一种无互穿手性MOF固定相及其制备方法和在HPLC中拆分对映体的应用

摘要

本发明涉及一种无互穿手性MOF固定相及其制备方法和在HPLC中拆分对映体的应用，它是结构式为{[ZnL]·H2O}n的非互穿手性三维多孔框架配合物；其不对称的一个结构单元{[ZnL]·H2O}由一个Zn2+、一个L配体和一个客体水分子组成；L配体为含-NH-的手性吡啶羧酸，其化学组成为[(N-(4-吡啶甲基)-L-亮氨酸·HBr)]，分子式为C12H19BrN2O2。选用手性氨基酸和4-吡啶甲醛为原料，一步工艺合成了一种含-NH-的吡啶羧酸手性配体，以该配体和醋酸锌为原料，室温扩散制得MOF固定相。本发明材料具有均一的手性螺旋通道、均一的孔径和孔口，用于手性药物及其它对映体的拆分，其拆分选择性依赖于被拆分对映体分子的尺寸，而不依赖于被拆分对映体的官能团，具有传统沸石分子筛分离的特征。

权利要求

1.一种无互穿手性MOF固定相，它是结构式为{[ZnL]·H2O}n的非互穿手性三维多孔

2+

框架配合物；其不对称的一个结构单元{[ZnL]·H2O}由一个Zn 、一个L配体和一个客体水分子组成；HL配体为含-NH-的手性吡啶羧酸，其化学组成为[(N-(4-吡啶甲基)-L-亮氨酸·HBr)]，分子式为C12H19BrN2O2；所述非互穿手性三维多孔框架配合物，具有均一的手性螺旋通道，该手性螺旋通道具有 的孔径和孔口，若考虑范德华半径，具有 的孔道和孔口，螺旋通道内被客体水占据。

2.根据权利要求1所述的一种无互穿手性MOF固定相，其特征是，其分子式为C12H19N2O3Zn Br其中C的质量分数为37.48％，H的质量分数为4.98％，N的质量分数为

7.28％。

3.一种无互穿手性MOF固定相的制备方法，其特征是，包括步骤如下：(1)向水中依次加入L-亮氨酸、碳酸钠、4-醛基吡啶与甲醇的混合液，室温下搅拌

1-3h；冰浴冷却，再缓慢加入硼氢化钠水溶液，继续搅拌0.5-1.5h；用氢溴酸酸化至pH为

3-6，继续搅拌1-3h；然后，减压蒸馏至固态；用甲醇萃取多次，过滤，将滤液旋蒸，制得手性配体l–HL，所述的水、L-亮氨酸、碳酸钠、4-醛基吡啶、硼氢化钠水溶液的质量比为30-50：

1.0-3.0：0.5-1.5:1.0-3.0：5-15；4-醛基吡啶与甲醇的混合液中4-醛基吡啶浓度为

0.2g/mL；硼氢化钠水溶液的质量浓度为7％-15％；

(2)向二次离子水中加入步骤(1)合成的手性配体l-HL、醋酸锌，将其置于小烧杯中，并将小烧杯放入盛有甲醇的大烧杯中，密封，在室温下扩散2-3d，将小烧杯中已结晶的混合液过滤，并分别用甲醇水溶液洗涤滤出的晶体多次，制得手性MOF{[ZnL]·H2O}n，所述的二次离子水、手性配体l-HL、醋酸锌的质量比为8-10：0.3-0.5：0.15-0.35；所述的甲醇水溶液甲醇与水的体积比为0.5-1.5：1。

4.权利要求1所述的无互穿手性MOF固定相在HPLC中作为色谱固定相拆分药物对映体或其它对映体的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征是，具体方法为：将手性MOF{[ZnL]·H2O}n在

35-60℃真空干燥18-24h活化，然后加入到甲醇中制成[ZnL]n的悬浮液，将该悬浮液以

5000psi的压力压入不锈钢色谱柱中；以环己烷与异丙醇的混合物为流动相，将待分试样过柱。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征是，所述的[ZnL]n的悬浮液的浓度为1.0g/mL。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征是，所述的环己烷与异丙醇的体积比为

