制备尼可地尔的方法

摘要

本发明公开了由N-(2-羟基乙基)烟酰胺(15)开始应用在乙酸酐的存在下用硝酸硝化来合成尼可地尔(1)2-(烟酰胺)乙基硝酸酯的方法。所述的合成方法特别有利，因为它解决了应用硝酸作为硝化剂涉及的安全性问题，并且使得所分离的产物具有优异的产率和质量。

权利要求

1.制备尼可地尔的方法，该方法包括用非发烟的硝酸、乙酸和乙酸酐的混合物O-硝化N-(2-羟基乙基)烟酰胺。

2.权利要求1要求的方法，其中反应温度范围为10至30℃。

3.权利要求2要求的方法，其中反应是在22℃以半批次模式进行的，将N-(2-羟基乙基)烟酰胺加入到硝酸、乙酸和乙酸酐的混合物上。

4.权利要求1至3任意一项要求的方法，其中硝化混合物由一份68％硝酸，4-10份乙酸和2-5份乙酸酐组成。

5.权利要求1至3任意一项要求的方法，其中硝酸与N-(2-羟基乙基)烟酰胺的摩尔比为2-2.4。

6.权利要求4要求的方法，其中硝酸与N-(2-羟基乙基)烟酰胺的摩尔比为2-2.4。

说明书

制备尼可地尔的方法

[0001] 发明概述

[0002] 本发明涉及由N-(2-羟基乙基)烟酰胺(15)开始应用在乙酸酐的存在下用硝酸硝化来合成尼可地尔(1)2-(烟酰胺)乙基硝酸酯的方法。

[0003] 发明背景

[0004] 尼可地尔是用于治疗心绞痛的血管扩张剂。很多合成方法是已知的。

[0005] DE2714713公开了由烟酰基氯盐酸盐(2)和2-氨基乙基硝酸酯的硝酸盐(3)开始来制备尼可地尔(1)。

[0006]

[0007] 在多种参考文献中使用了DE2714713中提出的流程的略微修饰版本。US4200640公开了由烟酰基氯盐酸盐(2)和2-氨基乙基硝酸酯开始在吡啶的存在下来制备尼可地尔。

[0008]

[0009] 在“Journal of Pharmaceutical Sciences(1999),61(5),304-305”中，反应是由烟酰基氯(5)开始的，在吡啶存在下将其用2-氨基乙基硝酸酯(4)处理。

[0010]

[0011] 而IN178880用烟酸甲酯(6)进行合成

[0012]

[0013] 在“Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi.2001,105(1),169-71”中，公开了DE2714713的方法，并且与使用烟酸乙酯作为起始产物(7)的方法进行了比较。

[0014]

[0015] ES534942公开了通过在HgO的存在下用2-氨基乙基硝酸酯(4)处理3-吡啶甲酸酰肼(8)来制备尼可地尔。

[0016]

[0017] ES549223公开了通过将烟酸咪唑衍生物(9)与2-氨基乙基硝酸酯(4)反应来合成尼可地尔的方法，

[0018]

[0019] 在所有这些合成方法中，2-氨基乙基硝酸酯或其盐被用作起始产物。2-氨基乙基硝酸酯的工业合成就安全性而言是极度危险的，因为已知低分子量硝基酯涉及与它们爆炸潜能相关的高危险性，如管理这些物质运输的严格限制所证实的。

[0020] 文献中广泛描述的另一条合成路线使用硝酸银，以完成在通式化合物(10)上的亲核取代，其中Y通常是卤素原子

[0021]

[0022] ES548692使用由碘-衍生物(11)开始的方法

[0023]

[0024] 而ES543857是由氯-衍生物(12)开始的

[0025]

[0026] 由于它们高成本以及处理反应混合物和处理废水所需的特殊方法，使用银盐的合成方法不是非常适合于工业应用的。

[0027] JP61015847公开了在相转移催化剂(例如四丁基硝酸铵(14))的存在下，在90℃下用二烷作为溶剂，在通式10化合物(其中Y=MeSO3(13))上进行亲核取代的可能性(形式上用硝酸根离子)。

