硝苯地平缓释片及其制备方法

摘要

本发明提供一种硝苯地平缓释片及其制备方法。本发明硝苯地平缓释片，包含硝苯地平、海藻酸钠、乳糖、PVP-K30乙醇溶液、硬脂酸镁、葡萄糖酸钙。制备方法如下：先准备原辅料，配置PVPK30-乙醇溶液，然后将处方量的原辅料充分混合，再加入适量PVPK30-乙醇溶液后混合制粒；干燥后加入适量的硬脂酸镁总混后压片、包装即可。本发明具有安全性好、释放曲线好、稳定性好、成本低等优点。

权利要求

1.硝苯地平缓释片，其特征在于，由以下重量配比的原辅料成分制成：硝苯地平 20份海藻酸钠 30份填充剂：乳糖180份；

螯合剂：葡萄糖酸钙5份；

粘合剂：PVP-K30乙醇溶液36.67份；

润滑剂：硬脂酸镁1.84份；

所述海藻酸钠的粘度为100cp；

所述PVP-K30乙醇溶液为10%PVP-K30 75%乙醇溶液。

2.制备权利要求1的硝苯地平缓释片的方法，其特征在于，工艺步骤如下：（1）配料：取处方量的原辅料：硝苯地平、乳糖、海藻酸钠、葡萄糖酸钙过筛备用；

（2）粘合剂配制：乙醇适量置洁净的配料桶内加水至适量，然后加入适量PVPK30搅拌使之完全溶解，形成PVPK30-乙醇溶液；

（3）制粒：将处方量的原辅料：硝苯地平、乳糖、海藻酸钠、葡萄糖酸钙充分混合，加入适量PVPK30-乙醇溶液后混合制粒；

（4）干燥：将颗粒置沸腾制粒机内，调节温度，干燥；

（5）总混：将干燥的颗粒中加入适量的硬脂酸镁，充分混合；

（6）压片：将上面得到的颗粒，用直径8mm的浅凹冲模压片；

（8）包装：将压制的片子装瓶或铝塑包装。

3.如权利要求2的硝苯地平缓释片的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）制粒：先将一部分原辅料倒入锅内，开启湿法制粒机混合15分钟后，再加入剩余原辅料，混合15分钟，停机，然后加入PVP-K30乙醇溶液，启动搅拌1分钟，切割3分钟后停机。

4.如权利要求2的硝苯地平缓释片的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）干燥时设定进风温度60±5℃，待物料温度升至35℃时干燥8分钟。

5.如权利要求2的硝苯地平缓释片的制备方法，其特征在于，步骤（1）中硝苯地平选用

120目不锈钢筛；海藻酸钠、乳糖、葡萄糖酸钙选用100目不锈钢筛。

说明书

硝苯地平缓释片及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种硝苯地平缓释片及其制备方法，属于制药领域。

背景技术

[0002] 硝苯地平属于二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂的一种，可选择性抑制钙离子进入心肌细胞和平滑肌细胞的跨膜转运，并抑制钙离子从细胞内库释放，而不改变血浆钙离子浓度。硝苯地平具有较强的扩张冠状动脉和周围动脉作用，能显著抑制血管痉挛，是变异型心绞痛的首选药物，临床适用于预防和治疗冠心病、心绞痛，特别是变异型心绞痛和冠状动脉痉挛所致心绞痛。适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好疗效。