100:1-10。

说明书

一种无互穿手性MOF固定相及其制备方法和在HPLC中拆分

对映体的应用

技术领域

[0001] 本发明涉及一种光学纯手性金属有机框架物（MOF）固定相及其制备方法和在拆分对映体的应用，属于金属有机化合物、材料合成、分析化学等技术领域。

背景技术

[0002] 对映异构体是指互为实物和镜像(mirror images)关系，但不能完全重叠的两个立体异构体，简称对映体，又名光学异构物或镜像异构体。相应的分子称为手性分子，相应的化合物称为手性化合物。

[0003] 对映体在生物活性、药理学和毒理学上具有显著的性能差异，如手性药物的对映体，通常表现出不同的生理活性，其中一种具有刺激或抑制某种功能的响应特征，而另一种没有或较弱或具有相反的响应特征，或对机体产生副作用甚至毒性。据统计，全球上市的新药中，具有手性活性的药物占60%，在美国医药药物名词词典所列出的2050种药物中，大约有一半药物分子中含一个以上的手性中心，大约有400多种药物以外消旋体或非对映异构化形式服用。2002年全球500种畅销药物中，手性药物达289种，占全部药物比例的59%。2010年世界手性药物总销售额达到了2500亿美元。鉴于此，各国药政部门规定在申报具有手性的新药时，需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料，此外，对映体的拆分也一直是临床医学的难题之一，药理学、化学、生物技术、化工等领域对单一对映体需求也日益增加，因此，对映体的拆分及其对映体含量的分析是该领域重要的任务之一。

[0004] 色谱拆分法是手性拆分或对映体拆分技术中最为常用、发展最为快速的方法，包括气相色谱法、液相色谱法、薄层层析色谱法等。其中，用手性固定相作为色谱固定相的高效液相色谱(HPLC)法，具有对样品适用范围广、分离效果高等特点。近二十多年来,HPLC手性拆分得到了迅速的发展,众多类型的手性固定相(CSPs)，如刷型、聚合物型、多糖衍生物型、配体交换型、大环类和蛋白质类等，相继被合成,并应用于分离不同类型的手性化合物。但对于某种类型的手性柱,仅对一种或数种手性化合物具有手性拆分能力，尚没有像反相C18柱那样，对众多的分离样品具有广泛的普适性。另外，具有较高的比表面积、均一的孔结构及尺寸，拆分的选择性依赖固定相的孔径和拆分分子尺寸的手性沸石分子筛固定相的制备，依然保留着挑战。

[0005] 手性MOF是一类新型多孔类吸附材料，是当前化学研究的前沿课题，手性MOF具有较高的比表面积、均一的孔结构，可通过选择合适的金属或配体进行可控的合成，或通过对孔尺寸和孔壁的改性进行框架的修饰，因此，该框架物是色谱手性分离的一种具有潜力的原材料。

发明内容

[0006] 本发明的目的是提供一种无互穿手性MOF固定相及其制备方法和在HPLC中拆分对映体的应用，该固定相具有纯手性及无互穿的3D多孔框架，对手性药物及其它对映体的拆分依赖于被拆分对映体分子的尺寸，而不依赖于被拆分对映体的官能团。

[0007] 本发明采取的技术方案为：

[0008] 一种无互穿手性MOF固定相，它是结构式为{[ZnL]·H2O}n的非互穿手性三维多2+
孔框架配合物；其不对称的一个结构单元{[ZnL]·H2O}由一个Zn 、一个L配体和一个客体水分子组成；L配体为含-NH-的手性吡啶羧酸，其化学组成为[(N-(4-吡啶甲基)-L-亮氨酸·HBr)]，分子式为C12H19BrN2O2；所述非互穿手性三维多孔框架配合物，具有均一的手性螺旋通道，该手性螺旋通道具有 的孔径和孔口，若考虑范德华半径，具有 的孔道和孔口，螺旋通道内被客体水占据。

