一种蚓激酶肠溶片及其制备方法

摘要

本发明提供一种蚓激酶肠溶片及其制备方法，按重量份数计，该蚓激酶肠溶片包含：蚓激酶5-15份；羟丙基纤维素7.5-22.5份；滑石粉3.8-11.4份；硬脂酸镁1.5-4.5份；羧甲基淀粉钠2.3-6.9份；蔗糖63.9-185.7份；其中，所述蚓激酶的效价为0.9×104-2.7×104单位/毫克。相对于已有的蚓激酶制剂及其制备工艺，本发明对蚓激酶肠溶片的处方和制备方法进行了进一步优化，本发明制得的蚓激酶肠溶片的质量和疗效更加稳定可靠，产品的各项指标达到或优于国家药品标准，特别是活性成分蚓激酶的稳定性显著提高，很好地克服了该热敏性成分在制备及放置过程效价降低的技术缺陷，更有利于在临床上更充分地发挥蚓激酶治疗相关疾病的药效。

权利要求

1.一种蚓激酶肠溶片，按重量份数计，该蚓激酶肠溶片的片心处方为：蚓激酶 10份；

羟丙基纤维素 12-19.5份；

滑石粉 5.32-9.12份；

硬脂酸镁 2.4-3.9份；

羧甲基淀粉钠 3.68-4.6份；

蔗糖 85.26-146.16份；

4

其中，所述蚓激酶的效价为1.8×10单位/毫克；

并且该蚓激酶肠溶片通过包括以下步骤的制备方法制得：（1）先将蚓激酶、羟丙基纤维素、滑石粉、蔗糖以及一半量的羧甲基淀粉钠分成四等份，每一份分别以1500转/分搅拌混合15分钟，再加入体积比50%的乙醇水溶液以1500转/分搅拌混合2-7分钟，再以3000转/分搅拌混合并制湿粒1-2分钟；

（2）所述四份湿粒分别经干燥后过筛，混合，再与硬脂酸镁和余下的羧甲基淀粉钠以

1500转/分搅拌混合20分钟，压片，包肠溶衣。

2.根据权利要求1所述的蚓激酶肠溶片，其特征在于，按重量份数计，所述蚓激酶肠溶片的片心处方为：蚓激酶 10份；

羟丙基纤维素 15份；

滑石粉 7.6份；

硬脂酸镁 3份；

羧甲基淀粉钠 4.6份；

蔗糖 121.8份；

4

其中，所述蚓激酶的效价为1.8×10单位/毫克。

3.权利要求1或2所述的蚓激酶肠溶片的制备方法，该制备方法包括以下步骤：（1）先将蚓激酶、羟丙基纤维素、滑石粉、蔗糖以及一半量的羧甲基淀粉钠分成四等份，每一份分别以1500转/分搅拌混合15分钟，再加入体积比50%的乙醇水溶液以1500转/分搅拌混合2-7分钟，再以3000转/分搅拌混合并制湿粒1-2分钟；

（2）所述四份湿粒分别经干燥后过筛，混合，再与硬脂酸镁和余下的羧甲基淀粉钠以

1500转/分搅拌混合20分钟，压片，包肠溶衣。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述制备方法中，所述蚓激酶、羟丙基纤维素、滑石粉、蔗糖、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁的细度为80目。

5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）在混合制粒机的混合器中进行。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述制备方法的步骤（2）中，所述干燥在沸腾干燥机的干燥器中进行，进风温度低于45℃，出风温度为20-40℃，缓慢升温干燥30分钟后以1500转/分搅拌下沸腾干燥1小时。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）的过筛目数为16目。

8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述包衣条件如下：包衣锅转度为122

周/分；进风温度为40-50℃；出风温度为35～40℃；雾化压力为3-4.5 kgf/cm；进风量3

为3000 m/h。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述包衣包括以下步骤：预热包衣锅，将片心置包衣锅内，开启包衣锅，用热风将片心预热；启动压缩泵，压力控制在－

0.2～－0.3Mpa之间，将包衣液用喷枪喷于转动的片心表面，喷雾速度为15 ml/分钟，均匀涂布直至包衣液喷完，常温过夜干燥即可。

说明书

一种蚓激酶肠溶片及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于制药领域，涉及一种肠溶片及其制备方法，具体涉及一种蚓激酶肠溶片及其制备方法。

背景技术

[0002] 蚓激酶是一种是从人工养殖的赤子爱胜蚓提取分离得到的蛋白水解酶，其对纤维蛋白原具有选择性亲和力，可直接水解纤维蛋白原，产生可溶性纤维蛋白原降解产物，降低纤维蛋白原含量，预防血栓形成。蚓激酶含有血纤维蛋白溶酶原激活剂、纤维蛋白溶酶等成分，可以通过促进纤溶酶原转化为纤溶酶，使不溶性纤维蛋白降解，可使早期脑梗死的血栓溶解。大量临床研究表明蚓激酶具有很强的溶解血栓、抑制血小板聚集、降低纤维蛋白原及改善血栓形成前高凝状态的作用。

[0003] 由于蚓激酶为生物药品，在胃酸中易失活，因而目前研发的蚓激酶剂型主要有肠溶胶囊、肠溶微丸。但蚓激酶肠溶胶囊质量不稳定，存放容易变脆，胶囊的上机率很低。破损胶囊内的药粉容易粘到其它完好的胶囊的表面，虽经抛光可将大部分药粉除去，但接口处的药粉很难清除，不仅造成药粉大量浪费，而且增加了污染的机会，延长了生产周期。另外，胃酸有可能通过胶囊的接口处渗入内部，破坏有效成分，降低药效。蚓激酶肠溶微丸的制备工艺是将蚓激酶浓缩液通过冷冻干燥方式获得蚓激酶干粉，将干粉与淀粉的混合粉通过粘合剂的作用包裹在空白丸芯上，其不足之处在于冷冻干燥过程需要消耗大量能量，产品成本高。相对而言，制备蚓激酶肠溶片就可以避免这些缺陷，但在生产蚓激酶肠溶片时，辅料种类及用量、颗粒干燥时间及温度等均会给产品质量带来影响。例如，徐坚（“蚓激酶肠溶片剂的研究”，徐坚，第四届中国新医药博士论坛论文集，第242-246页）提出了一种蚓激酶肠溶片剂的制备工艺，但是该制备工艺在压片过程中片子出现碎裂和顶裂的现象，且崩解时限不符合规定，不能应用于蚓激酶肠溶片剂的工业化生产。因此，进一步优化和完善蚓激酶肠溶片的处方和制备方法对于蚓激酶产品的临床推广和应用具有重要意义。

发明内容

[0004] 为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种改进的蚓激酶肠溶片的处方和制备方法。本发明制得的蚓激酶肠溶片的质量和疗效更加稳定可靠，特别是活性成分蚓激酶的稳定性显著提高。

[0005] 用于实现上述目的的技术方案如下：

[0006] 一种蚓激酶肠溶片，按重量份数计，该蚓激酶肠溶片包含：

[0007]

[0008] 其中，所述蚓激酶的效价为0.9×104-2.7×104单位/毫克。

[0009] 优选地，按重量份数计，所述蚓激酶肠溶片包含：

[0010]

[0011] 其中，所述蚓激酶的效价为1.8×104单位/毫克。

[0012] 更优选地，按重量份数计，所述蚓激酶肠溶片包含：

[0013]4

[0014] 其中，所述蚓激酶的效价为1.8×10单位/毫克。

[0015] 本发明还提供了上述蚓激酶肠溶片的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

[0016] （1）先将蚓激酶、羟丙基纤维素、滑石粉、蔗糖以及部分羧甲基淀粉钠混合，再加入50%（体积比）乙醇水溶液，混合，制湿粒；

[0017] （2）所述湿粒经干燥后过筛，再与硬脂酸镁和余下的羧甲基淀粉钠混合，压片，包衣。

[0018] 优选地，上述制备方法包括以下步骤：

[0019] （1）先将蚓激酶、羟丙基纤维素、滑石粉、蔗糖以及一半量的羧甲基淀粉钠以1500转/分搅拌混合15分钟，再加入50%（体积比）乙醇水溶液以1500转/分搅拌混合2-7分钟，再以3000转/分搅拌混合并制湿粒1-2分钟；