[0003] 由于硝苯地平普通片的半衰期较短（约2.0小时）、维持时间较短、患者需多次服药（每日3～4次）才能达到降压目的。又由于硝苯地平普通制剂的释药速率不稳定，导致人体内的血药浓度波动较大，易产生头晕、面潮红和心悸等副作用，故而硝苯地平宜制成缓释制剂，使药物进入人体后按照一定的速度缓慢、均匀地释放出来，使药效缓和、持续时间长、副作用小。近几年国内外厂家先后推出的硝苯地平缓、控释片，基本上克服了硝苯地平普通片的缺点。但现有硝苯地平缓释片仍存在着作用持续时间较短（一般为12 小时，每日服用2次）、常伴有不良反应等不尽人意之处；而采用控释技术的硝苯地平控释片，虽然其释药稳定性优于缓释片，且每日仅需服用1次，但均需采用激光制孔渗透泵型控释技术，存在制备工艺复杂，制造成本高，产量低等不足。目前，国际医学界对高血压的药物治疗主张采用长效降压药物，即一日只需服用一次的药物，以此达到平稳降压，减少血压波动，有效控制24小时血压之目的。开发生产工艺相对简单的24小时长效型硝苯地平缓释片是当前该药物研发领域的发展方向。现有的高分子骨架缓释片是缓释剂型的一种，具有制备方法简单易行，工艺参数易于调控等优点，得到了广泛的应用。通过湿法制粒工艺制备的丙烯酸树脂硝苯地平骨架缓释片，硬度和缓释性能均符合药典要求。以硬脂酸和乙基纤维素为基质的骨架型和膜控型缓释微丸对硝苯地平具有缓释作用。而采用羟丙基甲基纤维素作为缓释基质，容易受到离子强度的影响，导致缓释片性能不稳定。

[0004] 上述缓释片剂型所用缓释材料虽然对健康无害，但是对身体也无益。故采用具有特殊性能的天然高分子作为硝苯地平的缓释基质是硝苯地平缓释片的理想方法。

[0005] 海藻酸(alginate)是存在于褐藻或细菌中的一种天然高分子,由β-Ｄ-甘露糖醛酸和α-Ｌ-古洛糖醛酸组成。其所具有的羧基使其能够响应不同的化学微环境，广泛用于药物科学领域。海藻酸能够在温和的化学条件下形成水凝胶并且具有良好的生物相容性，除用于生物大分子药物（如蛋白质、疫苗等），或者细胞的传送基质外，海藻酸还能够用于小分子药物的缓释基质，由海藻酸钠为基质制备的口服制剂能够延长药物分子在胃肠黏膜的作用时间，并提高药物的生物利用度。

[0006] 公告号CN101229140B的中国专利，公开了硝苯地平缓释剂及其制备方法，采用海藻酸钠作为缓释材料，虽然可以有效降低药品的毒副作用，但是该专利硝苯地平缓释剂存在吸湿性强、稳定性差的缺点。且采用磷酸氢钙作为填充剂存在释放性不够好的问题。

发明内容

[0007] 针对现有技术的不足，发明人通过大量的摸索，反复试验，研究得到解决硝苯地平稳定性好，释放度好的硝苯地平缓释片及其制备方法。

[0008] 为了达到本发明目的，发明人进行反复试验后，首创地将葡萄糖酸钙作为药用辅料，应用于药品，尤其是硝苯地平缓释片制备中。获得了意想不到的效果。葡萄糖酸钙大大增强了凝胶溶液的稳定性，从而使本发明的硝苯地平缓释片的释放接近0级释放。

[0009] 为避免片剂吸潮选用乳糖做填充剂，乳糖具有良好的可压性，流动性，尤其适用于硝苯地平这样的引湿性药物，不仅能够提高片子的硬度，且稳定性好，有利于包装、运输等。

[0010] 针对硝苯地平对光和热不稳定性的问题，发明人研究表明制粒时采用聚维酮K30（PVP-K30）的乙醇溶液湿法制粒，这样既可避免了水分的影响，又可以在较低的温度下快速干燥。

[0011] 为更好的实现本发明目的，发明人进一步发现在制粒时，采用两次干混、一次湿混，即：先将一部分原辅料，干混15分钟后，再加入剩余原辅料，干混15分钟，然后加入PVP-K30乙醇溶液，湿混制粒；所制得的硝苯地平缓释片的稳定性及释放度更好。

