莫西沙星盐酸盐注射水剂

摘要

本发明涉及莫西沙星盐酸盐注射水剂，其特征在于，是用碳酸钠溶液作为PH调节剂调节而成，且制剂的PH值为7.1～8.0。在该制剂的制备方法中，优选用总用水量50～80%的水溶解莫西沙星盐酸盐，用15～35%的水以碳酸钠溶液的形式引入。更优选在调节好PH值后，在室温下静置或者弱搅拌一段时间，使PH值恒定。本发明的制剂可以获得较高的有效浓度和较佳的储存稳定性。

权利要求

1.一种莫西沙星盐酸盐注射水剂，其用碳酸钠溶液作为pH调节剂调节而成，该水剂的pH值为7.1～8.0，浓度为每100ml含3.0～6.0g莫西沙星盐酸盐，其制备方法包括：用总用水量50～80％的水溶解莫西沙星盐酸盐，用15～35％的水以碳酸钠溶液的形式引入，操作温度35～45℃，达到调节终点值后停止加热，在室温下弱搅拌或者静置2-3小时。

2.根据权利要求1所述的莫西沙星盐酸盐注射水剂，其特征在于，所述水剂的浓度每

100ml含4.0～6.0g莫西沙星盐酸盐。

3.根据权利要求2所述的莫西沙星盐酸盐注射水剂，其特征在于，所述水剂的最终pH值为7.3～7.5。

4.根据权利要求1所述的莫西沙星盐酸盐注射水剂，其特征在于，在所述操作温度下进行药物的溶解和pH值调节，绘制在操作温度下的pH值下降曲线图，该曲线图以调节终点pH值为横坐标，以2-3小时的下降幅度为纵坐标，根据目标pH值和下降幅度确定调节终点值。

5.根据权利要求1所述的莫西沙星盐酸盐注射水剂，其特征在于，所述水剂在二氧化碳气氛中封装。

说明书

莫西沙星盐酸盐注射水剂

技术领域

[0001] 本发明涉及莫西沙星水溶液型注射剂，属于药物制剂领域。

背景技术

[0002] 莫西沙星(Moxifloxacin，MOX)(结构见下式)为临床普遍使用的具有广谱活性和杀菌作用的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药物，主要用于革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物(如支原体、衣原体和军团菌)感染。由于喹诺酮类抗菌素近年来在临床的广泛应用，细菌对喹诺酮类的耐药问题日益严重。莫西沙星的8-甲氧基部分具有对革兰阳性菌高活性和耐药突变的低选择性，庞大的7位的重氮杂环取代基能阻止活性流出，该活性流出为氟喹诺酮耐药机制。因此，莫西沙星的耐药率很低，对其他喹诺酮类耐药的革兰阳性菌和厌氧菌对莫西沙星敏感。

[0003]

[0004] 研制注射剂对于不能口服给药治疗的重症患者是特别需要的。对于一种可接受的输注溶液剂来说，必需将其渗透压调节至机体生理水平，正常人体血液的渗透压摩尔浓度范围为285～310mOsmol/kg。最常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、甘露醇等。

[0005] CN1246039公开一种莫西沙星/氯化钠水剂，含有0.04-0.4%（重量/体积）的莫西沙星盐酸盐和0.4-0.9%的氯化钠，其中莫西沙星盐酸盐与氯化钠溶液的比例为400mg：250ml。氯化钠作为生理渗透压调节剂，使该制剂达到生理可接受的渗透压。但是由于氯化钠的加入，大大降低了活性成分的溶解度，因此仅能制成250ml的大容量输液剂，最大浓度仅能达到0.4%（重量/体积）。这种注射剂导致临床上水肿性病人、急性肾功能衰竭少尿期患者、慢性肾功能衰竭尿量减少而对利尿药反应不佳的病人、高血压病人、高钠血症者、低钾血症病人等无法使用。此外，大容量输液剂在生产、贮藏及运输中也存在诸多不便。而且，由于在氯化钠溶液中盐酸莫西沙星的溶解度很低，导致了该大容量输液剂在15℃以下温度贮藏不稳定，会析出晶体。

