本发明提供一种二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其制备方法，含有其的药物组合物及其用途。所述二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐功能如同5-HT4受体激动剂，从而可用于预防或治疗胃肠蠕动功能障碍，胃肠道疾病的一种，如胃食管反流病（GERD）、便秘、肠易激综合征（IBS）、消化不良、手术后的肠梗阻、胃排空延迟、胃轻瘫、假性肠梗阻、药物诱导的传输延迟或糖尿病性胃弛缓。
二氨基嘧啶衍生物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种新的5-HT4受体激动剂，更具体地涉及一种具有如同5-HT4受体激动剂活性的新的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其制备方法，含有其的药物组合物及其用途。
背景技术
[0002] 血清素(5-羟基色胺,5-HT)是神经递质的一种，其广泛分布于整个人体，包括中枢神经系统和周围神经系统。据发现约95%的人体总血清素在胃肠道，而约5%在大脑。血清素受体位于肠神经、肠嗜铬细胞、肠平滑肌、免疫组织等中。血清素受体亚型包括5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7。这些不同的受体和血清素之间的相互作用与各种生理功能相关。因此，已经进行了各种研究来开发能够以特定血清素亚型作为靶标而相互作用的治疗剂。这些研究包括确定5-HT4受体和与其相互作用的活性剂(Langlois and Fischmeister,J.Med.Chem.2003,46,319-344)。
[0003] 此前的文献已经发现，5-HT4受体激动剂可用于治疗胃肠蠕动异常，即胃肠蠕动功能障碍。胃肠蠕动异常可导致各种病症，例如肠易激综合征(IBS)、便秘、消化不良、胃排空延迟、胃食管反流病(GERD)、胃轻瘫、手术后的肠梗阻、假性肠梗阻、药物诱导的传输延迟等。
[0004] 现有技术中公开的代表性5-HT4受体激动剂包括替加色罗(tegaserod)(一种氨基胍衍生物，US5,510,353)、普卡必利(prucalopride)(一种苯并呋喃甲酰胺衍生物，EP0445862)、西沙必利(cisapride)(一种苯甲酰胺衍生物,US4,962,115)、莫沙必利(mosapride)(EP0243959)等。这些化合物已知作为胃肠蠕动刺激剂。
发明内容
[0005] 技术问题
[0006] 本发明的发明人发现，一些二氨基嘧啶衍生物的功能如同5-HT4受体激动剂，因此可被用于预防或治疗胃肠蠕动功能障碍。
[0007] 因此，本发明提供上述的二氨基嘧啶衍生物或该衍生物药学上可接受的盐、其制备方法和含有其的药物组合物及其应用。
[0008] 解决问题的方案
[0009] 根据本发明一个方面，提供了二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗胃肠蠕动功能障碍的药物中的应用。
[0010] 根据本发明另一个方面，提供了用于预防或治疗胃肠蠕动功能障碍的药物组合物，其包括用作活性成分的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐。
[0011] 根据本发明又一个方面，提供了二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐。
[0012] 根据本发明再一个方面，提供了制备二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的方法。
[0013] 有益效果
[0014] 本发明化合物，即二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其功能如同5-HT4受体激动剂，因此其用于预防或治疗胃肠蠕动功能障碍，一种胃肠道疾病，如胃食管反流病(GERD)、便秘、肠易激综合征(IBS)、消化不良、手术后的肠梗阻、胃排空延迟、胃轻瘫、假性肠梗阻、药物诱导的传输延迟或糖尿病性胃弛缓。
具体实施方式
[0015] 如本文所用，术语“烷基”是指直链或支链脂肪烃基团。例如，C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链脂肪烃，如甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基和异戊基。
[0016] 术语“烷氧基或烷氧基”是指用烷基取代羟基的氢原子而形成的基团。例如，C1-C6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和异戊氧基。
[0017] 术语“烯基”是指具有一个或多个双键的直链或支链脂肪烃基团。例如，C2-C6烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
[0018] 术语“炔基”是指具有一个或多个三键的直链或支链脂肪烃基团。例如，C2-C6炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
[0019] 本发明提供式1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗胃肠蠕动功能障碍的药物中的应用：
[0020] <式1>
[0021]
[0022] 其中，
[0023] R1为由选自下组的一个或多个取代基取代的苯基：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基羰基、C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素或氨基取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷基磺酰氨基、C1-5烷基羰基氨基、C1-5烷氧基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基和苄氧基羰基氨基；或
[0024] 选自下组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、萘基、2,3-二氢化茚基、喹啉基、喹啉酮基、苯并吡喃酮基、二氢吲哚酮基、异吲哚啉-1,3-二酮基、二氢苯并咪唑啉酮基、苯并噁唑酮基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁英、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和吲唑基,其中所述杂芳基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素取代)、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、乙酰基和C1-5烷基磺酰基，
[0025] R2为选自下组的含氮环状基团：下述式A-D(其中式A-D中的*表示连接至式1化合物的位置)，
[0026]
[0027] R3为任选地用苯基取代的C1-5烷基；或任选地用苯基或C3-6环烷基取代的C2-6烯基,
[0028] R4为氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：羟基、C1-5烷氧基、苄基氨基(其中所述苄基氨基任选地用卤素取代)、苯基氨基、C1-5烷基氨基、C3-6环烷基氨基、吡咯烷基和羟基-C1-5烷基氨基；C1-5烷氧基羰基；羟基羰基；氨基羰基；甲酰基；或桥氧(=O)基,[0029] R5为氢；羟基；C1-5烷氧基；苯氧基；苄氧基；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基和单-或二-C1-5烷基氨基；或选自下组的基团：下述式E-I(其中式E-I中*表示连接至式A-D化合物之一的位置)，
[0030]
[0031] R6为氢；羟基；或任选地用羟基取代的C1-5烷基，
[0032] X为-CH(R7)-;-C(=O)-;-N(R8)-;-O-；或-S-,
[0033] R7为氢；羟基；氨基羰基；苯基；或任选地用哌啶基或羟基取代的C1-5烷基，[0034] R4和R5,R5和R6,R4和R6或R5和R7可彼此连接以形成五元或六元环，
[0035] R8为氢；C1-5烷基；C1-5烷氧基羰基；任选地用C1-5烷氧基或卤素取代的苯基，[0036] R9为任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：羟基、卤素、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基、苯氧基、苄氧基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、C1-5烷氧基和羟基)、苯硫基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基(其中所述哌嗪基任选地用苄基取代)、C3-6环烷基、乙酰基和苯甲酰基；C3-6环烷基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的哌啶基；任选地用苯基取代的C1-10烯基；三氟甲基；三氟乙基；或任选地用卤素取代的苯基，[0037] R10为氢；或C1-5烷基，
[0038] R11和R12彼此独立地为：氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、羟基、C1-5烷硫基、C3-10环烷基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、C1-5烷基、单-或二-C1-5烷基氨基、三氟甲基、卤素、C1-5烷氧基和C1-5烷基羰氧基)、苯硫基、吡咯基、呋喃基(其中所述呋喃基任选地用单-或二-C1-5烷基取代)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基和苄氧基；任选地用苄基、苯甲酰基、C1-5烷基或C1-5烷基羰基取代的哌啶基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的氮杂环丁基；C1-5烷基磺酰基；苯基磺酰基(其中所述苯基任选地用卤素取代)；或C3-10环烷基。
[0039] 根据本发明在制备用于预防或治疗胃肠蠕动功能障碍的药物中的应用，所述胃肠蠕动功能障碍包括胃肠道疾病,如胃食管反流病(GERD)、便秘、肠易激综合征(IBS)、消化不良、手术后的肠梗阻、胃排空延迟、胃轻瘫、假性肠梗阻、药物诱导的传输延迟或糖尿病性胃弛缓。所述便秘包括慢性便秘、慢性先天便秘(CIC)、阿片类药物引起的便秘(OIC)等。而且，所述消化不良包括功能性消化不良。
[0040] 根据本发明在制备用于预防或治疗胃肠蠕动功能障碍的药物中的应用，所述化合物或其盐可为式1的化合物或其药学上可接受的盐其中，
[0041] R1为由选自下组的一个或多个取代基取代的苯基：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基羰基、C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素或氨基取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷基磺酰氨基、C1-5烷基羰基氨基、C1-5烷氧基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基和苄氧基羰基氨基；或
[0042] 选自下组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、萘基、2,3-二氢化茚基、喹啉基、喹啉酮基、苯并吡喃酮基、二氢吲哚酮基、异吲哚啉-1,3-二酮基、二氢苯并咪唑啉酮基、苯并噁唑酮基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁英、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和吲唑基,其中所述杂芳基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素取代)、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、乙酰基和C1-5烷基磺酰基，
[0043] R2为式B的含氮环状基团，
[0044] R3为C1-5烷基，
[0045] R4为氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：羟基、C1-5烷氧基、苄基氨基(其中所述苄基氨基任选地用卤素取代)、苯基氨基、C1-5烷基氨基、C3-6环烷基氨基、吡咯烷基和羟基-C1-5烷基氨基；C1-5烷氧基羰基；或氨基羰基，
[0046] R5为氢；羟基；C1-5烷氧基；苯氧基；苄氧基；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基和单-或二-C1-5烷基氨基；或选自下组的基团：式E-I，[0047] R6、R7和R10为氢,
[0048] X为-CH(R7)-;-N(R8)-；或-O-,
[0049] R4和R5可彼此连接以形成五元或六元环，
[0050] R8为氢；或C1-5烷基，
[0051] R9为任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：羟基、卤素、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基、苯氧基、苄氧基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、C1-5烷氧基和羟基)、苯硫基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基(其中所述哌嗪基任选地用苄基取代)、C3-6环烷基、乙酰基和苯甲酰基；C3-6环烷基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的哌啶基；任选地用苯基取代的C1-10烯基；三氟甲基；三氟乙基；或任选地用卤素取代的苯基，[0052] R11和R12彼此独立地为：氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、羟基、C1-5烷硫基、C3-10环烷基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、C1-5烷基、单-或二-C1-5烷基氨基、三氟甲基、卤素、C1-5烷氧基和C1-5烷基羰氧基)、苯硫基、吡咯基、呋喃基(其中所述呋喃基任选地用单-或二-C1-5烷基取代)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基和苄氧基；任选地用苄基、苯甲酰基、C1-5烷基或C1-5烷基羰基取代的哌啶基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的氮杂环丁基；C1-5烷基磺酰基；苯基磺酰基(其中所述苯基任选地用卤素取代)；或C3-10环烷基。
[0053] 本发明还提供一种用于预防或治疗胃肠蠕动功能障碍的药物组合物，其包括治疗上有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体：
[0054] <式1>
[0055]
[0056] 其中，
[0057] R1为由选自下组的一个或多个取代基取代的苯基：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基羰基、C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素或氨基取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷基磺酰氨基、C1-5烷基羰基氨基、C1-5烷氧基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基和苄氧基羰基氨基；或
[0058] 选自下组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、萘基、2,3-二氢化茚基、喹啉基、喹啉酮基、苯并吡喃酮基、二氢吲哚酮基、异吲哚啉-1,3-二酮基、二氢苯并咪唑啉酮基、苯并噁唑酮基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁英、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和吲唑基,其中所述杂芳基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素取代)、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、乙酰基和C1-5烷基磺酰基，
[0059] R2为选自下组的含氮环状基团：下述式A-D(其中式A-D中的*表示连接至式1化合物的位置)，
[0060]
[0061] R3为任选地用苯基取代的C1-5烷基；或任选地用苯基或C3-6环烷基取代的C2-6烯基,
[0062] R4为氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：羟基、C1-5烷氧基、苄基氨基(其中所述苄基氨基任选地用卤素取代)、苯基氨基、C1-5烷基氨基、C3-6环烷基氨基、吡咯烷基和羟基-C1-5烷基氨基；C1-5烷氧基羰基；羟基羰基；氨基羰基；甲酰基；或桥氧(=O)基,[0063] R5为氢；羟基；C1-5烷氧基；苯氧基；苄氧基；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基和单-或二-C1-5烷基氨基；或选自下组的基团：下述式E-I(其中式E-I中*表示连接至式A-D化合物之一的位置)，
[0064]
[0065] R6为氢；羟基；或任选地用羟基取代的C1-5烷基，
[0066] X为-CH(R7)-;-C(=O)-;-N(R8)-;-O-；或-S-,
[0067] R7为氢；羟基；氨基羰基；苯基；或任选地用哌啶基或羟基取代的C1-5烷基，[0068] R4和R5,R5和R6,R4和R6或R5和R7可彼此连接以形成五元或六元环，
[0069] R8为氢；C1-5烷基；C1-5烷氧基羰基；任选地用C1-5烷氧基或卤素取代的苯基，[0070] R9为任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：羟基、卤素、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基、苯氧基、苄氧基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、C1-5烷氧基和羟基)、苯硫基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基(其中所述哌嗪基任选地用苄基取代)、C3-6环烷基、乙酰基和苯甲酰基；C3-6环烷基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的哌啶基；任选地用苯基取代的C1-10烯基；三氟甲基；三氟乙基；或任选地用卤素取代的苯基，[0071] R10为氢；或C1-5烷基，
[0072] R11和R12彼此独立地为：氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、羟基、C1-5烷硫基、C3-10环烷基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、C1-5烷基、单-或二-C1-5烷基氨基、三氟甲基、卤素、C1-5烷氧基和C1-5烷基羰氧基)、苯硫基、吡咯基、呋喃基(其中所述呋喃基任选地用单-或二-C1-5烷基取代)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基和苄氧基；任选地用苄基、苯甲酰基、C1-5烷基或C1-5烷基羰基取代的哌啶基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的氮杂环丁基；C1-5烷基磺酰基；苯基磺酰基(其中所述苯基任选地用卤素取代)；或C3-10环烷基。
[0073] 在本发明的药物组合物中，所述胃肠蠕动功能障碍包括胃肠道疾病,如胃食管反流病(GERD)、便秘、肠易激综合征(IBS)、消化不良、手术后的肠梗阻、胃排空延迟、胃轻瘫、假性肠梗阻、药物诱导的传输延迟或糖尿病性胃弛缓。所述便秘包括慢性便秘、慢性先天便秘(CIC)、阿片类药物引起的便秘(OIC)等。而且，所述消化不良包括功能性消化不良。
[0074] 在本发明的药物组合物中，所述化合物或其盐可为式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
[0075] R1为由选自下组的一个或多个取代基取代的苯基：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基羰基、C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素或氨基取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷基磺酰氨基、C1-5烷基羰基氨基、C1-5烷氧基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基和苄氧基羰基氨基；或
[0076] 选自下组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、萘基、2,3-二氢化茚基、喹啉基、喹啉酮基、苯并吡喃酮基、二氢吲哚酮基、异吲哚啉-1,3-二酮基、二氢苯并咪唑啉酮基、苯并噁唑酮基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁英、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和吲唑基,其中所述杂芳基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素取代)、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、乙酰基和C1-5烷基磺酰基，
[0077] R2为式B的含氮环状基团，
[0078] R3为C1-5烷基，
[0079] R4为氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：羟基、C1-5烷氧基、苄基氨基(其中所述苄基氨基任选地用卤素取代)、苯基氨基、C1-5烷基氨基、C3-6环烷基氨基、吡咯烷基和羟基-C1-5烷基氨基；C1-5烷氧基羰基；或氨基羰基，
[0080] R5为氢；羟基；C1-5烷氧基；苯氧基；苄氧基；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基和单-或二-C1-5烷基氨基；或选自下组的基团：式E-I，[0081] R6、R7和R10为氢,
[0082] X为-CH(R7)-;-N(R8)-；或-O-,
[0083] R4和R5可彼此连接以形成五元或六元环，
[0084] R8为氢；或C1-5烷基，
[0085] R9为任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：羟基、卤素、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基、苯氧基、苄氧基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、C1-5烷氧基和羟基)、苯硫基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基(其中所述哌嗪基任选地用苄基取代)、C3-6环烷基、乙酰基和苯甲酰基；C3-6环烷基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的哌啶基；任选地用苯基取代的C1-10烯基；三氟甲基；三氟乙基；或任选地用卤素取代的苯基，[0086] R11和R12彼此独立地为：氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、羟基、C1-5烷硫基、C3-10环烷基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、C1-5烷基、单-或二-C1-5烷基氨基、三氟甲基、卤素、C1-5烷氧基和C1-5烷基羰氧基)、苯硫基、吡咯基、呋喃基(其中所述呋喃基任选地用单-或二-C1-5烷基取代)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基和苄氧基；任选地用苄基、苯甲酰基、C1-5烷基或C1-5烷基羰基取代的哌啶基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的氮杂环丁基；C1-5烷基磺酰基；苯基磺酰基(其中所述苯基任选地用卤素取代)；或C3-10环烷基。
[0087] 本发明药物组合物可包括药学上可接受的载体，如稀释剂、崩解剂、增甜剂、润滑剂或增味剂。所述药物组合物可配制为口服剂型如片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、悬浮剂、乳剂或糖浆剂；或肠胃外剂型如注射剂。所述剂型可为各种形式，例如用于单剂量给药或用于多剂量给药的剂型。
[0088] 本发明药物组合物可包括,例如，稀释剂(例如乳糖、玉米淀粉等)、润滑剂(例如硬脂酸镁)、乳化剂、悬浮剂、稳定剂和/或等渗剂。如需要，所述组合物还包括增甜剂和/或增味剂。
[0089] 本发明组合物可口服或肠胃外给药，包括经静脉内、腹膜内、皮下、直肠和局部给药。因此，本发明组合物可配制为各种形式如片剂、胶囊剂、水溶液或悬浮剂。作为口服的片剂时，通常可使用载体如乳糖、玉米淀粉和润滑剂如硬脂酸镁。作为口服的胶囊剂时，乳糖和/或干玉米淀粉可用作稀释剂。当需要作为口服的含水悬浮剂时，所述活性成分可与乳化剂和/或悬浮剂联用。如需要，可使用某些增甜剂和/或增味剂剂。对于经肌肉内、腹膜内、皮下和静脉内给药，通常要制备所述活性成分的无菌溶液，所述溶液的pH值应恰当地调整和缓冲。对于经静脉内给药，应控制溶液的总浓度以赋予该制剂等渗压。本发明组合物可为含有药学上可接受的载体的水溶液形式，例如pH值7.4的生理盐水。所述溶液可通过局部快速注射引入至患者肌肉内的血流中。
[0090] 式1化合物或其药学上可接受的盐可以范围为每天约0.001mg/kg至约10mg/kg的治疗上有效量施用于患者。当然，该剂量可根据患者年龄、体重、敏感性、症状或化合物活性而变化。