[0020] （2）所述湿粒经干燥后过筛，再与硬脂酸镁和余下的羧甲基淀粉钠以1500转/分搅拌混合20分钟，压片，包衣。

[0021] 更优选地，上述制备方法包括以下步骤：

[0022] （1）先将蚓激酶、羟丙基纤维素、滑石粉、蔗糖以及一半量的羧甲基淀粉钠分成四等份，每一份分别以1500转/分搅拌混合15分钟，再加入50%（体积比）乙醇水溶液以1500转/分搅拌混合2-7分钟，再以3000转/分搅拌混合并制湿粒1-2分钟；

[0023] （2）所述四份湿粒分别经干燥后过筛，混合，再与硬脂酸镁和余下的羧甲基淀粉钠以1500转/分搅拌混合20分钟，压片，包衣。

[0024] 在上述制备方法的步骤（1）中，优选地，所述蚓激酶、羟丙基纤维素、滑石粉、蔗糖、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁的细度为80目；优选地，所述步骤（1）在混合制粒机的混合器中进行。

[0025] 在上述制备方法的步骤（2）中，优选地，所述干燥在沸腾干燥机的干燥器中进行，进风温度低于45℃，出风温度为20-40℃，缓慢升温干燥30分钟后以1500转/分搅拌下沸腾干燥1小时；优选地，所述过筛目数为16目；优选地，所述包衣条件如下：包衣锅转度为2
12周/分；进风温度为40-50℃；出风温度为35～40℃；雾化压力为3-4.5kgf/cm；进风
3
量为3000m/h；更优选地，所述包衣包括以下步骤：预热包衣锅，将片心置包衣锅内，开启包衣锅，用热风将片心预热；启动压缩泵，压力控制在－0.2～－0.3Mpa之间，将包衣液用喷枪喷于转动的片心表面，喷雾速度为15ml/分钟，均匀涂布直至包衣液喷完，常温过夜干燥即可。

[0026] 相对于已有的蚓激酶制剂及其制备工艺，本发明对蚓激酶肠溶片的处方和制备方法进行了进一步优化，本发明制得的蚓激酶肠溶片的质量和疗效更加稳定可靠，产品的各项指标达到或优于国家药品标准，特别是活性成分蚓激酶的稳定性显著提高，很好地克服了该热敏性成分在制备及放置过程效价降低的技术缺陷，更有利于在临床上更充分地发挥蚓激酶治疗相关疾病的药效。

附图说明

[0027] 以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

[0028] 图1：本发明蚓激酶肠溶片的制备方法的工艺流程图。

具体实施方式

[0029] 下面通过实施例来详细说明本发明，应当理解，下述实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

[0030] 实施例1蚓激酶肠溶片的制备

[0031] 一、处方（60万片）：

[0032]

[0033] 二、制备工艺

[0034] 1、制湿粒

[0035] 所有原、辅料必须达到80目的细度，蔗糖用万能粉碎机粉碎，过80目筛。分四批制湿粒，每批原、辅料量为：蚓激酶原料粉45个十亿单位（约2.5kg），羟丙基纤维素3.75kg，蔗糖30.45kg，羧甲基淀粉钠0.575kg，滑石粉1.9kg，置高速混合制粒机的混合器中，开启搅拌桨（1500转/分）混合15分钟；加入15kg50%（体积比）乙醇水溶液，开启搅拌桨（1500转/分）混合2～7分钟，再开启搅拌桨（3000转/分）、制粒桨（3000转/分）混合制粒1～2分钟；开启放料阀门，放料至洁净容器内。

[0036] 2、干燥和整粒

[0037] 将湿颗粒平铺于沸腾干燥机的干燥器中，密封干燥器，设定进风温度低于45℃，出风温度20-40℃，小心开启蒸汽阀，使干燥器内的进风温度缓慢升高至设定温度，避免骤然升温导致颗粒干燥不均匀的现象；开机干燥，干燥30分钟后，开动搅拌桨继续沸腾干燥1小时，合格后出料至洁净容器内。将干颗粒置漩涡振动式筛粉机（16目）过筛，不能通过的较大颗粒用多功能颗粒机（16目筛）过筛，并随时观察筛网是否破损。

[0038] 3、总混

[0039] 将批量的干颗粒置于三维运动混合机内，加入羧甲基淀粉钠粉2.30kg，硬脂酸镁3.00kg；封闭进料口，开机混合20分钟，开启出料口，放料至洁净容器内。

[0040] 4、压片

[0041] 根据检测的颗粒含量计算片重，先进行试压片。调节填充量，调节压力、车速、片厚，使压出的片剂片重、硬度、外观等均符合质量要求，并由化验室对试压片检验，合格后可以正式压片。压片过程中，每隔20分钟称一次片重，确保片重差异在允许的范围内，随时检查片的外观。

[0042] 5、包衣

[0043] 5.1包衣原料的计算公式：

[0044] 片芯增重百分率=8% 溶液固含量=16%

[0045] 包衣粉量= 片芯重量×片芯增重百分率

[0046] 纯化水量= 包衣粉量/溶液固含量-包衣粉量

[0047] 5.2包衣液的配制：

[0048] 计量好的溶剂（纯化水）倒入容器内，溶剂的温度为常温，搅拌桨叶离容器底部高度为液体高度的1/3，使液体完全被搅动，液面形成漩涡且不飞溅液体为宜。将计量好的包衣粉（铁红色肠溶薄膜包衣预混剂，丙烯酸树脂II号与III号的重量比为2：1，山东聊城阿华制药有限公司）匀速投在漩涡液面上，投料速度应使粉末迅速被搅入漩涡为宜。投料完毕后，调慢搅拌器，搅拌速度以溶液有轻微漩涡为宜，避免溶液卷入大量空气。投料应在10分钟内完成，搅拌时间是45分钟。

[0049] 5.3包衣操作：

[0050] 包衣锅转度：12周/分；进风温度：40～50℃；出风温度：35～40℃；雾化压力：2 3
3～4.5kgf/cm；进风量：3000m /h。先预热包衣锅，后将符合要求的片心置包衣锅内，开启包衣锅，用热风将片心预热。启动压缩泵，压力控制在－0.2～－0.3Mpa之间。将配好的包衣液用喷枪喷于转动的片心表面（喷雾速度为15ml/分钟），注意喷雾速度与干燥速度配合，层层包衣，使均匀涂布，直至包衣混悬液喷完，常温过夜干燥即可。

[0051] 6、铝塑包装

[0052] 调整铝塑包装机至下述状态，加热板温度：155-165℃，热合温度：180-190℃，气压：0.6Mpa，冲切速度：40-100切/分，开机运行检查空板成型情况，合格后（标准同铝塑板外观质量标准），将药片装入铝塑包装机的药斗内，开机进行铝塑包装。

[0053] 比对例1蚓激酶肠溶片的制备

[0054] 一、处方（60万片）：

[0055]

[0056]

[0057] 二、制备工艺

[0058] 1、制湿粒

[0059] 所有原、辅料必须达到80目的细度，蔗糖用万能粉碎机粉碎，过80目筛。分四批制湿粒，每批原、辅料量为：蚓激酶原料粉45个十亿单位（约2.5kg），羟丙基纤维素3.75kg，蔗糖30.45kg，羧甲基淀粉钠0.575kg，滑石粉1.9kg，置高速混合制粒机的混合器中，开启搅拌桨（1500转/分）混合15分钟；加入15kg50%（体积比）乙醇水溶液，开启搅拌桨（1500转/分）混合2～7分钟，再开启搅拌桨（3000转/分）、制粒桨（3000转/分）混合制粒1～2分钟；开启放料阀门，放料至洁净容器内。

[0060] 2、干燥和整粒

[0061] 将湿颗粒平铺于沸腾干燥机的干燥器中，密封干燥器，设定进风温度低于45℃，出风温度20-40℃，小心开启蒸汽阀，使干燥器内的进风温度缓慢升高至设定温度，避免骤然升温导致颗粒干燥不均现象；开机干燥，干燥30分钟后，开动搅拌桨继续沸腾干燥1小时，合格后出料至洁净容器内。将干颗粒置漩涡振动式筛粉机（16目）过筛，不能通过的较大颗粒用多功能颗粒机（16目筛）过筛，并随时观察筛网是否破损。

[0062] 3、总混

[0063] 将批量的干颗粒置于三维运动混合机内，加入羧甲基淀粉钠粉2.30kg，滑石粉3.00kg，封闭进料口，开机混合20分钟，开启出料口，放料至洁净容器内。