[0009] 所述的无互穿手性MOF固定相，其分子式为C12H19N2O3ZnBr，其中C的质量分数为37.48%，H的质量分数为4.98%，N的质量分数为7.28%。

[0010] 一种无互穿手性MOF固定相的制备方法，包括步骤如下：

[0011] （1）向水中依次加入L-亮氨酸、碳酸钠、4-醛基吡啶与甲醇的混合液，室温下搅拌1-3h；冰浴冷却，再缓慢加入硼氢化钠水溶液，继续搅拌0.5-1.5h；用氢溴酸酸化至pH为
3-6，继续搅拌1-3h；然后，减压蒸馏至固态；用甲醇萃取多次，过滤，将滤液旋蒸，制得手性配体l–HL；

[0012] （2）向二次离子水中加入步骤（1）合成的手性配体l-HL、醋酸锌，将其置于小烧杯中，并将小烧杯放入盛有甲醇的大烧杯中，密封，在室温下扩散2-3d，将小烧杯中已结晶的混合液过滤，并分别用甲醇水溶液洗涤滤出的晶体多次，制得手性MOF{[ZnL]·H2O}n。

[0013] 上述无互穿手性MOF固定相的制备方法中，步骤（1）所述的水、L-亮氨酸、碳酸钠、4-醛基吡啶、硼氢化钠水溶液的质量比为30-50：1.0-3.0：0.5-1.5:1.0-3.0：5-15；4-醛基吡啶与甲醇的混合液中4-醛基吡啶浓度为0.2g/mL；硼氢化钠水溶液的质量浓度为
7%-15%。

[0014] 所述手性配体l-HL，其化学组成为[(N-(4-吡啶甲基)-L-亮氨酸·HBr)]，分子式为C12H19BrN2O2，其中C的质量分数为47.54%；H的质量分数6.32%；N的质量分数9.24%。

[0015] 上述制备方法中，步骤（2）所述的二次离子水、手性配体l-HL、醋酸锌的质量比为8-10：0.3-0.5：0.15-0.35。所述的甲醇水溶液甲醇与水的体积比为0.5-1.5：1。

[0016] 制得的{[ZnL]·H2O}n，其晶格以P61手性空间群存在，为非互穿的3D多孔框架；其不对称的一个结构单元含一个Zn2+,一个L配体,一个Br-和一个客体水；其1D手性螺旋通道被客体水占据，具有 的孔径和孔口，若考虑范德华半径，具有 的孔道和孔
3
口；其 符号是8；其热稳定性达270℃；该纯手性MOF不溶于水、乙醇、甲醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。

[0017] 上述无互穿手性MOF固定相在HPLC中作为色谱固定相拆分药物对映体或其它对映体的应用。所述对映体，其分子的最小动力学尺寸小于 拆分的选择性依赖于被拆分对映体分子的尺寸。

[0018] 应用方法为：将手性MOF{[ZnL]·H2O}n在35-60℃真空干燥18-24h活化，然后加入到甲醇中制成[ZnL]n的悬浮液，将该悬浮液以5000psi的压力压入不锈钢色谱柱中；以环己烷与异丙醇的混合物为流动相，将待分试样过柱。

[0019] 所述的[ZnL]n的悬浮液的浓度为1g/mL。

[0020] 所述的环己烷与异丙醇的体积比为100:1-10。

[0021] 所述的不锈钢色谱柱其内径为4.6mm、长度100-200mm。

[0022] 以上制备所用原料均可从化学试剂公司购得。

[0023] 与现有技术相比，本发明无互穿手性MOF固定相，其突出特点是：

[0024] （1）选用手性氨基酸和4-吡啶甲醛为原料，一步工艺合成了一种含-NH-的吡啶羧酸手性配体，以该配体和醋酸锌为原料，室温扩散制得了一种具有3D无互穿的纯手性MOF。原料价廉易得，合成工艺简单，条件温和，易操作。