[0091] 本发明还提供治疗患者胃肠蠕动功能障碍的方法,例如，胃食管反流病(GERD)、便秘、肠易激综合征(IBS)、消化不良、手术后的肠梗阻、胃排空延迟、胃轻瘫,假性肠梗阻、药物诱导的传输延迟或糖尿病性胃弛缓，所述方法包括将治疗上有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐施用于对其有需要的患者。所述便秘包括慢性便秘、慢性先天便秘(CIC)、阿片类药物引起的便秘(OIC)等。所述消化不良还包括功能性消化不良。
[0092] 本发明还提供了式1的化合物或其药学上可接受的盐：
[0093] <式1>
[0094]
[0095] 其中，
[0096] R1为由选自下组的一个或多个取代基取代的苯基：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基羰基、C1-3烷基(其中所述C1-3烷基任选地用卤素或氨基取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷基磺酰氨基、C1-5烷基羰基氨基、C1-5烷氧基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基和苄氧基羰基氨基；或
[0097] 选自下组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、萘基、2,3-二氢化茚基、喹啉基、喹啉酮基、苯并吡喃酮基、二氢吲哚酮基、异吲哚啉-1,3-二酮基、二氢苯并咪唑啉酮基、苯并噁唑酮基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁英、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基、苯并咪唑-7-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和吲唑基,其中所述杂芳基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素取代)、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、乙酰基和C1-5烷基磺酰基，
[0098] R2为选自下组的含氮环状基团：下述式A-D(其中式A-D中的*表示连接至式1化合物的位置)，
[0099]
[0100] R3为任选地用苯基取代的C1-5烷基；或任选地用苯基或C3-6环烷基取代的C2-6烯基,
[0101] R4为氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：羟基、C1-5烷氧基、苄基氨基(其中所述苄基氨基任选地用卤素取代)、苯基氨基、C1-5烷基氨基、C3-6环烷基氨基、吡咯烷基和羟基-C1-5烷基氨基；C1-5烷氧基羰基；羟基羰基；氨基羰基；甲酰基；或桥氧(=O)基,[0102] R5为氢；羟基；C1-5烷氧基；苯氧基；苄氧基；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基和单-或二-C1-5烷基氨基；或选自下组的基团：下述式E-I(其中式E-I中*表示连接至式A-D化合物之一的位置)，
[0103]
[0104] R6为氢；羟基；或任选地用羟基取代的C1-5烷基，
[0105] X为-CH(R7)-;-C(=O)-;-N(R8)-;-O-；或-S-,
[0106] R7为氢；羟基；氨基羰基；苯基；或任选地用哌啶基或羟基取代的C1-5烷基，[0107] R4和R5,R5和R6,R4和R6或R5和R7可彼此连接以形成五元或六元环，
[0108] R8为氢；C1-5烷基；C1-5烷氧基羰基；任选地用C1-5烷氧基或卤素取代的苯基，[0109] R9为任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：羟基、卤素、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基、苯氧基、苄氧基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、C1-5烷氧基和羟基)、苯硫基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基(其中所述哌嗪基任选地用苄基取代)、C3-6环烷基、乙酰基和苯甲酰基；C3-6环烷基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的哌啶基；任选地用苯基取代的C1-10烯基；三氟甲基；三氟乙基；或任选地用卤素取代的苯基，[0110] R10为氢；或C1-5烷基，
[0111] R11和R12彼此独立地为：氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、羟基、C1-5烷硫基、C3-10环烷基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、C1-5烷基、单-或二-C1-5烷基氨基、三氟甲基、卤素、C1-5烷氧基和C1-5烷基羰氧基)、苯硫基、吡咯基、呋喃基(其中所述呋喃基任选地用单-或二-C1-5烷基取代)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基和苄氧基；任选地用苄基、苯甲酰基、C1-5烷基或C1-5烷基羰基取代的哌啶基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的氮杂环丁基；C1-5烷基磺酰基；苯基磺酰基(其中所述苯基任选地用卤素取代)；或C3-10环烷基。
[0112] 优选地，所述化合物或其盐可为式1的化合物或其药学上可接受的盐其中，[0113] R1为由选自下组的一个或多个取代基取代的苯基：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基羰基、C1-3烷基(其中所述C1-3烷基任选地用卤素或氨基取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷基磺酰氨基、C1-5烷基羰基氨基、C1-5烷氧基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基和苄氧基羰基氨基；或
[0114] 选自下组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、萘基、2,3-二氢化茚基、喹啉基、喹啉酮基、苯并吡喃酮基、二氢吲哚酮基、异吲哚啉-1,3-二酮基、二氢苯并咪唑啉酮基、苯并噁唑酮基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁英、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基、苯并咪唑-7-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和吲唑基,其中所述杂芳基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素取代)、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、乙酰基和C1-5烷基磺酰基，
[0115] R2为式B的含氮环状基团，
[0116] R3为C2-5烷基，
[0117] R4为氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：羟基、C1-5烷氧基、苄基氨基(其中所述苄基氨基任选地用卤素取代)、苯基氨基、C1-5烷基氨基、C3-6环烷基氨基、吡咯烷基和羟基-C1-5烷基氨基；C1-5烷氧基羰基；或氨基羰基，
[0118] R5为氢；羟基；C1-5烷氧基；苯氧基；苄氧基；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基和单-或二-C1-5烷基氨基；或选自下组的基团：式E-I，[0119] R6、R7和R10为氢,
[0120] X为-CH(R7)-;-N(R8)-；或-O-,
[0121] R4和R5可彼此连接以形成五元或六元环，
[0122] R8为氢；或C1-5烷基，
[0123] R9为任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：羟基、卤素、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基、苯氧基、苄氧基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、C1-5烷氧基和羟基)、苯硫基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基(其中所述哌嗪基任选地用苄基取代)、C3-6环烷基、乙酰基和苯甲酰基；C3-6环烷基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的哌啶基；任选地用苯基取代的C1-10烯基；三氟甲基；三氟乙基；或任选地用卤素取代的苯基，[0124] R11和R12彼此独立地为：氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、羟基、C1-5烷硫基、C3-10环烷基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、C1-5烷基、单-或二-C1-5烷基氨基、三氟甲基、卤素、C1-5烷氧基和C1-5烷基羰氧基)、苯硫基、吡咯基、呋喃基(其中所述呋喃基任选地用单-或二-C1-5烷基取代)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基和苄氧基；任选地用苄基、苯甲酰基、C1-5烷基或C1-5烷基羰基取代的哌啶基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的氮杂环丁基；C1-5烷基磺酰基；苯基磺酰基(其中所述苯基任选地用卤素取代)；或C3-10环烷基。
[0125] 式1化合物或其药学上可接受的盐可具有含不对称碳的取代基，因而为外消旋混合物(RS)形式或旋光异构体形式如(R)或(S)异构体。式1化合物或其药学上可接受的盐包括外消旋混合物(RS)和旋光异构体形式如(R)或(S)异构体。而且，根据其中含有例如双键的取代基，式1化合物或其药学上可接受的盐可为顺式-或反式-几何异构体的形式。式1的化合物或其药学上可接受的盐包括顺式-和反式-几何异构体。而且，式1的化合物或其药学上可接受的盐可为一种或多种非对映异构体或其混合物的形式。式1的化合物或其药学上可接受的盐包括非对映异构体和其混合物。
[0126] 本发明式1化合物可为其药学上可接受的盐形式。所述盐可为：酸加成盐形式，其包括例如，源自无机酸的盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸；以及源自有机酸的盐，如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、苯磺酸、草酸或三氟乙酸。所述盐可通过将式1化合物以游离碱基的形式与盐形式的无机酸或有机酸，按化学计量或过量在合适的溶剂或两种或多种溶剂的混合物中进行反应来制备。
[0127] 根据本发明，在所述应用、药物组合物、治疗方法和化合物中,更优选的化合物包括选自下组的化合物(或其药学上可接受的盐)：
[0128] N-(4-氟苯基)-4-(哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0129] N-(4-氟苯基)-4-吗啉-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0130] 4-(氮杂环庚-1-基)-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0131] N-(4-氟苯基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0132] N-(4-氟苯基)-4-(3-甲基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0133] N-(4-氟苯基)-4-丙基-6-硫代吗啉嘧啶-2-胺；
[0134] 4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0135] 4-(5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0136] N-(4-氟苯基)-4-(十氢喹啉-1(2H)-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0137] N-(4-氟苯基)-4-[十氢异喹啉-1(2H)-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0138] N-(4-氟苯基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0139] N-(4-氟苯基)-4-(哌嗪-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0140] 4-(2-乙基哌啶-1-基)-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0141] 2-{1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0142] 1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-甲酸乙酯；
[0143] 1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-4-甲酰胺；
[0144] {1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-4-基}甲醇；
[0145] 1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-4-酮;
[0146] 4-丁基-N-(4-氟苯基)-6-(哌啶-1-基)嘧啶-2-胺；
[0147] 4-丁基-6-(2-乙基哌啶-1-基)-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺；
[0148] 2-{1-[6-丁基-2-(4-氟苯基氨基)嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0149] 4-丁基-N-(4-氟苯基)-6-吗啉嘧啶-2-胺；
[0150] 2-{1-[2-(4-氯-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0151] 2-(1-{2-[3-(甲硫基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}哌啶-2-基)乙醇；
[0152] 4-(2,6-二甲基吗啉)-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0153] 8-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇;
[0154] N-{1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-3-基}乙酰胺；
[0155] N-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(哌啶-4-基)丙基]哌啶-1-基}-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0156] 4-[3-(苄氧基)哌啶-1-基]-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0157] 4-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0158] N-[4-(哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-1H-吲哚-5-胺；
[0159] N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0160] N-[4-(哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]喹啉-6-胺；
[0161] 4-(哌啶-1-基)-6-丙基-N-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺；
[0162] N-[4-(哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺；
[0163] N-[3-(甲硫基)苯基]-4-(哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0164] N-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-4-(哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0165] N-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0166] N-(4-氟-3-硝基苯基)-4-(哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0167] N-(4-甲氧基苯基)-4-(哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0168] N-(3-甲氧基苯基)-4-(哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0169] N-(3-氯苯基)-4-(哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0170] N-(3-硝基苯基)-4-(哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0171] N-(4-氯-3-硝基苯基)-4-(哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0172] 3-[4-(哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
[0173] N-(4-甲基-3-硝基苯基)-4-(哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0174] 4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶-2-胺；
[0175] N-(4-氟苯基)-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-6-甲基嘧啶-2-胺；
[0176] N-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-6-甲基嘧啶-2-胺；
[0177] N-(4-氟苯基)-4-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-胺；
[0178] 1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-甲基嘧啶-4-基]哌啶-4-酮;
[0179] N-(4-氟苯基)-4-甲基-6-(哌啶-1-基)嘧啶-2-胺；
[0180] 4-(氮杂环丁-1-基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶-2-胺；
[0181] 1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-甲基嘧啶-4-基]哌啶-3-醇;
[0182] 1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-甲基嘧啶-4-基]哌啶-4-醇;
[0183] N-(4-氟苯基)-4-甲基-6-(2-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-胺；
[0184] N-(4-氟苯基)-4-甲基-6-(3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-胺；
[0185] 4-(3,5-顺式-二甲基哌啶-1-基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶-2-胺；
[0186] 4-(氮杂环庚-1-基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶-2-胺；
[0187] 4-(2-乙基哌啶-1-基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶-2-胺；
[0188] 4-((2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶-2-胺；
[0189] N-(4-氟苯基)-4-甲基-6-(4-苯基哌啶-1-基)嘧啶-2-胺；
[0190] N-(4-氟苯基)-4-甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺；
[0191] N-(4-氟苯基)-4-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺；
[0192] 4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶-2-胺；
[0193] 4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶-2-胺；
[0194] N-(4-氟苯基)-4-甲基-6-(八氢喹啉-1(2H)-基)嘧啶-2-胺；
[0195] N-(4-氟苯基)-4-甲基-6-(八氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-2-胺；
[0196] 4-(5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶-2-胺；
[0197] 2-{1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-甲基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0198] 2-{1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-甲基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}甲醇；
[0199] N-[4-(八氢喹啉-1(2H)-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-胺；
[0200] 2-{1-[2-(1H-吲哚-6-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0201] N-[4-(哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-胺；
[0202] N-(4-吗啉-6-丙基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-胺；
[0203] N-[4-(2-乙基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-胺；
[0204] (R)-3-[4-(3-乙基吗啉)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
[0205] (R)-4-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
[0206] (R)-3-[4-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
[0207] 4-吗啉-N-(3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0208] N-(4-氟-3-硝基苯基)-4-吗啉-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0209] N-(4-氯-3-硝基苯基)-4-吗啉-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0210] N-(3-甲氧基苯基)-4-吗啉-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0211] N-(4-甲氧基苯基)-4-吗啉-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0212] N-[3-(甲硫基)苯基]-4-吗啉-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0213] N-(3-氯苯基)-4-吗啉-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0214] N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-吗啉-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0215] 4-吗啉-6-丙基-N-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺；
[0216] N-(4-吗啉-6-丙基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺；
[0217] N-(4-吗啉-6-丙基嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-胺；
[0218] N-(4-吗啉-6-丙基嘧啶-2-基)喹啉-6-胺；
[0219] 3-(4-吗啉-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈；