[0064] 4、压片

[0065] 根据检测的颗粒含量计算片重，先进行试压片。调节填充量，调节压力、车速、片厚，使压出的片剂片重、硬度、外观等均符合质量要求，并由化验室对试压片检验，合格后可以正式压片。压片过程中，每隔20分钟称一次片重，确保片重差异在允许的范围内，随时检查片子外观。

[0066] 5、包衣

[0067] 5.1包衣原料的计算公式：

[0068] 片芯增重百分率=8% 溶液固含量=16%

[0069] 包衣粉量= 片芯重量×片芯增重百分率

[0070] 纯化水量= 包衣粉量/溶液固含量-包衣粉量

[0071] 5.2包衣液的配制：

[0072] 计量好的溶剂（纯化水）倒入容器内，溶剂的温度为常温，搅拌桨叶离容器底部高度为液体高度的1/3，使液体完全被搅动，液面形成漩涡且不飞溅液体为宜。将计量好的包衣粉（铁红色肠溶薄膜包衣预混剂，丙烯酸树脂II号与III号的重量比为2：1，山东聊城阿华制药有限公司）匀速投在漩涡液面上，投料速度应使粉末迅速被搅入漩涡为宜。投料完毕后，调慢搅拌器，搅拌速度以溶液有轻微漩涡为宜，避免溶液卷入大量空气。投料应在10分钟内完成，搅拌时间是45分钟。

[0073] 5.3包衣操作：

[0074] 包衣锅转度：12周/分；进风温度：40～50℃；出风温度：35～40℃；雾化压力：2 3
3～4.5kgf/cm；进风量：3000m /h。先预热包衣锅，后将符合要求的片心置包衣锅内，开启包衣锅，用热风将片心预热。启动压缩泵，压力控制在－0.2～－0.3Mpa之间。将配好的包衣液用喷枪喷雾于转动的片心表面（喷雾速度为15ml/分钟），注意喷雾速度与干燥速度配合，层层包衣，使均匀涂布，直至包衣混悬液喷完，常温过夜干燥即可。

[0075] 6、铝塑包装

[0076] 调整铝塑包装机至下述状态，加热板温度：155-165℃，热合温度：180-190℃，气压：0.6Mpa，冲切速度：40-100切/分，开机运行检查空板成型情况，合格后（标准同铝塑板外观质量标准），将药片装入铝塑包装机的药斗内，开机进行铝塑包装。

[0077] 对比例2蚓激酶肠溶片的制备

[0078] 一、处方（60万片）：

[0079]

[0080] 二、制备工艺

[0081] 1、制湿粒

[0082] 所有原、辅料必须达到80目的细度，蔗糖用万能粉碎机粉碎，过80目筛。分四批制湿粒，每批原、辅料量为：蚓激酶原料粉45个十亿单位（约2.5kg），羟丙基纤维素3.75kg，淀粉30.45kg，羧甲基淀粉钠0.575kg，滑石粉1.9kg，置高速混合制粒机的混合器中，开启搅拌桨（1500转/分）混合15分钟；加入15kg50%（体积比）乙醇水溶液，开启搅拌桨（1500转/分）混合2～7分钟，再开启搅拌桨（3000转/分）、制粒桨（3000转/分）混合制粒1～2分钟；开启放料阀门，放料至洁净容器内。

[0083] 2、干燥和整粒

[0084] 将湿颗粒平铺于沸腾干燥机的干燥器中，密封干燥器，设定进风温度低于45℃，出风温度20-40℃，小心开启蒸汽阀，使干燥器内的进风温度缓慢升高至设定温度，避免骤然升温导致颗粒干燥不均现象；开机干燥，干燥30分钟后，开动搅拌桨继续沸腾干燥1小时，合格后出料至洁净容器内。将干颗粒置漩涡振动式筛粉机（16目）过筛，不能通过的较大颗粒用多功能颗粒机（16目筛）过筛，并随时观察筛网是否破损。

[0085] 3、总混

[0086] 将批量的干颗粒置于三维运动混合机内，加入羧甲基淀粉钠粉2.30kg，硬脂酸镁3.00kg；封闭进料口，开机混合20分钟，开启出料口，放料至洁净容器内。

[0087] 4、压片

[0088] 根据检测的颗粒含量计算片重，先进行试压片。调节填充量，调节压力、车速、片厚，使压出的片剂片重、硬度、外观等均符合质量要求，并由化验室对试压片检验，合格后可以正式压片。压片过程中，每隔20分钟称一次片重，确保片重差异在允许的范围内，随时检查片子外观。

[0089] 5、包衣

[0090] 5.1包衣原料的计算公式：

[0091] 片芯增重百分率=8% 溶液固含量=16%

[0092] 包衣粉量= 片芯重量×片芯增重百分率

[0093] 纯化水量= 包衣粉量/溶液固含量-包衣粉量

[0094] 5.2包衣液的配制：

[0095] 计量好的溶剂（纯化水）倒入容器内，溶剂的温度为常温，搅拌桨叶离容器底部高度为液体高度的1/3，使液体完全被搅动，液面形成漩涡且不飞溅液体为宜。将计量好的包衣粉（铁红色肠溶薄膜包衣预混剂，丙烯酸树脂II号与III号的重量比为2：1，山东聊城阿华制药有限公司）匀速投在漩涡液面上，投料速度应使粉末迅速被搅入漩涡为宜。投料完毕后，调慢搅拌器，搅拌速度以溶液有轻微漩涡为宜，避免溶液卷入大量空气。投料应在10分钟内完成，搅拌时间是45分钟。

[0096] 5.3包衣操作：

[0097] 包衣锅转度：12周/分；进风温度：40～50℃；出风温度：35～40℃；雾化压力：2 3
3～4.5kgf/cm；进风量：3000m /h。先预热包衣锅，后将符合要求的片心置包衣锅内，开启包衣锅，用热风将片心预热。启动压缩泵，压力控制在－0.2～－0.3Mpa之间。将配好的包衣液用喷枪喷于转动的片心表面（喷雾速度为15ml/分钟），注意喷雾速度与干燥速度配合，层层包衣，使均匀涂布，直至包衣混悬液喷完，常温过夜干燥即可。

[0098] 6、铝塑包装

[0099] 调整铝塑包装机至下述状态，加热板温度：155-165℃，热合温度：180-190℃，气压：0.6Mpa，冲切速度：40-100切/分，开机运行检查空板成型情况，合格后（标准同铝塑板外观质量标准），将药片装入铝塑包装机的药斗内，开机进行铝塑包装。

[0100] 对比例3蚓激酶肠溶片的制备

[0101] 根据现有技术（“蚓激酶肠溶片剂的研究”，徐坚，第四届中国新医药博士论坛论文集，第242-246页）的处方和制备工艺手工小试制备蚓激酶肠溶片。

[0102] 一、处方（600片）

[0103]

[0104] 二、制法

[0105] 在无菌条件下，将蚓激酶干粉研细后过60目筛，将灭菌的药用淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维粉碎后过100目筛，称取蚓激酶细粉及辅料细粉，以等量递增法充分混合，过30目筛2～3次，加2%PVP（30%乙醇溶液）制软材。迅速过20目尼龙筛1次，湿粒在40℃以下通风干燥，拌入硬脂酸镁，20目筛整粒后压片，制片压力2.5～3.5Kg。在片重差异检查和含量测定后合格后，以邻苯二甲酸醋酸纤维素包2～3层隔离层，然后按一般操作包制肠溶衣。在包衣过程中，干燥温度控制在45℃以下。

[0106] 试验例1蚓激酶肠溶片辅料种类的筛选实验

[0107] 分别取实施例1、对比例1、2和3制备的样品进行检验，检查项目及结果见表1。

[0108] 表1

[0109]

[0110] 注：▲为对比例1、对比例2或对比例3分别与实施例1对比，p>0.05无显著性差异；▲▲为对比例1、对比例2或对比例3分别与实施例1对比，p<0.05有显著性差异。

