ChukrasoneB在制备抗雌激素缺乏导致的骨质疏松药物中的应用

摘要

本发明公开了Chukrasone B用于防治骨质疏松的新用途。骨质疏松是危害人类健康的重要疾病之一，随着人口的老龄化，骨质疏松的病人日益增多，给全球带来了巨大的社会，医疗和经济负担。尽管国内外相关专家学者对此病的防治十分重视，但该病尚缺乏有效的治疗药物。本发明通过体内试验发现Chukrasone B有显著抗骨质疏松的作用。实验结果表明Chukrasone B能够抑制去卵巢引起的骨转化率增强，较少骨质破坏，同时可以提高血钙浓度，有利于骨的沉积。对于由于雌激素缺乏导致的骨质疏松具有治疗作用，并且无雌激素样副作用。

权利要求

1.Chukrasone B在制备抗雌激素缺乏导致的骨质疏松药物中的应用，所述化合物Chukrasone B结构如式（Ⅰ）所示：

式（Ⅰ）。

说明书

Chukrasone B在制备抗雌激素缺乏导致的骨质疏松药物中

的应用

技术领域

[0001] 本发明涉及抗骨质疏松相关的药物领域，尤其涉及Chukrasone B用于防治骨质疏松的新用途。

背景技术

[0002] 骨质疏松是一种全身性的、代谢性的骨疾病，其特征是骨量减少和丢失，骨脆性和骨折危险性增加。随着人口的老龄化，骨质疏松的发病率也随着迅速增加，已经成为危害人类健康的重要疾病，并给全球带来了巨大的社会和经济负担。尽管国内外相关专家学者对此病的防治十分重视，但该病尚缺乏有效的治疗药物。

[0003] 目前临床上常用的防治骨质疏松的药物包括雌激素替代药物，双膦酸盐类，选择性雌激素受体调节剂，维生素D，甲状旁腺素和人重组甲状旁腺激素(1-34) 等。双磷酸盐类药物虽然效果不错，但可导致颌骨坏死、肌肉骨骼痛和肾功能衰竭等严重不良反应；激素替代疗法虽然是防治绝经后骨质疏松的重要方法，但长期使用有导致乳腺癌、子宫内膜癌的潜在危险且发生血栓的风险也增加；而选择性雌激素受体调节剂可以使血栓性事件明显增加。其他药物或价格昂贵，或远期疗效不确切，均不够理想。由于骨质疏松是一种慢性病，需要长期服药，因此价格便宜，毒副作用小的中草药已成为研究治疗骨质疏松的热点之一。

[0004] 本发明涉及的化合物Chukrasone B是一个2012年发表（Liu, H. B. et al.,2012. Chukrasones A and B: Potential Kv1.2 Potassium Channel Blockers with New Skeletons from Chukrasia tabularis. Organic Letters 14 (17), 4438–4441.）的新骨架化合物，该化合物拥有全新的骨架类型，目前的用途仅仅涉及钾离子通道抑制活性（Liu, H. B. et al., 2012. Chukrasones A and B: Potential Kv1.2 Potassium Channel Blockers with New Skeletons from Chukrasia tabularis. Organic Letters 14 (17),
4438–4441.），对于本发明涉及的Chukrasone B在制备抗雌激素缺乏导致的骨质疏松药物中的用途属于首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其抗雌激素缺乏导致的骨质疏松活性强得意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于骨质疏松的防治显然具有显著的进步。

发明内容

[0005] 本发明提供Chukrasone B的抗骨质疏松新用途。

[0006] 本发明通过体内实验发现Chukrasone B在制备抗骨质疏松药物中的应用。

[0007] 进一步，所述的骨质疏松是由于雌激素缺乏导致。

[0008] 本发明通过体内试验发现Chukrasone B有显著的预防骨质疏松的作用。Chukrasone B能够抑制去卵巢引起的骨转化率增强和骨质破坏，同时可以提高血钙浓度，有利于骨的沉积。是一种理想的防治骨质疏松的药物。

[0009] 所述化合物Chukrasone B结构如式（Ⅰ）所示：

[0010]

[0011] 式（Ⅰ）

[0012] 本发明涉及的Chukrasone B在制备抗雌激素缺乏导致的骨质疏松药物中的用途属于首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其抗雌激素缺乏导致的骨质疏松活性强得意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于骨质疏松的防治显然具有显著的进步。

具体实施方式

[0013] 本发明所涉及化合物Chukrasone B的制备方法参见文献（Liu, H. B. et al.,2012. Chukrasones A and B: Potential Kv1.2 Potassium Channel Blockers with New Skeletons from Chukrasia tabularis. Organic Letters 14 (17), 4438–4441.）。