[0220] N-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-4-吗啉-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0221] N-(5-氯-2-甲基苯基)-4-吗啉-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0222] N-(4-吗啉-6-丙基嘧啶-2-基)喹啉-3-胺；
[0223] 4-(2-乙基哌啶-1-基)-N-(3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0224] 4-(2-乙基哌啶-1-基)-N-(4-氟-3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0225] N-(4-氯-3-硝基苯基)-4-(2-乙基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0226] 4-(2-乙基哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0227] 4-(2-乙基哌啶-1-基)-N-(4-甲氧基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0228] 4-(2-乙基哌啶-1-基)-N-[3-(甲硫基)苯基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0229] N-(3-氯苯基)-4-(2-乙基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0230] N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(2-乙基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0231] 4-(2-乙基哌啶-1-基)-6-丙基-N-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺；
[0232] N-[4-(2-乙基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-1H-吲哚-5-胺；
[0233] N-[4-(2-乙基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-胺；
[0234] N-[4-(2-乙基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]喹啉-6-胺；
[0235] 3-[4-(2-乙基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
[0236] 4-(2-乙基哌啶-1-基)-N-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0237] N-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(2-乙基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0238] N-[4-(2-乙基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]喹啉-3-胺；
[0239] (R)-N-(4-氯-3-硝基苯基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0240] (R)-N-[4-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-胺；
[0241] (R)-N-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-丙基-N-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺；
[0242] (R)-N-(2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0243] (R)-N-(4-氟-3-硝基苯基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0244] (R)-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0245] (R)-4-氟-N1-[4-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]苯-1,3-二胺;
[0246] (R)-N1-[4-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)苯-1,4-二胺;
[0247] (R)-2-氟-5-[4-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
[0248] (R)-2-甲基-5-[4-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
[0249] (R)-2-氨基-5-[4-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
[0250] (R)-N1-[4-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-3-硝基苯-1,4-二胺;
[0251] (R)-3-氨基-5-[4-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
[0252] (R)-3-[4-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苯甲酰胺；
[0253] 3-{4-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
[0254] 2-{1-[2-(1-乙基-1H-吲哚-6-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0255] 2-{1-[2-(1H-吲哚-5-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0256] 2-(1-{6-丙基-2-[2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基氨基]嘧啶-4-基}哌啶-2-基)乙醇；
[0257] 2-{1-[2-(4-甲氧基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0258] 2-{1-[2-(3-甲氧基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0259] 2-{1-[2-(5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0260] 2-{1-[2-(3-氯-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0261] 2-{1-[2-(3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0262] 2-{1-[2-(4-氟-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0263] 2-{1-[2-(2,3-二甲基苯并呋喃-5-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0264] 2-{1-[6-丙基-2-(喹啉-6-基氨基)嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0265] 2-{1-[2-(3-氯苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0266] 7-{4-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮；
[0267] 2-{1-[6-丙基-2-(3-三氟甲基苯基氨基)嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0268] 2-{1-[6-丙基-2-(喹啉-3-基氨基)嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0269] (S)-5-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈；
[0270] (S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0271] (S)-3-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
[0272] (R)-5-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈；
[0273] (S)-5-{4-[3-(丁基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
[0274] (S)-5-{4-[3-(戊基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
[0275] (S)-5-{4-[3-(异丁基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
[0276] (S)-5-{4-[3-(异戊基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
[0277] (S)-2-甲基-5-{4-[3-(新戊基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
[0278] (S)-5-(4-{3-[(1H-吡咯-2-基)甲基氨基]哌啶-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈；
[0279] (S)-2-甲基-5-(4-丙基-6-{3-[(苯硫-2-基甲基)氨基]哌啶-1-基}嘧啶-2-基氨基)苄腈；
[0280] (S)-5-(4-{3-[(4,5-二甲基呋喃-2-基甲基)氨基]哌啶-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈；
[0281] (S)-2-甲基-5-{4-[3-(3-甲硫基丙基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
[0282] (S)-5-{4-[3-(环丙基甲基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
[0283] (S)-5-{4-[3-(4-羟基苄基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
[0284] (S)-5-[4-(3-二乙基氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈；
[0285] (S)-5-(4-{3-[双(环丙基甲基)氨基]哌啶-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈；
[0286] (R)-5-(4-{3-[双(环丙基甲基)氨基]哌啶-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈；
[0287] 4-乙基-N-(4-氟苯基)-6-(哌啶-1-基)嘧啶-2-胺；
[0288] 4-乙基-N-(4-氟苯基)-6-(八氢喹啉-1(2H)-基)嘧啶-2-胺；
[0289] 4-乙基-6-(2-乙基哌啶-1-基)-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺；
[0290] 2-{1-[6-乙基-2-(4-氟苯基氨基)嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0291] 4-乙基-N-(4-氟苯基)-6-吗啉嘧啶-2-胺；
[0292] 2-{1-[2-(4-甲基-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0293] 2-{1-[2-(4-氨基-3-三氟甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0294] 2-{1-[2-(4-氨基-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0295] 5-{4-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
[0296] 2-氟-5-{4-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
[0297] 2-氨基-5-{4-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
[0298] 2-{1-[2-(3-氨基-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0299] 2-{1-[2-(3-氨基-4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0300] 2-{1-[2-(3-氨基-4-氯苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0301] 2-{1-[2-(二氢吲哚-6-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0302] (S)-2-{1-[2-(4-氯-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0303] (S)-2-{1-[2-(4-氨基-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0304] (R)-2-{1-[2-(4-氨基-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇；
[0305] 3-[4-(八氢喹啉-1(2H)-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
[0306] N-(3-硝基苯基)-4-(八氢喹啉-1(2H)-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0307] N-(4-氟-3-硝基苯基)-4-(八氢喹啉-1(2H)-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0308] N-(4-氯-3-硝基苯基)-4-(八氢喹啉-1(2H)-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0309] N-(3-甲氧基苯基)-4-(八氢喹啉-1(2H)-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0310] N-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-4-(八氢喹啉-1(2H)-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0311] N-(4-甲氧基苯基)-4-(八氢喹啉-1(2H)-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0312] 4-(八氢喹啉-1(2H)-基)-6-丙基-N-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2-胺；
[0313] N-(3-氯苯基)-4-(八氢喹啉-1(2H)-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0314] N-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(八氢喹啉-1(2H)-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0315] N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(八氢喹啉-1(2H)-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0316] N-(3-甲硫基苯基)-4-(八氢喹啉-1(2H)-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0317] N-[4-(八氢喹啉-1(2H)-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-1H-吲哚-5-胺；
[0318] N-[4-(八氢喹啉-1(2H)-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺；
[0319] N-[4-(八氢喹啉-1(2H)-基)-6-丙基嘧啶-2-基]喹啉-6-胺；
[0320] 4-甲基-7-[4-(八氢喹啉-1(2H)-基)-6-丙基嘧啶-2-氨基]-2H-苯并吡喃-2-酮；
[0321] N-[4-(八氢喹啉-1(2H)-基)-6-丙基嘧啶-2-基]喹啉-3-胺；
[0322] (R)-5-{4-[3-(乙基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
[0323] (R)-5-{4-[3-(丙基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
[0324] (R)-5-{4-[3-(丁基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
[0325] (R)-2-甲基-5-{4-[3-(戊基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
[0326] (R)-5-{4-[3-(异丁基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
[0327] (R)-5-{4-[3-(异戊基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
[0328] (R)-2-甲基-5-{4-[3-(新戊基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
[0329] (R)-5-{4-[3-(异丙基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
[0330] (R)-5-(4-{3-[(1H-吡咯-2-基)甲基氨基]哌啶-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈；
[0331] (R)-2-甲基-5-(4-丙基-6-{3-[(苯硫-2-基甲基)氨基]哌啶-1-基}嘧啶-2-基氨基)苄腈；
[0332] (R)-5-(4-{3-[(4,5-二甲基呋喃-2-基甲基)氨基]哌啶-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈；
[0333] (R)-2-甲基-5-{4-[3-(3-甲硫基丙基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
[0334] (R)-5-{4-[3-(环丙基甲基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
[0335] (R)-5-{4-[3-(环戊基甲基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
[0336] (R)-5-{4-[3-(4-羟基苄基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
[0337] (R)-N-{1-[2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-3-基}乙酰胺；
[0338] (R)-3-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
[0339] (R)-5-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-氟苄腈；
[0340] (R)-3-{4-[3-(丙基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
[0341] (R)-3-{4-[3-(环丙基甲基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
[0342] (R)-2-氟-5-{4-[3-(丙基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
[0343] (R)-5-{4-[3-(环丙基甲基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-氟苄腈；
[0344] (R)-N1-{4-[3-(环丙基甲基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-4-氟苯-1,3-二胺;
[0345] (R)-N1-{4-[3-(环丙基甲基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-3-硝基苯-1,4-二胺;
[0346] (R)-3-氨基-5-{4-[3-(环丙基甲基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
[0347] (R)-N1-{4-[3-(环丙基甲基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-3-(三氟甲基)苯-1,4-二胺;
[0348] (R)-N1-{4-[3-(环丙基甲基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-5-(三氟甲基)苯-1,3-二胺;
[0349] (R)-N-{1-[2-(4-氨基-3-硝基苯基氨基)-6-丁基嘧啶-4-基]哌啶-3-基}乙酰胺；
[0350] (R)-N-{1-[6-丁基-2-(4-甲基-3-硝基苯基氨基)嘧啶-4-基]哌啶-3-基}乙酰胺；
[0351] (R)-N-{1-[6-丁基-2-(4-氟-3-硝基苯基氨基)嘧啶-4-基]哌啶-3-基}乙酰胺；
[0352] (R)-N-{1-[6-丁基-2-(4-氯-3-硝基苯基氨基)嘧啶-4-基]哌啶-3-基}乙酰胺；
[0353] (R)-N-{1-[2-(3-氨基-5-氰基苯基氨基)-6-丁基嘧啶-4-基]哌啶-3-基}乙酰胺；
[0354] (R)-N-{1-[2-(3-氨基-5-三氟甲基苯基氨基)-6-丁基嘧啶-4-基]哌啶-3-基}乙酰胺；
[0355] (R)-N-{1-[2-(4-氨基-3-三氟甲基苯基氨基)-6-丁基嘧啶-4-基]哌啶-3-基}乙酰胺；
[0356] (R)-N-{1-[6-丁基-2-(4-氟-3-三氟甲基苯基氨基)嘧啶-4-基]哌啶-3-基}乙酰胺；
[0357] (R)-N-{1-[6-丁基-2-(3-氰基-4-氟苯基氨基)嘧啶-4-基]哌啶-3-基}乙酰胺；
[0358] (R)-N-{1-[2-(3-氨基-4-氟苯基氨基)-6-丁基嘧啶-4-基]哌啶-3-基}乙酰胺；
[0359] (R)-N-{1-[2-(3-氨基-4-氯苯基氨基)-6-丁基嘧啶-4-基]哌啶-3-基}乙酰胺；
[0360] (R)-N-{1-[2-(4-氨基-3-氰基苯基氨基)-6-丁基嘧啶-4-基]哌啶-3-基}乙酰胺；
[0361] (R)-N-{1-[2-(3-氰 基-4- 甲 基 苯 基 氨 基 )-6-丙 基 嘧 啶-4- 基] 哌啶-3-基}-2-羟基乙酰胺；
[0362] (R)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-3-基}-2-羟基乙酰胺；
[0363] (R)-N-{1-[2-(3-氰基-4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-3-基}-2-羟基乙酰胺；
[0364] (R)-N-(1-{2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}哌啶-3-基)-2-羟基乙酰胺；
[0365] (R)-N-(1-{2-[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}哌啶-3-基)-2-羟基乙酰胺；
[0366] (R)-N-(1-{2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}哌啶-3-基)-2-羟基乙酰胺；
[0367] (R)-N-{1-[2-(3-氨基-4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-3-基}-2-羟基乙酰胺；
[0368] (R)-N-{1-[2-(3-氨基-4-氯苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-3-基}-2-羟基乙酰胺；
[0369] (R)-N-{1-[2-(3-氨 基-4- 甲 基 苯 基 氨 基 )-6-丙 基 嘧 啶-4- 基] 哌啶-3-基}-2-羟基乙酰胺；
[0370] (R)-N-{1-[2-(3-氯-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-3-基}-2-羟基乙酰胺；
[0371] (R)-2-羟基-N-(1-{2-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}哌啶-3-基)乙酰胺；
[0372] (R)-N-{1-[2-(3-氨 基-5- 氰 基 苯 基 氨 基 )-6-丙 基 嘧 啶-4- 基] 哌啶-3-基}-2-羟基乙酰胺；
[0373] (R)-N1-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-5-(三氟甲基)苯-1,3-二胺;
