含少量抗氧化剂的十八复方氨基酸注射液及其制备方法

摘要

本发明涉及含少量抗氧化剂的十八复方氨基酸注射液。该注射液含重量体积百分比0.0005-0.005%的亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠或混合物，复方18种氨基酸，注射用水，注射液中溶解氧含量不超过0.1ppm。其制备方法包括：1）配制：罐内氧气含量低于0.1%，注射液中含溶解氧不超过0.1ppm，不断充氮下，投入复方18种氨基酸，亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠或混合物；2）灌封；3）灭菌。本发明通过优化生产过程，从根源上减少药液含氧量及顶空含氧量，从而减少为保证药液不被氧化而添加的亚硫酸氢钠/焦亚硫酸钠含量，生产出能为病人很好耐受的复方氨基酸注射液，提高了产品的安全性，病人不必担心因发生毒副作用而不能够接受足够剂量的治疗，对保证病人的生活与生命质量有着重大的意义。

权利要求

1.一种制备含少量抗氧化剂的十八复方氨基酸注射液的方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)配制：在配料罐中加入注射用水，开启真空，使罐内真空达到-0.085～0.09兆帕，充入纯度99.99％的氮气至常压，反复操作三次，至罐内氧气含量低于0.1％，溶液中含溶解氧不超过0.1ppm，在不断充氮情况下，将注射用水加热至80～85℃，加入复方18种氨基酸、山梨醇或木糖醇或果糖或其中两种或两种以上的混合物、重量体积百分比为0.0005％的亚硫酸氢钠，搅拌使溶解，用氢氧化钠或氢氧化钾或其混合物调节pH值为5.0-7.0，补加注射用水至配制量，加入针用活性炭，搅拌均匀，经钛棒过滤器脱炭回流至澄明，为了保证罐内氧气含量低于0.1％及溶液中含溶解氧不超过0.1ppm，采用抽真空-充氮反复操作完成；

2)灌封：注射液经过滤器过滤后灌装，经抽真空-充氮后封口；

3)灭菌；

所述制备得到的含少量抗氧化剂的十八复方氨基酸注射液，含有重量体积百分比为

0.0005％的亚硫酸氢钠，复方18种氨基酸，注射用水，所述注射液中溶解氧含量不超过

0.1ppm；

所述十八复方氨基酸注射液为：

每1000ml注射液中包含：

2.如权利要求1所述的一种制备含少量抗氧化剂的十八复方氨基酸注射液的方法，其特征在于，所述步骤2)及步骤3)分别为：

2)灌封：注射液经0.22微米过滤器过滤后灌装入非PVC软袋中，经抽真空-充氮后封口；

3)灭菌：采用带有抽真空-充氮的灭菌柜灭菌，灭菌温度为115℃～125℃，灭菌时间

8～40分钟，开启真空，使柜内真空达到-0.085～0.09兆帕，充入纯度99.99％的氮气到常压，反复操作三次，保证罐内氧气含量低于0.1％；

还包括步骤4)，为：

4)套外袋：将灭菌好的产品，装入阻隔袋内，同时放入吸氧剂，经抽真空-充氮气后封口。

3.如权利要求1所述的一种制备含少量抗氧化剂的十八复方氨基酸注射液的方法，其特征在于，所述灌封与灭菌之间还包括套外袋的步骤，具体为：

2)灌封：注射液经0.22微米过滤器过滤后灌装入非PVC软袋中，经抽真空-充氮后封口；

3)套外袋：将灌封好注射液的非PVC软袋，装入阻隔袋内并放入吸氧剂，经抽真空-充氮气后封口；

4)灭菌：灭菌温度为115℃-125℃，灭菌时间8-40分钟。

4.如权利要求1所述的一种制备含少量抗氧化剂的十八复方氨基酸注射液的方法，其特征在于，所述步骤2)灌封及步骤3)灭菌分别为：

2)灌装：注射液经0.22微米过滤器滤后灌入玻璃输液瓶中，在灌封中用抽真空-充氮方式保证液里无空气进入，经抽真空-充氮后封口；

3)灭菌：灭菌温度为115℃～125℃，灭菌时间8～40分钟。

说明书

含少量抗氧化剂的十八复方氨基酸注射液及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种十八复方氨基酸注射液，尤其涉及一种含少量抗氧化剂的十八复方氨基酸注射液。