[0014] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例 的任何限制，而是由权利要求加以限定。

[0015] 实施例1：本发明所涉及化合物Chukrasone B片剂的制备：

[0016] 取20克化合物Chukrasone B，加入制备片剂的常规辅料180克，混匀，常规压片机制成1000片。

[0017] 实施例2：本发明所涉及化合物Chukrasone B胶囊剂的制备：

[0018] 取20克化合物Chukrasone B，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉180克，混匀，装胶囊制成1000片。

[0019] 下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。

[0020] 1、材料与方法

[0021] 将十周龄健康SD雌鼠（18只，江苏省动物中心）随机分成3组，每组6只：假手术组（Sham）、卵巢切除模型组（OVX）、Chukrasone B组。饲养条件：温度为(23 ±2) ℃，光照:黑暗为12∶12 。让各组大鼠适应环境2周后开始骨质疏松造模手术：各组大鼠均经腹腔注射20%乌拉坦麻醉(6ml/ kg 体重)，Sham组开腹后关腹，其余两组行双侧卵巢切除术。术后第4周起，Sham组和OVX组每天进食标准饲料和去离子水，Chukrasone B组每天进食标准饲料和去离子水，同时灌胃给与Chukrasone B 10 mg/kg，连续3个月，每周称一次体重。实验结束后，用乌拉坦麻醉，摘取眼球采血，2000r/min离心，吸取上清（即血清）。摘除大鼠子宫，迅速称重。取出大鼠双侧股骨和双侧胫骨，剔除软组织。两胫骨经800℃高温炉（由南京大学化学化工学院提供）中灰化8 h，冷却后称灰重。用研钵碾碎成灰状，取0.1g 骨灰溶于1 ml, 6 mol/l盐酸中，测骨钙和骨磷时取0.2 ml用超纯水稀释至1ml，用全自动生化分析仪检测骨钙和骨磷含量。左股骨用骨密度仪（江苏省人民医院核医学科提供）测量骨密度（BMD）。血清生化指标测定：取血清0.5 ml，用全自动生化分析仪（南京军区南京总医院普外科提供）检测血清碱性磷酸酶（ALP）、钙（Ca）和磷（P）。实验结果用 x±S表示。

[0022] 2、结果

[0023] （1）Chukrasone B对双侧卵巢切除大鼠体重及子宫系数的的影响[0024] 表1显示各组大鼠体重无明显差别，去卵巢模型组大鼠的子宫明显萎缩，给予Chukrasone B3个月后，并未引起子宫重量的明显增加，说明Chukrasone B对子宫生长无刺激作用。

[0025] 表1 Chukrasone B对双侧卵巢切除大鼠体重及子宫系数的的影响

[0026]实验组别 体重 (g) 子宫指数(mg/g)
Sham 347.1±54.4 1.891±0.92
OVX 346.2±41.4 0.143±0.51
Chukrasone B 345.3±18.2 0.264±1.14

[0027] （2）Chukrasone B对双侧卵巢切除大鼠血清ALP，血清Ca和血清P的的影响[0028] 表2可以看出去卵巢后，模型组大鼠血清碱性磷酸酶活性增加。去卵巢后，体内雌激素缺乏，导致骨转化率增加，与绝经后妇女的高转化型骨质疏松症一致。给予Chukrasone B3个月后，碱性磷酸酶活性显著下降，可见Chukrasone B可以抑制去卵巢引起的骨转化率的增加，减少骨质的破坏。表中还显示与假手术组相比，模型组大鼠血清钙明显下降，而Chukrasone B可显著提升血清钙浓度。血清钙是骨形成的重要标记物，说明Chukrasone B可以有效逆转由于卵巢切除导致的血清钙的降低，有利于骨的形成。

[0029] 表2 Chukrasone B对双侧卵巢切除大鼠血清ALP，血清Ca和血清P的的影响[0030]实验组别 血清ALP (U/L) 血清Ca (mmol/L) 血清P (mmol/L)
sham 29.01±8.48 2.55±0.18 2.05±0.18
OVX 221.05±19.87 2.06±0.05 1.46±0.26
Chukrasone B 70.06±10.16* 2.77±0.08 * 1.87±0.18*

[0031] *P<0.05vs OVX组

[0032] （3）Chukrasone B对双侧卵巢切除大鼠左股骨BMD的的影响

[0033] 表3可以看出去卵巢后模型组大鼠左股骨骨密度较假手术组显著下降，给予Chukrasone B3个月后，骨密度有所增加。

[0034] 表3 Chukrasone B对双侧卵巢切除大鼠左股骨BMD的的影响

[0035]实验组别 左股骨BMD(g/cm2)
sham 0.336±0.028
OVX 0.217±0.036
Chukrasone B 0.288±0.029*

[0036] *P<0.05vs OVX组