离子交联法制备壳聚糖载药微球的方法

摘要

离子交联法制备壳聚糖载药微球的方法，涉及一种药物制剂的制备方法，称取壳聚糖固体溶于醋酸溶液中，然后用循环水式真空泵抽滤除去壳聚糖中的杂质。向壳聚糖醋酸溶液中滴加NaOH 溶液，正负电荷摩尔比（20:1-60:1）、交联时间（5-25min）、转速（300-700rpm）的条件下，在微波反应器中设置好参数将焦磷酸钠溶液滴加到制备好的的壳聚糖醋酸溶液中，并得到壳聚糖微球溶液。反应结束后，将制备好的壳聚糖微球溶液用台式低速自动离心机离心，倒去上层清液，然后用纯净水洗涤，最后将产物冻干，得到壳聚糖空白微球。该方法获得的壳聚糖微球作为制备治疗肺靶向药物载体，环保无毒，制备工艺简便，成本低廉。

权利要求

1.离子交联法制备壳聚糖载药微球的方法，其特征在于，所述方法包括以下过程：

称取定量的壳聚糖固体溶于50-100ml 体积分数为2-3%的醋酸溶液中，制得1-2% w/v的壳聚糖醋酸溶液，然后用循环水式真空泵抽滤除去壳聚糖中的杂质；在室温下，向壳聚糖醋酸溶液中滴加NaOH 溶液1.0mol/L，用pH 计调节壳聚糖溶液的pH 在pH =4-7，并以固定的温度室温-100℃、正负电荷摩尔比20:1-60:1、交联时间5-25min、转速300-700rpm的条件下，在微波反应器中设置好参数将焦磷酸钠溶液0.5-0.8 g/L滴加到制备好的的壳聚糖醋酸溶液中，并得到壳聚糖微球溶液；反应结束后，将制备好的壳聚糖微球溶液用台式低速自动离心机离心2 -5min、3000 -4000rpm，倒去上层清液，然后用纯净水洗涤3到5次，最后将产物在-30-45 ℃的条件下冻干12-24 hr后，即得到壳聚糖空白微球，用于制备治疗肺靶向药物载体，粒径范围7-12um；

所述焦磷酸钠作为交联剂，焦磷酸钠的阴离子含量为9.402×10-4mol/g。

说明书

离子交联法制备壳聚糖载药微球的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种药物制剂的制备方法，特别是涉及一种离子交联法制备壳聚糖载药微球的方法。

背景技术

[0002] 以可生物降解的高分子材料作为药物载体的载药微球，在医学及药物领域有着广阔的应用前景。近年来，随着药物制剂的发展，具有无毒、可生物降解，良好的组织相容性的药物载体已成为研究的热点。壳聚糖是一种带正电荷的天然多糖,它具有无毒、无刺激性、无致敏性、无致突变作用、无溶血效应,良好的生物相容性、生物降解性、生物黏附性和促进药物吸收的作用，使其在药物载体中具有独特的优势。

[0003] 微波辐射法是一种高效，环保，高选择性，高收率的合成技术。微波辐射下的有机反应速率较传统的加热方法快数倍，数十倍，甚至上千倍，并且有操作方便，产率高及产品易纯化的等特点。

[0004] 离子交联法是指在离子交联剂作用下，原料中的大分子链间通过化学键联结起来,形成网状或体形结构高分子材料的方法。离子交联法的优点是制备过程中不使用有机溶剂，应用于药物时可以保持药物的活性,也可以用于黏膜给药。离子交联法通常也叫物理交联法，因为这种制备方法非常简单，而且制备的壳聚糖微球避免了大部分化学交联剂如戊二醛交联剂对人体的危害，所以这种方法被广泛使用。壳聚糖在酸性条件下能够质子化，使其氨基带有正电荷。而离子交联剂多是聚阴离子化合物，其在溶液中产生的阴离子与壳聚糖质子化后氨基的阳离子发生静电吸附反应，通过分子间作用力连接在一起。影响壳聚糖与聚阴离子化合物的因素有以下几点：阴离子的分子结构，电荷密度和浓度，壳聚糖溶液的pH 值以及和脱乙酰度（DDA）等。常用的离子交联剂是相对低分子量的三聚磷酸盐、四聚磷酸盐、焦磷酸盐、钼酸盐等。

发明内容

[0005] 本发明的目的在于提供一种离子交联法制备壳聚糖载药微球的方法，该方法获得的壳聚糖微球作为制备治疗肺靶向药物载体（7-12um），环保无毒，其制备工艺简便，成本低廉，同时该方法可以缩短反应时间、提高效率和产品品质。