[0111] 实施例1为本发明处方采用的辅料及其用量，对比例1中未添加辅料硬脂酸镁，而全部以滑石粉替代，硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉以及氢化植物油等都是制药领域用于制备片剂的常规润滑剂，其作用是在压片过程中增加颗粒的流动性。但对比例1的结果显示压片过程中发现片子的重量差异不合格，统计学上有显著性差异（p<0.05），并且导致无法测定产品的效价，所以就蚓激酶肠溶片的生产工艺而言，采用本发明所述的硬脂酸镁和滑石粉的组合作为辅料可以在提高颗粒流动性的基础上，保证产品的质量，使产品效价更稳定，仅采用滑石粉则不行。对比例2采用辅料淀粉替代蔗糖，结果在压片过程中片子出现碎裂和顶裂的现象，且崩解时限不符合规定，统计学有显著性差异（p<0.05）。由此可见，同样作为常规稀释剂的淀粉和蔗糖在蚓激酶肠溶片中所起的作用并不相同，蔗糖除作为稀释剂外还保证了压片过程中片子不出现碎裂和顶裂现象，使得崩解时限符合规定，但是淀粉则不行。对比例3采用现有技术已经报道的处方，结果在压片过程中片子也出现碎裂和顶裂的现象，且重量差异、崩解时限均不符合规定，统计学有显著性差异（p<0.05）。

[0112] 综合上述试验结果可知，本发明处方采用的辅料及其含量对产品的质量有很好的保障。

[0113] 实施例2蚓激酶肠溶片的制备

[0114] 一、处方（60万片）：

[0115]

[0116] 二、制备工艺

[0117] 1、制湿粒

[0118] 所有原、辅料必须达到80目的细度，蔗糖用万能粉碎机粉碎，过80目筛。分四批制湿粒，每批原、辅料量：蚓激酶原料粉45个十亿单位（约2.5kg），羟丙基纤维素3.75kg，蔗糖30.45kg，羧甲基淀粉钠0.575kg，滑石粉1.9kg，置高速混合制粒机的混合器中，开启搅拌桨（1500转/分）混合15分钟；加入15kg50%（体积比）乙醇水溶液，开启搅拌桨（1500转/分）混合2～7分钟，再开启搅拌桨（3000转/分）、制粒桨（3000转/分）混合制粒1～2分钟；开启放料阀门，放料至洁净容器内。

[0119] 2、干燥和整粒

[0120] 将湿颗粒平铺于沸腾干燥机的干燥器中，密封干燥器，设定进风温度低于45℃，出风温度20-40℃，小心开启蒸汽阀，使干燥器内的进风温度缓慢升高至设定温度，避免骤然升温导致颗粒干燥不均现象；开机干燥，干燥30分钟后，开动搅拌桨继续沸腾干燥1小时，合格后出料至洁净容器内。将干颗粒置漩涡振动式筛粉机（16目）过筛，不能通过的较大颗粒用多功能颗粒机（16目筛）过筛，并随时观察筛网是否破损。

[0121] 3、总混

[0122] 将批量的干颗粒置于三维运动混合机内，加入羧甲基淀粉钠粉2.30kg，硬脂酸镁3.00kg；封闭进料口，开机混合20分钟，开启出料口，放料至洁净容器内。

[0123] 4、压片

[0124] 根据检测的颗粒含量计算片重，先进行试压片。调节填充量，调节压力、车速、片厚，使压出的片剂片重、硬度、外观等均符合质量要求，并由化验室对试压片检验，合格后可以正式压片。压片过程中，每隔20分钟称一次片重，确保片重差异在允许的范围内，随时检查片子外观。

[0125] 5、包衣

[0126] 5.1包衣原料的计算公式：

[0127] 片芯增重百分率=8% 溶液固含量=16%

[0128] 包衣粉量= 片芯重量×片芯增重百分率

[0129] 纯化水量= 包衣粉量/溶液固含量-包衣粉量

[0130] 5.2包衣液的配制：

[0131] 计量好的溶剂（纯化水）倒入容器内，溶剂的温度为常温，搅拌桨叶离容器底部高度为液体高度的1/3，使液体完全被搅动，液面形成漩涡且不飞溅液体为宜。将计量好的包衣粉（铁红色肠溶薄膜包衣预混剂，丙烯酸树脂II号与III号的重量比为2：1，山东聊城阿华制药有限公司）匀速投在漩涡液面上，投料速度应使粉末迅速被搅入漩涡为宜。投料完毕后，调慢搅拌器，搅拌速度以溶液有轻微漩涡为宜，避免溶液卷入大量空气。投料应在10分钟内完成，搅拌时间是45分钟。

[0132] 5.3包衣操作：

[0133] 包衣锅转度：12周/分；进风温度：40～50℃；出风温度：35～40℃；雾化压力：2 3
3～4.5kgf/cm；进风量：3000m /h。先预热包衣锅，后将符合要求的片心置包衣锅内，开启包衣锅，用热风将片心预热。启动压缩泵，压力控制在－0.2～－0.3Mpa之间。将配好的包衣液用喷枪喷于转动的片心表面（喷雾速度为15ml/分钟），注意喷雾速度与干燥速度配合，层层包衣，使均匀涂布，直至包衣混悬液喷完，常温过夜干燥即可。

[0134] 6、铝塑包装

[0135] 调整铝塑包装机至下述状态，加热板温度：155-165℃，热合温度：180-190℃，气压：0.6Mpa，冲切速度：40-100切/分，开机运行检查空板成型情况，合格后（标准同铝塑板外观质量标准），将药片装入铝塑包装机的药斗内，开机进行铝塑包装。

[0136] 实施例3蚓激酶肠溶片的制备

[0137] 一、处方（60万片）：

[0138]

[0139]

[0140] 二、制备工艺

[0141] 1、制湿粒

[0142] 所有原、辅料必须达到80目的细度，蔗糖用万能粉碎机粉碎，过80目筛。分四批制湿粒，每批原、辅料量：蚓激酶原料粉45个十亿单位（约2.50kg），羟丙基纤维素3kg，蔗糖36.54kg，羧甲基淀粉钠0.575kg，滑石粉2.28kg，置高速混合制粒机的混合器中，开启搅拌桨（1500转/分）混合15分钟；加入15kg乙醇（50%）水溶液，开启搅拌桨（1500转/分）混合2～7分钟，再开启搅拌桨（3000转/分）、制粒桨（3000转/分）混合制粒1～2分钟；
开启放料阀门，放料至洁净容器内。

[0143] 2、干燥和整粒

[0144] 将湿颗粒平铺于沸腾干燥机的干燥器中，密封干燥器，设定进风温度低于45℃，出风温度20-40℃，小心开启蒸汽阀，使干燥器内的进风温度缓慢升高至设定温度，避免骤然升温导致颗粒干燥不均现象；开机干燥，干燥30分钟后，开动搅拌桨继续沸腾干燥1小时，合格后出料至洁净容器内。将干颗粒置漩涡振动式筛粉机（16目）过筛，不能通过的较大颗粒用多功能颗粒机（16目筛）过筛，并随时观察筛网是否破损。

[0145] 3、总混

[0146] 将批量的干颗粒置于三维运动混合机内，加入羧甲基淀粉钠粉2.30kg，硬脂酸镁3.60kg；封闭进料口，开机混合20分钟，开启出料口，放料至洁净容器内。

[0147] 4、压片

[0148] 根据检测的颗粒含量计算片重，先进行试压片。调节填充量，调节压力、车速、片厚，使压出的片剂片重、硬度、外观等均符合质量要求，并由化验室对试压片检验，合格后可以正式压片。压片过程中，每隔20分钟称一次片重，确保片重差异在允许的范围内，随时检查片子外观。

[0149] 5、包衣

[0150] 5.1包衣原料的计算公式：

[0151] 片芯增重百分率=8% 溶液固含量=16%

[0152] 包衣粉量= 片芯重量×片芯增重百分率

[0153] 纯化水量= 包衣粉量/溶液固含量-包衣粉量

[0154] 5.2包衣液的配制：

[0155] 计量好的溶剂（纯化水）倒入容器内，溶剂的温度为常温，搅拌桨叶离容器底部高度为液体高度的1/3，使液体完全被搅动，液面形成漩涡且不飞溅液体为宜。将计量好的包衣粉（铁红色肠溶薄膜包衣预混剂，丙烯酸树脂II号与III号的重量比为2：1，山东聊城阿华制药有限公司）匀速投在漩涡液面上，投料速度应使粉末迅速被搅入漩涡为宜。投料完毕后，调慢搅拌器，搅拌速度以溶液有轻微漩涡为宜，避免溶液卷入大量空气。投料应在10分钟内完成，搅拌时间是45分钟。