[0025] （2）所述纯手性MOF，具有均一的手性螺旋通道、均一的 的孔径和孔口（考虑范德华半径，具有 的孔道和孔口），这为作为HPLC的手性固定相拆分药物及其它对映体奠定了基础。

[0026] （3）该纯手性MOF制备的HPLC手性固定相，用于手性药物及其它对映体的拆分，其拆分选择性依赖于被拆分对映体分子的尺寸，而不依赖于被拆分对映体的官能团，具有传统沸石分子筛分离的特征。

附图说明

[0027] 图1是实施例8手性MOF的晶体结构图；其中a为手性螺旋通道的透视图，b为c轴方向的透视图，c为手性MOF的堆积图；

[0028] 图2为本发明制得的MOF晶体的XRD图；

[0029] 图3是实施例12手性MOF色谱固定相拆分布洛芬的HPLC图；

[0030] 图4是实施例13手性MOF色谱固定相拆分苯丙醇的HPLC图；

[0031] 图5是实施例14手性MOF色谱固定相拆分苯乙胺的HPLC图。

具体实施方式

[0032] 为了使本技术领域的人员更好的理解本发明方案，下面结合附图和实施例对本发明做进一步的详细说明。

[0033] 实施例1

[0034] 向30mL的水中依次加入L-亮氨酸1.0g、碳酸钠0.5g、4-醛基吡啶1.0g与甲醇5mL的混合液，室温下搅拌1h；冰浴冷却，再缓慢加入硼氢化钠水溶液5g，继续搅拌0.5h；
用氢溴酸酸化至pH为3，继续搅拌1h；然后，减压蒸馏至固态；分别用10mL的甲醇萃取3次，过滤，将滤液旋蒸，制得手性配体l-HL；所述硼氢化钠水溶液，硼氢化钠的质量分数为
7%。

[0035] 向10mL的二次离子水中，加入合成的手性配体l-HL0.4g，醋酸锌0.25g，将其置于小烧杯中，并将小烧杯放入盛有50mL甲醇的大烧杯中，密封，在室温下扩散2.5d，将小烧杯中已结晶的混合液过滤，并分别用7.5mL的甲醇水溶液洗涤滤出的晶体多次，制得手性MOF{[ZnL]·H2O}n；所述甲醇水溶液，甲醇与水的体积比为1.0：1。

[0036] 实施例2

[0037] 向40mL的水中依次加入L-亮氨酸1.5g、碳酸钠1.0g、4-醛基吡啶2.0g与甲醇10mL的混合液，室温下搅拌2h；冰浴冷却，再缓慢加入硼氢化钠水溶液10g，继续搅拌1h；
用氢溴酸酸化至pH为4.5，继续搅拌2h；然后，减压蒸馏至固态；分别用20mL的甲醇萃取
3次，过滤，将滤液旋蒸，制得手性配体l-HL；所述硼氢化钠水溶液，硼氢化钠的质量分数为
11%。

[0038] 向10mL的二次离子水中，加入合成的手性配体l-HL0.4g，醋酸锌0.25g，将其置于小烧杯中，并将小烧杯放入盛有50mL甲醇的大烧杯中，密封，在室温下扩散2.5d，将小烧杯中已结晶的混合液过滤，并分别用7.5mL的甲醇水溶液洗涤滤出的晶体多次，制得手性MOF{[ZnL]·H2O}n；所述甲醇水溶液，甲醇与水的体积比为1.0：1。

[0039] 实施例3

[0040] 向50mL的水中依次加入L-亮氨酸3.0g、碳酸钠1.5g、4-醛基吡啶3.0g与甲醇15mL的混合液，室温下搅拌3h；冰浴冷却，再缓慢加入硼氢化钠水溶液15g，继续搅拌1.5h；
用氢溴酸酸化至pH为6，继续搅拌3h；然后，减压蒸馏至固态；分别用30mL的甲醇萃取3次，过滤，将滤液旋蒸，制得手性配体l-HL；所述硼氢化钠水溶液，硼氢化钠的质量分数为
15%。