[0028]

[0029] 由于存在离去基团，式10化合物在室温下不稳定，非常易于产生消除反应副产物。

[0030] 由式12中间体等合成尼可地尔的方法同样存在不足，因为其本质上涉及比常规路线更多的合成步骤。

[0031] 很多参考文献引用了直接硝化N-(2-羟基乙基)烟酰胺(15)的氧的可能性。

[0032]

[0033] 15的制备被广泛描述，例如Chem.Ber87，1628-31(1954)，ES536328，ES542899，并且易于进行。

[0034] 进行该硝化的最常用的硝化剂是发烟硝酸(不存在其它溶剂时使用)(ES531337，ES542899，“Yiyao Gongye(1983),(11),2-3”，JP02207072，PL162496)，发烟硝酸(存在氯化溶剂时)(RO114613)，或者由硝酸和硫酸组成的硝化混合物(存在少量的水(<15%)时)(ES531337、ES536328、RU2147577和RU2341517)。

[0035] 在“Russian Journal of Applied Chemistry(2009),82(10),1776-1779”中进一步讨论了存在水时确定用硫酸/硝酸混合物的硝化条件的方法，其可能不存在爆燃风险。给出的合成方法的重复(下面实施例3、4和5)表明如果文献中描述的方法准确地根据所示的条件进行，那么报道的产率和质量数据(实施例3)是可重复的，但是在温度略微变化的情况(实施例4)下，可能会触发潜在的危险的降解现象，所述的温度略微变化由于恒温系统不恰当的尺寸度量或设备故障，或反应物质停留时间的变化(实施例5)，在大规模生产过程中可能会发生。

[0036] 最终反应物质的热稳定性的更准确研究表明潜在的爆炸降解现象(图1)，所述的研究是使用SYSTAG RADEX热量计进行的，用水合硫酸/硝酸混合物的尼可地尔制备方法，如“Russian Journal of Applied Chemistry (2009),82(10),1776-1779”中所示和实施例3中所证实的。

[0037] 尽管给出的反应条件(低温和严格恒温)就分离的产物的产率和质量而言得到了很好的结果，但是对于所描述的方法的安全性而言，有危险的处理的容忍边际太窄。

[0038] 通常，使用硝酸(发烟，在硫酸/硝酸混合物中或存在其它溶剂)的所有方法受到这些限制。一个原因可能是在那些方法中使用显著化学计量过量的硝酸，由于质量影响，其可用于将反应转向形成硝基衍生物(获得可接受的转化)，但是这是非常有害的，因为它增加了继发氧化反应的可能性。即使在低于室温下谨慎操作也不足以控制过程；在冷却系统失灵的情况下，物质的温度会升高，存在触发危险反应的风险。

[0039] 因此，这些方法的安全工业应用需要这样的车间，就恒温性能而言其具有适当尺度，安装足够控制或快速急冷系统(尽管急冷系统通常是基于立即稀释失控的反应物质，但是它们需要非常大的处理体积，需要采用小工业批次并且在实践中对方法的生产率不利)。

[0040] 因此，文献中描述的尼可地尔合成方法在经济和工业安全性方面是不利的；因此，需要具有经济效率同时具有安全性特征的方法。

[0041] 发明描述

[0042]

[0043] 目前已经发现由N-(2-羟基乙基)烟酰胺(15)开始制备尼可地尔的新方法，基中O-硝化反应是用由硝酸、乙酸和乙酸酐组成的硝化混合物进行的。反应优选在温度为10-30℃、优选22℃以半批次操作进行，将中间体15加入到由硝酸、乙酸和乙酸酐组成的硝化混合物中。所述的硝化混合物是由在乙酸中的68%硝酸溶液制备的，滴加乙酸酐，并且将系统温度维持在10-30℃、优选15-20℃；反应是放热的并且很快，因此可以通过调节加入速度来控制热量的散发。