[0012] 本发明所采用的技术方案如下：

[0013] 硝苯地平缓释片，由包括以下重量配比的原辅料成分制成：

[0014] 硝苯地平 10-20份

[0015] 海藻酸钠 30-60份

[0016] 填充剂：乳糖100-200份；

[0017] 粘合剂：PVP-K30乙醇溶液30-40份；

[0018] 润滑剂：硬脂酸镁1-3份。

[0019] 优选地，由包括以下重量配比的原辅料成分制成：

[0020] 硝苯地平 10-20份

[0021] 海藻酸钠 30-60份

[0022] 填充剂：乳糖100-200份；

[0023] 螯合剂：葡萄糖酸钙3-7份；

[0024] 粘合剂： PVP-K30乙醇溶液30-40份；

[0025] 润滑剂：硬脂酸镁1-3份。

[0026] 更优选地，由包括以下重量配比的原辅料成分制成：

[0027] 硝苯地平 20份

[0028] 海藻酸钠 30份

[0029] 填充剂：乳糖180份；

[0030] 螯合剂：葡萄糖酸钙5份；

[0031] 粘合剂：PVP-K30乙醇溶液36.67份；

[0032] 润滑剂：硬脂酸镁1.84份。

[0033] 本发明硝苯地平缓释片所用海藻酸钠的粘度为100cp；PVP-K30乙醇溶液为10%PVP-K30 75%乙醇溶液，配制所述PVP-K30乙醇溶液的乙醇浓度为95%乙醇或无水乙醇。

[0034] 本发明硝苯地平缓释片制备工艺步骤如下：

[0035] （1）配料：取处方量的原辅料硝苯地平、乳糖、海藻酸钠等过筛备用；

[0036] （2）粘合剂配制：乙醇适量置洁净的配料桶内加水至适量，然后加入适量PVPK30搅拌使之完全溶解，形成PVPK30-乙醇溶液；

[0037] （3）制粒：将处方量的原辅料硝苯地平、乳糖、海藻酸钠等充分混合，加入适量PVPK30-乙醇溶液后混合制粒；

[0038] （4）干燥：将颗粒置沸腾制粒机内，调节温度，干燥；

[0039] （5）总混：将干燥的颗粒中加入适量的硬脂酸镁，充分混合；

[0040] （6）压片：将上面得到的颗粒，用直径8mm的浅凹冲模压片；

[0041] （8）包装：将压制的片子装瓶或铝塑包装。

[0042] 其中，步骤（3）制粒：先将一部分原辅料倒入锅内，开启湿法制粒机混合15分钟后，再加入剩余原辅料，混合15分钟，停机，然后加入PVP-K30乙醇溶液，启动搅拌1分钟，切割3分钟后停机。

[0043] 步骤（4）干燥时设定进风温度60±5℃，待物料温度升至35℃时干燥8分钟。

[0044] 原辅料过筛硝苯地平选用120目不锈钢筛；海藻酸钠、乳糖、葡萄糖酸钙等选用100目不锈钢筛。

[0045] 此外为了便于识别药物，可对按照普通素片的包衣操作对本发明硝苯地平缓释片进行包衣。包衣后的硝苯地平缓释片内层为药物体，药物体外层设置糖衣，糖衣的外层设置色素层。色素层可以为不同颜色。例如，每天不同时间所用的药量不同，可以用不同颜色区分，便于患者选择。

[0046] 本发明具有如下有益效果：

[0047] 1、安全性好

[0048] 为更好的控制硝苯地平的释放度，本发明采用海藻酸钠作为缓释材料。本发明充分利用海藻酸钠的溶解度特性、凝胶和聚电解质性质作为缓释制剂的载体。海藻酸钠能够延长药物分子在胃肠黏膜的作用时间，并提高药物的生物利用度。还可以有效降低药品的毒副作用。

[0049] 2、释放度好

[0050] 本发明硝苯地平缓释片，能有效控制药物的释药速率，在360分钟内保持良好的硝苯地平释放曲线，且有效血药浓度可持续24小时以上，血药浓度更加平稳，使血压控制稳定。