[0006] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

[0007] 离子交联法制备壳聚糖载药微球的方法，所述方法包括以下过程：

[0008] 称取定量的壳聚糖固体溶于50-100ml 体积分数为2-3%的醋酸溶液中，制得1-2% w/v的壳聚糖醋酸溶液，然后用循环水式真空泵抽滤除去壳聚糖中的杂质；在室温下，向壳聚糖醋酸溶液中滴加NaOH 溶液1.0mol/L，用pH 计调节壳聚糖溶液的pH 在pH =4-7，并以固定的温度室温-100℃、正负电荷摩尔比20:1-60:1、交联时间5-25min、转速300-700rpm的条件下，在微波反应器中设置好参数将焦磷酸钠溶液0.5-0.8 g/L滴加到制备好的的壳聚糖醋酸溶液中，并得到壳聚糖微球溶液；反应结束后，将制备好的壳聚糖微球溶液用台式低速自动离心机离心2 -5min、3000 -4000rpm，倒去上层清液，然后用纯净水洗涤3到5次，最后将产物在-30-45 ℃的条件下冻干12-24 hr后，即得到壳聚糖空白微球，用于制备治疗肺靶向药物载体，粒径范围7-12um。

[0009] 所述的离子交联法制备壳聚糖载药微球的方法，所述焦磷酸钠作为交联剂，焦磷酸钠的阴离子含量为9.402×10-4mol/g。

[0010] 本发明的优点与效果是：

[0011] 该方法获得的壳聚糖微球作为制备治疗肺靶向药物载体（粒径范围7-12um），环保无毒，制备工艺简便，成本低廉。

附图说明

[0012] 图1为转数对壳聚糖空白微球粒径的影响曲线图；

[0013] 图2在不同反应条件下的a、b、c微球球型及分布照片；

[0014] 图3壳聚糖及壳聚糖微球的红外光谱谱图；

[0015] 图4空白微球的扫描电镜图；

[0016] 图5壳聚糖微球表面形貌。

[0017] 注：本发明的图1—图5为产物状态的分析示意图或照片（仅供参考），图中文字或影像不清晰并不影响对本发明技术方案的理解。

具体实施方式

[0018] 下面结合实施例对本发明进行详细说明。

[0019] 称取定量的壳聚糖固体溶于50-100ml 体积分数为2-3%的醋酸溶液中，制得1-2% (w/v)的壳聚糖醋酸溶液，然后用循环水式真空泵抽滤除去壳聚糖中的杂质。在室温下，向壳聚糖醋酸溶液中滴加NaOH 溶液（1.0mol/L），用pH 计调节壳聚糖溶液的pH 在一定的范围内（pH =4-7），并以固定的温度（室温-100℃）、正负电荷摩尔比（20:1-60:1）、交联时间（5-25min）、转速（300-700rpm）的条件下，在微波反应器中设置好参数将焦磷酸钠溶液（0.5-0.8 g/L）滴加到制备好的的壳聚糖醋酸溶液中，并得到壳聚糖微球溶液。反应结束后，将制备好的壳聚糖微球溶液用台式低速自动离心机离心2 -5min（3000 -4000rpm），倒去上层清液，然后用纯净水洗涤3到5次，最后将产物在-30-45 ℃的条件下冻干12-24 hr后，即得到壳聚糖空白微球。

[0020] 由于焦磷酸钠本身无毒，所以在食品工业中焦磷酸钠可作为水分保持剂、品质改良剂、pH 调节剂、金属螯合剂等。焦磷酸钠的阴离子含量为9.402×10-4mol/g，比常用的交联剂三聚磷酸钠的阴离子含量为5.437×10-4mol/g，六偏磷酸钠的为2.724×10-4mol/g 的含量都要多，所以使用焦磷酸钠作为离子交联剂可以节省一定的生产成本。

[0021] 1.举例，不同转数下壳聚糖载药微球的粒径和微球形貌及分布。

[0022] 如图1 可以看出随着转数的增加，曲线有下降的趋势，表明随着转数的增加，壳聚糖空白微球的粒径逐渐小.转数在300rpm 时微球的粒径最大，由于转数较小微球发生部分集聚现象致微球粒径最大，当转数在400rpm-600rpm 时曲线比较平稳表明在这个范围内转数对微球粒径的影响不大，当转数为700rpm 时微球的粒径最小，由于转数很大将壳聚糖微球打碎，造成微球粒径最小。

[0023] 图2为转速分别为300rpm，400rpm，500rpm 所制备的壳聚糖微球溶液在显微镜下放大400 倍的图像。如图所示，转速为300rpm 和400rpm 时，微球球型规整，整体分布均匀。转速超过500rpm 时，微球数量明显减少，这是因为转速增加，可能把刚形成的微球打碎，致使微球成球量下降。

[0024] 3.壳聚糖载药微球的IR分析

[0025] 通过比较壳聚糖与焦磷酸钠交联壳聚糖微球的红外光谱，可以清楚的看到3425cm-1 处是壳聚糖上氨基和羟基的吸收峰，与图3a相比较b在3359cm-1 处变窄这是因为一部分氨基被质子化之后与阴离子静电吸附的结果。图3b中1115cm-1处和1069cm-1处的吸收峰是焦磷酸钠-P=O 官能团，这表明交联微球中含有焦磷酸钠。

[0026] 3.壳聚糖载药微球的SEM形貌分析

[0027] 如图4所示，交联微球的呈球形较好，粒径在7μm～8μm，表面较光滑，有层状结构。通过图5可以看到微球表面凹凸不平，层状结构明显，有少许小孔，有利于药物的负载和释放。