一种海洋天然产物EchinoclathrineA的制备方法

摘要

本发明涉及一种海洋天然产物EchinoclathrineA的制备方法，属于医药化工技术领域。为了解决现有的工艺简单、收率低的问题，提供一种海洋天然产物EchinoclathrineA的制备方法，该方法包括在敷酸剂的存在下，使3-氯-2-氨基苯酚与正葵酰氯在卤代烷烃中进行取代反应，得到中间产物；再在碱性试剂作用下，在含钯催化剂和磷化合物存在下，使中间产物与2-甲基吡啶硼酸进行反应，得到最终产物EchinoclathrineA。本发明的方法具有工艺简单、产品纯度和收率高的优点。

权利要求

1.一种海洋天然产物Echinoclathrine A的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：A、在敷酸剂的存在下，使式Ⅰ化合物3-氯-2-氨基苯酚与式Ⅱ化合物正葵酰氯在卤代烷烃中进行取代反应，得到中间产物式Ⅲ化合物；所述卤代烷烃选自氯仿或二氯甲烷；

B、在碱性试剂作用下，在含钯催化剂和磷化合物存在下，使式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物

2-甲基吡啶硼酸进行反应，得到最终产物式Ⅴ化合物；所述磷化合物选自PCy3、XPhos和SPhos中的一种或几种；

2.根据权利要求1所述海洋天然产物Echinoclathrine A的制备方法，其特征在于，步骤A中所述敷酸剂选自三乙胺、二乙胺、吡啶或吗啉。

3.根据权利要求1所述海洋天然产物Echinoclathrine A的制备方法，其特征在于，所述取代反应的温度为-5℃～5℃。

4.根据权利要求1所述海洋天然产物Echinoclathrine A的制备方法，其特征在于，步骤B中所述碱性试剂选自K3PO4、KOH、K2PO3和KOAc中的一种。

5.根据权利要求1所述海洋天然产物Echinoclathrine A的制备方法，其特征在于，步骤B中含钯催化剂选自Pd(OAc)2。

6.根据权利要求1所述海洋天然产物Echinoclathrine A的制备方法，其特征在于，步骤B所述反应在醇溶剂中进行。

7.根据权利要求6所述海洋天然产物Echinoclathrine A的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂为选自乙醇、异丙醇、丙醇溶剂中的一种或几种。

8.根据权利要求1所述海洋天然产物Echinoclathrine A的制备方法，其特征在于，含钯催化剂和磷化合物的摩尔比为1：2～3。

9.根据权利要求4-8任意一项所述海洋天然产物Echinoclathrine A的制备方法，其特征在于，步骤B所述反应在回流条件下进行。

10.根据权利要求4-8任意一项所述海洋天然产物Echinoclathrine A的制备方法，其特征在于，步骤B中所述式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物2-甲基吡啶硼酸的摩尔比为1：2.0～

2.2。

说明书

一种海洋天然产物Echinoclathrine A的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种海洋天然产物Echinoclathrine A的制备方法，属于医药化工技术领域。

背景技术

[0002] 大多数吡啶生物碱都是来源于海洋，无论是简明的多环芳香族化合物基础上的吡啶并或3-烷基吡啶，如从海绵或海鞘代谢产物中分离出来。目前，发现有从海洋生物中分离出来的吡啶生物碱Echinoclathrine A是一得4-芳基-2-甲基吡啶作为共同的结构单元的化合物，该化合物的结构式如下：

[0003]

[0004] 由于该化合物具有一定的生物活性，因此，具有较好的开发前景，但是，现有的大多是从海洋代谢等分离得到，如Atsushi Kitamura etal.Tetrahedron55(1999)2487-2492中公开的Echinoclathrines A-C:a New Class of Pyridine Alkaloids from an Okinawan Sponge,Echinoclathria sp的文献中报道中以丙酮、乙酸乙酯萃取后，再经过柱层析和反相HPLC处理后得到相应的产物。采用提取法虽然能够得到相应的产物，但是，提取工艺过程复杂，不利于工业化生产。