[0051] 3、首创地将葡萄糖酸钙应用于硝苯地平制备

[0052] （1）葡萄糖酸钙提供与海藻酸钠溶液结合形成水凝胶的Ca2+，凝胶化和交联主要通2+
过古洛糖醛酸上的钠离子与阳离子交换而得。Ca 在其羧基部位进行离子取代，另一侧链
2+ 2+ 2+
海藻酸也可与Ca 相连。Ca 与两条海藻酸钠键相连，从而形成交联。Ca 有助于把分子聚
2+
集在一起，而分子聚合的本性和它们的聚合更加固了约束的Ca ，这称为协同作用。

[0053] （2）葡萄糖酸钙作为填充剂、螯合剂，生成的钙的螯合物稳定性大于碳酸钙，也大于硫酸钙，因此葡萄糖酸钙应用于硝苯地平缓释片，大大增强了凝胶溶液的稳定性。

[0054] 总之，葡萄糖酸钙大大增强了凝胶溶液的稳定性，从而使本发明硝苯地平缓释片所制的硝苯地平缓释片（II）的释放接近0级释放。

[0055] 4、选用聚维酮K30为粘合剂效果突出

[0056] 针对硝苯地平属于湿热型药物，选用聚维酮K30的乙醇溶液制粒，这样既可避免了水分的影响，又可以在较低的温度下快速干燥。

[0057] 5、样品质量稳定

[0058] 样品的全检结果及稳定性36个月结果表明，本品质量可控，放置36个月各项指标基本无变化，稳定性良好。

[0059] 6、成本低

[0060] 本发明硝苯地平缓释片所用辅料海藻酸钠、乳糖、聚维酮K30、硬脂酸镁等，价廉易得，既可保证药品质量，又降低了药品成本，满足人民用药需求。

附图说明

[0061] 图1为本发明硝苯地平缓释片制备工艺流程图；

[0062] 图2为不同粘度海藻酸钠对硝苯地平缓释片释放度影响；

[0063] 图3为不同用量海藻酸钠对硝苯地平缓释片释放度影响；

[0064] 图4为本发明硝苯地平缓释片释放度曲线；

[0065] 图5为公告号CN101229140B的硝苯地平缓释片释放度曲线。

具体实施方式

[0066] 现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

[0067] 实施例1、硝苯地平缓释片，由包括以下重量配比的原辅料成分制成：

[0068] 硝苯地平 20份

[0069] 海藻酸钠 30份

[0070] 乳糖 180份

[0071] PVPK30乙醇溶液 36.67份

[0072] 硬脂酸镁 1.84份；

[0073] 制备工艺如下：

[0074] （1）配料：取处方量的原辅料，硝苯地平粉碎过120目不锈钢筛；海藻酸钠、乳糖过100目不锈钢筛；

[0075] （2）粘合剂配制：95%乙醇适量置洁净的配料桶内加水至适量，然后加入适量PVPK30搅拌使之完全溶解，形成10%PVP-K30 75%乙醇溶液；

[0076] （3）制粒：先将一部分原辅料：硝苯地平、乳糖、海藻酸钠倒入锅内，开启湿法制粒机低速混合15分钟后，再加入剩余原辅料，低速混合15分钟，停机，然后加入PVP-K30乙醇溶液，启动搅拌1分钟，切割3分钟后停机。