[0006] 围绕莫西沙星注射剂的高浓度和贮藏稳定性已经开展诸多研究，已经公开的中国专利申请就有CN200710158325、CN200910255714、CN201010548680、CN201110214515、CN201110067458、CN201110396867、CN201110008974、CN201210127205、CN201210241227、CN201210165805等。人们总是希望获得尽可能高浓度又具有贮藏稳定性的莫西沙星制剂，但是从现有的公开来看，二者的矛盾不可调和。

[0007] CN200910255714涉及一种莫西沙星水溶液型注射剂，其用弱酸的钠盐或磷酸的钠盐作为PH调节剂，所得制剂的PH值在3-7的范围，其中的弱酸多为有机酸，该有机弱酸的引入增加了人体的负担，况且，根据该发明的配方，所得的制剂中活性成分的浓度不宜超过2.0%，最多不超过3.0%。该申请人在随后的CN201210165805.2申请中也否认了这种弱酸对稳定性的提高作用。该申请用氢氧化钠将PH值调节至5.6～7.0，据称在低温储存状态下能够保持稳定，但是该制剂的浓度不得高于3.0%。

[0008] 现有技术仍然需要新的技术来解决莫西沙星水剂的药物浓度与贮藏稳定性之间的矛盾。

发明内容

[0009] 本发明的目的是试图找到这样一种莫西沙星注射水剂，其既有理想的使用浓度，又具有长期的贮藏稳定性，尤其是低温稳定性。

[0010] 本发明的莫西沙星盐酸盐注射水剂，其特征在于，用碳酸钠溶液作为PH调节剂，制剂的最终PH值为7.1～8.0。

[0011] 本发明中，可以制备每100ml含3.0～6.0g莫西沙星盐酸盐浓度的注射水剂，优选的浓度为每100ml含4.0～6.0g莫西沙星盐酸盐。

[0012] 本发明还涉及制备莫西沙星盐酸盐注射水剂的方法，其特征在于，用总用水量50～80%的水溶解莫西沙星盐酸盐，用15～35%的水以碳酸钠溶液的形式引入。

[0013] 在一个典型实施例中，用总用水量80%的水溶解莫西沙星盐酸盐，用15%的水以碳酸钠溶液的形式引入。

[0014] 优选地，在20-50℃的操作温度下进行药物的溶液和PH值调节，绘制在操作温度下的PH值下降曲线图，该曲线图以调节终点PH值为横坐标，以2-3小时的下降幅度为纵坐标，根据目标PH值和下降幅度确定调节终点值。

[0015] 进一步地，所述操作温度35～45℃，达到调节终点值后停止加热，在室温下弱搅拌或者静置2-3小时，至PH值恒定。

[0016] 在另一种优选方式中，所述制剂在二氧化碳气氛中封装，该封装方式可以长期保持制剂的PH值，从而延长储存期。

[0017] 本发明的制剂及其制备方法可以获得浓度方面高于现有制剂的莫西沙星注射水剂，而且提高了储存稳定性，特别是低温下的储存稳定性。

具体实施方式

[0018] 发明人通过大量实验，探索了多种的PH调节剂和PH值范围对莫西沙星注射水剂稳定性的影响。发明人发现，用碳酸钠作PH调节剂，将水剂调节至7.1～8.0的PH值范围，所得的制剂可以达到令人满意的浓度和稳定性，发明人因此提出本发明。本发明优选的PH值是7.2-7.8，更优选7.3-7.5。

[0019] 根据本发明，用碳酸钠将莫西沙星水剂控制在7.1～8.0的范围，可以使水剂的有效浓度达到4.0～6.0g/100ml，并且在低温下（1-5℃）保持12个月甚至更长时间而不出现沉淀。若用现有技术中采用的氢氧化钠作PH调节剂，则达不到该效果。对氢氧化钠和碳酸钠PH调节剂的比较研究表明，使用氢氧化钠时，较理想的pH值为6.66，水剂的浓度可以达到3g/100ml，在室温下也可以保存60天而不出现沉淀。但是，该制剂在1-5℃低温下保存时，在10-20天后出现沉淀。