发明内容

[0005] 本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种新的、工艺简单的海洋天然产物Echinoclathrine A的制备方法。

[0006] 本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种海洋天然产物Echinoclathrine A的制备方法，该方法包括以下步骤：

[0007] A、在敷酸剂的存在下，使式Ⅰ化合物3-氯-2-氨基苯酚与式Ⅱ化合物正葵酰氯在卤代烷烃中进行取代反应，得到中间产物式Ⅲ化合物；

[0008]

[0009] B、在碱性试剂作用下，在含钯催化剂和磷化合物存在下，使式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物2-甲基吡啶硼酸进行反应，得到最终产物式Ⅴ化合物；

[0010] 　 。

[0011] 本发明的海洋天然产物Echinoclathrine A的制备方法，通过以3-氯-2-氨基苯酚为原料，与正癸酰氯进行反应得到中间产物，但为了有利反应的进行，本发明通过加入敷酸剂，从而使反应向正方向进行，提高反应的效率和收率。然后，再使该中间产物与2-甲基吡啶硼酸进行反应，但是，由于2-甲基吡啶硼酸是有强吸电子效应的硼酸，并不利于反应的进行，而且式Ⅲ化合物具有很大的位阻，这也增加了反应的难度。本发明人通过研究发现，当催化体系选为含钯催化剂和磷化合物配体时，能够使反应顺利的进行，且反应的收率也较高，实现了采用化学合成的方法来制备海洋天然产物Echinoclathrine A的目的，且具有工艺简单的优点。

[0012] 在上述的海洋天然产物Echinoclathrine A的制备方法中，作为优选，步骤A中所述敷酸剂选自三乙胺、二乙胺、吡啶或吗啉。采用上述敷酸剂具有反应条件温和，且中间产物收率高的优点。作为进一步的优选，所述敷酸剂为三乙胺。

[0013] 在上述的海洋天然产物Echinoclathrine A的制备方法中，作为优选，步骤A中所述卤代烷烃选自氯仿或二氯甲烷。

[0014] 在上述的海洋天然产物Echinoclathrine A的制备方法中，作为优选，步骤A中所述取代反应的温度为-5℃～5℃；所述取代反应的时间为2～3小时。

[0015] 在上述的海洋天然产物Echinoclathrine A的制备方法中，作为优选，步骤B中所述碱性试剂选自K3PO4、KOH、K2PO3和 KOAc中的一种。

[0016] 在上述的海洋天然产物Echinoclathrine A的制备方法中，作为优选，步骤B中含钯催化剂选自Pd(OAc)2。

[0017] 在上述的海洋天然产物Echinoclathrine A的制备方法中，作为优选，步骤B中磷化合物选自PCy3、XPhos和SPhos中的一种或几种。作为进一步的优选，所述磷合物为SPhos。采用SPhos作为配体，与含钯催化剂Pd(OAc)2结合使用，能够起到协同作用，有利于反应的进行，且产物收率高。

[0018] 在上述的海洋天然产物Echinoclathrine A的制备方法中，作为优选，步骤B所述反应在醇溶剂中进行。作为优选，所述醇溶剂为选自乙醇、异丙醇、丙醇溶剂中的一种或几种。

[0019] 在上述的海洋天然产物Echinoclathrine A的制备方法中，作为优选，步骤B中所述含钯催化剂和磷化合物的摩尔比为1：2～3。

[0020] 在上述的海洋天然产物Echinoclathrine A的制备方法中，作为优选，步骤B所述反应在回流条件下进行。

[0021] 在上述的海洋天然产物Echinoclathrine A的制备方法中，作为优选，步骤B中所述式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物2-甲基吡啶硼酸的摩尔比为1：2.0～2.2。