[0077] （4）干燥：将颗粒置沸腾制粒机内，干燥时设定进风温度60±5℃，待物料温度升至35℃时干燥8分钟。

[0078] （5）总混：将干燥的颗粒中加入硬脂酸镁，充分混合；

[0079] （6）压片：将上面得到的颗粒，用直径8mm的浅凹冲模压片；

[0080] （8）包装：将压制的片子装瓶或铝塑包装。

[0081] 实施例2、硝苯地平缓释片，由包括以下重量配比的原辅料成分制成：

[0082] 硝苯地平 20份

[0083] 海藻酸钠 30份

[0084] 乳糖 180份

[0085] 葡萄糖酸钙 5份

[0086] PVPK30乙醇溶液 36份

[0087] 硬脂酸镁 1.84份

[0088] 制备工艺同实施例1。

[0089] 实施例3、硝苯地平缓释片，由包括以下重量配比的原辅料成分制成：

[0090] 硝苯地平 10份

[0091] 海藻酸钠 30份

[0092] 乳糖 150份

[0093] PVPK30乙醇溶液 30份

[0094] 硬脂酸镁 1份

[0095] 制备工艺同实施例1。

[0096] 实施例4、硝苯地平缓释片，由包括以下重量配比的原辅料成分制成：

[0097] 硝苯地平 15份

[0098] 海藻酸钠 40份

[0099] 乳糖 200份

[0100] 葡萄糖酸钙 3份

[0101] PVPK30乙醇溶液 35份

[0102] 硬脂酸镁 2份。

[0103] 制备工艺同实施例1。

[0104] 实施例5、硝苯地平缓释片，由包括以下重量配比的原辅料成分制成：

[0105] 硝苯地平 20份

[0106] 海藻酸钠 60份

[0107] 乳糖 200份

[0108] PVPK30乙醇溶液 40份

[0109] 硬脂酸镁 3份

[0110] 制备工艺同实施例1。

[0111] 实施例6、硝苯地平缓释片，由包括以下重量配比的原辅料成分制成：

[0112] 硝苯地平 20份

[0113] 海藻酸钠 50份

[0114] 乳糖 200份

[0115] 葡萄糖酸钙 7份

[0116] PVPK30乙醇溶液 40份

[0117] 硬脂酸镁 2.5份

[0118] 制备工艺同实施例1。

[0119] 实施例7、验证实施例

[0120] 试验例1 考察海藻酸钠对硝苯地平缓释片释放度的影响

[0121] 缓释片释放率方法的建立：

[0122] 根据中国药典委员会硝苯地平缓释片新药转正标准确定试验研究缓释片的释放度限度作为处方筛选依据：1小时累计释放率为10-35%，以考察药物是否有突释，3小时、6小时时累积释放率分别为35-65%和70%以上，确定释药特性。

[0123] 采用转篮法，以酸性溶液【取异丙醇200ml，加0.1mol/L盐酸溶液至1000ml】1000ml溶液，转速100转，经60分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液（1）。
更换缓冲液【取异丙醇200ml,加磷酸盐缓冲液（pH5.8）至1000ml】1000ml为溶液，同法操作，再经120分钟时，取溶液10ml，滤过取滤液作为供试品溶液（2）；再取2mol/L氢氧化钠溶液10ml调节缓冲液pH值至7.2，同法操作,又经180分钟时，取溶液10ml滤过，取续滤液作为供试品溶液（3）。另精密称取经105℃干燥1小时的硝苯地平对照品约12.5mg，置
25ml量瓶中，加无水乙醇溶解稀释至刻度，摇匀。分别精密量取2ml置100ml量瓶中，并分别加上述酸性溶液和缓冲液制成每1ml中约含10ug的对照品溶液（1）和对照品溶液（2）。
取对照品溶液（1）与供试品溶液（1），对照品溶液（2）与供试品溶液（2）与供试品溶液（3），照分光光度法（中国药典2010版第二部附录 A），在333nm的波长处测定吸收度；分别计算每片在不同时间的释放度。

[0124] （1）不同粘度海藻酸钠选择

[0125] 辅料是调节药物释放速度的重要物质。制备缓释制剂，需要使用适当辅料（赋形剂、附加剂），使制剂中药物的释放速度和释放量达到医疗要求，确保药物以一定速度输送到病患部位并在组织中和体液中维持一定浓度，获得预期疗效，减少药物的毒副作用。本发明在研究硝苯地平缓释片过程中选取不同粘度的海藻酸钠作为释放材料，设计3个方案见表1，考察不同粘度的海藻酸钠对硝苯地平释放度的影响。结果见表2及附图2。