[0020] 本发明的制剂可以稳定存在的一个可能原因是，用碳酸钠作为调节剂，在PH值达－ 2－到7.0～8.0时，体系中存在的HCO3 、CO3 、和H2CO3形成缓冲体系，维持该PH值长期稳－
定，这些基团（尤其是HCO3 ）还可能与莫西沙星分子分子之间存在键合作用（氢键）而使药物分子稳定化。

[0021] 为制备根据本发明的莫西沙星水剂，先将莫西沙星盐酸盐加至适量注射用水中，搅拌，向其中加入碳酸钠溶液，至药物全溶后，用碳酸钠溶液将PH值调至预定范围，然后按照常规方法进行过滤、补全水量、封装、灭菌和包装。

[0022] 作为优选方式，用于溶解莫西沙星的水量占制剂总用水量的50%以上，典型地达到80%。其余50%抑或20%的水中的一部分用于制成Na2CO3溶液，作为调节剂引入。优选方式是，将Na2CO3溶液的浓度调至适宜的范围，使得该溶液能基本上消耗其余的水，但是要留有余量，使得不至于调节PH值后的制剂总用水量超过预定量。理想的状况时，在调好PH后，对于100ml的预定体积，使用了90～95ml的水，其余的水通过补水引入。这种操作方式，可以避免在最后补齐注射水步骤中产生PH值的变化。在本发明的一种具体实施方式中，用50%的水溶解莫西沙星，将30%左右的水以Na2CO3溶液引入，其余20%左右的水通过补水引入。在另一种实施方式中，用80%的水溶解莫西沙星，将15%左右的水以Na2CO3溶液引入，其余5%左右的水通过补水引入。该方法可以明显缩短制备时间。

[0023] 本发明中，可以在室温下，即20～25℃的温度进行药物的溶解和PH值调节的操作。二者基本是同步进行，加入PH值调节剂会促进药物成分的溶解。在该温度下，溶解过程相对缓慢。因此，可以在升高的温度，优选在30～50℃、更优选在35～45℃下进行该操作。在更高的温度例如50℃以上的温度下制备本发明的制剂不是优选的，这会导致更加不确定的PH值波动。在更低的温度例如低于20℃的温度下操作也不是优选，这会导致更长的生产时间。发明人发现，在将PH值调节至终点后，经过静置或者弱搅拌，制剂的PH值会有所下降，而且，操作温度和PH值的高低会影响下降的幅度。PH值稳定化的时间通常在2-3小时。因此，在本发明优选的制备方法中，针对不同的操作温度，分别绘制出PH值下降曲线图，该曲线图以调节终点PH值为横坐标，以2-3小时的下降幅度为纵坐标。在制备制剂时，根据目标PH值和在相应操作温度下的下降幅度确定调节终点值。当达到该终点值时停止添加pH值调节剂，在停止加热下弱搅拌或者静置2-3小时，然后进行后续的过滤、封装等操作。

[0024] 上述制备方法的具体操作步骤为，在30-50℃的操作温度下进行药物的溶液和PH值调节，调节时依据PH值下降曲线图，根据目标PH值和下降幅度确定调节终点PH值，达到终点值后停止加热，在室温下弱搅拌或者静置2-3小时。然后继续后续操作。容易理解，静置时间也可以是其他时间，例如低于2小时或者高于3小时，这些可以视为等同替换。

[0025] 作为进一步的优选，将上述操作得到的制剂在二氧化碳气氛中进行封装。该方法得到制剂在15℃温度下储存两年后仍表现稳定，未见沉淀出现，且有效含量在90%以上。

[0026] 根据本发明得到的莫西沙星盐酸盐注射水剂，其浓度在3.0～6.0g/100ml之间，优选在4.0～6.0/100ml之间，例如在4.1～6.0g/100ml之间。该制剂在1-5℃下可以长