[0156] 5.3包衣操作：

[0157] 包衣锅转度：12周/分；进风温度：40～50℃；出风温度：35～40℃；雾化压力：2 3
3～4.5kgf/cm；进风量：3000m /h，先预热包衣锅，后将符合要求的片心置包衣锅内，开启包衣锅，用热风将片心预热。启动压缩泵，压力控制在－0.2～－0.3Mpa之间。将配好的包衣液用喷枪喷于转动的片心表面（喷雾速度为15ml/分钟），注意喷雾速度与干燥速度配合，层层包衣，使均匀涂布，直至包衣混悬液喷完，常温过夜干燥即可。

[0158] 6、铝塑包装

[0159] 调整铝塑包装机至下述状态，加热板温度：155-165℃，热合温度：180-190℃，气压：0.6Mpa，冲切速度：40-100切/分，开机运行检查空板成型情况，合格后（标准同铝塑板外观质量标准），将药片装入铝塑包装机的药斗内，开机进行铝塑包装。

[0160] 实施例4蚓激酶肠溶片的制备

[0161] 一、处方（60万片）：

[0162]

[0163] 二、制备工艺

[0164] 1、制湿粒

[0165] 所有原、辅料必须达到80目的细度，蔗糖用万能粉碎机粉碎，过80目筛。分四批制湿粒，每批原、辅料量：蚓激酶原料粉45个十亿单位（约2.5kg），羟丙基纤维素4.5kg，蔗糖30.45kg，羧甲基淀粉钠0.46kg，滑石粉1.52kg，置高速混合制粒机的混合器中，开启搅拌桨（1500转/分）混合15分钟；加入15kg50%（体积比）乙醇水溶液，开启搅拌桨（1500转/分）混合2～7分钟，再开启搅拌桨（3000转/分）、制粒桨（3000转/分）混合制粒1～2分钟；开启放料阀门，放料至洁净容器内。

[0166] 2、干燥和整粒

[0167] 将湿颗粒平铺于沸腾干燥机的干燥器中，密封干燥器，设定进风温度低于45℃，出风温度20-40℃，小心开启蒸汽阀，使干燥器内的进风温度缓慢升高至设定温度，避免骤然升温导致颗粒干燥不均现象；开机干燥，干燥30分钟后，开动搅拌桨继续沸腾干燥1小时，合格后出料至洁净容器内。将干颗粒置漩涡振动式筛粉机（16目）过筛，不能通过的较大颗粒用多功能颗粒机（16目筛）过筛，并随时观察筛网是否破损。

[0168] 3、总混

[0169] 将四批的干颗粒置于三维运动混合机内，加入羧甲基淀粉钠粉1.84kg，硬脂酸镁2.40kg；封闭进料口，开机混合20分钟，开启出料口，放料至洁净容器内。

[0170] 4、压片

[0171] 根据检测的颗粒含量计算片重，先进行试压片。调节填充量，调节压力、车速、片厚，使压出的片剂片重、硬度、外观等均符合质量要求，并由化验室对试压片检验，合格后可以正式压片。压片过程中，每隔20分钟称一次片重，确保片重差异在允许的范围内，随时检查片子外观。

[0172] 5、包衣

[0173] 5.1包衣原料的计算公式：

[0174] 片芯增重百分率=8% 溶液固含量=16%

[0175] 包衣粉量= 片芯重量×片芯增重百分率

[0176] 纯化水量= 包衣粉量/溶液固含量-包衣粉量

[0177] 5.2包衣液的配制：

[0178] 计量好的溶剂（纯化水）倒入容器内，溶剂的温度为常温，搅拌桨叶离容器底部高度为液体高度的1/3，使液体完全被搅动，液面形成漩涡且不飞溅液体为宜。将计量好的包衣粉（铁红色肠溶薄膜包衣预混剂，丙烯酸树脂II号与III号的重量比为2：1，山东聊城阿华制药有限公司）匀速投在漩涡液面上，投料速度应使粉末迅速被搅入漩涡为宜。投料完毕后，调慢搅拌器，搅拌速度以溶液有轻微漩涡为宜，避免溶液卷入大量空气。投料应在10分钟内完成，搅拌时间是45分钟。

[0179] 5.3包衣操作：

[0180] 包衣锅转度：12周/分；进风温度：40～50℃；出风温度：35～40℃；雾化压力：2 3
3～4.5kgf/cm；进风量：3000m /h。先预热包衣锅，后将符合要求的片心置包衣锅内，开启包衣锅，用热风将片心预热。启动压缩泵，压力控制在－0.2～－0.3Mpa之间。将配好的包衣液用喷枪喷于转动的片心表面（喷雾速度为15ml/分钟），注意喷雾速度与干燥速度配合，层层包衣，使均匀涂布，直至包衣混悬液喷完，常温过夜干燥即可。

[0181] 6、铝塑包装

[0182] 调整铝塑包装机至下述状态，加热板温度：155-165℃，热合温度：180-190℃，气压：0.6Mpa，冲切速度：40-100切/分，开机运行检查空板成型情况，合格后（标准同铝塑板外观质量标准），将药片装入铝塑包装机的药斗内，开机进行铝塑包装。

[0183] 实施例5蚓激酶肠溶片的制备

[0184] 一、处方（60万片）：

[0185]

[0186] 二、制备工艺

[0187] 1、制湿粒

[0188] 所有原、辅料必须达到80目的细度，蔗糖用万能粉碎机粉碎，过80目筛。分四批制湿粒，每批原、辅料量：蚓激酶原料粉45个十亿单位（约2.50kg），羟丙基纤维素4.875kg，蔗糖21.315kg，羧甲基淀粉钠0.575kg，滑石粉1.33kg，置高速混合制粒机的混合器中，开启搅拌桨（1500转/分）混合15分钟；加入15kg50%（体积比）乙醇水溶液，开启搅拌桨（1500转/分）混合2～7分钟，再开启搅拌桨（3000转/分）、制粒桨（3000转/分）混合制粒1～2分钟；开启放料阀门，放料至洁净容器内。

[0189] 2、干燥和整粒

[0190] 将湿颗粒平铺于沸腾干燥机的干燥器中，密封干燥器，设定进风温度低于45℃，出风温度20-40℃，小心开启蒸汽阀，使干燥器内的进风温度缓慢升高至设定温度，避免骤然升温导致颗粒干燥不均现象；开机干燥，干燥30分钟后，开动搅拌桨继续沸腾干燥1小时，合格后出料至洁净容器内。将干颗粒置漩涡振动式筛粉机（16目）过筛，不能通过的较大颗粒用多功能颗粒机（16目筛）过筛，并随时观察筛网是否破损。

[0191] 3、总混

[0192] 将四批的干颗粒置于三维运动混合机内，加入羧甲基淀粉钠粉2.30kg，硬脂酸镁3.90kg；封闭进料口，开机混合20分钟，开启出料口，放料至洁净容器内。

[0193] 4、压片

[0194] 根据检测的颗粒含量计算片重，先进行试压片。调节填充量，调节压力、车速、片厚，使压出的片剂片重、硬度、外观等均符合质量要求，并由化验室对试压片检验，合格后可以正式压片。压片过程中，每隔20分钟称一次片重，确保片重差异在允许的范围内，随时检查片子外观。

[0195] 5、包衣

[0196] 5.1包衣原料的计算公式：

[0197] 片芯增重百分率=8% 溶液固含量=16%

[0198] 包衣粉量= 片芯重量×片芯增重百分率

[0199] 纯化水量= 包衣粉量/溶液固含量-包衣粉量

[0200] 5.2包衣液的配制：

[0201] 计量好的溶剂（纯化水）倒入容器内，溶剂的温度为常温，搅拌桨叶离容器底部高度为液体高度的1/3，使液体完全被搅动，液面形成漩涡且不飞溅液体为宜。将计量好的包衣粉（铁红色肠溶薄膜包衣预混剂，丙烯酸树脂II号与III号的重量比为2：1，山东聊城阿华制药有限公司）匀速投在漩涡液面上，投料速度应使粉末迅速被搅入漩涡为宜。投料完毕后，调慢搅拌器，搅拌速度以溶液有轻微漩涡为宜，避免溶液卷入大量空气。投料应在10分钟内完成，搅拌时间是45分钟。