[0126] 表1 不同粘度海藻酸钠选择

[0127]

[0128] 表2不同粘度海藻酸钠对释放度影响（n=6片）

[0129]

[0130] 不同粘度的海藻酸钠对硝苯地平缓释片的释放度影响明显，随着海藻酸钠粘度的增加，硝苯地平的释放度减慢，说明海藻酸钠在处方中起主要控释作用，应选择粘度适中的海藻酸钠（100cp）作为硝苯地平缓释片材料。该规格的海藻酸钠比其他粘度规格能够更好的控制硝苯地平释放。

[0131] （2）不同用量海藻酸钠选择

[0132] 海藻酸钠作为硝苯地平缓释片的缓释材料，需要使用适当的用量，使硝苯地平的释放速度和释放量达到要求。本发明在研究硝苯地平缓释片过程中选取不同用量的海藻酸钠作为释放材料，设计6个方案见表3，考察不同用量的海藻酸钠对硝苯地平释放度的影响。结果见表4及附图3。

[0133] 表3 不同用量海藻酸钠的选择

[0134]

[0135] 表4 不同用量海藻酸钠对硝苯地平缓释片释放度影响（n=6片）

[0136]

[0137] 结果表明不同用量的海藻酸钠对硝苯地平缓释片的释放度也有不同影响，随着海藻酸钠用量的增加，硝苯地平的释放度减慢。申请人研究表明海藻酸钠重量百分比占30%—60%均能够很好得控制硝苯地平的释放，且海藻酸钠的含量不影响硝苯地平缓释片的厚度和抗张性能，制备的硝苯地平缓释片符合质量要求。

[0138] 试验例2 硝苯地平缓释片填充剂的筛选

[0139] 填充剂是药物制备中的必不可少，是调节药物释放速度的重要物质。适当的填充剂能够使药物获得预期疗效，减少药物的毒副作用。缓释片释放率方法的建立与试验例1一致。

[0140] 根据硝苯地平缓释片20mg规格，设计填充剂方案如下：

[0141] 表5 硝苯地平缓释片填充剂选择

[0142]

[0143] 表6 不同填充剂对硝苯地平释放度的影响

[0144]

[0145] 从结果可知，乳糖、淀粉、微晶纤维素三种填充剂对硝苯地平缓释片的释放度基本没有区别，但是乳糖做填充剂比其他两种能够提高片子的硬度，且稳定性好，有利于包装、运输等。因此选择乳糖作为填充剂。

[0146] 试验例3 硝苯地平缓释片粘合剂浓度的筛选

[0147] 硝苯地平缓释片采用湿法造粒，因此加入粘合剂浓度至关重要，根据硝苯地平缓释片20mg规格，设计粘合剂浓度方案如下。缓释片释放率方法的建立与试验例1一致。

[0148] 表7 硝苯地平缓释片粘合剂浓度选择

[0149]

[0150] 表8 不同粘合剂对硝苯地平释放度的影响

[0151]

[0152] 研究表明，采用5%HPMC75%乙醇溶液和10%PVP-K3075%乙醇溶液作为粘合剂均有较好的颗粒形状表现及累计释放度结果。但是10%PVPK3075%乙醇溶液作为粘合剂效果更好，且制备较5%HPMC75%乙醇溶液方便，所以本发明硝苯地平缓释片采用10%PVPK3075%乙醇溶液作为粘合剂。

[0153] 试验例4释放度曲线试验

[0154] 取本发明的硝苯地缓释片与公告号CN101229140B的中国专利中公布的硝苯地平缓释片进行释放度试验。选取本发明实施例1-6的硝苯地平缓释片6片与公告号CN101229140B的实施例1-6的硝苯地平缓释片6片进行释放度曲线研究。每隔30分钟取样测一次释放度，缓释片释放率方法的建立与试验例1一致。结果如表9、表10及附图4、附图5所示：