背景技术

[0002] 蛋白质结构的基本单元是氨基酸。人体每天需要摄入一定量的蛋白质以满足生命活动的需要，当因某种原因无法从胃肠道摄入足够量时，就必须通过静脉输入氨基酸溶液给予补充，复方氨基酸注射液（18AA）是非常重要的氨基酸补充剂及治疗剂，在临床上起着重要的作用。

[0003] 氨基酸在溶液中很不稳定，极易被氧化而产生一系列复杂的对人体有害的物质。自20世界60年代复方氨基酸投入生产使用起，为保证产品的稳定性，必须加入具有独特抗氧化性质的亚硫酸盐类化合物，如亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等。由于人们当时还不了解此类物质对人体有害，因而生产企业为了保证产品的稳定性，通常不加限制地大量加入。然而自
20世纪80年代起，随着临床药学、药理学和医学的发展，人们开始认识到亚硫酸盐类物质的副作用并在亚硫酸盐的安全性方面进行了较为深入的研究。同时，西方发达国家的药政当局也加紧收集有关临床不良反应的反告。临床上最常见的有关副反应为亚硫酸盐过敏，症状是支气管痉挛，喘鸣，呼吸困难，恶性、喉部水肿、低血压、休克、甚至死亡。

[0004] 至80年代中期，亚硫酸盐对人体的毒副作用已被充分地认识。为此世界各国纷纷限制其在药品和食品中的应用。如食品中亚硫酸盐的允许日摄入量（ADI）在西方国家被限定为约0.7mgSO2/kg体重，相当于70公斤重的人摄入80mg的亚硫酸氢钠/焦亚硫酸钠。我国对复方氨基酸注射液中的亚硫酸盐含量的规定为1000ml产品中含0.2g～1.0g，与国际上的标准基本相同。

[0005] 成人每天需要输入500～1000ml氨基酸注射液方能满足生理需要。以氨基酸溶液中含500mg/L的亚硫酸氢钠/焦亚硫酸钠为例，在输入1000ml氨基酸的同时被迫接受了比口服允许摄入量多6～7倍的亚硫酸盐。因此，病人和医生面对两难的选择，若为降低毒副作用的发生而减少氨基酸注射液的使用量，则不能达到应有疗效。

[0006] 就目前而言，亚硫酸盐的抗氧化能力在复方氨基酸注射液（18AA）中是无可替代的；就现有技术条件而言，还无法产出不含或含亚硫酸盐极少的复方氨基酸注射液（18AA）。

发明内容

[0007] 针对以上不足，本发明提供一种含抗氧化剂极少的十八复方氨基酸注射液，从而使得在满足人体需求的同时，对人体的毒副作用降到最低限度。

[0008] 本发明通过以下方案达到上述目的：

[0009] 一种含少量抗氧化剂的十八复方氨基酸注射液，含有重量体积百分比为0.0005-0.005%的亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠或其混合物，复方18种氨基酸，注射用水，所述注射液中溶解氧含量不超过0.1ppm。

[0010] 在一个优选的实施例中，含少量抗氧化剂的十八复方氨基酸注射液还包括辅料。

[0011] 在另一个优选的实施例中，上述含少量抗氧化剂的十八复方氨基酸注射液中包含的辅料为山梨醇或木糖醇或葡萄糖或果糖或其中两种或两种以上的混合物，及氢氧化钠或氢氧化钾或其混合物。