[0022] 在上述的海洋天然产物Echinoclathrine A的制备方法中，作为优选，步骤A中所述正葵酰氯采用以下方法制备得到：

[0023] 在氯仿溶剂和DMF存在下，使正葵酸与氯化亚砜在回流的条件下进行反应，得到正癸酰氯。采用新鲜的正葵酰氯更有利于提高产品的质量。

[0024] 综上所述，与现有技术相比，本发明具有以下优点：

[0025] 1.本发明的海洋天然产物Echinoclathrine A的制备方法，无需采用提取分离的方法，直接采用化学合成的方法进行，有利于大规模生产，且具有工艺简单、产品纯度和收率高的优点。

[0026] 本发明的海洋天然产物Echinoclathrine A的制备方法，采用含钯催化剂和磷化合物共同作用，解决了由于2-甲基吡啶硼酸是有强吸电子效应的硼酸，不利于反应的进行，和中间产物式Ⅲ化合物具有空间位阻的问题，不仅有利于反应的进行，还提高了反应的效率和收率。

具体实施方式

[0027] 下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。

[0028] 以下实施例中所述3-氯-2-氨基苯酚优选采用以下方法制备得到：

[0029] A、在醋酸溶剂中，使间氯苯酚与浓HNO3进行取代反应，反应结束后除去溶剂，再进行过柱纯化，得到中间产物式Ⅰ化合物3-氯-2-硝基苯酚；

[0030]

[0031] B、在硫酸亚铁存在下，在醇和水的混合溶剂中加入式Ⅰ化合物3-氯-2-硝基苯酚和水合肼进行还原反应，得到最终产物式Ⅱ化合物3-氯-2-氨基苯酚；

[0032] 。

[0033] 更具体的说，在圆底烧瓶中加入10g间氯苯酚，60mL醋酸,然后，将5 mL浓HNO3稀释于20 mL的醋酸溶液中，并在-5℃～5℃的条件下缓慢将HNO3/醋酸的混合液滴入烧瓶中，滴加完后，缓慢升温至20℃，并控制温度进行搅拌取代反应15h，反应完后，减压浓缩，除去醋酸，然后向剩余物中加入乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液进行洗涤、萃取，重复三次，将收集的有机相进行减压浓缩除去溶剂后，再进行过柱纯化，过柱所用的流动相为石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯的混合流动相，且所述石油醚：二氯甲烷：乙酸乙酯的体积比为1：1：20，得到黄色固体3-氯-2-硝基苯酚3.1g,摩尔收率为23%。

[0034] 在另一圆底瓶中加入上述得到的中间产物3-氯-2-硝基苯酚174mg (1mmol)、硫酸亚铁14mg (0.06mmol)，水合肼65mg (1.3 mmol)，然后，再加CH3CH2CH2OH/H2O的混合溶剂8mL，且所述丙醇与水的体积比为1.3：1，然后中，升温至100℃进行还原反应6.5h，反应结束后，用砂芯漏斗抽滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，然后，再加入10 mL饱和氯化钠溶液和10 mL二氯甲烷进行洗涤、萃取，重复2-3次，收集有机相进行浓缩除去溶剂后，经柱层析（以石油醚/乙酸乙酯为流动相，石油醚与乙酸乙酯的体积比为20：1）纯化后，得到黄色固体产物3-氯-2-氨基苯酚，摩尔收率98%。

[0035] 实施例１

[0036] 在烧瓶中加入正葵酸420mg (2.2mmol)与6mL氯仿，室温下加入氯化亚砜1.05g (8.8mmol)和0.145gDMF,升温至回流，反应4h后停止反应，减压除去溶剂和过量的氯化亚砜，制得正葵酰氯。然后，在另一烧瓶中加入间氯邻氨基苯酚215mg (1.5mmol)与10ml氯仿，冰浴条件下缓慢滴加用10mL氯仿稀释上述得到的正葵酰氯溶液，滴加完后，再缓慢滴加用10mL氯仿和稀释的三乙胺222mg (2.2mmol)溶液，滴加完后，冰浴条件下搅拌进行取代反应2h，停止反应，用25mL的氯化钠水溶液洗涤3次，分出有机相，用旋转蒸发仪蒸干，过柱（以石油醚/乙酸乙酯为流动相，石油醚与乙酸乙酯的体积比为50：1）进行纯化，得到式Ⅲ化合物，以间氯邻氨基苯酚为基准，摩尔收率为86%。