[0044] 对于每重量份68%HNO3，使用4-10份乙酸(优选4.5)和2-5份乙酸酐(优选3)制备硝化混合物。氧化抑制剂(如ES531337中描述的，其吸收体系中存在的氧化氮)是不需要的，因为在68%硝酸中，它们事实上是不存在的。所述的硝化混合物在其制备的特定温度下是热稳定的。

[0045] HNO3与所用的硝化底物(15)的摩尔化学计量比是2-2.4、优选2.2，但是由于硝酸在反应环境中是具有最低pKa的酸性物质，必须牢记在心的是消耗1当量得到(15)的硝酸盐。因此取决于硝化反应，实际化学计量过量的HNO3总计0-40%(在优选的情况下为20%)。本发明的方法中所用的过量的硝酸比用其它硝化体系(硫酸/硝酸混合物或发烟硝酸)进行反应所需的硝酸少很多，从而降低触发危险的氧化反应的可能性。

[0046] 通过历经15-150分钟(优选45分钟)向体系中硝化混合物中加入硝化的底物，搅拌并且恒温在所示的温度，获得几乎定量转化中间体15的所需产物。由于反应很快并且放热，可以通过调节加入时限来调节热量散发。

[0047] 反应的主要副产物是2-(烟酰氨基)乙基乙酸酯(16)，在描述的反应条件下，其在反应混合物中的存在浓度低于2%。

[0048]

[0049] 使用SYSTAG RADEX热量计(图2)，在热稳定方面表征最终的反应混合物，该最终的反应混合物在分析的温度范围内(30-70℃)没有表现出任何热现象。

[0050] 将反应混合物倾倒入24%氨水溶液中，使用的量为在加入结束后pH是碱性。

[0051] 在将非均相混合物在温度为0-15℃(优选5℃)热稳定后，通过过滤分离粗制的尼可地尔。将分离的固体从水中重结晶并且在40℃真空干燥48小时。用HPLC技术分析获得的产物，使用Kinetex HILIC柱和0.1M甲酸盐/乙腈缓冲液作为洗脱相。获得的固体的纯度>99.5%。

[0052] 由中间体15开始的分离产率超过90%。

[0053] 尼可地尔合成方法比已知的方法更优越，因为除了解决反应混合物不稳定的问题以及由此产生的潜在的爆炸风险之外，其还具有更高的产率的特征。

[0054] 附图描述

[0055] 图1：反应混合物样品，装入容器(玻璃钢)中并且插入设为恒温(25℃)的恒温器中，显示出显著的自加热现象，然后是非常严重的分解(考虑到温度升高速率与之有关，在图中定义为“爆燃”)。如果根据系统的热惯性校正实测温度值，结果是热现象，其增加样品的温度约438K；然而，进行的测量低估了该情况，因为它不是在绝热条件下进行的，而是通过将样品环境维持在室温。

[0056] 图2：样品是应用玻璃钢容器和10K/2h由30℃至70℃的加热程序分析的。产生的热分析图可以通过类似于DSC热分析图对时间尺度进行解释。放热现象给出正作用(EXO UP)。

[0057] 本发明将在下面实施例中进行更详细描述。

[0058] 实施例1

[0059] 尼可地尔的合成

[0060] 将6.00g冰醋酸装入通有氮气并且安装有锚形磁力搅拌器、温度探针和滴液漏斗的100mL三颈反应烧瓶中，随后加入1.35g的68%硝酸。将体系在温度为22℃恒温，并且在约15分钟内加入4.00g乙酸酐。将体系搅拌约15分钟；然后在≈15分钟内分批加入1.00g的N-(2-羟基乙基)烟酰胺，温度不超过22℃。将体系在22℃搅拌30分钟，然后通过HPLC检查反应进程。N-(2-羟基乙基)烟酰胺含量<1%。将烧瓶内容物缓慢倾倒入24%氨水(14.0g)中，小心温度不超过35℃。将温度降至5℃，并且保持约30分钟。通过过滤分离固体，用1mL水洗涤。