[0012] 在一个优选的实施例中，含少量抗氧化剂的十八复方氨基酸注射液中包含的复方18种氨基酸的重量体积百分比含量为5%或12%。

[0013] 一种制备含少量抗氧化剂的十八复方氨基酸注射液的方法，包括以下步骤：

[0014] 1）配制：在配料罐中加入注射用水，开启真空，使罐内真空达到-0.085～0.09兆帕，充入纯度99.99%的氮气至常压，反复操作至保证罐内氧气含量低于0.1%，注射液中含溶解氧不超过0.1ppm，在不断充氮的情况下，将注射用水加热至80～85℃，投入复方18种氨基酸，重量体积百分比为0.0005～0.005%亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠或其混合物，搅拌使溶解，补加注射用水至配制量，加入针用活性炭，搅拌均匀，经钛棒过滤器脱炭回流至澄明；

[0015] 2）灌封：注射液经过滤器过滤后灌装，经抽真空-充氮后封口；

[0016] 3）灭菌。

[0017] 在一个优选的实施例中，制备灌装入非PVC软袋中的含少量抗氧化剂的十八复方氨基酸注射液的方法，仍然采用上述的步骤1），上述的步骤2）及步骤3）分别为：

[0018] 2）灌封：注射液经0.22微米过滤器过滤后灌装入非PVC软袋中，经抽真空-充氮后封口；

[0019] 3）灭菌：采用带有抽真空-充氮的灭菌柜灭菌，灭菌温度为115℃～125℃，灭菌时间8～40分钟，开启真空，使柜内真空达到-0.085～0.09兆帕，充入纯度99.99%的氮气到常压，反复操作三次，保证罐内氧气含量低于0.1%；

[0020] 还包括步骤4），为：

[0021] 4）套外袋：将灭菌好的产品，装入阻隔袋内，同时放入吸氧剂，经抽真空-充氮气后封口。

[0022] 在另一个实施例中，也是制备灌装入非PVC软袋中含少量抗氧化剂的十八复方氨基酸注射液的方法，该方法在灌封与灭菌之间加入了一个套外袋的步骤，具体为：

[0023] 步骤1）配制与上述步骤相同；

[0024] 2）灌封：注射液经0.22微米过滤器过滤后灌装入非PVC软袋中，经抽真空-充氮后封口；

[0025] 3）套外袋：将灌封好注射液的非PVC软袋，装入阻隔袋内并放入吸氧剂，经抽真空-充氮气后封口；

[0026] 4）灭菌：灭菌温度为115℃-125℃，灭菌时间8-40分钟。

[0027] 在另一个实施例中，制备灌装入玻璃输液瓶的含少量抗氧化剂的十八复方氨基酸注射液的方法，该方法仍然采用上述的步骤1），但步骤2）灌封及步骤3）灭菌分别为：

[0028] 2）灌装：注射液经0.22微米过滤器滤后灌入玻璃输液瓶中，在灌封中用抽真空-充氮方式保证液里无空气进入，经抽真空-充氮后封口；

[0029] 3）灭菌：灭菌温度为115℃～125℃，灭菌时间8～40分钟。

[0030] 优选的，上述所有制备方法的步骤1）为：

[0031] 1）配制：在配料罐中加入注射用水，开启真空，使罐内真空达到-0.085～0.09兆帕，充入纯度99.99%的氮气至常压，反复操作三次，至罐内氧气含量低于0.1%，溶液中含溶解氧不超过0.1ppm，在不断充氮情况下，将注射用水加热至80～85℃，加入复方18种氨基酸、山梨醇或木糖醇或葡萄糖或果糖或其中两种或两种以上的混合物、重量体积百分比为0.0005-0.005%的亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠或其混合物，搅拌使溶解，用氢氧化钠或氢氧化钾或其混合物调节pH值为5.0-7.0，补加注射用水至配制量，加入针用活性炭，搅拌均匀，经钛棒过滤器脱炭回流至澄明，为了保证罐内氧气含量低于0.1%及溶液中含溶解氧不超过0.1ppm，采用抽真空-充氮反复操作完成。

