一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法

摘要

本发明公开了一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法，所述的注射液中含有盐酸法舒地尔和N-酰基甲基牛磺酸钠，盐酸法舒地尔与N-酰基甲基牛磺酸钠的重量比为1:0.5-5。本发明提高了制剂中盐酸法舒地尔的光稳定性，制备工艺较为简单，适合工业化大生产。

权利要求

1.一种盐酸法舒地尔注射液，其特征在于：所述的注射液中含有盐酸法舒地尔和N-酰基甲基牛磺酸钠，盐酸法舒地尔与N-酰基甲基牛磺酸钠的重量比为1:0.5-5。

2.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔注射液，其特征在于：盐酸法舒地尔与N-酰基甲基牛磺酸钠的重量比为1:1-3。

3.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔注射液，其特征在于：盐酸法舒地尔与N-酰基甲基牛磺酸钠的重量比为1:2。

4.根据权利要求1-3任一项所述的盐酸法舒地尔注射液，其特征在于：所述的注射液用氢氧化钠溶液调节pH至5.0-7.0。

5.根据权利要求4所述的盐酸法舒地尔注射液，其特征在于：所述的注射液用氢氧化钠溶液调节pH至5.9-6.1。

6.一种根据权利要求1-3任一项所述的盐酸法舒地尔注射液的制备方法，其特征在于包括如下步骤：称取处方量的盐酸法舒地尔与N-酰基甲基牛磺酸钠溶解在注射用水中，氢氧化钠溶液调节pH至5.0-7.0，定容，通过0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，灭菌。

7.根据权利要求5所述的盐酸法舒地尔注射液的制备方法，其特征在于：所述的注射液用氢氧化钠溶液调节pH至5.9-6.1。

说明书

一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种盐酸法舒地尔注射液。

背景技术

[0002] 盐酸法舒地尔注射液临床主要应用于预防和改善多种原因引起的血管痉挛，选择性扩张痉挛的血管，改善心、脑缺血状态，改善脑灌注，增强大脑抗低氧能力，抑制脑神经细胞受损，促进神经细胞轴突生长，减轻受累脑细胞组织的炎性反应口。盐酸法舒地尔为白色结晶性粉末，熔点为219.3℃。水的pH在5.0～7.0时盐酸法舒地尔在其中的溶解度可达-2(2×10) mol／L。

[0003] 盐酸法舒地尔是一种具有广泛药理作用的新型药物，分子结构为5-异喹啉磺酰胺衍生物，其化学名称为：六氢-1-(5-硫磺基异喹啉)-(H)-1，4-二氮杂卓盐酸盐)。其性状为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦，在水中易溶，乙醇中微溶。目前批准上市的盐酸法舒地尔注射液的处方如下：盐酸法舒地尔30g，氯化钠16g，氢氧化钠调pH至5.9-6.1，注射用水加至2000ml。由于盐酸法舒地尔对光极其敏感，在光照下降解产生杂质异喹啉-5-磺酸，因此已上市的盐酸法舒地尔注射液对存储、避光的要求非常严格，这使得该制剂在使用、保存及运输中存在不变，同时增加了仓储和运输成本。

[0004] CN102697707A提供盐酸法舒地尔注射液及其制备方法，含有盐酸法舒地尔、无水乙酸钠及注射用水，溶液pH值在4.4-4.6。溶液的pH较低，用药时对血管刺激性大。CN102525897B公开了一种盐酸法舒地尔组合物注射液及其制备方法。注射液每毫升含有法舒地尔15mg、氯化钠8mg、苯甲醇0.5v/v％，余量为注射用水。但苯甲醇容易造成肌肉萎缩，给患者带来很大的安全隐患。CN103040738A提供了一种含有盐酸法舒地尔化合物的药物组合物，其包括盐酸法舒地尔、磷酸二氢钠、右旋糖酐40、蛋氨酸和注射用水。右旋糖酐为多聚物，容易发生聚合反应，聚合物，造成溶液颜色变黄，给人体用药带来安全隐患。以上技术制备的盐酸法舒地尔注射液不仅存在各种用药风险，同时没有从根本上解决药物对光照稳定差的问题。

[0005] CN1929847A公开了一种采用不特别阻断光而内容物的可视辨别性优良的容器，对光的稳定性良好的含有法舒地尔的制剂,并提供了一种改善该制剂对光的稳定性并且对其进行保存的方法。该技术通过特制容器来提高制剂对光的稳定性，但生产和用药过程中无法完全避免因光照影响而造成的药物降解，且该特制容器无疑会使药品生产成本增高，增加患者用药负担。

[0006] CN102266343A公开了一种供注射用的盐酸法舒地尔药物组合物,该制剂由盐酸法舒地尔、盐酸半胱氨酸、氯化钠组成,每支含有盐酸法舒地尔15-60mg,盐酸半胱氨酸mg,氯化钠mg。该技术通过选用一定量的盐酸半胱氨酸来解决制剂对光的稳定性差问题，但是盐酸半胱氨酸仅对酸稳定,在中性及碱性溶液中易被氧化为胱氨酸；另外，盐酸半胱氨酸在高温条件下不稳定，易生成不溶于水的胱氨酸沉淀物，由于法舒地尔注射液需高温灭菌，不可避免的造成了胱氨酸沉淀物，带来较大的用药隐患。