[0037] 取式Ⅳ化合物2-甲基4-吡啶硼酸28mg (0.2 mmol)，上述方法得到的式Ⅲ化合物31mg（0.1 mmol)，磷酸钾64mg (0.3 mmol)，醋酸钯2mg (10mol%)，SPhos8mg (20mol%)和异丁醇2mL 于圆底烧瓶中，在氮气的保护，升温至回流进行还原反应24 h，反应结束后，用砂芯漏斗抽滤得溶液，减压除去溶剂，再用饱和氯化钠溶液(10mL)和二氯甲烷(10mL)萃取洗涤2-3次，分出有机相于50 mL的圆底烧瓶中，浓缩溶剂后经柱层析纯化（以石油醚/乙酸乙酯为流动相，石油醚与乙酸乙酯的体积比为10：1），得到最终产物海洋天然产物Echinoclathrine A。以式Ⅲ化合物为基准，摩尔收率为70%，纯度97%以上。

[0038] 实施例２

[0039] 在烧瓶中加入正葵酸420mg (2.2mmol)与6mL氯仿，室温下加入氯化亚砜1.05g (8.8mmol)和0.145gDMF,升温至回流，反应4h后停止反应，减压除去溶剂和过量的氯化亚砜，制得正葵酰氯。然后，在另一烧瓶中加入间氯邻氨基苯酚215mg (1.5mmol)与10ml氯仿，冰浴条件下缓慢滴加用10mL氯仿稀释上述得到的正葵酰氯溶液，滴加完后，再缓慢滴加用10mL氯仿和稀释的吡咯2.2mmol溶液，滴加完后，控制温度在0℃的条件下搅拌进行取代反应3h，停止反应，用25mL的氯化钠水溶液洗涤3次，分出有机相，用旋转蒸发仪蒸干，过柱（以石油醚/乙酸乙酯为流动相，石油醚与乙酸乙酯的体积比为50：1）进行纯化，得到式Ⅲ化合物，以间氯邻氨基苯酚为基准，摩尔收率为88%。

[0040] 取式Ⅳ化合物2-甲基4-吡啶硼酸30.8mg (0.22 mmol)，上述方法得到的式Ⅲ化合物31mg（0.1 mmol)，K2PO30.3 mmol，醋酸钯2mg (10mol%)，XPhos8mg (30mol%)和乙醇3mL 于圆底烧瓶中，在氮气的保护，升温至回流进行还原反应24 h，反应结束后，用砂芯漏斗抽滤得溶液，减压除去溶剂，再用饱和氯化钠溶液(10mL)和二氯甲烷(10mL)萃取洗涤2-3次，分出有机相于50 mL的圆底烧瓶中，浓缩溶剂后经柱层析纯化（以石油醚/乙酸乙酯为流动相，石油醚与乙酸乙酯的体积比为10：1），得到最终产物海洋天然产物Echinoclathrine A，以式Ⅲ化合物为基准，最终产物的摩尔收率为68%,纯度达到97%以上。

[0041] 实施例３

[0042] 在烧瓶中加入间氯邻氨基苯酚215mg (1.5mmol)与10ml氯仿，冰浴条件下缓慢滴加用10mL氯仿稀释上述得到的正葵酰氯213mg（2.0mmol）溶液，滴加完后，再缓慢滴加用10mL氯仿和稀释的吗啉2.2mmol溶液，滴加完后，控制温度在-5℃的条件下搅拌进行取代反应2.5h，停止反应，用25mL的氯化钠水溶液洗涤3次，分出有机相，用旋转蒸发仪蒸干，过柱（以石油醚/乙酸乙酯为流动相，石油醚与乙酸乙酯的体积比为50：1）进行纯化，得到式Ⅲ化合物，以间氯邻氨基苯酚为基准，摩尔收率为85%。