[0374] (R)-N1-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)苯-1,4-二胺;
[0375] (R)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0376] (R)-N1-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-4-氟苯-1,3-二胺;
[0377] (R)-3-氨基-5-{[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]氨基}苄腈；
[0378] (R)-2-氨基-5-{[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]氨基}苄腈；
[0379] (R)-N1-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-4-氯苯-1,3-二胺;
[0380] (R)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-N-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0381] (R)-N-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-胺；
[0382] (R)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0383] (R)-N1-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-3-硝基苯-1,4-二胺;
[0384] (R)-N-{1-[2-(3-氰基-4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-3-基}乙酰胺；
[0385] (R)-5-[4-(3-二乙基氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈；
[0386] (R)-5-[4-(3-二乙基氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-氟苄腈；
[0387] (R)-5-[4-(3-乙基氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-氟苄腈；
[0388] (R)-N-{1-[6-丁基-2-(3-氰基苯基氨基)嘧啶-4-基]哌啶-3-基}乙酰胺；
[0389] (R)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-3-基}乙酰胺；
[0390] (R)-N-{1-[2-(3-氨基-5-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-3-基}乙酰胺；
[0391] N-{1-[2-(4-氨基-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-3-基}乙酰胺；
[0392] N-{1-[2-(3-氨基-4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-3-基}乙酰胺；
[0393] (R)-N-{1-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-3-基}乙酰胺；
[0394] (R)-N-(1-{2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}哌啶-3-基)乙酰胺；
[0395] (R)-N-(1-{2-[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}哌啶-3-基)乙酰胺；
[0396] (R)-5-[4-(3-乙基氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈；
[0397] (R)-2-氟-5-[4-(3-甲基氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
[0398] (R)-2-甲基-5-[4-(3-甲基氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
[0399] (R)-N1-[4-(3-甲基氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-5-(三氟甲基)苯-1,3-二胺;
[0400] (R)-N1-[4-(3-甲基氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)苯-1,4-二胺;
[0401] (R)-3-氨基-5-[4-(3-甲基氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
[0402] (R)-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-[4-(3-甲基氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]胺;
[0403] (R)-N1-[4-(3-乙基氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-3-硝基苯-1,4-二胺;
[0404] (R)-N1-[4-(3-乙基氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-4-氟苯-1,3-二胺;
[0405] (R)-N1-[4-(3-乙基氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-5-(三氟甲基)苯-1,3-二胺;
[0406] (R)-N1-[4-(3-乙基氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)苯-1,4-二胺;
[0407] (R)-3-氨基-5-[4-(3-乙基氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
[0408] (R)-5-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丁基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈；
[0409] (R)-5-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丁基嘧啶-2-基氨基]-2-氟苄腈；
[0410] (R)-N-{1-[6-丁基-2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)嘧啶-4-基]哌啶-3-基}乙酰胺；
[0411] (S)-5-[4-(3-乙基氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈；
[0412] 5-[4-(3-乙基氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈；
[0413] N-{1-[6-丁基-2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)嘧啶-4-基]哌啶-3-基}乙酰胺；
[0414] (R)-5-({4-丁基-6-[3-(乙基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苄腈；
[0415] (R)-5-({4-丁基-6-[3-(丁基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苄腈；
[0416] (R)-5-({4-丁基-6-[3-(戊基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苄腈；
[0417] (R)-5-({4-丁基-6-[3-(异丁基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苄腈；
[0418] (R)-5-({4-丁基-6-[3-(异戊基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苄腈；
[0419] (R)-5-({4-丁基-6-[3-(新戊基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苄腈；
[0420] (R)-5-{[4-丁基-6-(3-{[3-(甲硫基)丙基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-2-基]氨基}-2-甲基苄腈；
[0421] (R)-4-氟-N1-{4-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}苯-1,3-二胺;
[0422] (R)-4-氯-N1-{4-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}苯-1,3-二胺;
[0423] (R)-2-氨基-5-({4-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}氨基)苄腈；
[0424] (R)-N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-4-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0425] (R)-4-甲基-N1-{4-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}苯-1,3-二胺;
[0426] (R)-5-({4-丁基-6-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苄腈；
[0427] (R)-5-({4-丁基-6-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基}氨基)-2-氟苄腈；
[0428] (R)-N1-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基}-5-(三氟甲基)苯-1,3-二胺;
[0429] (R)-N1-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基}-3-(三氟甲基)苯-1,4-二胺;
[0430] (R)-3-氨基-5-({4-丁基-6-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基}氨基)苄腈；
[0431] (R)-2-氨基-5-({4-丁基-6-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基}氨基)苄腈；
[0432] (R)-N1-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基}-4-氟苯-1,3-二胺;
[0433] (R)-4-丁基-N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-6-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2-胺；
[0434] (R)-N1-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基}-4-甲基苯-1,3-二胺;
[0435] (R)-4-丁基-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2-胺；
[0436] (R)-N1-{4-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-3-硝基苯-1,4-二胺;
[0437] (R)-N-(3,4-二甲基苯基)-4-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0438] (R)-N-(3-氟-4-甲基苯基)-4-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0439] (R)-N-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-4-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
[0440] (R)-4-甲氧基-N1-{4-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}苯-1,3-二胺;
[0441] (R)-N-{4-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-6-胺；
[0442] (R)-N4-{4-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}苯-1,2,4-三胺;
[0443] (R)-N1-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基}-3-硝基苯-1,4-二胺;
[0444] (R)-3-({4-丁基-6-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基}氨基)苄腈；
[0445] (R)-4-丁基-N-(3,4-二甲基苯基)-6-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2-胺；
[0446] (R)-4-丁基-N-(3-氟-4-甲基苯基)-6-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2-胺；
[0447] (R)-4-丁基-N-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-6-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2-胺；
[0448] (R)-N1-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基}-4-甲氧基苯-1,3-二胺;
[0449] (R)-N-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-6-胺；
[0450] (R)-N4-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基}苯-1,2,4-三胺;
[0451] (R)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丁基-N-(3-硝基苯基)嘧啶-2-胺；
[0452] (R)-N1-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丁基嘧啶-2-基]-3-硝基苯-1,4-二胺;
[0453] (R)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丁基-N-(4-氟-3-硝基苯基)嘧啶-2-胺；
[0454] (R)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丁基-N-(4-甲基-3-硝基苯基)嘧啶-2-胺；
[0455] (R)-N1-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丁基嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)苯-1,4-二胺;
[0456] (R)-N1-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丁基嘧啶-2-基]-5-(三氟甲基)苯-1,3-二胺;
[0457] (R)-3-氨基-5-{[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丁基嘧啶-2-基]氨基}苄腈；
[0458] (R)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丁基-N-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺；
[0459] (R)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丁基-N-(3-氟-4-甲基苯基)嘧啶-2-胺；
[0460] (R)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丁基-N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)嘧啶-2-胺；
[0461] (R)-N1-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丁基嘧啶-2-基]-4-甲基苯-1,3-二胺;
[0462] (R)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丁基-N-(3,4-二甲基苯基)嘧啶-2-胺；
[0463] (R)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丁基-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺；
[0464] (R)-N1-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丁基嘧啶-2-基]-4-氟苯-1,3-二胺;
[0465] (R)-2-氨基-5-{[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丁基嘧啶-2-基]氨基}苄腈；
[0466] (R)-3-{[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丁基嘧啶-2-基]氨基}苄腈；
[0467] (R)-N1-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丁基嘧啶-2-基]苯-1,4-二胺;
[0468] (R)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丁基-N-(4-氯-3-硝基苯基)嘧啶-2-胺；和[0469] (R)-N4-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丁基嘧啶-2-基]苯-1,2,4-三胺。
[0470] 根据本发明，在所述应用、药物组合物、治疗方法和化合物中,还更优选的化合物按药理学活性包括描述于表2-1至表2-1的化合物(或其药学上可接受的盐)。
[0471] 本发明在其范围内包括制备式1化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括将式2化合物与式3化合物反应以获得式4化合物；将式4化合物进行甲基化以获得式5化合物；将式5化合物与R1-NH2反应以获得式6化合物;将式6化合物进行卤化以获得式7化合物;以及将式7化合物与R2-H反应以获得式1化合物：
[0472]
[0473] 其中，R1、R2和R3如上述所定义；且Y为卤素。
[0474] 式2和3的化合物为市购获得。式2化合物和式3化合物之间的反应可在碱和溶剂存在下进行。所述碱可为碳酸钾、碳酸钠等，所述溶剂可为含水溶剂如水。通常所述反应可在加热下进行。
[0475] 式4化合物的甲基化可使用甲基化试剂如碘甲烷来进行。所述甲基化可在碱和溶剂存在下进行。所述碱可为氢氧化钠、氢氧化钾等，所述溶剂可为含水溶剂如水。通常所述反应可在室温或加热下进行。
[0476] 式5化合物和R1-NH2之间的反应可无溶剂或有溶剂如二甘醇二甲醚存在下进行。所述反应可在140℃至180℃的温度下进行。
[0477] 式6化合物的卤化可使用卤化剂如磷酰氯来进行。所述卤化可优选在约100℃或更高的温度下进行。而且，为提高反应速度和/或产率，所述卤化可在催化量的N,N-二甲基苯胺或N,N-二甲基甲酰胺存在下进行。
[0478] 式7化合物和R2-H之间的反应可在有机溶剂如无水四氢呋喃、醇和1,4-二噁烷存在下进行。通常所述反应可在加热下进行。而且，为提高反应速度和/或产率，所述反应可在金属催化剂(例如钯)、配体和碱如碳酸铯、三乙胺和二异丙基乙胺存在下进行；或在300W至600W的微波下进行。
[0479] 式5化合物也可通过将式2化合物与式8化合物反应来制备：
[0480]
[0481] 其中，R3如上述所定义。
[0482] 式8化合物由市购获得。式2化合物和式8化合物之间的反应可在碱和溶剂存在下进行。所述碱可为碳酸钾、碳酸钠等，所述溶剂可为含水溶剂如水。通常所述反应可在室温或加热下进行。
[0483] 式6化合物也可通过将式2化合物与式9化合物反应来制备：
[0484]
[0485] 其中，R1和R3如上述所定义。
[0486] 式9化合物可通过已知方法例如EP0560726来容易地制备。式2化合物和式9化合物之间的反应可在碱和溶剂存在下进行。所述碱可为甲醇钠、乙醇钠等，所述溶剂可为醇。通常所述反应可在加热下进行。
[0487] 本发明还提供一种制备式1化合物或其药学上可接受的盐的方法,其包括对式4化合物进行卤化以获得式10化合物；将式10化合物与R2H反应以获得式11化合物；并使式11化合物与R1-NH2反应以获得式1化合物：
[0488]
[0489] 其中，R1、R2和R3如上述所定义；且Y为卤素。
[0490] 式4化合物的卤化可使用卤化剂如磷酰氯来进行。所述卤化可优选在约100℃或更高的温度下进行。而且，为提高反应速度和/或产率，所述卤化可在催化量的N,N-二甲基苯胺或N,N-二甲基甲酰胺存在下进行。
[0491] 式10化合物和R2H之间的反应可在有机溶剂如无水四氢呋喃、醇、氯仿或N,N-二甲基甲酰胺存在下进行。通常所述反应可在室温或加热下进行。而且，为提高反应速度和/或产率，所述反应可碱如三乙胺和二异丙基乙胺存在下进行。
[0492] 式11化合物和R1-NH2之间的反应可在有机溶剂如醇、甲苯、1,4-二噁烷和N,N-二甲基甲酰胺存在下进行。所述反应可在加热下进行。而且，为提高反应速度和/或产率，所述反应可在金属催化剂(例如钯)、配体和碱(如碳酸铯)存在下进行；或在300W至600W的微波下进行。
[0493] 式10化合物也可通过将式5化合物与酸反应以获得式12化合物；然后对式12化合物进行卤化来制备：
[0494]
[0495] 其中，R3和Y如上述所定义。
[0496] 式5化合物和所述酸之间的反应可使用有机酸(例如乙酸等)和无机酸(例如盐酸等)来进行。所述反应可在含水溶剂如水中进行。通常所述反应可在加热下进行。
[0497] 式12化合物的卤化可使用卤化剂如磷酰氯来进行。所述卤化可优选在约100℃或更高的温度下进行。而且，为提高反应速度和/或产率，所述卤化可在催化量的N,N-二甲基苯胺或N,N-二甲基甲酰胺存在下进行。
[0498] 根据本发明一个实施方案,提供了一种制备式1b化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括将式1a化合物与有机酸或酰基卤反应：
[0499]
[0500] 其中，R1、R3、R4、R6、R9、R10和X如上述所定义。
[0501] 式1a化合物和所述有机酸之间的反应可使用偶联剂如(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑水合物；以及碱如二异丙基乙胺和三乙胺，通过酰基偶联反应来进行。所述偶联反应可在有机溶剂如二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺中进行。通常所述偶联反应在室温下进行。
[0502] 而且，式1a化合物和所述酰基卤之间的反应可使用有机碱(例如二异丙基乙胺、三乙胺等)或无机碱(例如氢氧化钠)通过酰基偶联反应来进行。所述偶联反应可在有机溶剂如二氯甲烷或有机溶剂和水的混合溶剂中进行。通常所述偶联反应在室温下进行。
[0503] 式1b化合物或其药学上可接受的盐也可通过将式11a化合物与有机酸或酰基卤反应以获得式11b化合物；然后使式11b化合物与R1-NH2反应来获得式1b化合物来制备：
[0504]
[0505] 其中，R1、R3、R4、R6、R9、R10和X如上述所定义；且Y为卤素。
[0506] 式11a化合物和所述有机酸之间的反应可使用偶联剂如(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑水合物；以及碱如二异丙基乙胺或三乙胺，通过酰基偶联反应来进行。所述偶联反应可在有机溶剂如二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺中进行。通常所述偶联反应在室温下进行。
[0507] 而且，式11a化合物和所述酰基卤之间的反应可使用有机碱(例如二异丙基乙胺、三乙胺等)或无机碱(例如氢氧化钠等)，通过酰基偶联反应来进行。所述偶联反应可在有机溶剂如二氯甲烷或有机溶剂和水的混合溶剂中进行。通常所述偶联反应在室温下进行。
[0508] 式11b化合物和R1-NH2之间的反应可在有机溶剂如醇、甲苯、1,4-二噁烷和N,N-二甲基甲酰胺等中进行。所述反应通常可在加热下进行。而且，为提高反应速度和/或产率，所述反应可金属催化剂(例如钯)、配体和碱(例如碳酸铯)存在下；或在300W至600W的微波下进行。
[0509] 根据本发明另一个实施方案,提供了一种制备式1c化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括使用醛或酮针对式1a化合物进行还原胺化：
[0510]
[0511] 其中，R1、R3、R4、R6、R11、R12和X如上述所定义。
[0512] 还原胺化可使用还原剂如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠来进行。所述还原胺化可在有机溶剂(例如醇)中于室温或低温(例如于0℃或更低温度)下进行。而且，为提高反应速度和/或产率，所述反应在乙酸等存在下进行。
[0513] 式1c化合物或其药学上可接受的盐可通过将胺保护基引入至式11a化合物以获得式11c化合物；对式11c化合物进行烷基化以获得式11d化合物；使式11d化合物与R1-NH2反应，然后脱去所述胺保护基来制备：