发明内容

[0007] 针对现有技术的不足，本发明的目的在于通过处方筛选，提供一种用药安全、光照条件下稳定性好的盐酸法舒地尔注射液。

[0008] 为了实现本发明的目的，发明人做了大量的实验研究和摸索。由于盐酸法舒地尔的光降解产物为磺酸物，因此发明人创造性地提出从药物降解平衡理论上出发，选用安全性较高的磺酸类物质N-酰基甲基牛磺酸钠，以抑制药物的光降解。N-酰基甲基牛磺酸钠为一种表面活性剂，具有与牛磺胆酸相似的结构，分子中具有与酰胺基结合的磺酸基，具有优良的水溶性。在盐酸法舒地尔注射液中加入N-酰基甲基牛磺酸钠后，N-酰基甲基牛磺酸钠在溶液中电离，生成钠离子、N-酰基甲基牛磺酸根离子，起到了渗透压调节剂的作用，同时N-酰基甲基牛磺酸根离子显著抑制了活性成分的光降解，取得了意想不到的效果。

[0009] 具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：

[0010] 一种盐酸法舒地尔注射液，所述的注射液中含有盐酸法舒地尔和N-酰基甲基牛磺酸钠，盐酸法舒地尔与N-酰基甲基牛磺酸钠的重量比为1:0.5-5。

[0011] 优选地，上述盐酸法舒地尔注射液，其中盐酸法舒地尔与N-酰基甲基牛磺酸钠的重量比为1:1-3。

[0012] 进一步优选地，上述盐酸法舒地尔注射液，其中盐酸法舒地尔与N-酰基甲基牛磺酸钠的重量比为1:2。

[0013] 本发明的盐酸法舒地尔注射液，用氢氧化钠溶液调节pH至5.0-7.0。优选地，所述的注射液用氢氧化钠溶液调节pH至5.9-6.1。

[0014] 本发明还提供了上述盐酸法舒地尔注射液的制备工艺，该工艺包括如下步骤：称取处方量的盐酸法舒地尔与N-酰基甲基牛磺酸钠溶解在注射用水中，用氢氧化钠溶液调节pH至5.0-7.0（优选pH=5.9-6.1），定容，通过0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，灭菌。

[0015] 本发明人通过大量实验和不懈思考，创造性地提出加入N-酰基甲基牛磺酸钠抑制盐酸法舒地尔光降解，影响因素实验显示有关物质增加不明显，可见注射液对光照的稳定性显著提高，取得了意想不到的效果。另外，N-酰基甲基牛磺酸钠不仅抑制盐酸法舒地尔光降解，同时还能调节注射液的渗透压。第三，与现有技术相比，本发明工艺简单，适合大生产需要。具体实施例

[0016] 以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的保护范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

[0017] 实施例1盐酸法舒地尔注射液的制备

[0018] 盐酸法舒地尔 30g

[0019] N-酰基甲基牛磺酸钠 15g

[0020] 注射用水 加至2000ml

[0021] 制备工艺：称取处方量的盐酸法舒地尔与N-酰基甲基牛磺酸钠溶解在注射用水中，用氢氧化钠溶液调节注射液pH至5.0，定容，通过0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，121℃灭菌20min。

[0022] 实施例2盐酸法舒地尔注射液的制备

[0023] 盐酸法舒地尔 30g

[0024] N-酰基甲基牛磺酸钠 100g

[0025] 注射用水 加至2000ml

[0026] 制备工艺：称取处方量的盐酸法舒地尔与N-酰基甲基牛磺酸钠溶解在注射用水中，用氢氧化钠溶液调节注射液pH至7.0，定容，通过0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，121℃灭菌20min。

[0027] 实施例3盐酸法舒地尔注射液的制备

[0028] 盐酸法舒地尔 30g

[0029] N-酰基甲基牛磺酸钠 60g

[0030] 注射用水 加至2000ml

[0031] 制备工艺：称取处方量的盐酸法舒地尔与N-酰基甲基牛磺酸钠溶解在注射用水中，用氢氧化钠溶液调节注射液pH至6.0，定容，通过0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，121℃灭菌20min。

[0032] 对比实施例1 盐酸法舒地尔注射液的制备

[0033]

[0034] 制备工艺：称取处方量的盐酸法舒地尔与氯化钠溶解在注射用水中，用氢氧化钠溶液调节注射液pH至6.0，定容，通过0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，121℃灭菌20min。

[0035] 对比实施例2 盐酸法舒地尔注射液的制备

[0036] 盐酸法舒地尔 30g

[0037] 十二烷基磺酸钠 60g

[0038] 注射用水 加至2000ml

[0039] 制备工艺：称取处方量的盐酸法舒地尔与十二烷基磺酸钠溶解在注射用水中，用氢氧化钠溶液调节注射液pH至6.0，定容，通过0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，121℃灭菌20min。

[0040] 实施例4 影响因素试验前后各实施例成品的有关物质测定

[0041] 测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.08moL/L磷酸二氢钾溶液-乙腈-10％四丁基氢氧化铵-三乙胺(88∶12∶0.5∶2.5)(用磷酸调节pH值7.0)为流动相；检测波长为220nm。理论板数按法舒地尔峰计算应不低于3000。

[0042] 精密量取本品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸法舒地尔20μg的溶液，作为供试品溶液。精密吸取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。单杂不得过0.2%，总杂不得过