[0155] 表9 本发明硝苯地平缓释片释放度

[0156]

[0157] 表10 公告号CN101229140B的硝苯地平缓释片释放度

[0158]

[0159] 结果表明，本发明硝苯地平缓释片的释放度曲线变化较有规律，各片之间差异小，释放度曲线好。而公告号CN101229140B的硝苯地平缓释片释放度曲线变化波动大，各片之间差异大，释放度曲线不好。

[0160] 试验例5 生物等效性试验

[0161] 取本发明的硝苯地平缓释片作为试验制剂。参比制剂选取市售的青岛黄海制药有限责任公司生产的硝苯地平缓释片，规格20mg/片，对照样品由中国药品生物制品检定所提供。

[0162] 方法：健康志愿者20名，男性，在校大学生，随机分为二组，采用双交叉两周期试验设计。分别于试验当日晨空腹一次口服试验制剂或参比制剂20mg，于药后1.0、2.0、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0、24.0、36.0h取肘静脉血5ml，静置1h,3000rpm离心
10分钟，分离血浆，分双份-20℃保存。采用高效液相色谱-质谱法测定硝苯地平经时血浓度。硝苯地平血浓度-时间数据经处理得试验制剂和参比制剂硝苯地平的药代动力学参数。根据试验制剂和参比制剂的AUC0-36计算试验制剂的相对生物利用度。同时对主要药代动力学参数进行方差分析、双单侧t检验和（1-2α）置信区间分析，评价试验制剂和参比制剂的生物等效性。

[0163] 结果：试验制剂和参比制剂硝苯地平主要药代动力学参数t1/2分别为8.75±2.64h和 9.38±3.33h，Tmax分 别 为 4.2±0.25h和 4.20±0.250h，Cmax分 别-1 -1 -1
为82.5±10.6ng·ml 和83.9±9.4ng·ml ，AUC0-36 分别 为 530.0±112.4ng·ml ·h-1 -1
和 535.8±141.7ng·ml ·h，AUC0-∞ 分 别 为 563.2±118.9ng·ml ·h 和
-1
574.8±149.2ng·ml ·h，试验制剂硝苯地平缓释片相对生物利用度为99.82%±8.27%。

[0164] 结论：1. 试验制剂硝苯地平缓释片相对生物利用度为99.82%±8.27%。

[0165] 2.多因素方差分析显示，试验制剂和参比制剂口服二交叉试验硝苯地平主要药代动力学参数AUC0-36 、AUC0-∞、Cmax、Tmax和t1/2药物间、周期间无显著差异，单个体间存在统计学差异。进一步单侧t检验符合生物学等效性统计要求，符合生物等效的假设，即本发明硝苯地平缓释片与市售硝苯地平缓释片具有生物等效性，为生物等效制剂。

[0166] 试验例6 影响因素实验 取实施例1-3的硝苯地平缓释片进行影响因素试验[0167] （1）光照试验 本发明硝苯地平缓释片的光稳定性考察

[0168] 本发明实施例1-3的样品

[0169] 参比实施例，依照中国专利CN102125531A制备样品

[0170] 方法：

[0171] 采用300W、500W白炽灯共800W为光源，将供试品置于光照箱内，距光源适当距离处（约0.36m），间隔6小时取样，测定供试品含量。

[0172] 表11 光照6小时对硝苯地平缓释片稳定性的影响

[0173]

[0174] 可见，本发明的硝苯地平缓释片对于光照的稳定性显著提升，避免了由于光照不稳定而导致的药效降低或不良反应的发生。

[0175] （2）高温试验

[0176] 取实施例1-3的硝苯地平缓释片，置60℃温度下放置10天，按照0、5、10天取样，测定各项指标，结果见表12

[0177] 表12 硝苯地平缓释片高温60℃试验结果

[0178]

[0179] 试验结果表明，本发明硝苯地平缓释片，高温10天，各项指标与0天比较，均无明显变化。高温稳定性好。