[0514]
[0515] 其中，R1、R3、R4、R6、R11和X如上述所定义；Y为卤素；且R12为氢。P为胺保护基如叔丁氧羰基。
[0516] 将胺保护基引入至式11a化合物的反应可在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿和1,4-二噁烷中于室温或低温(例如于0℃或更低温度)下进行。而且，所述反应可在碱如三乙胺、二异丙基乙胺和4-二甲基氨基吡啶的存在下进行。
[0517] 式11c化合物的烷基化可使用卤代烷来进行。所述烷基化可在碱(例如氢化钠)存在下在有机溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中进行。所述烷基化可在室温或加热下进行。
[0518] 式11d化合物和R1-NH2之间的反应可在有机溶剂如醇、甲苯、1,4-二噁烷和N,N-二甲基甲酰胺中进行。通常所述烷基化可在加热下进行。而且，为提高反应速度和/或产率，所述反应可在金属催化剂(例如钯)、配体和碱(例如碳酸铯)存在下；或在300W至600W的微波下进行。用于脱去所述胺保护基的该反应可使用酸(例如盐酸、三氟乙酸等)在有机溶剂如乙酸乙酯和甲醇中进行。通常所述反应可在室温或低温(例如于0℃或更低温度)下进行。
[0519] 式11d化合物还可以通过针对式11a化合物进行还原胺化以获得式11e化合物；然后将胺保护基引入至式11e化合物来制备：
[0520]
[0521] 其中，R3、R4、R6、R11和X如上述所定义；Y为卤素；且R12为氢.P为胺保护基如叔丁氧羰基。
[0522] 式11a化合物的还原胺化可使用还原剂如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠来进行。所述还原胺化可在有机溶剂(例如醇)中于室温或低温(例如于0℃或更低温度)下进行。而且，为提高反应速度和/或产率，所述反应在乙酸等存在下进行。
[0523] 将胺保护基引入至式11e化合物的反应可在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿和1,4-二噁烷中于室温或低温(例如于0℃或更低温度)下进行。而且，所述反应可在碱如三乙胺、二异丙基乙胺和4-二甲基氨基吡啶的存在下进行。
[0524] 下面所提供的实施例和实验例仅用于说明的目的，而非旨在限制本发明的范围。
[0525] 制备例1.4-氯-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺
[0526] <步骤1>2-(甲硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
[0527] 将6-正丙基-2-硫脲嘧啶(25.0g,0.15mol)、氢氧化钠(5.9g,0.15mol)、碘甲烷(10.2ml,0.17mol)和水(300ml)的混合物于室温下搅拌过夜，然后过滤。将所得固体真空干燥产生白色固体的标题化合物(25.0g)。所述产物不经进一步纯化而用于随后的反应中。
[0528] <步骤2>2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
[0529] 将步骤1制备的2-(甲硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(3.7g,0.02mol)和4-氟苯胺(6.7g,0.06mol)于160℃搅拌过夜。将所述反应混合物冷却至室温，然后向其中加入乙醇(50ml)和炭(1g)。将所述反应混合物搅拌1h，然后过滤。将所述滤液于减压下浓缩。将乙醇(20ml)加入至所得残留物中，再将其搅拌1h。将所述反应混合物过滤产生灰色固体的标题化合物。
[0530] 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.70-7.50(m,2H),7.07(t,2H),5.75(s,1H),2.43(t,2H),1.70(q,2H),0.98(t,3H)。
[0531] <步骤3>4-氯-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺
[0532] 将步骤2制备的2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2.2g,8.9mmol)加入至磷酰氯(1.5ml,16.2mmol)中，然后于110℃将其搅拌5h。将反应混合物冷却至室温后，将冰水加入至所述反应混合物，然后用氢氧化钠将其碱化至pH9。用乙酸乙酯提取水层。将所得有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩将所得残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，从而得到2.2g黄色固体的标题化合物。
[0533] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65-7.50(m,2H),7.03(t,2H),6.63(s,1H),2.60(t,2H),1.75(q,2H),0.99(t,3H)。
[0534] 制备例2.4-丁基-6-氯-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺
[0535] <步骤1>6-丁基-2-硫代（thioxo）-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
[0536] 将 硫 脲(2.4g,31.5mmol)、碳 酸 钾(5.5g,39.5mmol)、3- 氧 代 庚 酸 乙 酯(6.8g,39.5mmol)和水(40ml)的混合物于100℃搅拌1h。所述反应混合物冷却至室温后，将水(6ml)和浓盐酸(6ml)加入至所述反应混合物，然后将其用乙酸乙酯提取。将有机层于减压下浓缩。所得残留物用正己烷洗涤，然后过滤。所得白色固体在真空下干燥，从而产生1g的标题化合物。所述产物不经进一步纯化而用于随后的反应中。
[0537] <步骤2>6-丁基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮
[0538] 步骤1制备的6-丁基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.4g,2.2mmol)、氢氧化钠(0.1g,2.2mmol)、碘甲烷(0.15ml,2.4mmol)和水(3ml)的混合物于室温下搅拌过夜，然后过滤。所得白色固体(0.2g)于真空下干燥，然后不经进一步纯化而用于随后的反应中。
[0539] <步骤3>6-丁基-2-(4-氟苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮
[0540] 将步骤2制备的6-丁基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(0.16g,0.81mmol)和4-氟苯胺(0.28g,2.5mmol)的混合物于160℃搅拌过夜。所述反应混合物冷却至室温后，向其中加入乙酸乙酯(3ml)。所述反应混合物搅拌1h，然后过滤，从而产生0.2g白色固体的标题化合物。
[0541] 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.70-7.50(m,2H),7.07(t,2H),5.75(s,1H),2.46(t,2H),1.70-1.60(m,2H),1.39(q,2H),0.95(t,3H)。
[0542] <步骤4>4-丁基-6-氯-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺
[0543] 黄色油状的标题化合物(0.17g)按照与制备例1的步骤3相同的程序制备，其使用步骤3制备的6-丁基-2-(4-氟苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(0.2g,0.8mmol)。
[0544] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65-7.50(m,2H),7.09(brs,1H),7.03(t,2H),6.63(s,1H),2.62(t,2H),1.80-1.60(m,2H),1.40(q,2H),0.95(t,3H)
[0545] 制备例3.2-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)-哌啶-2-基]乙醇
[0546] <步骤1>2,4-二氯-6-丙基嘧啶
[0547] 将磷酰氯(100ml)于室温下缓慢加入至6-丙基-2-硫脲嘧啶(17.7g,0.1mol)，然后将其于110℃搅拌过夜。将所述反应混合物加入至冰水，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用二氯甲烷提取所述反应混合物。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=50/1)纯化，从而产生10.3g淡黄色油状标题化合物。
[0548] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H),2.73(t,2H),1.78(m,2H),0.99(t,3H)。
[0549] <步骤2>2-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-2-基]乙醇
[0550] 将步骤1制备的2,4-二氯-6-丙基嘧啶(3g,15.7mmol)溶解于氯仿(20ml)中，然后于0℃向其中加入2-哌啶乙醇(5.07g,39.3mmol)。将所述反应混合物于60℃搅拌过夜，然后冷却至室温。所述反应混合物于减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/1)纯化，从而产生2.3g浅黄色油状的标题化合物。
[0551] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.27(s,1H),4.92(br,1H),3.83(br,1H),3.65(m,1H),3.35(m,1H),3.02(m,1H),2.52(m,2H),2.05(m,1H),1.79-1.62(m,6+2H),1.53(m,1H),0.96(t,3H)。
[0552] 制备例4.3-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈
[0553] <步骤1>3-(6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-2-基氨基)苄腈
[0554] 将制备例1 的步骤1 制备的2-( 甲硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)- 酮(6.4g,34.7mmol)和3-氨基苄腈(12.3g,104.1mmol)的混合物于160℃搅拌过夜。将所述反应混合物冷却至室温，然后向其中加入乙醇(50ml)。将所述反应混合物搅拌1h然后过滤，从而产生3.5g浅棕色固体的标题化合物。
[0555] 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.22(s,1H),7.90-7.80(m,1H),7.55-7.45(m,1H),7.45-7.35(m,1H),5.84(s,1H),2.49(t,2H),1.80-1.65(m,2H),1.00(t,3H)。
[0556] <步骤2>3-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈
[0557] 将步骤1制备的3-(6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-2-基氨基)苄腈(3.3g,13.0mmol)加入至磷酰氯(10ml)。将所述反应混合物于110℃搅拌2h，然后冷却至室温。将所述反应混合物加入至冰水，然后用氢氧化钠碱化至pH9。将水层用乙酸乙酯提取。
将所得有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。将所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=10/1)纯化，从而产生3.2g黄色固体的标题化合物。
[0558] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18(s,1H),7.75-7.65(m,1H),7.50-7.20(m,3H),6.72(s,1H),2.65(t,2H),1.78(q,2H),1.01(t,3H)。
[0559] 制备例5.2-氯-4-(哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶
[0560] 将制备例3的步骤1制备的2,4-二氯-6-丙基嘧啶(2g,10.5mmol)溶解于四氢呋喃(20ml)，然后于室温向其中加入哌啶(1g,11.7mmol)。所述反应混合物于60℃加热搅拌过夜，然后冷却至室温。所述反应混合物于减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=2/1)纯化，从而产生2g浅黄色油状的标题化合物。所述产物不经进一步纯化而用于随后的反应中。
[0561] 制备例6.N-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-胺
[0562] <步骤1>2-(1H-吲哚-6-基氨基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
[0563] 将制备例1的步骤1制备的2-(甲硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(1g,5.43mmol)和6-氨基吲哚(789mg,5.97mmol)的混合物于150℃搅拌过夜，然后冷却至室温。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=40/1)纯化，从而产生1.4g浅棕色固体的标题化合物。
[0564] 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.81(s,1H),7.51(d,1H),7.21(d,1H),6.95(dd,1H),6.42(d,1H),5.70(s,1H),2.44(dd,1H),1.75-1.70(m,2H),0.99(t,3H)。
[0565] <步骤2>N-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-胺
[0566] 将 步 骤1制 备 的 2-(1H-吲 哚-6- 基 氨 基)-6-丙 基 嘧 啶-4(3H)- 酮(1.2g,4.47mmol)、磷酰氯(822mg,5.37mmol)和二异丙基乙胺(1.9ml,10.7mmol)于1,4-二噁烷(45ml)中的溶液，于搅拌下回流30min。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=4/1)纯化，从而产生1.1g白色固体的标题化合物。
[0567] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17(brs,1H),8.05(s,1H),7.53(d,1H),7.25(d,1H),7.11(dd,1H),6.98(dd,1H),6.58(s,1H),6.48(s,1H),2.59(dd,2H),1.81-1.71(m,2H),0.99(t,3H)。
[0568] 制备例7.5-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈
[0569] <步骤1>2-甲基-5-(6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-2-基氨基)苄腈
[0570] 将制备例1的步骤1制备的2-(甲硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(5g,27.1mmol)和5-氨基-2-甲基苄腈(7g,53mmol)的混合物于160℃搅拌过夜。将所述反应混合物冷却至室温，然后向其中加入乙醇(30ml)。将所述反应混合物搅拌1h，然后过滤，产生6.3g浅黄色固体的标题化合物。
[0571] 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.12(d,1H),7.70-7.60(m,1H),7.35(d,1H),5.80(s,1H),2.50-2.40(m,5H),1.73(q,2H),0.99(t,3H)。
[0572] <步骤2>5-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈
[0573] 将步骤1制备的2-甲基-5-(6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-2-基氨基)苄腈(6.3g,23.5mmol)加入至磷酰氯(10ml)。所述反应混合物于110℃搅拌2h，然后冷却至室温。将所述反应混合物加入至冰水，然后用氢氧化钠碱化至pH9。将水层用乙酸乙酯提取。将所得有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，产生6g黄色固体的标题化合物。所述产物不经进一步纯化而用于随后的反应中。
[0574] 制备例8.5-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-氟苄腈
[0575] <步骤1>2-氟-5-(6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-2-基氨基)苄腈
[0576] 将制备例1 的步骤1 制备的2-( 甲硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)- 酮(8.8g,47.8mmol)和5-氨基-2-氟苄腈(7.9g,57.2mmol)的混合物于160℃搅拌过夜。将所述反应混合物冷却至70℃，然后向其中加入乙醇(50ml)。所述反应混合物搅拌1h，然后过滤，从而产生10g浅棕色固体的标题化合物。所述产物不经进一步纯化而用于随后的反应中。
[0577] <步骤2>5-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-氟苄腈
[0578] 浅棕色固体形式的标题化合物(10.8g)按照与制备例4的步骤2相同的程序制备，其使用步骤1制备的2-氟-5-(6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-2-基氨基)苄腈(10g,36.7mmol)。
[0579] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20-8.10(m,1H),7.75-7.65(m,1H),7.30-7.10(m,2H),6.72(s,1H),2.64(t,2H),1.77(q,2H),1.00(t,3H)。
[0580] 制备例9.4-氯-6-乙基-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺
[0581] <步骤1>6-乙基-2-(4-氟苯基氨基)嘧啶-4-醇
[0582] 将丙酰乙酸乙酯(1.03ml,7.18mmol)、N-(4-氟苯基)胍(1g,6.53mmol)、甲醇钠(0.39g,7.18mmol)和乙醇(30ml)的混合物，在搅拌下回流过夜。将所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。将所得残留物溶解于水中，用1N盐酸溶液酸化至pH4，然后过滤。所得白色固体(0.82g)于真空下干燥，然后不经进一步纯化而用于随后的反应中。
[0583] <步骤2>4-氯-6-乙基-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺
[0584] 将步骤1制备的6-乙基-2-(4-氟苯基氨基)-嘧啶-4-醇(0.82g,3.52mmol)加入至磷酰氯(1.5ml,16.2mmol)，然后于110℃将其搅拌1h。冷却至室温后，将所述反应混合物加入至冰水，然后用氢氧化钾碱化至pH9。所述水层用二氯甲烷提取。将所得有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷=2/1)纯化，从而产生432.2mg白色固体的标题化合物。
[0585] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.18(m,2H),7.08(m,2H),6.63(s,1H),2.61(m,2H),1.23(t,3H)。
[0586] 制备例10.4-氯-N-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶-2-胺
[0587] <步骤1>2-(4-氟苯基氨基)-6-甲基嘧啶-4-醇
[0588] 标题化合物(8.2g)按照与制备例9的步骤1相同的程序制备，其使用乙酰乙酸乙酯(10g,76.8mmol)、N-(4-氟苯基)胍(10.7g,69.8mmol)和甲醇钠(4.2g,71.8mmol)。所述产物不经进一步纯化而用于随后的步骤中。
[0589] <步骤2>4-氯-N-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶-2-胺
[0590] 白色固体形式的标题化合物(4.5g)按照与制备例9的步骤2相同的程序制备，其使用步骤1制备的2-(4-氟苯基氨基)-6-甲基嘧啶-4-醇(8.2g,37.4mmol)和磷酰氯(15.9ml,172.0mmol)。
[0591] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.57-7.54(m,2H),7.21(brs,1H),7.05-7.01(m,2H),6.64(s,1H),2.39(s,3H)。
[0592] 制备例11.4-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吗啉
[0593] 将制备例3的步骤1制备的2,4-二氯-6-丙基嘧啶(1g,5.23mmol)和吗啉(683mg,7.85mmol)溶解于乙醇(30ml)。所述反应混合物于室温下搅拌4h，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=2/1)纯化，从而产生550mg of标题化合物。
[0594] 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ6.22(s,1H),3.75(d,4H),3.55(d,4H),2.54(dd,1H),1.76-1.66(m,2H),0.99(t,3H)。
[0595] 制备例12.3-(4-丁基-6-氯嘧啶-2-基氨基)苄腈
[0596] <步骤1>6-丁基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮
[0597] 将3-氧代庚酸乙酯(10g,58.1mmol)、2-甲基-2-异硫脲硫酸盐（thiopseudourea sulfate）(11.7g,63.9mmol)和碳酸钠(9.8g,92.9mmol)于水(116ml)中的溶液，于室温下搅拌2天(天)，然后过滤。所得白色固体在真空下干燥，从而产生标题化合物(11g)。所述产物不经进一步纯化而用于随后的步骤。
[0598] <步骤2>3-(4-丁基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基氨基)苄腈
[0599] 将步骤1制备的6-丁基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(500mg,2.52mmol)和3-氨基苄腈(298mg,2.52mmol)于正丁醇(3ml)中的溶液，于170℃搅拌过夜。将所述反应混合物冷却至室温，然后用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=50/1)纯化，从而产生310mg棕色固体的标题化合物。
[0600] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.47(brs 1H),8.27(s,1H),7.80(d,1H),7.37(d,1H),5.88(s,1H),2.58(dd,2H),1.74-1.70(m,2H),1.46-1.40(m,2H),0.98(t,3H)。
[0601] <步骤3>3-(4-丁基-6-氯嘧啶-2-基氨基)苄腈
[0602] 浅黄色固体形式的标题化合物按照与制备例9的步骤2相同的程序制备，其使用步骤2制备的3-(4-丁基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基氨基)苄腈和磷酰氯。
[0603] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19(s,1H),7.69(d,1H),7.42(t,1H),7.33(d,1H),7.26(brs,1H),6.72(s,1H),2.67(t,2H),1.80-1.65(m,2H),1.50-1.30(m,2H),0.97(t,3H);
(收率：80%)
[0604] 制备例13.5-(4-丁基-6-氯嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈
[0605] <步骤1>5-(4-丁基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈
[0606] 将制 备例12的 步骤1制备 的6-丁基-2-(甲硫 基)嘧啶 -4(3H)-酮(800mg,4.03mmol)和5-氨基-2-甲基苄腈(586mg,4.44mmol)的混合物，于170℃搅拌6h。
将所述反应混合物冷却至室温，然后用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=100/1)纯化，从而产生650mg棕色固体的标题化合物。
[0607] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.45(brs1H),8.10(s,1H),7.63(d,1H),7.25(d,1H),5.78(s,1H),2.55-2.48(m,5H),1.70-1.65(m,2H),1.44-1.37(m,2H),0.98(t,3H)
[0608] <步骤2>5-(4-丁基-6-氯嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈
[0609] 白色固体形式的标题化合物按照与制备例9的步骤2相同的程序制备，其使用步骤1制备的5-(4-丁基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈和磷酰氯。
[0610] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(d,1H),7.57(dd,1H),7.25(m,2H),6.69(s,1H),2.65(dd,2H),2.51(s,3H),1.75-1.68(m,2H),1.45-1.36(m,2H),0.96(t,3H);(收率：85%)[0611] 制备例14.2-氯-4-(2-乙基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶
[0612] 将制备例3的步骤1制备的2,4-二氯-6-丙基嘧啶(1g,5.23mmol)、2-乙基哌啶(888mg,7.85mmol)、二异丙基乙胺(1.8ml,10.46mmol)于氯仿(52ml)中的溶液，于60℃搅拌过夜。所述反应混合物冷却至室温，然后用二氯甲烷提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将所述滤液于减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=10/1)纯化，从而产生700mg白色固体的标题化合物。
[0613] 制备例15.(R)-4-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯[0614] 将制备例3的步骤1制备的2,4-二氯-6-丙基嘧啶(0.8g,4.19mmol)、(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.92g,4.61mmol)和二异丙基乙胺(1.5ml,8.38mmol)于氯仿(52ml)中的溶液，于60℃搅拌过夜。所述反应混合物于减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=4/1)纯化，从而产生1.3g无色液体状标题化合物。
[0615] 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.21(s,1H),4.47-3.90(m,4H),3.25-2.96(m,3H),2.54(dd,1H),1.75-1.66(m,2H),1.49(s,9H),1.21(d,3H),0.96(t,3H)。
[0616] 制备例16.2,5-二氨基苄腈
[0617] 将5-硝基邻氨基苯甲腈(200mg,1.23mmol)和钯/炭(10mg,10wt%)于甲醇(3ml)中的混合物，于室温在氢气氛下搅拌过夜，然后通过硅藻土垫（celite pad）过滤。将所得滤液于减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/2)纯化，从而产生160.3mg浅黄色固体的标题化合物。
[0618] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.79(d,1H),6.72(s,1H),6.61(d,1H),4.01(brs,NH),3.45(brs,NH)。
[0619] 制备例17.(S)-2-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-2-基]乙醇
[0620] 将制备例3的步骤1制备的2,4-二氯-6-丙基嘧啶(300mg,1.57mmol)、(S)-2-哌啶乙醇盐酸盐(286mg,1.73mmol)和三乙胺(460μl,3.30mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(7ml)中的溶液，于80℃搅拌过夜。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物溶解于乙酸乙酯。所述溶液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=2/5)纯化，从而产生251.7mg无色油状的标题化合物。
[0621] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.29(s,1H),4.91(brs,1H),3.87(brs,1H),3.62(m,1H),3.36(m,1H),3.01(m,1H),2.52(t,2H),2.07(m,1H),1.69(m,6H),1.51(m,1H),0.96(t,3H)。
[0622] 制备例18.(R)-2-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)-哌啶-2-基]乙醇
[0623] 浅黄色油状形式的标题化合物按照与制备例17相同的程序制备，其使用制备例3的步骤1制备的2,4-二氯-6-丙基嘧啶和(R)-2-哌啶乙醇盐酸盐。
[0624] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.28(s,1H),4.92(brs,1H),3.86(brs,1H),3.62(m,1H),3.35(m,1H),3.01(m,1H),2.52(t,2H),2.07(m,1H),1.69(m,6H),1.51(m,1H),0.96(t,3H);
(收率：32%)。
[0625] 制备例19.1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)十氢喹啉
[0626] 浅黄色油状形式的标题化合物按照与制备例17相同的程序制备，其使用制备例3的步骤1制备的2,4-二氯-6-丙基嘧啶和十氢喹啉。
[0627] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.03(s,1H),4.46(m,1H),3.09(m,2H),2.53(t,2H),2.07(d,1H),1.86-1.65(m,9H),1.45-1.13(m,5H),0.97(t,3H);(收率：34%)。
[0628] 制备例20.(S)-1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨甲酸叔丁酯
[0629] 将制备例3的步骤1制备的2,4-二氯-6-丙基嘧啶(1.5g,7.85mmol)溶解于乙醇(10ml)，然后于0℃向其中加入(3S)-(-)-3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶(3g,15.7mmol)。所述反应混合物于室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/1)纯化，从而产生1.1g白色固体的标题化合物。
[0630] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.29(s,1H),4.58(br,1H),3.78-3.41(m,6H),2.52(t,2H),1.98(m,1H),1.75(br,1H),1.71(m,2H),1.60(s,9H),0.95(t,3H);(收率：75%)。
[0631] 制备例21.1-乙基-1H-吲哚-6-胺
[0632] <步骤1>1-乙基-6-硝基-1H-吲哚
[0633] 将6-硝基吲哚(200mg,1.23mmol)溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(2ml)，然后于0℃向其中加入60wt%氢化钠(71mg,1.85mmol)和碘乙烷(120μl,1.48mmol)。所述反应混合物于室温下搅拌过夜。将水加入至所述反应混合物，然后将其用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩，从而产生210mg浅黄色固体的标题化合物。所述产物不经进一步纯化而用于随后的反应中。
[0634] <步骤2>1-乙基-1H-吲哚-6-胺
[0635] 向步骤1制备的1-乙基-6-硝基-1H-吲哚(210mg,1.1mmol)中加入甲醇/水的溶液(1：1;5ml)。将铁(25mg)和氯化铵(127mg,2.38mmol)加入至所得悬浮液中，然后在搅拌下回流4h。所述反应混合物冷却至室温后，将碳酸钠水溶液加入至所述反应混合物，然后搅拌30min。所述反应混合物通过硅藻土垫过滤。所得滤液于减压下浓缩，从而产生100mg浅黄色油状的标题化合物。所述产物不经进一步纯化而用于随后的反应中。
[0636] 制备例22.2,3-二甲基苯并呋喃-5-胺
[0637] <步骤1>3-(4-硝基苯氧基)-丁-2-酮
[0638] 将丙酮(16ml)和3-氯-2-丁酮(1.75ml,17.3mmol)加入至4-硝基苯酚(2g,14.4mmol)、碳酸钾(6g,43.2mmol)和碘化钾(40mg)的混合物中，然后在搅拌下回流
10h。所述反应混合物冷却至室温，然后通过硅藻土垫过滤。将所得滤液于减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=10/1)纯化，从而产生2.1g浅黄色油状的标题化合物。
[0639] <步骤2>2,3-二甲基-5-硝基苯并呋喃
[0640] 将步骤1制备的3-(4-硝基苯氧基)-丁-2-酮(2.1g,0.01mol)溶解于甲苯(20ml)，然后向其中加入多磷酸(50g)。所述反应混合物于100℃搅拌5h，然后冷却至室温。将水加入至所述反应混合物，然后用二乙醚提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=5/1)纯化，从而产生1.8g浅黄色油状的标题化合物。
[0641] <步骤3>2,3-二甲基苯并呋喃-5-胺
[0642] 将步骤2制备的2,3-二甲基-5-硝基苯并呋喃(1.8g,9.3mmol)溶解于甲醇和四氢呋喃(1：1,50ml)的混合溶剂中，然后向其中加入钯/炭(1.5g)。所述反应混合物于室温在氢气氛(30巴)下搅拌3h，然后通过硅藻土垫过滤。所得滤液于减压下浓缩，从而产生1.5g浅黄色固体的标题化合物。所述产物不经进一步纯化而用于随后的反应中。
[0643] 制备例23.(R)-1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-基(环丙基甲基)氨甲酸叔丁酯
[0644] <步骤1>(R)-1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-胺
[0645] 将二异丙基乙胺(9.1ml,52.2mmol)加入至制备例3的步骤1制备的2,4-二氯-6-丙基嘧啶(3.31g,17.3mmol)和R)-(-)-3-氨基哌啶二盐酸盐(3g,17.3mmol)于乙醇(90ml)的溶液中，然后于50℃搅拌过夜。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所述产物不经进一步纯化而用于随后的反应中。
[0646] <步骤2>(R)-1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)-N-(环丙基甲基)哌啶-3-胺
[0647] 将步骤1制备的(R)-1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-胺(510mg,2.01mmol)和环丙烷甲醛(0.15ml,2.01mmol)于甲醇(10ml)中的溶液，于室温下搅拌1h，然后向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(850mg,4.02mmol)。所述反应混合物于室温下搅拌过夜，然后向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，以终止反应。用二氯甲烷提取所述反应混合物。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲醇=50/1)纯化，从而产生360mg黄色油状的标题化合物。
[0648] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.10(s,1H),4.24-3.92(m,2H),2.97(t,1H),2.79(t,1H),2.53(m,1H),2.41(m,4H),1.91(m,1H),1.65(m,1H),1.57(m,2H),1.41-1.21(m,3H),0.83(m,4H),0.37(d,2H),0.00(d,2H)。
[0649] <步骤3>(R)-1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-基(环丙基甲基)氨甲酸叔丁酯
[0650] 于0 ℃将 二 碳 酸 二叔 丁 酯(307mg,1.41mmol)加 入 至 步 骤2制 备 的(R)-1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)-N-(环丙基甲基)哌啶-3-胺(360mg,1.17mmol)和4-二甲基氨基吡啶(29mg,0.24mmol)于二氯甲烷(6ml)的溶液中。所述反应混合物于室温下搅拌过夜，然后向其中加入二氯甲烷。所述反应混合物用1N盐酸溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷=1/3)纯化，从而产生218mg黄色油状的标题化合物。
[0651] 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.27(s,1H),4.45-4.32(brs,2H),3.42(m,2H),3.24-3.04(m,2H),2.81(m,1H),2.53(m,2H),2.26(m,1H),2.01(m,1H),1.69(m,2H),1.55(s,9H),1.
26(m,2H),1.07(m,1H),0.96(t,3H),0.61(m,2H),0.29(m,2H)。
[0652] 制备例24.(R)-N-[1-(6-丁基-2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基]乙酰胺
[0653] <步骤1>6-丁基嘧啶-2,4-二醇
[0654] 将制 备例12的 步骤1制备 的6-丁基-2-(甲硫 基)嘧啶 -4(3H)-酮(2.1g,10.6mmol)、乙酸(15ml)和水(7ml)的混合物在搅拌下回流2天。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物在真空下干燥，从而产生1.7g浅黄色固体的标题化合物。
[0655] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.87(brs,OH),10.78(brs,OH),5.31(s,1H),2.27(m,2H),1.50(m,2H),1.27(m,2H),0.88(t,3H)。
[0656] <步骤2>4-丁基-2,6-二氯嘧啶
[0657] 将步骤1制备的6-丁基嘧啶-2,4-二醇(1.7g,10.2mmol)和磷酰氯(5ml)的混合物在搅拌下回流1h。所述反应混合物冷却至室温，加入至冰水中，然后用碳酸氢钠碱化至pH8。将水层用乙酸乙酯提取。将所得有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷=1/50)纯化，从而产生1.4g棕色油状的标题化合物。
[0658] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.16(s,1H),2.75(t,2H),1.71(m,2H),1.40(m,2H),0.95(t,3H)。
[0659] <步骤3>(R)-1-(6-丁基-2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-胺
[0660] 浅黄色油状形式的标题化合物按照与制备例23的步骤1相同的程序制备，其使用步骤2制备的4-丁基-2,6-二氯嘧啶和(R)-(-)-3-氨基哌啶二盐酸盐。所述产物不经进一步纯化而用于随后的反应中。
[0661] <步骤4>(R)-N-[1-(6-丁基-2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基]乙酰胺
[0662] 于0℃将乙酰氯(0.36ml,5.1mmol)加入至步骤3制备的(R)-1-(6-丁基-2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-胺(1.2g,4.6mmol)和三乙胺(0.96ml,6.9mmol)于二氯甲烷(30ml)的溶液中。所述反应混合物于室温下搅拌3h，然后向其中加入二氯甲烷。所述反应混合物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷=5/1)纯化，从而产生0.8g白色固体的标题化合物。
[0663] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.31(s,1H),5.60(brs,NH),3.98(m,1H),3.85-3.82(m,2H),3.54-3.42(m,2H),2.55(t,2H),1.98(s,3H+1H),1.66-1.57(m,3H+2H),1.36(m,2H),0.
93(t,3H)。
[0664] 制备例25.(R)-N-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-基]-2-羟基乙酰胺[0665] 将制备例23的步骤1制备的(R)-1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-胺(1.33g,5.23mmol)、乙醇酸(0.44g,5.79mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.1g,5.79mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.78g,5.79mmol)、二异丙基乙胺(1.8ml,10.3mmol)和二氯甲烷(30ml)的混合物，于室温下搅拌3天。所述反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=20/1)纯化，从而产生0.6g白色固体的标题化合物。
[0666] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.57(s,NH),6.31(s,1H),4.11(s,2H),4.04(m,1H),3.90(m,2H),3.49(m,3H),2.53(m,2H),2.40(m,1H),2.00(m,1H),1.70-1.69(m,4H),0.95(m,
3H)。
[0667] 制备例26.(R)-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-基]氨甲酸叔丁酯
[0668] 于0℃将二碳酸二叔丁酯(410mg,1.88mmol)加入至制备例23的步骤1制备的(R)-1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-胺(400mg,1.57mmol)和三乙胺
(2.63ml,1.88mmol)于1,4-二噁烷(10ml)中的溶液。所述反应混合物于室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷=1/3)纯化，从而产生
440mg浅黄色固体的标题化合物。
[0669] 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ`6.29(s,1H),4.60(brs,1H),3.90-3.30(m,4H),2.52(t,2H),2.00-1.90(m,1H),1.85-1.50(m,5H),1.45(s,9H),0.95(t,3H)。
[0670] 制备例27.(R)-[1-(6-丁基-2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基]氨甲酸叔丁酯
[0671] 于室温将二碳酸二叔丁酯(6.4g,29.3mmol)加入至制备例24的步骤3制备 的(R)-1-(6-丁 基-2- 氯 嘧 啶-4-基 )哌 啶-3-胺 (6.6g,24.4mmol)、三 乙 胺(4.1ml,29.3mmol)于1,4-二噁烷(100ml)的溶液中。将所述反应混合物搅拌过夜，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/6)纯化，从而产生7g浅黄色固体的标题化合物。
[0672] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.29(s,1H),6.59(m,1H),4.12(m,2H),3.79(m,1H),3.68(m,1H),3.56(m,1H),3.40(m,1H),2.54(m,2H),1.98(m,1H),1.74(m,1H),1.63(m,4H),1.45(s,9H),1.32(m,2H),0.93(t,3H)。
[0673] 制备例28.(R)-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-基](甲基)氨甲酸叔丁酯
[0674] 于0 ℃ 将 氢 化 钠 (114mg,2.96mmol,60wt%)加 入 至 制 备 例26 制 备 的(R)-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-基)]氨甲酸叔丁酯(700mg,1.97mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)的溶液中。将所述反应混合物搅拌30min，向其中加入碘甲烷(184μl,2.28mmol)。所述反应混合物于室温下搅拌过夜，然后向其中加入水。所述反应混合物于减压下浓缩。所得残留物溶解于乙酸乙酯。所述溶液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=5/1)纯化，从而产生550mg白色固体的标题化合物。
[0675] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.25(s,1H),4.31(m,2H),4.11(m,1H),2.90(m,1H),2.83(s,3H),2.74(m,1H),2.53(m,2H),1.94～1.89(m,2H),1.76(m,3H),1.48(s,9H),0.96(t,
3H)。
[0676] 制备例29.(R)-[1-(6-丁基-2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基](甲基)氨甲酸叔丁酯
[0677] 于0℃将氢化钠(344mg,8.95mmol,60wt%)加入至制备例27制备的(R)-[1-(6-丁基-2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基](甲基)氨甲酸丁基酯(2.2g,5.96mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液。将所述反应混合物搅拌30min，向其中加入碘甲烷(558μl,8.95mmol)。所述反应混合物于室温下搅拌过夜，然后向其中加入水。所述反应混合物于减压下浓缩。所得残留物溶解于乙酸乙酯。所述溶液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=5/1)纯化，从而产生
2.1g白色固体的标题化合物。
[0678] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.25(s,1H),4.40～4.26(m,2H),3.84(br,1H),2.93(m,1H),2.83(s,3H),2.71(m,1H),2.55(m,2H),1.91(m,2H),1.77(m,1H),1.66(m,2H),1.49(s,9H),1.41(m,2H),0.95(t,3H)。
[0679] 制备例30.(R)-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-基](乙基)氨甲酸叔丁酯
[0680] 于0 ℃ 将 氢 化 钠 (114mg,2.96mmol,60wt%)加 入 至 制 备 例26 制 备 的(R)-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-基)]氨甲酸叔丁酯(700mg,1.97mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液。将所述反应混合物搅拌30min，向其中加入碘乙烷(237μl,2.28mmol)。所述反应混合物于室温下搅拌过夜，然后向其中加入水。所述反应混合物于减压下浓缩。所得残留物溶解于乙酸乙酯。所述溶液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=5/1)纯化，从而产生510mg白色固体的标题化合物。
[0681] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.26(s,1H),4.32(m,2H),3.64(br,1H),3.22(br,2H),3.00(m,1H),2.75(m,1H),2.59(m,2H),2.04(m,2H),1.75(m,2H),1.49(s,9H),1.20(t,3H),0.99(t,3H)。
[0682] 制备例31.(R)-N-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-基]乙酰胺
[0683] 将乙酰氯(215μl,3.02mmol)和三乙胺(958μl,6.88mmol)加入至制备例23的步骤1制备的(R)-1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-胺(700mg,2.75mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液。所述反应混合物于室温下搅拌18h，然后用二氯甲烷(5ml)稀释。将水加入至所述反应混合物。将分离的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=5/1)纯化，从而产生550mg白色固体的标题化合物。
[0684] 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.54(s,1H),4.06(m,2H),3.79(br,1H),3.31(m,1H),3.19(m,1H),2.51(m,2H),2.08(m,1H),1.98(s,3H),1.84(m,1H),1.68(m,2H),1.60(m,2H),0.