[0202] 5.3包衣操作：

[0203] 包衣锅转度：12周/分；进风温度：40～50℃；出风温度：35～40℃；雾化压力：2 3
3～4.5kgf/cm；进风量：3000m /h。先预热包衣锅，后将符合要求的片心置包衣锅内，开启包衣锅，用热风将片心预热。启动压缩泵，压力控制在－0.2～－0.3Mpa之间。将配好的包衣液用喷枪喷于转动的片心表面（喷雾速度为15ml/分钟），注意喷雾速度与干燥速度配合，层层包衣，使均匀涂布，直至包衣混悬液喷完，常温过夜干燥即可。

[0204] 6、铝塑包装

[0205] 调整铝塑包装机至下述状态，加热板温度：155-165℃，热合温度：180-190℃，气压：0.6Mpa，冲切速度：40-100切/分，开机运行检查空板成型情况，合格后（标准同铝塑板外观质量标准），将药片装入铝塑包装机的药斗内，开机进行铝塑包装。

[0206] 对比例4蚓激酶肠溶片的制备

[0207] 一、处方（60万片）：

[0208]

[0209] 二、制备工艺

[0210] 1、制湿粒

[0211] 所有原、辅料必须达到80目的细度，蔗糖用万能粉碎机粉碎，过80目筛。分四批制湿粒，每批原、辅料量：蚓激酶原料粉45个十亿单位（约2.5kg），羟丙基纤维素6.25kg，蔗糖为15kg，羧甲基淀粉钠1.31kg，滑石粉为2.0kg，置高速混合制粒机的混合器中，开启搅拌桨（1500转/分）混合15分钟；加入15kg乙醇（50%）水溶液，开启搅拌桨（1500转/分）混合2～7分钟，再开启搅拌桨（3000转/分）、制粒桨（3000转/分）混合制粒1～2分钟；开启放料阀门，放料至洁净容器内。

[0212] 2、干燥和整粒

[0213] 将湿颗粒平铺于沸腾干燥机的干燥器中，密封干燥器，设定进风温度低于45℃，出风温度20-40℃，小心开启蒸汽阀，使干燥器内的进风温度缓慢升起至设定温度，避免骤然升温导致颗粒干燥不均现象；开机干燥，干燥30分钟后，开动搅拌桨继续沸腾干燥1小时，合格后出料至洁净容器内。将干颗粒置漩涡振动式筛粉机（16目）过筛，不能通过的较大颗粒用多功能颗粒机（16目筛）过筛，并随时观察筛网是否破损。

[0214] 3、总混

[0215] 将四批的干颗粒置于三维运动混合机内，加入羧甲基淀粉钠粉5.26kg，硬脂酸镁3.00kg；封闭进料口，开机混合20分钟，开启出料口，放料至洁净容器内。

[0216] 4、压片

[0217] 根据检测的颗粒含量计算片重，先进行试压片。调节填充量，调节压力，车速，片厚，使压出的片剂片重、硬度、外观等均符合质量要求，并由化验室对试压片检验，合格后可以正式压片。压片过程中，每隔20分钟称一次片重，确保片重差异在允许的范围内，随时检查片子外观。

[0218] 5、包衣

[0219] 5.1包衣原料的计算公式：

[0220] 片芯增重百分率=8% 溶液固含量=16%

[0221] 包衣粉量= 片芯重量×片芯增重百分率

[0222] 纯化水量= 包衣粉量/溶液固含量-包衣粉量

[0223] 5.2包衣液的配制：

[0224] 计量好的溶剂（纯化水）倒入容器内，溶剂的温度为常温，搅拌桨叶离容器底部高度为液体高度的1/3，使液体完全被搅动，液面形成漩涡且不飞溅液体为宜。将计量好的包衣粉（铁红色肠溶薄膜包衣预混剂，丙烯酸树脂II号与III号的重量比为2：1，山东聊城阿华制药有限公司）匀速投在漩涡液面上，投料速度应使粉末迅速被搅入漩涡为宜。投料完毕后，调慢搅拌器，搅拌速度以溶液有轻微漩涡为宜，避免溶液卷入大量空气。投料应在10分钟内完成，搅拌时间是45分钟。

[0225] 5.3包衣操作：

[0226] 包衣锅转度：12周/分；进风温度：40～50℃；出风温度：35～40℃；雾化压力：2 3
3～4.5kgf/cm；进风量：3000m /h。先预热包衣锅，后将符合要求的片心置包衣锅内，开启包衣锅，用热风将片心预热。启动压缩泵，压力控制在－0.2～－0.3Mpa之间。将配好的包衣液用喷枪喷于转动的片心表面（喷雾速度为15ml/分钟），注意喷雾速度与干燥速度配合，层层包衣，使均匀涂布，直至包衣混悬液喷完，常温过夜干燥即可。

[0227] 6、铝塑包装

[0228] 调整铝塑包装机至下述状态，加热板温度：155-165℃，热合温度：180-190℃，气压：0.6Mpa，冲切速度：40-100切/分，开机运行检查空板成型情况，合格后（标准同铝塑板外观质量标准），将药片装入铝塑包装机的药斗内，开机进行铝塑包装。

[0229] 对比例5蚓激酶肠溶片的制备

[0230] 一、处方（60万片）：

[0231]

[0232] 二、制备工艺

[0233] 1、制湿粒

[0234] 所有原、辅料必须达到80目的细度，蔗糖用万能粉碎机粉碎，过80目筛。分四批制湿粒，每批原、辅料量：蚓激酶原料粉45个十亿单位（约2.5kg），羟丙基纤维素1.5kg，蔗糖为31.75kg，羧甲基淀粉钠0.575kg，滑石粉为3.5kg，置高速混合制粒机的混合器中，开启搅拌桨（1500转/分）混合15分钟；加入15kg乙醇（50%）水溶液，开启搅拌桨（1500转/分）混合2～7分钟，再开启搅拌桨（3000转/分）、制粒桨（3000转/分）混合制粒1～2分钟；开启放料阀门，放料至洁净容器内。

[0235] 2、干燥和整粒

[0236] 将湿颗粒平铺于沸腾干燥机的干燥器中，密封干燥器，设定进风温度低于45℃，出风温度20-40℃，小心开启蒸汽阀，使干燥器内的进风温度缓慢升起至设定温度，避免骤然升温导致颗粒干燥不均现象；开机干燥，干燥30分钟后，开动搅拌桨继续沸腾干燥1小时，合格后出料至洁净容器内。将干颗粒置漩涡振动式筛粉机（16目）过筛，不能通过的较大颗粒用多功能颗粒机（16目筛）过筛，并随时观察筛网是否破损。

[0237] 3、总混

[0238] 将四批的干颗粒置于三维运动混合机内，加入羧甲基淀粉钠粉2.30kg，硬脂酸镁1.20kg；封闭进料口，开机混合20分钟，开启出料口，放料至洁净容器内。

[0239] 4、压片

[0240] 根据检测的颗粒含量计算片重，先进行试压片。调节填充量，调节压力，车速，片厚，使压出的片剂片重、硬度、外观等均符合质量要求，并由化验室对试压片检验，合格后可以正式压片。压片过程中，每隔20分钟称一次片重，确保片重差异在允许的范围内，随时检查片子外观。

[0241] 5、包衣

[0242] 5.1包衣原料的计算公式：

[0243] 片芯增重百分率=8% 溶液固含量=16%

[0244] 包衣粉量= 片芯重量×片芯增重百分率

[0245] 纯化水量= 包衣粉量/溶液固含量-包衣粉量

[0246] 5.2包衣液的配制：

[0247] 计量好的溶剂（纯化水）倒入容器内，溶剂的温度为常温，搅拌桨叶离容器底部高度为液体高度的1/3，使液体完全被搅动，液面形成漩涡且不飞溅液体为宜。将计量好的包衣粉（铁红色肠溶薄膜包衣预混剂，丙烯酸树脂II号与III号的重量比为2：1，山东聊城阿华制药有限公司）匀速投在漩涡液面上，投料速度应使粉末迅速被搅入漩涡为宜。投料完毕后，调慢搅拌器，搅拌速度以溶液有轻微漩涡为宜，避免溶液卷入大量空气。投料应在10分钟内完成，搅拌时间是45分钟。