[0041] 向10mL的二次离子水中，加入合成的手性配体l-HL0.4g，醋酸锌0.25g，将其置于小烧杯中，并将小烧杯放入盛有50mL甲醇的大烧杯中，密封，在室温下扩散2.5d，将小烧杯中已结晶的混合液过滤，并分别用7.5mL的甲醇水溶液洗涤滤出的晶体多次，制得手性MOF{[ZnL]·H2O}n；所述甲醇水溶液，甲醇与水的体积比为1.0:1。

[0042] 实施例4

[0043] 手性配体l-HL的制备同实施例1；

[0044] 向10mL的二次离子水中，加入合成的手性配体l-HL0.3g，醋酸锌0.15g，将其置于小烧杯中，并将小烧杯放入盛有40mL甲醇的大烧杯中，密封，在室温下扩散2d，将小烧杯中已结晶的混合液过滤，并分别用5mL的甲醇水溶液洗涤滤出的晶体多次，制得手性MOF{[ZnL]·H2O}n；所述甲醇水溶液，甲醇与水的体积比为0.5：1。

[0045] 实施例5

[0046] 手性配体l-HL的制备同实施例2；

[0047] 向10mL的二次离子水中，加入合成的手性配体l-HL0.3g，醋酸锌0.15g，将其置于小烧杯中，并将小烧杯放入盛有40mL甲醇的大烧杯中，密封，在室温下扩散2d，将小烧杯中已结晶的混合液过滤，并分别用5mL的甲醇水溶液洗涤滤出的晶体多次，制得手性MOF{[ZnL]·H2O}n；所述甲醇水溶液，甲醇与水的体积比为0.5：1。

[0048] 实施例6

[0049] 手性配体l-HL的制备同实施例3；

[0050] 向10mL的二次离子水中，加入合成的手性配体l-HL 0.3g，醋酸锌0.15g，将其置于小烧杯中，并将小烧杯放入盛有40mL甲醇的大烧杯中，密封，在室温下扩散2d，将小烧杯中已结晶的混合液过滤，并分别用5mL的甲醇水溶液洗涤滤出的晶体多次，制得手性MOF{[ZnL]·H2O}n；所述甲醇水溶液，甲醇与水的体积比为0.5：1。

[0051] 实施例7

[0052] 手性配体l-HL的制备同实施例1；

[0053] 向10mL的二次离子水中，加入合成的手性配体l-HL0.5g，醋酸锌0.35g，将其置于小烧杯中，并将小烧杯放入盛有60mL甲醇的大烧杯中，密封，在室温下扩散3d，将小烧杯中已结晶的混合液过滤，并分别用10mL的甲醇水溶液洗涤滤出的晶体多次，制得手性MOF{[ZnL]·H2O}n；所述甲醇水溶液，甲醇与水的体积比为1.5：1。

[0054] 实施例8

[0055] 手性配体l-HL的制备同实施例2；

[0056] 向10mL的二次离子水中，加入合成的手性配体l-HL 0.5g，醋酸锌0.35g，将其置于小烧杯中，并将小烧杯放入盛有60mL甲醇的大烧杯中，密封，在室温下扩散3d，将小烧杯中已结晶的混合液过滤，并分别用10mL的甲醇水溶液洗涤滤出的晶体多次，制得手性MOF{[ZnL]·H2O}n；所述甲醇水溶液，甲醇与水的体积比为1.5：1。

[0057] 实施例9

[0058] 手性配体l-HL的制备同实施例3；

[0059] 向10mL的二次离子水中，加入合成的手性配体l-HL 0.5g，醋酸锌0.35g，将其置于小烧杯中，并将小烧杯放入盛有60mL甲醇的大烧杯中，密封，在室温下扩散3d，将小烧杯中已结晶的混合液过滤，并分别用10mL的甲醇水溶液洗涤滤出的晶体多次，制得手性MOF{[ZnL]·H2O}n；所述甲醇水溶液，甲醇与水的体积比为1.5：1。