99(t,3H)。
[0685] 本发明所述化合物(包括其盐)的合成方法描述于以下操作实施例中。而且，以下操作实施例的化合物及NMR谱数据显示于随后的表1-1至1-37中。
[0686] 实施例1
[0687] 将制备例1制备的4-氯-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺(20mg,0.08mmol)和哌啶(30mg,0.35mmol)于异丙醇(0.5ml)中的溶液于100℃搅拌过夜。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/1)纯化，从而产生11.2mg浅黄色固体的产物。
[0688] 实施例2-6
[0689] 实施例2-6的产物按照与实施例1相同的程序制备，其使用制备例1制备的4-氯-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺，以及吗啉、氮杂环庚烷、2-甲基哌啶、3-甲基哌啶或硫代吗啉。
[0690] 实施例7
[0691] 将制备例1制备的4-氯-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺(20mg,0.08mmol)和2,5-二甲基哌嗪(30mg,0.26mmol)于异丙醇(0.5ml)中的溶液，于100℃搅拌过夜。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/1)纯化，然后溶解于乙酸乙酯(2ml)。所得溶液用氯化氢气体饱和，然后过滤，从而产生5.2mg浅黄色固体的产物。
[0692] 实施例8-12
[0693] 实施例8-12的产物按照与实施例7相同的程序制备，其使用制备例1制备的4-氯-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺，以及1,2,3,6-四氢吡啶、十氢喹啉、十氢异喹啉、4-苯基哌啶或吗啉。
[0694] 实施例13-19
[0695] 实施例13-19的产物按照与实施例1相同的程序制备，其使用制备例1制备的4-氯-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺，以及哌嗪、2-乙基哌啶、2-哌啶乙醇、乙基哌啶-2-甲酸酯、哌啶-4-甲酰胺、4-哌啶甲醇或哌啶酮。
[0696] 实施例20-23
[0697] 实施例20-23的产物按照与实施例1相同的程序制备，其使用制备例2制备的4-丁基-6-氯-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺，以及哌啶、2-乙基哌啶、2-哌啶乙醇或吗啉。
[0698] 实施例24
[0699] 将制备例3制备的2-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)-哌啶-2-基]乙醇(20mg,0.07mmol)和4-氯-3-硝基苯胺(20mg,0.17mmol)于正丁醇(1ml)中的溶液，在搅拌下回流过夜。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=4/1)纯化，从而产生6.2mg浅黄色固体的产物。
[0700] 实施例25
[0701] 浅黄色固体的产物按照与实施例24相同的程序制备，其使用制备例3制备的2-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)-哌啶-2-基]乙醇和3-(甲硫基)苯胺。
[0702] 实施例26-31
[0703] 实施例26-31的产物按照与实施例1相同的程序制备，其使用制备例1制备的4-氯-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺，以及2,6-二甲基吗啉、8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇、3-乙酰胺基哌啶、1,3-二-4-哌啶基丙烷、3-(苄氧基)哌啶或3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷。
[0704] 实施例32
[0705] 将制备例5制备的2-氯-4-(哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶(15mg,0.06mmol)和5-氨基吲哚(20mg,0.15mmol)于正丁醇(1ml)中的混合物，在搅拌下回流过夜。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=50/1)纯化，从而产生5.3mg浅黄色固体的产物。
[0706] 实施例33-47
[0707] 实施例33-47的产物按照与实施例32相同的程序制备，其使用制备例5制备的2-氯-4-(哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶，以及3-氯-4-甲基苯胺、6-氨基喹啉、3-(三氟甲基)苯胺、2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺、3-(甲硫基)苯胺、5-甲氧基-2-甲基苯胺、5-氯-2-甲基苯胺、4-氟-3-硝基苯胺、4-甲氧基苯胺、3-甲氧基苯胺、3-氯苯胺、
3-硝基苯胺、4-氯-3-硝基苯胺、3-氨基苄腈或4-甲基-3-硝基苯胺。
[0708] 实施例48
[0709] 将制备例10制备的4-氯-N-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶-2-胺(30mg,0.13mmol)、1-乙基哌嗪(28.8mg,0.25mmol)和二异丙基乙胺(65.7μl,0.38mmol)于四氢呋喃(1ml)中的溶液，于75℃搅拌6h。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=50/1)纯化，从而产生50.1mg白色固体的产物。
[0710] 实施例49-60
[0711] 实施例49-60的产物按照与实施例48相同的程序制备，其使用制备例10制备的4-氯-N-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶-2-胺，以及1-(4-甲氧基苯基)哌嗪、1-(4-氟苯基)哌嗪、吗啉、4-哌啶酮盐酸盐、哌啶、氮杂环丁烷盐酸盐、3-羟基哌啶盐酸盐、4-羟基哌啶、
2-甲基哌啶、3-甲基哌啶、顺式-3,5-二甲基哌啶或六亚甲基亚胺。
[0712] 实施例61
[0713] 制备例10制备的4-氯-N-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶-2-胺(30mg,0.13mmol)、2-乙基哌啶(28.5mg,0.25mmol)和二异丙基乙胺(65.7μl,0.38mmol)于异丙醇(1ml)中的混合物，于微波反应器(300W)中反应2h。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=4/1)纯化，从而产生30.1mg无色液体状产物。
[0714] 实施例62-72
[0715] 实施例62-72的产物按照与实施例61相同的程序制备，其使用制备例10制备的4-氯-N-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶-2-胺，以及顺式-2,6-二甲基哌啶、4-苯基哌啶、哌嗪水合物、1-甲基哌嗪、2,5-二甲基哌嗪、2,6-二甲基哌嗪、十氢喹啉、十氢异喹啉、1,2,3,6-四氢吡啶、2-哌啶乙醇或2-哌啶甲醇。
[0716] 实施例73和74
[0717] 实施例73和74的产物按照与实施例61相同的程序制备，其使用制备例6制备的N-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-胺，以及十氢喹啉或2-哌啶乙醇。
[0718] 实施例75
[0719] 将实施例74制备的2-{1-[2-(1H-吲哚-6-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇(20mg,0.05mmol)溶解于乙酸乙酯(1ml)，然后向其中加入氯化氢气体。所述反应混合物于室温下搅拌1h，然后过滤，从而产生8mg白色固体的产物。
[0720] 实施例76-78
[0721] 实施例76-78的产物按照与实施例61相同的程序制备，其使用制备例6制备的N-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-胺，以及哌啶、吗啉或2-乙基哌啶。
[0722] 实施例79
[0723] 将制备例11制备的4-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吗啉(550mg,2.28mmol)和6-氨基吲哚(300mg,2.28mmol)于正丁醇(2.3ml)中的溶液，在搅拌下回流1h，然后冷却至室温。乙酸乙酯加入至所述反应混合物。通过过滤收集所得沉淀物，然后用乙酸乙酯洗涤，从而产生760mg白色固体的产物。
[0724] 实施例80和81
[0725] 实施例80和81的产物按照与实施例61相同的程序制备，其使用制备例4制备的3-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈，以及(R)-3-乙基吗啉或(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
[0726] 实施例82
[0727] 于0℃将氯化氢气体用1min加入至实施例81制备的(R)-4-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg,0.05mmol)于乙酸乙酯(3ml)中的溶液。所述反应混合物于室温下搅拌2h，然后过滤，从而产生19.3mg白色固体的产物。
[0728] 实施例83
[0729] 将制备例11制备的4-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吗啉(20mg,0.08mmol)和3-硝基苯胺(12.6mg,0.09mmol)于正丁醇(0.5ml)中的溶液，于微波反应器(450W)中反应
40min。所述反应混合物冷却至室温。通过过滤收集所得沉淀物，然后用乙酸乙酯洗涤，从而产生22.1mg黄色固体的产物。
[0730] 实施例84-94
[0731] 实施例84-94的产物按照与实施例79相同的程序制备，其使用制备例11制备的4-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吗啉，以及4-氟-3-硝基苯胺、4-氯-3-硝基苯胺、3-甲氧基苯胺、4-甲氧基苯胺、3-(甲硫基)苯胺、3-氯苯胺、2-氯-4-氨基甲苯、3-(三氟甲基)苯胺、5-氨基吲哚、5-氨基-2-(三氟甲基)苯并咪唑或6-氨基喹啉。
[0732] 实施例95
[0733] 将制备例11制备的4-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吗啉(20mg,0.08mmol)和3-氨基苄腈(12.6mg,0.09mmol)于正丁醇(0.5ml)中的溶液，于微波反应器(450W)反应40min。述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=50/1)纯化，从而产生20.1mg白色固体的产物。
[0734] 实施例96
[0735] 将制备例11制备的4-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吗啉(25mg,0.1mmol)、5-甲氧基-2-甲基苯胺(14.1mg,0.103mmol)、乙酸钯(1.2mg,0.005mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(3mg,0.005mmol)、碳酸铯(67.0mg,0.21mmol)和1,4-二噁烷(0.5ml)的混合物，于微波反应器(600W)中反应30min。所述反应混合物冷却至室温，然后向其中加入水。用二氯甲烷提取所述反应混合物。将所得有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将所述滤液于减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=50/1)纯化，从而产生19mg白色固体的产物。
[0736] 实施例97和98
[0737] 实施例97和98的产物按照与实施例96相同的程序制备，其使用制备例11制备的4-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吗啉，以及5-氯-2-甲基苯胺或3-氨基喹啉。
[0738] 实施例99-111
[0739] 实施例99-111的产物按照与实施例95相同的程序制备，其使用制备例14制备的2-氯-4-(2-乙基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶，以及3-硝基苯胺、4-氟-3-硝基苯胺、4-氯-3-硝基苯胺、3-茴香胺、4-茴香胺、3-(甲硫基)苯胺、3-氯苯胺、2-氯-4-氨基甲苯、3-(三氟甲基)苯胺、5-氨基吲哚、5-氨基-2-(三氟甲基)苯并咪唑、6-氨基喹啉或
3-氨基苄腈。
[0740] 实施例112-114
[0741] 实施例112-114的产物按照与实施例96相同的程序制备，其使用制备例14制备的2-氯-4-(2-乙基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶，以及5-甲氧基-2-甲基苯胺、5-氯-2-甲基苯胺或3-氨基喹啉。
[0742] 实施例115
[0743] 将实施例101制备的N-(4-氯-3-硝基苯基)-4-(2-乙基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺(20mg,0.05mmol)溶解于乙酸乙酯(1ml)，然向其中加入氯化氢气体。所述反应混合物于室温下搅拌1h，然后过滤，从而产生15.5mg白色固体的产物。
[0744] 实施例116
[0745] 白色固体的产物按照与实施例115相同的程序制备，其使用实施例111制备的3-[4-(2-乙基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈。
[0746] 实施例117-130
[0747] 实施例117-130的产物按照与实施例95相同的程序制备，其使用制备例15制备的(R)-4-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，以及4-氯-3-硝基苯胺、6-氨基吲哚、3-(三氟甲基)苯胺、3-硝基苯胺、4-氟-3-硝基苯胺、4-甲基-3-硝基苯胺、4-氟苯-1,3-二胺、2-(三氟甲基)苯-1,4-二胺、5-氨基-2-氟苄腈、5-氨基-2-甲基苄腈、2,5-二氨基苄腈、2-硝基苯-1,4-二胺、3,5-二氨基苄腈或3-氨基苯甲酰胺。
[0748] 实施例131
[0749] 将制备例3制备的2-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-2-基]乙醇(35mg,0.12mmol)、3-氨基苄腈(18mg,0.15mmol)和正丁醇(1ml)的混合物，在搅拌下回流过夜。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=20/1)纯化，从而产生43.7mg浅黄色固体的产物。
[0750] 实施例132
[0751] <步骤1>2-{1-[2-(4-氯-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇
[0752] 白色固体形式的标题化合物(150mg)按照与实施例131相同的程序制备，其使用制备例3制备的2-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)-哌啶-2-基]乙醇和4-氯-3-硝基苯胺。
[0753] <步骤2>2-{1-[2-(4-氯-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇盐酸盐
[0754] 白色固体形式的标题化合物按照与实施例115相同的程序制备，其使用步骤1制备的2-{1-[2-(4-氯-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇。
[0755] 实施例133
[0756] 浅黄色固体的产物按照与实施例132相同的程序制备，其使用2-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-2-基]乙醇和制备例3制备的3-(甲硫基)苯胺。
[0757] 实施例134-147
[0758] 实施例134-147的产物按照与实施例131相同的程序制备，其使用制备例3制备的2-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-2-基]乙醇，以及制备例21制备的1-乙基-1H-吲哚-6-胺、5-氨基吲哚、5-氨基-2-(三氟甲基)苯并咪唑、4-甲氧基苯胺、3-甲氧基苯胺、5-甲氧基-2-甲基苯胺、4-氨基-2-氯甲苯、3-硝基苯胺、4-氟-3-硝基苯胺、制备例22制备的2,3-二甲基苯并呋喃-5-胺、6-氨基喹啉、3-氯苯胺、7-氨基-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮或3-(三氟甲基)苯胺。
[0759] 实施例148
[0760] 将3-氨基喹啉(22mg,0.15mmol)加入至制备例3制备的2-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-2-基]乙醇(35mg,0.12mmol)、乙酸钯(0.5mg,2mol%)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(2.1mg,3mol%)、碳酸铯(78mg,0.24mmol)和无水1,4-二噁烷(1ml)的混合物中。将所述反应混合物于微波反应器(600W)搅拌1h，然后冷却至室温。将所述反应混合物悬浮于二氯甲烷中，然后通过硅藻土垫过滤。将所得滤液于减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=20/1)纯化，从而产生45.5mg浅黄色固体的产物。
[0761] 实施例149
[0762] 白色固体的产物按照与实施例115相同的程序制备，其使用实施例131制备的3-{4-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈。
[0763] 实施例150-152
[0764] 实施例150-152的产物按照与实施例132相同的程序制备，其使用制备例20制备的(S)-1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨甲酸叔丁酯，以及5-氨基-2-甲基苄腈、3-硝基苯胺或3-氨基苄腈。
[0765] 实施例153
[0766] 将(R)-(-)-3-氨基哌啶二盐酸盐(18mg,0.1mmol)、碳酸氢钠(42mg,0.5mmol)和分子筛(1g)加入至制备例7制备的5-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈(30mg,0.1mmol)于乙醇中的溶液。所述反应混合物于130℃搅拌过夜。所述反应混合物冷却至室温，然后过滤以去除不溶性物质。将所得滤液于减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷=1/10)纯化，从而产生19.2mg浅黄色固体的产物。
[0767] 实施例154
[0768] <步骤1>(S)-5-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基吡啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈[0769] 白色固体形式的标题化合物按照与实施例153相同的程序制备，其使用制备例7制备的5-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈和(S)-(-)-3-氨基哌啶。
[0770] <步骤2>(S)-5-{4-[3-(丁基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈
[0771] 将 丁 醛(6.5mg,0.09mmol)加 入 至 步 骤1制 备 的(S)-5-[4-(3- 氨 基 哌啶-1-基)-6-丙基吡啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈(24.5mg,0.07mmol)于甲醇(1ml)中的溶液。所述反应混合物于室温下搅拌30min，然后向其中加入氰基硼氢化钠(6.84mg,0.11mmol)。所述反应混合物于室温下搅拌过夜，然后向其中加入1N盐酸溶液。
将所述反应混合物搅拌30min，用1N氢氧化钠溶液中和，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲醇=20/1)纯化，从而产生10.2mg浅黄色固体的产物。
[0772] 实施例155-164
[0773] 实施例155-164的产物按照与实施例154的步骤2相同的程序制备，其使用实施例154的步骤1制备的(S)-5-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基吡啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈，以及戊醛、异丁醛、3-甲基丁醛、特戊醛、吡咯-2-甲醛、2-噻吩甲醛、4,5-二甲基-2-呋喃甲醛、3-(甲硫基)丙醛、环丙烷甲醛或4-羟基苯甲醛。
[0774] 实施例165和166
[0775] 实施例165和166的浅黄色固体形式产物按照与实施例154的步骤2相同的程序制备，其使用实施例154的步骤1制备的(S)-5-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基吡啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈，以及乙醛或环丙烷甲醛。
[0776] 实施例167
[0777] 浅黄色固体的产物按照与实施例154的步骤2相同的程序制备，其使用实施例153制备的(R)-5-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基吡啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈和环丙烷甲醛。
[0778] 实施例168
[0779] 将制备例9制备的4-氯-6-乙基-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(20mg,0.08mmol)和哌啶(9.4μl,0.10mmol)于异丙醇(0.5ml)中的溶液，于100℃搅拌过夜。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=40/1)纯化，从而产生6.2浅黄色油状的产物。
[0780] 实施例169-172
[0781] 实施例169-172的产物按照与实施例168相同的程序制备，其使用制备例9制备的4-氯-6-乙基-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺，以及十氢喹啉、2-乙基哌啶、2-哌啶乙醇或吗啉。
[0782] 实施例173
[0783] 所述产物按照与实施例115相同的程序制备，其使用实施例76制备的N-[4-(哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-胺。
[0784] 实施例174-179
[0785] 实施例174-179的产物按照与实施例131相同的程序制备，其使用制备例3制备的2-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-2-基]乙醇，以及4-甲基-3-硝基苯胺、2-(三氟甲基)-1,4-苯二胺、2-硝基-1,4-苯二胺、5-氨基-2-甲基苄腈、5-氨基-2-氟苄腈或制备例16制备的2,5-二氨基苄腈。
[0786] 实施例180
