0053] 实施例4

[0054] S1.精密称取20mg PEG5000-PLA10000和3mg尼莫地平溶于2ml丙酮，搅拌使其完全溶解，得丙酮溶液；

[0055] S2.精密称取TPGS 10mg溶于8ml蒸馏水中；

[0056] S3.在1000rpm搅拌条件下，将S1所得丙酮溶液逐滴滴入盛有TPGS/蒸馏水的圆底烧瓶中，继续搅拌30min；

[0057] S4.在40℃下减压旋转蒸发，将有机溶剂蒸干，冷却至室温，用0.22um滤头过滤，所得的胶束的载药量为2.97%。

[0058] 实施例5

[0059] S1.精密称取20mg PEG5000-PLA1000和6mg尼莫地平溶于2ml四氢呋喃，搅拌使其完全溶解，得四氢呋喃溶液；

[0060] S2.精密称取TPGS 10mg溶于8ml蒸馏水中；

[0061] S3.在1500rpm搅拌条件下，将S1所得四氢呋喃溶液逐滴滴入盛有TPGS/蒸馏水的圆底烧瓶中，继续搅拌30min；

[0062] S4.在40℃下减压旋转蒸发，将有机溶剂蒸干，冷却至室温，用0.22um滤头过滤，所得的胶束的载药量为6.24%。

[0063] 实施例6

[0064] S1.精密称取20mg PEG5000-PLA10000和6mg尼莫地平溶于2ml四氢呋喃，搅拌使其完全溶解，得四氢呋喃溶液；

[0065] S2.精密称取TPGS 10mg溶于8ml蒸馏水中；

[0066] S3.在1000rpm搅拌条件下，将S1所得四氢呋喃溶液逐滴滴入盛有TPGS/蒸馏水的圆底烧瓶中，继续搅拌30min；

[0067] S4.在40℃下减压旋转蒸发，将有机溶剂蒸干，冷却至室温，用0.22um滤头过滤，所得的胶束的载药量为14.80%。

[0068] 所得尼莫地平共混胶束的动态光散射法测得的粒径图见附图3所示，由附图3可见：本发明所得尼莫地平共混胶束粒径较小而分布均匀。

[0069] 所得尼莫地平共混胶束的透射电镜图见附图4所示，由附图4可见：本发明所得尼莫地平共混胶束具有明显的核壳结构；

[0070] 尼莫地平与聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的最佳质量比为6:20:10；

[0071] 实施例7

[0072] 在本发明技术方案下，尼莫地平能被成功包裹在PEG-PLA和TPGS载体材料制成的共混胶束中。请见附图1至附图3所示的IR图。

[0073] 透析法研究尼莫地平PEG-PLA/TPGS共混胶束的体外释放行为：精密量取尼莫地平PEG-PLA/TPGS共混胶束溶液3mL于透析袋(截留分子量为8000～14000) 内，密封后置于盛有50mL 0.5% SDS pH值为7.4的PBS的棕色磨口瓶中, 然后置于(37±0.5) ℃,100 r/min 的恒温震荡器中, 分别于0.5、1、2、4、 6、8、10、12、24、36、48、60、72、84、96、
108h 取样, 每次取出3 ml释放介质, 并同时补加同体积的同温新鲜释放介质, 用紫外分光光度法测定释放介质中的尼莫地平含量, 计算累积释放百分数, 绘制释放曲线如附图6所示。由附图6可见：尼莫地平共混胶束在整个药物释放过程中，药物的释放速率很稳定，具有缓释的释药行为。

[0074] 本发明成功通过制剂的改进，解决了尼莫地平制剂在血浆内的浓度下降非常快的问题，提高尼莫地平的在水中的溶解度，同时利用胶束纳米级的粒径和亲水性的外壳使药物能在血液中长时间循环并保持稳定，提高药物在血液中的稳定性，延长药物释放时间，提高药物的生物利用度。