[0032] 进一步优选的，上述步骤1）中加入的复方18种氨基酸的重量体积百分比含量为5%或12%。

[0033] 山梨醇、木糖醇、葡萄糖、果糖作为人体的能源物质，可以起到维持热量的作用，与氨基酸同时输入后，可以明显改善氨基酸的代谢作用，为蛋白质的合成提供能源，抑制氨基酸异生糖原的浪费，使氨基酸能充分的被机体利用。氢氧化钠、氢氧化钠做为pH调节剂，可以复方使氨基酸注射液的pH值控制在合适的范围内（5.0～7.0），保证氨基酸的稳定。焦亚硫酸钠/亚硫酸氢钠作为抗氧剂，是控制药液中含氧量及保证氨基酸稳定的重要保障。

[0034] 复方氨基酸注射液（18AA）原质量标准收载于《中国卫生部药品标准》二部六册生化药品第一分册及《国家食品药品监督管理局药品标准WS1-XG-002-2011》，其亚硫酸氢钠/焦亚硫酸钠量为0.4～0.5g/L，本发明的复方氨基酸注射液（18AA）中包含的亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠量仅仅为0.005-0.05g/L。不同之处就在于其中所含的亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠抗氧化剂的含量仅为同类产品100分之一至10分之一，因而具有更好的安全性，更低的毒副作用。

[0035] 本发明的注射液产品不是简单地用另一种抗氧化剂代替亚硫酸盐，而是从根本上解决了影响复方氨基酸注射液（18AA）稳定性的关健因素-氧气，从而解决了困扰复方氨基酸注射液（18AA）制造业多年的难题。发明者在研究中发现，只要处于溶液态的氨基酸同极微量的氧气一经接触，就能促发氨基酸的氧化分解反应，此后该化学反应就能自动进行下去，并不一定需要外界氧气的不断参与。因此尽管溶液密封在输液瓶中，产品还是会不断分解，直至变质无法使用。

[0036] 本发明的意义在于通过优化生产过程，从根源上减少药液含氧量及顶空含氧量，从而减少为保证药液不被氧化而添加的亚硫酸氢钠/焦亚硫酸钠含量，故而注射液中亚硫酸氢钠/焦亚硫酸钠含量远远底于国家标准，且有足够的安全性，生产出能为病人很好耐受的复方氨基酸注射液（18AA）。本产品中，亚硫酸氢钠/焦亚硫酸钠的含量为0.0005～0.005%，即1000ml溶液中含5-50mg，相当于国家标准的0.01-0.1。以成人每天输入1000ml本品计，亚硫酸盐的摄入量仅为5-50mg,远低于发达国家80mg的日允许摄入量。从而大大地提高了产品的安全性，病人不必担心因发生毒副作用而不能够接受足够剂量的治疗，对保证病人的生活与生命质量有着重大的意义。

具体实施方式

[0037] 以下结合具体实施例对本发明进行进一步说明。

[0038] 实施例1：

[0039] 复方氨基酸注射液（18AA）

[0040] 复方氨基酸重量体积比：5%

[0041] 表1

[0042] 实施例1的配方：(每1000ml注射液中含)

[0043]

[0044] 制备过程：

[0045] 1）配制：在配料罐中加入注射用水，开启真空，使罐内真空达到-0.085～0.09兆帕，充入纯度99.999%的氮气至常压，反复操作三次，保证罐内氧气含量低于0.1%，溶液中含溶解氧不得超过0.1ppm，保证不断充氮情况下，将注射用水加热至80～85℃，投入上述表1中的复方18种氨基酸、山梨醇、木糖醇、亚硫酸氢钠搅拌使溶解，用氢氧化钠、氢氧化钾调节pH值，补加注射用水至配制量，加入针用活性炭，搅拌均匀，经钛棒过滤器脱炭回流至澄明。为了保证罐内氧气含量低于0.1%及溶液中含溶解氧不得超过0.1ppm，可以采用抽真空-充氮反复操作完成。