[0043] 取式Ⅳ化合物2-甲基4-吡啶硼酸30.8mg (0.22 mmol)，上述方法得到的式Ⅲ化合物31mg（0.1 mmol)，KOAc（醋酸钾）0.3 mmol，醋酸钯2mg (10mol%)，XPhos8mg (30mol%)和异丙醇3mL 于圆底烧瓶中，在氮气的保护，升温至回流进行还原反应22 h，反应结束后，用砂芯漏斗抽滤得溶液，减压除去溶剂，再用饱和氯化钠溶液(10mL)和二氯甲烷(10mL)萃取洗涤2-3次，分出有机相于50 mL的圆底烧瓶中，浓缩溶剂后经柱层析纯化（以石油醚/乙酸乙酯为流动相，石油醚与乙酸乙酯的体积比为10：1），得到最终产物海洋天然产物Echinoclathrine A，以式Ⅲ化合物为基准，最终产物的摩尔收率为69%，纯度达到97%以上。

[0044] 实施例4

[0045] 在烧瓶中加入间氯邻氨基苯酚215mg (1.5mmol)与10ml氯仿，冰浴条件下缓慢滴加用10mL氯仿稀释上述得到的正葵酰氯213mg（2.0mmol）溶液，滴加完后，再缓慢滴加用10mL氯仿和稀释的二乙胺2.2mmol溶液，滴加完后，控制温度在5℃的条件下搅拌进行取代反应3.0h，停止反应，用25mL的氯化钠水溶液洗涤3次，分出有机相，用旋转蒸发仪蒸干，过柱（以石油醚/乙酸乙酯为流动相，石油醚与乙酸乙酯的体积比为50：1）进行纯化，得到式Ⅲ化合物，以间氯邻氨基苯酚为基准，摩尔收率为82%。

[0046] 取式Ⅳ化合物2-甲基4-吡啶硼酸28mg (0.20 mmol)，上述方法得到的式Ⅲ化合物31mg（0.1 mmol)磷酸钾0.3 mmol，醋酸钯2mg (10mol%)，PCy38mg和异丙醇3mL 于圆底烧瓶中，在氮气的保护，升温至回流进行还原反应22 h，反应结束后，用砂芯漏斗抽滤得溶液，减压除去溶剂，再用饱和氯化钠溶液(10mL)和二氯甲烷(10mL)萃取洗涤2-3次，分出有机相于50 mL的圆底烧瓶中，浓缩溶剂后经柱层析纯化（以石油醚/乙酸乙酯为流动相，石油醚与乙酸乙酯的体积比为10：1），得到最终产物海洋天然产物Echinoclathrine A，以式Ⅲ化合物为基准，最终产物的摩尔收率为65%，纯度达到97%以上。

[0047] 实施例５

[0048] 在烧瓶中加入正葵酸420mg (2.2mmol)与6mL氯仿，室温下加入氯化亚砜1.56g (13.2mmol)和0.15gDMF,升温至回流，反应4h后停止反应，减压除去溶剂和过量的氯化亚砜，制得正葵酰氯。然后，在另一烧瓶中加入间氯邻氨基苯酚215mg (1.5mmol)与10ml氯仿，冰浴条件下缓慢滴加用10mL氯仿稀释上述得到的正葵酰氯溶液，滴加完后，再缓慢滴加用10mL氯仿稀释的三乙胺222mg (2.2mmol)溶液，滴加完后，冰浴条件下搅拌进行取代反应3h，停止反应，用30mL的氯化钠水溶液洗涤3次，分出有机相，用旋转蒸发仪蒸干，过柱（以石油醚/乙酸乙酯为流动相，石油醚与乙酸乙酯的体积比为50：1）进行纯化，得到式Ⅲ化合物，以间氯邻氨基苯酚为基准，摩尔收率为86%。