[0060] 性能测试

[0061] 将实施例1或实施例2或实施例3制得的手性配体l-HL，用元素分析仪及单晶衍射分析仪测得其分子式为C12H19BrN2O2，其中C的质量分数为47.54%;H的质量分数6.32%;N的质量分数9.24%。

[0062] 实施例1或实施例2或实施例3合成的{[ZnL]·H2O}n，经单晶衍射分析仪测得其晶格以P61手性空间群存在，为非互穿的3D多孔框架；其不对称的一个结构单元含一个2+ -
Zn ,一个L配体,一个Br和一个客体水；其1D手性螺旋通道被客体水占据，具有 的
3
孔径和孔口，若考虑范德华半径，具有 的孔道和孔口；其 符号是8；其热稳定性达270℃；该手性MOF不溶于水、乙醇、甲醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二甲基亚硫酰氯。

[0063] HPLC中的应用

[0064] 应用试样1

[0065] 将实施例1或实施例2或实施例3制得的手性MOF{[ZnL]·H2O}n，在35℃真空干燥24h，活化制得手性MOF[ZnL]n；

[0066] 将2.0g[ZnL]n加入到20mL飞甲醇中制成[ZnL]n的悬浮液，将该悬浮液以5000psi的压力压入不锈钢色谱柱中制得手性MOF色谱固定相；

[0067] 所述不锈钢柱，其内径为4.6mm、长度100mm；

[0068] 应用试样2

[0069] 将实施例4或实施例5或实施例6制得的手性MOF{[ZnL]·H2O}n，在45℃真空干燥20h，活化制得手性MOF[ZnL]n；

[0070] 将2.5g[ZnL]n加入到25mL甲醇中制成[ZnL]n的悬浮液，将该悬浮液以5000psi的压力压入不锈钢色谱柱中制得手性MOF色谱固定相；

[0071] 所述不锈钢柱，其内径为4.6mm、长度150mm；

[0072] 应用试样3

[0073] 将实施例7或实施例8或实施例9制得的手性MOF{[ZnL]·H2O}n，在60℃真空干燥18h，活化制得手性MOF[ZnL]n；

[0074] 将3.0g[ZnL]n加入到甲醇30mL中制成[ZnL]n的悬浮液，将该悬浮液以5000psi的压力压入不锈钢色谱柱中制得手性MOF色谱固定相；

[0075] 所述不锈钢柱，其内径为4.6mm、长度200mm；

[0076] 将应用试样1-3制得的手性MOF色谱固定相用于HPLC中拆分布洛芬对映体，其流动相为环己烷与异丙醇的混合物，环己烷与异丙醇的体积比为100:1-10，布洛芬对映体基线分离。布洛芬含官能团为羧酸，其最小动力学直径 小于所述的手性MOF手性通道及孔口 的尺寸。

[0077] 将应用试样1-3制得手性MOF色谱固定相用于HPLC中拆分苯乙醇对映体，其流动相为环己烷与异丙醇的混合物，环己烷与异丙醇的体积比为100:1-10，苯乙醇对映体基线分离。苯乙醇含官能团为羟基，其最小动力学直径 小于所述手性MOF手性通道及孔口的尺寸。

[0078] 将应用试样1-3制得手性MOF色谱固定相用于HPLC中拆分苯乙胺对映体，其流动相为环己烷与异丙醇的混合物，环己烷与异丙醇的体积比为100:1-10，苯乙胺对映体基线分离。苯乙胺含官能团为氨基，其最小动力学直径 小于所述手性MOF手性通道及孔口的尺寸。

[0079] 将应用试样1-3制得手性MOF色谱固定相用于HPLC中拆分安息香对映体，其流动相为环己烷与异丙醇的混合物，环己烷与异丙醇的体积比为100:1-10，安息香对映体基线分离。安息香其最小动力学直径 小于所述手性MOF手性通道及孔口 的尺寸。