[0046] 2）灌封：药液经0.22微米过滤器滤后灌入非PVC软袋中，经抽真空-充氮后封口。

[0047] 3）灭菌：采用带有抽真空-充氮的灭菌柜灭菌，灭菌温度为115℃～125℃灭菌时间8～40分钟。开启真空，使柜内真空达到-0.085～0.09兆帕，充入纯度99.99%的氮气到常压，反复操作三次，使罐内氧气含量低于0.1%。

[0048] 4）套外袋：将灭菌好的氨基酸注射液的非PVC软袋，装入阻隔袋内并放入吸氧剂，经抽真空-充氮气后封口。

[0049] 实施例二

[0050] 复方氨基酸注射液（18AA）

[0051] 复方氨基酸重量体积比：12%

[0052] 表2

[0053] 实施例2的配方：(每1000ml注射液中含)

[0054]

[0055] 制备过程：

[0056] 1）配制：在配料罐中加入注射用水，打开真空，使罐内真空达到-0.085～0.09兆帕，充入纯度99.999%的氮气至常压，反复操作三次，保证罐内氧气含量低于0.1%，溶液中含溶解氧不得超过0.1ppm，保证不断充氮，将注射用水加热至80～85℃，投入上述表2中的复方18种氨基酸、果糖、焦亚硫酸钠搅拌使溶解，用氢氧化钠、氢氧化钾调节pH值，补加注射用水至配制量，加入针用活性炭，搅拌均匀，经钛棒过滤器脱炭回流至澄明。为了保证罐内氧气含量低于0.1%及溶液中含溶解氧不得超过0.1ppm，可以采用抽真空-充氮反复操作完成。

[0057] 2）灌封：溶液经0.22微米过滤器滤后灌入非PVC软袋中，经抽真空-充氮后封口。

[0058] 3）套外袋：将灭菌好的氨基酸注射液的非PVC软袋，装入阻隔袋内并放入吸氧剂，经抽真空-充氮气后封口。

[0059] 4）灭菌：灭菌温度为115℃～125℃，灭菌时间8～40分钟。

[0060] 实施例三

[0061] 复方氨基酸注射液（18AA）（玻璃输液瓶）

[0062] 复方氨基酸重量体积比：12%

[0063] 表3

[0064] 实施例3的配方：(每1000ml注射液中含)

[0065]

[0066] 制备过程：

[0067] 1）配制：在配料罐中加入注射用水，打开真空，使罐内真空达到-0.085～0.09兆帕，充入纯度99.999%的氮气到常压，反复操作三次，保证罐内氧气含量低于0.1%，溶液中含溶解氧不得超过0.1ppm，保证不断充氮，将注射用水加热至80～85℃，投入上述表3中的复方18种氨基酸、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、果糖、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠搅拌使溶解，用氢氧化钠、氢氧化钾调节pH值，补加注射用水至配制量，加入针用活性炭，搅拌均匀，经钛棒过滤器脱炭回流至澄明。为了保证罐内氧气含量低于0.1%及溶液中含溶解氧不得超过0.1ppm，可以采用抽真空-充氮反复操作完成。

[0068] 2）灌封：溶液经0.22微米过滤器滤后灌入玻璃输液瓶中，经抽真空-充氮后封口。

[0069] 3）灭菌：灭菌温度为115℃～125℃，灭菌时间8～40分钟。

[0070] 实施例4：

[0071] 效果试验测定

[0072] 将实施例1-3中制备的低抗氧剂复方氨基酸注射液(18AA)经过影响因素试验及长期稳定考察试验后测定，其结果见下表：

[0073] 表4：试验测定结果