[0061] 将固体在40℃干燥48小时，得到1.13g粗制的尼可地尔(产率89.1%)。

[0062] 实施例2

[0063] 初步放大

[0064] 将300g冰醋酸装入通有氮气并且安装有锚形磁力搅拌器、温度探针和滴液漏斗的1000mL三颈反应烧瓶中，随后加入67.5g的68%硝酸。将体系在温度为18℃恒温，在约45分钟内加入200g乙酸酐，小心温度不要超过25℃，并且如果超过该阈值则停止加入。反应非常快速，因此可以通过试剂加入来控制反应。将体系搅拌约30分钟；然后冷却至15℃，并且将50.0g的N-(2-羟基乙基)烟酰胺以五份相同的10.0g每份添加，每次15分钟间隔，在添加每份之前注意将温度恢复至15℃。将体系在22℃搅拌90分钟，然后通过HPLC检查反应进程。N-(2-羟基乙基)烟酰胺含量<1%。将烧瓶内容物缓慢倾倒入24%氨水(700g)中，小心温度不要超过35℃。将温度降至5℃，并且保持约60分钟。通过过滤分离固体，用≈50mL水洗涤。

[0065] 将固体在40℃干燥16小时，并且得到59.3g粗制的尼可地尔(产率93.8%)。

[0066] 实施例3

[0067] 由硫酸/硝酸混合物合成(反应时间90分钟；温度10℃)

[0068] 将18.4g浓硫酸装入通有氮气并且安装有锚形磁力搅拌器、温度探针和滴液漏斗的100mL三颈反应烧瓶中。将混合物冷却至0℃，然后向其中滴加16.9g的68%硝酸，鉴于强烈的放热反应，小心操作。将体系在温度为10℃恒温，并且在约5分钟内加入10.0g的N-(2-羟基乙基)烟酰胺，保持所述的温度。将体系搅拌30分钟，然后通过HPLC检测转化。残留的N-(2-羟基乙基)烟酰胺含量为33.5%。反应混合物为无色。将混合物在10℃搅拌下再放置1小时，然后再检测转化。残留的N-(2-羟基乙基)烟酰胺含量为25.3%。反应混合物变成黄褐色。将烧瓶内容物缓慢倾倒入24%氨水(45.6g)中，小心温度不要超过35℃。
将温度降至5℃，并且保持约30分钟。通过过滤分离固体，用10mL水洗涤。

[0069] 将固体在40℃干燥24小时，并且得到7.6g粗制的尼可地尔(产率60.2%)。

[0070] 实施例4

[0071] 由硫酸/硝酸混合物合成(反应时间90分钟；温度20℃)

[0072] 将18.4g浓硫酸装入通有氮气并且安装有锚形磁力搅拌器、温度探针和滴液漏斗的100mL三颈反应烧瓶中。将混合物冷却至0℃，然后向其中滴加16.9g的68%硝酸，鉴于强烈的放热反应，小心操作。将体系在温度为20℃恒温，并且在约5分钟内加入10.0g的N-(2-羟基乙基)烟酰胺，保持所述的温度。将体系搅拌30分钟。此时观察到明显的亚硝蒸气排出，并且物质变成棕色。停止试验。

[0073] 实施例5

[0074] 由硫酸/硝酸混合物合成(反应时间150分钟；温度10℃)

[0075] 将18.4g浓硫酸装入通有氮气并且安装有锚形磁力搅拌器、温度探针和滴液漏斗的100mL三颈反应烧瓶中。将混合物冷却至0℃，然后向其中滴加16.9g的68%硝酸，鉴于强烈的放热反应，小心操作。将体系在温度为10℃恒温，并且在约5分钟内加入10.0g的N-(2-羟基乙基)烟酰胺，保持所述的温度。将体系搅拌30分钟，然后通过HPLC检测转化。残留的N-(2-羟基乙基)烟酰胺含量为31.5%。反应混合物为无色。将混合物在10℃搅拌下再放置1小时，然后再检测转化。残留的N-(2-羟基乙基)烟酰胺含量为25.0%。反应混合物变成黄褐色。

[0076] 如果将反应物质在10℃再放置1小时，观察到棕色亚硝蒸气的形成。残留的N-(2-羟基乙基)烟酰胺含量为23.8%。停止试验。