[0248] 5.3包衣操作：

[0249] 包衣锅转度：12周/分；进风温度：40～50℃；出风温度：35～40℃；雾化压力：2 3
3～4.5kgf/cm；进风量：3000m /h。先预热包衣锅，后将符合要求的片心置包衣锅内，开启包衣锅，用热风将片心预热。启动压缩泵，压力控制在－0.2～－0.3Mpa之间。将配好的包衣液用喷枪喷于转动的片心表面（喷雾速度为15ml/分钟），注意喷雾速度与干燥速度配合，层层包衣，使均匀涂布，直至包衣混悬液喷完，低温过夜干燥即可。

[0250] 6、铝塑包装

[0251] 调整铝塑包装机至下述状态，加热板温度：155-165℃，热合温度：180-190℃，气压：0.6Mpa，冲切速度：40-100切/分，开机运行检查空板成型情况，合格后（标准同铝塑板外观质量标准），将药片装入铝塑包装机的药斗内，开机进行铝塑包装。

[0252] 试验例2蚓激酶肠溶片辅料用量的筛选实验

[0253] 分别取实施例2、3、4、5以及对比例4、5制备的包衣片样品进行检验，检查项目及检查结果见表2。

[0254] 表2

[0255]

[0256] 注：＊为实施例2、3、4或5分别与实施例1对比，结果p>0.05无显著性差异；▲为对比例4或5分别与实施例1对比，结果p<0.05有显著性差异。

[0257] 针对辅料用量的筛选，本发明对上述六个实施例制备的包衣片样品进行分析，对重点检测项目进行了检验，经统计学分析结果可知，辅料量在本发明的用量范围内时（实施例1、2、3、4或5），产品质量优异且无显著性差异（p>0.05）；当辅料量在本发明的用量范围之外时（对比例4、5），产品质量出现问题且与本发明的产品有显著性差异（p<0.05）。

[0258] 对比例6蚓激酶肠溶微丸的制备

[0259] 根据中国发明专利申请201110041575.4“一种蚓激酶肠溶微丸的制备方法”的实施例1记载的制备工艺手工小试制备蚓激酶肠溶微丸。

[0260] 取鲜活赤子爱胜蚓10公斤用纯化水洗涤，直至污物排出后，加入纯化水，用胶体磨制成匀浆，反复冻融2次，加热至55℃，去除对热不稳定的杂蛋白，再经4000转/分钟高速离心后，得上清液。将上清液经DEAE-阴离子交换层析柱后，用0.08M的磷酸氢二钠溶液及0.05M的氯化钠溶液洗脱，得到洗脱液。再将洗脱液用标准截流分子量为25K的中空纤1
维超滤装置浓缩至电导率≤0.1×10us/cm时，过孔径为0.45μm及0.22μm的折叠式微孔滤膜，得到浓缩液。将蚓激酶浓缩液测定效价后，加入10%聚乙烯吡咯烷酮K30（PVPK30），搅拌溶解后得到混合药液备用。将空白丸芯置流化床造粒机中造粒，保持雾化压力0.2～
0.4Mpa，进风温度40～55℃，混合药液流速4～6Hz，物料温度30～35℃，20～45℃热风干燥至药丸水分2%以下；将药丸置于沸腾包衣机中，在物料温度30～35℃、雾化压力0.15～
0.20Mpa、肠溶包衣液流速3～12g/min的条件下包肠溶衣，取出前干燥3～5min，过筛，即得成品。

[0261] 试验例3蚓激酶肠溶片的质量检测

[0262] 取实施例1制备的蚓激酶肠溶片除去肠衣后显浅黄色至棕色，进行以下质量检测。

[0263] 一、鉴别

[0264] （1）紫外吸收：取本品，除去肠衣，研细，称取细粉适量，加水制成每1ml中含蚓激酶0.5mg的溶液，混匀，滤过。取滤液，照分光光度法（中国药典2010年版二部附录IVA）测定，在278±2nm波长处有最大吸收。

[0265] （2）血液凝固反应：取本品，除去肠衣，研细，称取细粉适量，加0.9%氯化钠溶液制成每1ml中含蚓激酶10mg的溶液，为供试品溶液；用6号针头取动物血1滴于试管底部，30分钟后，加供试品溶液1ml置试管中，轻轻摇动，血凝块应在60分钟内溶解；以0.9%氯化钠溶液1ml为空白，同法操作，血凝块应不溶解。

[0266] 二、检查

[0267] 重量差异：重量差异限度为±7.5%。

[0268] 崩解时限：取本品照崩解时限检查法（中国药典2010年版二部附录X A）中肠溶片法检查，先在盐酸溶液（9→1000）中检查2小时，每片均不得有裂缝、崩解或软化现象；将吊篮取出，用少量水洗涤后，每管各加入挡板1块，再按同法在磷酸盐缓冲液（pH6.8）中进行检查，1小时内应全部崩解。如有1片不能完全崩解，应另取6片，按同法复试，均符合规定。

[0269] 微生物限度检查：取本品照微生物限度检查法（中国药典2010年版二部）检查，1克中细菌数不超过1000个，霉菌数不得过100个，大肠埃希菌、沙门菌不得检出。

[0270] 三、效价测定

[0271] 0.01mol/L磷酸盐缓冲液：取磷酸氢二钠（Na2HPO4·12H2O）3.58g，加水使溶解并稀释至1000ml为A液；取磷酸二氢钠（NaH2PO4·2H2O）0.78g，加水使溶解并稀释至500ml为B液；将A、B两液混合互调pH7.8。

[0272] 工作溶液：取0.01mol/L磷酸盐缓冲液（pH7.8）与0.9%氯化钠溶液（1：17）配制。

[0273] 1.5%琼脂糖溶液：取琼脂糖1.5g，加工作液100ml加热溶解.

[0274] 纤维蛋白原溶液：取纤维蛋白原，加工作液制成每1ml中含1.5mg的可凝蛋白溶液。

[0275] 凝血酶溶液：取凝血酶，加0.9%氯化钠溶液制成每1ml中含1BP单位的溶液。

[0276] 对照品溶液的制备：取蚓激酶对照品，加0.9%氯化钠溶液制成浓度分别为每1ml中含10000、8000、6000、4000、2000蚓激酶单位的溶液。

[0277] 供试品溶液的制备：取本品适量，加0.9%氯化钠溶液使溶解并稀释成标准曲线范围内的浓度。

[0278] 测定法：取纤维蛋白原溶液39ml，置烧杯中，边搅拌边加入55℃琼脂糖溶液39ml，凝血酶溶液3.0ml，混匀，快速倒入直径14cm的塑料培养皿中，室温水平放置1小时，打孔，用微量注射器，取蚓激酶对照品溶液及供试品溶液各10μl分别点于同一培养皿中，加盖，置37℃恒温箱中反应18小时。取出后用卡尺测量溶圈垂直两直径，以蚓激酶对照品单位数的对数为横坐标，两直径乘积的对数为纵坐标，计算标准曲线回归方程，将供试品垂直两直径乘积的对数代入标准曲线，计算供试品效价单位数，对照品与供试品应各做两点，以平均值计算。结果见表3。

[0279] 表3 6批蚓激酶肠溶片的效价测定结果

[0280]批次 1 2 3 4 5 6 RSD
效价测定结果 97.2% 98.2% 97.0% 99.3% 98.5% 99.0% 0.95%

[0281] 试验例4不同蚓激酶肠溶制剂的长期稳定性考察

[0282] 本试验对实施例1制备的蚓激酶肠溶片与对比例3制备的蚓激酶肠溶片、对比例6制备的蚓激酶肠微丸以及市售的蚓激酶肠溶胶囊（北京百奥药业有限责任公司）的样品进行了长期稳定性试验，主要考察指标为样品的效价。

[0283] 试验条件：此项试验是在接近药品的实际贮存条件下进行，按市售包装（聚氯乙烯固体药用硬片，药品包装用铝箔包装），在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置12个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，按稳定性重点考察项目检测。12个月后分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测。

[0284] 试验方法：见试验例3之效价测定部分，试验结果见表4。

[0285] 表4

[0286]

[0287] 四种样品均在市售包装的条件下，经过了36个月的长期稳定性考察试验。根据以上试验结果可知，对比例3的样品效价降低最快，到12个月时检测产品质量已不合格；对比例6的样品效价降低也较快，到18个月检测时产品质量已不合格；市售蚓激酶肠溶胶囊在36个月内效价变化也较明显，到36个月检测时已不合格；本发明产品的效价在36个月内无明显变化，说明药品质量稳定。

[0288] 试验例5药理研究

[0289] 1、研究方法

[0290] 试验药品治疗与投药方法

[0291] 患者经内科、神经科查体及进行血液流变学等实验检查后，根据入选病例条件，符合条件者可开始用药。

[0292] 试验药：蚓激酶肠溶片（按实施例1制备），每次2片，每日3次。

[0293] 安慰剂：每次2片，每日3次。大小、外观、颜色与试验药完全相同。

[0294] Ⅱ期临床试验分两个阶段进行：第一阶段进行随机双盲安慰剂对照试验，将入选病例随机编号为药物治疗组和安慰剂组，严格按随机双盲法给药，20天为一疗程。试验结束后揭盲，分组整理数据。第二阶段进行无对照开放试验，入选病例全部用蚓激酶肠溶片治疗，疗程20天。

[0295] 试验期间除高血压可服用降压药物，辅助用药可使用维生素外，禁用其它抗血小板聚集、降低血液粘稠度及各种抗栓溶栓的中西药物。如患者已使用上述药物，需停药2周后再用此药。用药过程中如有出血倾向，立即停药并及时处理。

[0296] 2、病例选择标准

[0297] 入选病例：年龄≥45岁，男女不限：有脑动脉硬化或缺血性脑血管病的主客观证据的患者。同时有血液流变学异常，在以下6项血液流变学指标中至少有1项异常方可入选：全血粘度（高、中、低切变率中任一项）分别＞4.3、5.50、10.05mPa·S，血浆粘度＞1.63mPa·S，红细胞聚集指数＞3.0，血栓干重＞25.0mg，血小板聚集率＞70.0%，血浆纤维蛋白原＞4.0g/L。无严重合并症（包括心肌梗塞、心力衰竭、房颤、频发期前收缩＞15次/min，肝肾功能不全，消化道出血，血糖＞200mg%），血压不超过180/100mmHg等。

[0298] 不入选病例：急性出血性脑血管病；急性缺血性脑血管病；其它出血性疾病，如咳血、便血、血小板减少性紫癜、纤维蛋白原缺乏症、凝血功能低下、活动性肺结核等：有出血倾向者，如牙龈出血、球结膜出血、不明原因的皮下瘀斑等过敏体质者。

[0299] 3、诊断标准

[0300] 临床一般资料：慢性头痛、头晕、头胀、肢体麻木无力、失眠、耳鸣、记忆力下降、有眼底及周围血管硬化，无局限性神经系统体征。短暂脑缺血发作或脑梗塞病程半年以上，仍遗有程度不等的偏瘫、偏身感觉障碍，可有或无局灶性神经系统体征。头颅CT（或MRI）：可正常；或是陈旧性脑梗塞或腔隙性脑梗塞：也可呈现出程度不等的脑萎缩。经颅多普勒脑血管超声（TCD）：可正常；也可呈现血流增快或减慢，血管狭窄，脑动脉硬化等。

[0301] 4、疗效判断标准

[0302] 治疗前后除对患者进行一般体格检查，如血压、脉搏、心、肺、腹等；神经系统检查，包括眼底、颅神经、感觉、运动、反射等；实验室检查，如头颅CT（或MRI）、TCD、肝肾功能、血糖、血常规等外，还对患者自觉症状及血液流变学检查进行积分，作为疗效判断的依据（四级判定）。

[0303] 自觉症状评分：根据头痛、头晕、耳鸣、记忆力减退、失眠、肢体麻木、肢体无力等自觉症状的有无和严重程度评分，共分为4个等级：0= 无症状：1= 轻度（影响日常生活和工作）；2= 中度（影响日常生活和工作，需服药对症治疗）；3= 重度（严重影响日常生活和工作，服药无效）。

[0304] 自觉症状积分：痊愈：治疗后达到0分或从治疗前原积分减少5分及以上者；显效：从治疗原积分减少3-4分者；有效：从治疗前原积分减少1-2分者；无效：治疗后无变化者或治疗后积分反而增加者。总有效率计算：痊愈+显效+有效。

[0305] 血液流变学检查评分见表5。

[0306] 表5血液流变学检验项目及积分标准

[0307]

[0308] 血液流变学积分：痊愈：治疗后达到0分或从治疗前原积分减少5分及以上者；显效：从治疗前原积分减少3-4分者；有效：从治疗前原积分减少1-2分者；无效：治疗后无变化者或治疗后积分反而增加者。总有效率计算方法同上。

[0309] 5、药物不良反应

[0310] 受试者在疗程结束后复查时，应如实记录有无头痛、头晕、皮疹、瘀斑、消化道症状和其他不适等药物不良反应及出现时间、严重程度、处理方法和效果，是否停药等。如因药物不良反应严重而退出试验者，对其药物不良反应可进行统计。

[0311] 6、临床资料的统计处理

[0312] 采用方差分析，配对t检验及轶和检验等相应的统计学检验方法，进行临床资料的统计学处理。

[0313] 7、研究结果

[0314] 1.1一般资料

[0315] 蚓激酶Ⅱ期临床试验受试者共389例，其中随机双盲对照试验2组共289例，包括安慰剂组89例，药物治疗组100例，开放试验蚓激酶肠溶片治疗组200例。男226例，女163例。经方差分析，安慰剂组、蚓激酶肠溶片双盲组、蚓激酶肠溶片开放组3组在年龄、性别、治疗前病情轻重程度（包括自觉症状积分和血液流变学积分）方面，差别无显著性（P>0.05），3组间具有可比性，详见表6。

[0316] 表6 3组间年龄、性别、用药前病情轻重比较

[0317]

[0318] 1.2随机双盲对照试验及开放试验结果

[0319] 双盲安慰剂组与蚓激酶组、开放组三组治疗前后比较，详见表7。

[0320] 表7双盲药物组等级积分值治疗前后配对t检验结果

[0321]

[0322] ＊P<0.05或0.01，＊＊P<0.001

[0323] 表8双盲安慰剂组等级积分值治疗前后配对t检验结果

[0324]

[0325] ＊P<0.05或0.01，＊＊P<0.001

[0326] 表9药物开放组等级积分值治疗前后配对t检验结果

[0327]

[0328] ＊P<0.01，＊＊P<0.001

[0329] 1.3疗效分析

[0330] 双盲药物组与安慰剂组相比较的秩和检验结果表明：自觉症状方面：头痛、耳鸣及自觉症状积分有改善（P<0.05-0.001）；血液流变学方面：全血粘度（高、中、低切变率）、血浆粘度、血浆纤维蛋白原降低明显（P<0.05-0.001）；配对t检验结果表明：双盲药物组等级积分值治疗前后自觉症状积分及头痛、头晕、耳鸣、肢体麻木无力等均有明显改善，除血栓干重外，其余各项血液流变学指标均有改善（P<0.05-0.001）；开放药物组等级积分值治疗前后自觉症状积分和及头痛、头晕、耳鸣、肢体麻木无力、记忆力减退、失眠均有明显改善，除中切变率的全血粘度外，其余各项血液流变学指标均有改善（P<0.01-0.001）。

[0331] 经卡方检验，双盲安慰剂组、蚓激酶组在自觉症状积分和血液流变学积分方面的疗效详见表10。

[0332] 表10双盲药物组与安慰剂组疗效比较

[0333]

[0334] 1.4药物不良反应

[0335] 试验中共剔除4例：其中双盲安慰剂组1例，因消化道症状3天而停药；双盲药物组2例，1例为消化道症状服用1次而停药；1例为服药3天后四肢躯干出现皮疹，四肢近端著，大片状融合，痒有抓痕，故停药而给予口服扑尔敏处理；开放组1例，因服药第4日头痛、头晕、恶心欲吐而停药，给予口服VitB6处理。

[0336] 除此之外，共发生不良反应16例（5.3%）：其中消化道7例（稀便次数增加，胃部不适等），皮疹及皮肤骚痒3例，头痛6例，均未予处理而自愈。

[0337] 本试验结果表明：蚓激酶肠溶片在改善患者头痛、头晕、耳鸣、记忆力减退、失眠、肢体麻木无力及总的自觉症状方面有较好疗效，在改善几乎全部血液流变学指标：全血粘度（高、中、低切变率）、血浆粘度、红细胞聚集指数、血栓干重、血小板聚集率、血浆纤维蛋白原及血液流变学积分和均有较好疗效，不良反应少，安全性好，值得在预防治疗脑血管疾病中推广使用。