[0787] 将实施例174制备的2-{1-[2-(4-甲基-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇(17mg,0.04mmol)钯/炭(10mg,10wt%)和甲醇(2ml)的混合物，在氢气氛下于室温搅拌1h。所述反应混合物通过硅藻土垫过滤。将所述滤液于减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=70/1)纯化，从而产生4.2mg浅黄色固体的产物。
[0788] 实施例181
[0789] 浅黄色固体的产物按照与实施例180相同的程序制备，其使用实施例142制备的2-{1-[2-(4-氟-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇。
[0790] 实施例182
[0791] 浅黄色固体的产物按照与实施例180相同的程序制备，其使用实施例24制备的2-{1-[2-(4-氯-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇。
[0792] 实施例183
[0793] <步骤1>1-(6-{4-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}二氢吲哚-1-基)乙酮
[0794] 浅黄色油状形式的标题化合物按照与实施例131相同的程序制备，其使用制备例3制备的2-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-2-基]乙醇，以及1-乙酰基-6-氨基二氢吲哚。所述产物不经进一步纯化而用于随后的步骤。(收率：77%)。
[0795] <步骤2>2-{1-[2-(二氢吲哚-6-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-2-基}乙醇
[0796] 将步骤1制备的1-(6-{4-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}二氢吲哚-1-基)乙酮(35.8mg,0.12mmol)和10%盐酸溶液(1.5ml)混合物，在搅拌下回流2h。所述反应混合物冷却至室温，用2N氢氧化钠溶液控制在pH5，然后用二氯甲烷提取。将所得有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=30/1)纯化，从而产生11.4mg无色固体形式的标题化合物。
[0797] 实施例184和185
[0798] 实施例184和185的产物按照与实施例131相同的程序制备，其使用制备例17制备的(S)-2-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-2-基]乙醇，以及4-氯-3-硝基苯胺或2-硝基-1,4-苯二胺。
[0799] 实施例186
[0800] 浅黄色固体的产物按照与实施例131相同的程序制备，其使用制备例18制备的(R)-2-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-2-基]乙醇和2-硝基-1,4-苯二胺。
[0801] 实施例187
[0802] 将制备例19制备的1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)十氢喹啉(25.6mg,0.09mmol)和3-氨基苄腈(12.3mg,0.10mmol)于正丁醇(1ml)中的溶液，于120℃搅拌过夜。所述反应混合物于减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=70/1)纯化，从而产生10.8mg浅黄色油状的产物。
[0803] 实施例188-202
[0804] 实施例188-202的产物按照与实施例187相同的程序制备，其使用制备例19制备的1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)十氢喹啉，以及3-硝基苯胺、4-氟-3-硝基苯胺、4-氯-3-硝基苯胺、3-甲氧基苯胺、5-甲氧基-2-甲基苯胺、4-甲氧基苯胺、3-(三氟甲基)苯胺、3-氯苯胺、5-氯-2-甲基苯胺、2-氯-4-氨基甲苯、3-(甲硫基)苯胺、5-氨基吲哚、
5-氨基-2-(三氟甲基)苯并咪唑、6-氨基喹啉或7-氨基-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮。
[0805] 实施例203
[0806] 将制备例19制备的1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)十氢喹啉(25mg,0.09mmol)、乙酸钯(0.38mg,0.002mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9.9-二甲基氧杂蒽(1.48mg,0.003mmol)、碳酸铯(55mg,0.17mmol)、3-氨基喹啉(12.3mg,0.09mmol)和1,4-二噁烷(0.4ml)的混合物，于微波反应器(600W)中搅拌2h。所述反应混合物于减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=30/1)纯化，从而产生2mg白色固体的产物。
[0807] 实施例204
[0808] 浅红色固体形式的所述化合物按照与实施例115相同的程序制备，其使用实施例73制备的N-[4-(八氢喹啉-1(2H)-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-胺。
[0809] 实施例205-219
[0810] 实施例205-219的产物按照与实施例154的步骤2相同的程序制备，其使用实施例153制备的(R)-5-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈，以及乙醛、丙醛、丁醛、戊醛、异丁醛、异戊醛、特戊醛、丙酮、吡咯-2-甲醛、2-噻吩甲醛、4,5-二甲基-2-呋喃甲醛、3-(甲硫基)丙醛、环丙烷甲醛、环戊烷甲醛或4-羟基苯甲醛。
[0811] 实施例220
[0812] 将乙酰氯(31μl,0.44mmol)和三乙胺(100μl,0.73mmol)加入至实施例153制备的(R)-5-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈
(100mg,0.29mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液。所述反应混合物于室温下搅拌18h，然后用二氯甲烷(5ml)稀释。将水加入至所述反应混合物。分离的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/1)纯化，然后溶解于乙酸乙酯(2ml)。所得溶液用氯化氢气体饱和，然后过滤，从而产生56mg白色固体产物。
[0813] 实施例221
[0814] 将 (R)-(-)-3- 氨 基 哌 啶 二 盐 酸 盐 (190mg,1.10mmol)、碳 酸 氢 钠(461.1mg,5.50mmol)和分子筛(1g)加入至制备例4制备的3-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈(299.4mg,1.10mmol)于乙醇(5.5ml)中的溶液。将所述反应混合物于130℃搅拌过夜。所述反应混合物冷却至室温，然后过滤以去除不溶性物质。将所述滤液于减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷=1/10)纯化，从而产生334mg浅黄色油状的产物。将所述产物(84mg)溶解于乙酸乙酯(2ml)。所得溶液用氯化氢气体饱和，然后过滤，从而产生90.7mg白色固体的产物。
[0815] 实施例222
[0816] 白色固体的产物按照与实施例221相同的程序制备，其使用制备例8制备的5-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-氟苄腈，以及(R)-(-)-3-氨基哌啶二盐酸盐。
[0817] 实施例223
[0818] (R)-3-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈(120mg,0.36mmol)[用饱和碳酸氢钠水溶液处理实施例221制备的(R)-3-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈二盐酸盐而获得的]溶解于甲醇(5ml)。将丙醛(25.6μl,0.36mmol)加入至所述溶液，然后将其于室温下搅拌1h。氰基硼氢化钠(151mg,0.72mmol)加入至所述反应混合物，然后于室温下搅拌过夜。将1N盐酸溶液加入至所述反应混合物，然后搅拌30min。用1N氢氧化钠溶液中和所述反应混合物，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲醇=10/1)纯化，从而产生13.6mg无色油状的产物。
[0819] 实施例224
[0820] 无色油状的产物按照与实施例223相同的程序制备，其使用环丙烷甲醛和(R)-3-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈[用饱和碳酸氢钠水溶液处理实施例221制备的(R)-3-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈二盐酸盐而获得的]。将所得产物溶解于乙酸乙酯(2ml)。所述溶液用氯化氢气体饱和，然后过滤，从而产生白色固体形式的产物。
[0821] 实施例225
[0822] 无色油状的产物按照与实施例223相同的程序制备，其使用丙醛和(R)-5-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-氟苄腈[用饱和碳酸氢钠水溶液处理实施例222制备的(R)-5-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-氟苄腈二盐酸盐而获得]。
[0823] 实施例226
[0824] 白色固体的产物按照与实施例224相同的程序制备，其使用环丙烷甲醛和(R)-5-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-氟苄腈[用饱和碳酸氢钠水溶液处理实施例222制备的(R)-5-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-氟苄腈二盐酸盐而获得的]。
[0825] 实施例227
[0826] 将制备例23制备的(R)-1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-基(环丙基甲基)氨甲酸叔丁酯(36.4mg,0.09mmol)和4-氟苯-1,3-二胺(13.5mg,0.11mmol)于正丁醇(0.5ml)中的溶液，于120℃搅拌2天。所述反应混合物于减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=10/1)纯化，从而产生9.9mg浅黄色油状的产物。
[0827] 实施例228-231
[0828] 实施例228-231无色油状的产物按照与实施例227相同的程序制备，其使用制备例23制备的(R)-1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-基(环丙基乙基)氨甲酸叔丁酯，以及2-硝基苯-1,4-二胺、3,5-二氨基苄腈、2-(三氟甲基)苯-1,4-二胺或5-(三氟甲基)苯-1,3-二胺。
[0829] 实施例232
[0830] 将制备例24制备的(R)-N-[1-(6-丁基-2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基]乙酰胺(165mg,0.53mmol)和2-硝基-1,4-苯二胺(90mg,0.58mmol)于正丁醇(2ml)中的溶液，于130℃搅拌2h。所述反应混合物冷却至室温，然后向其中加入二氯甲烷(3ml)。所述反应混合物于室温下搅拌1h，然后过滤。所得固体在真空下干燥，从而产生120mg浅黄色固体的产物。
[0831] 实施例233-243
[0832] 实施例233-243的产物按照与实施例232相同的程序制备，其使用制备例24制备的(R)-N-[1-(6-丁基-2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基]乙酰胺，以及4-甲基-3-硝基苯胺、4-氟-3-硝基苯胺、4-氯-3-硝基苯胺、3,5-二氨基苄腈、5-(三氟甲基)苯-1,3-二胺、
2-(三氟甲基)苯-1,4-二胺、4-氟-3-三氟甲基苯胺、5-氨基-2-氟苄腈、4-氟-1,3-苯二胺、4-氯-1,3-苯二胺或制备例16制备的2,5-二氨基苄腈。
[0833] 实施例244
[0834] 将制备例25制备的(R)-N-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-基]-2-羟基乙酰胺(22mg,0.07mmol)和5-氨基-2-甲基苄腈(10.6mg,0.08mmol)于正丁醇(0.5ml)中的混合物，于微波反应器(600W)中搅拌1h。所述反应混合物于减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=20/1)纯化，从而产生7.5mg黄色油状的产物。
[0835] 实施例245-254
[0836] 实施例245-254的产物按照与实施例244相同的程序制备，其使用制备例25制备的(R)-N-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-基]-2-羟基乙酰胺，以及3-氨基苄腈、5-氨基-2-氟苄腈、5-(三氟甲基)苯-1,3-二胺、2-(三氟甲基)苯-1,4-二胺、4-氟-3-三氟甲基苯胺、4-氟-1,3-苯二胺、4-氯-1,3-苯二胺、2,4-二氨基甲苯、2-氯-4-氨基甲苯或4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺。
[0837] 实施例255
[0838] 将制备例25制备的(R)-N-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-基]-2-羟基乙酰胺(20mg,0.06mmol)和3,5-二氨基苄腈(10.2mg,0.08mmol)于正丁醇(0.5ml)中的混合物，于微波反应器(600W)中搅拌1h。所述反应混合物冷却至室温，然后向其中加入乙酸乙酯(2ml)。所述反应混合物于室温下搅拌1h，然后过滤。所得固体在真空下干燥，从而产生3.9mg浅黄色固体的产物。
[0839] 实施例256
[0840] 将制备例26制备的(R)-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-基]氨甲酸叔丁酯(82mg,0.23mmol)和5-(三氟甲基)苯-1,3-二胺(44mg,0.25mmol)于正丁醇(1ml)中的溶液，于130℃搅拌3h。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=20/1)纯化，然后溶解于乙酸乙酯/甲醇(1ml/1ml)。所得溶液用氯化氢气体饱和，然后过滤，从而产生55.5mg白色固体的产物。
[0841] 实施例257-266
[0842] 实施例257-266的产物按照与实施例256相同的程序制备，其使用制备例26制备的(R)-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-基]氨甲酸叔丁酯，以及2-(三氟甲基)苯-1,4-二胺、3-氟-4-甲基苯胺、4-氟-1,3-苯二胺、3,5-二氨基苄腈、制备例16制备的2,5-二氨基苄腈、4-氯-1,3-苯二胺、4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺、6-氨基吲哚、4-甲基-3-硝基苯胺或2-硝基苯-1,4-二胺。
[0843] 实施例267
[0844] 将实施例217制备的(R)-5-{4-[3-(环丙基甲基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈(20mg,0.05mmol)溶解于乙酸乙酯(1ml)，然后向其中加入氯化氢气体。所述反应混合物于室温下搅拌1h，然后过滤，从而产生14mg白色固体的产物。
[0845] 实施例268
[0846] 白色固体的产物按照与实施例220相同的程序制备，其使用实施例222制备的(R)-5-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-氟苄腈二盐酸盐。
[0847] 实施例269
[0848] 白色固体的产物按照与实施例154的步骤2相同的程序制备，其使用实施例153制备的(R)-5-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈和乙醛。
[0849] 实施例270
[0850] 所述反应按照与实施例154步骤2相同的程序进行，其使用实施例222制备的(R)-5-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-氟苄腈二盐酸盐和乙醛。所得中间产物用氯化氢气体处理，从而产生白色固体形式的产物。
[0851] 实施例271
[0852] 白色固体的产物按照与实施例154步骤2相同的程序制备，其使用实施例222制备的(R)-5-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-氟苄腈二盐酸盐和乙醛。
[0853] 实施例272
[0854] <步骤1>(R)-3-{[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丁基嘧啶-2-基]氨基}苄腈
[0855] 白色固体形式的标题化合物按照与实施例153相同的程序制备，其使用制备例12制备的3-(4-丁基-6-氯嘧啶-2-基氨基)苄腈。
[0856] <步骤2>(R)-N-{1-[6-丁 基-2-(3-氰 基苯 基氨基 )-嘧啶-4-基]- 哌啶-3-基}-乙酰胺盐酸盐
[0857] 白色固体形式的标题化合物按照与实施例220相同的程序制备，其使用步骤1制备的(R)-3-{[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丁基嘧啶-2-基]氨基}苄腈。
[0858] 实施例273
[0859] 将制备例31制备的(R)-N-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-基]乙酰胺(60mg,0.2mmol)和3-氨基苄腈(28mg,0.24mmol)于正丁醇(1ml)中的混合物，在搅拌下回流过夜。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/1)纯化，然后溶解于乙酸乙酯。将氯化氢气体加入至所述溶液，所得沉淀物通过过滤收集，从而产生68.8mg浅黄色固体的产物。
[0860] 实施例274-279
[0861] 实施例274-279的产物按照与实施例273相同的程序制备，其使用制备例31制备的(R)-N-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-基]乙酰胺，以及3,5-二氨基苄腈、2-硝基-1,4-苯二胺、4-氟-1,3-二氨基苯、5-氨基-2-氟三氟甲苯、5-(三氟甲基)-1,3-苯二胺或2-(三氟甲基)-1,4-苯二胺。
[0862] 实施例280
[0863] 白色固体形式的的产物按照与实施例267相同的程序制备，其使用实施例205制备的(R)-5-{4-[3-(乙基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈。
[0864] 实施例281
[0865] 浅黄色固体形式的的产物按照与实施例267相同的程序制备，其使用实施例271(R)-5-[4-(3-乙基氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-氟苄腈。
[0866] 实施例282
[0867] 将制备例28制备的(R)-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-基](甲基)氨甲酸叔丁酯(50mg,0.14mmol)和5-氨基-2-氟苄腈(23mg,0.17mmol)于正丁醇(1ml)中的溶液，在搅拌下回流过夜。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/1→二氯甲烷/甲醇=10/1)纯化，然后溶解于甲醇。将氯化氢气体加入至所述溶液中。所述反应混合物于室温下搅拌5h，然后过滤，从而产生23mg浅黄色固体的产物。
[0868] 实施例283-287
[0869] 实施例283-287的产物按照与实施例282相同的程序制备，其使用制备例28制备的(R)-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-基](甲基)氨甲酸叔丁酯，以及5-氨基-2-甲基苄腈、5-(三氟甲基)-1,3-苯二胺、2-(三氟甲基)-1,4-苯二胺、3,5-二氨基苄腈或4-氟-3-(三氟甲基)苯胺。
[0870] 实施例288
[0871] 将制备例30制备的(R)-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-基](乙基)氨甲酸叔丁酯(85mg,0.22mmol)和2-硝基-1,4-苯二胺(41mg,0.27mmol)于正丁醇(1ml)中溶液，在搅拌下回流过夜。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/1→二氯甲烷/甲醇=10/1)纯化，然后溶解于甲醇。将氯化氢气体加入至所述溶液中。所述反应混合物于室温下搅拌5h，然后过滤，从而产生
104mg浅红色固体形式的产物。
[0872] 实施例289-292
[0873] 实施例289-292的产物按照与实施例288相同的程序制备，其使用制备例30制备的(R)-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-基](乙基)氨甲酸叔丁酯，以及4-氟-1,3-二氨基苯、5-(三氟甲基)-1,3-苯二胺、2-(三氟甲基)-1,4-苯二胺或3,5-二氨基苄腈。
[0874] 实施例293
[0875] 所述产物按照与实施例153相同的程序制备，其使用制备例13制备的5-(4-丁基-6-氯嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈和(R)-(-)-3-氨基哌啶二盐酸盐。
[0876] 实施例294
[0877] <步骤1>5-[(4-丁基-6-氯嘧啶-2-基)氨基]-2-氟苄腈
[0878] 浅黄色固体形式的标题化合物按照与制备例12的步骤2和3相同的程序制备，其使用制备例12的步骤1制备的6-丁基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮和5-氨基-2-氟苄腈。
[0879] <步骤2>(R)-5-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丁基嘧啶-2-基氨基]-2-氟苄腈[0880] 标题化合物按照与实施例153相同的程序制备，其使用步骤1制备的5-[(4-丁基-6-氯嘧啶-2-基)氨基]-2-氟苄腈和(R)-(-)-3-氨基哌啶二盐酸盐。
[0881] 实施例295
[0882] 所述产物按照与实施例220相同的程序制备，其使用实施例293制备的(R)-5-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丁基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈。
[0883] 实施例296
[0884] <步骤1>(S)-5-{[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]氨基}-2-甲基苄腈
[0885] 浅黄色油状形式的标题化合物按照与实施例153相同的程序制备，其使用制备例7制备的5-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈和(S)-(+)-3-氨基哌啶二盐酸盐。
[0886] <步骤2>(S)-5-[4-(3-乙基氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈
[0887] 浅黄色固体形式的标题化合物按照与实施例154的步骤2相同的程序制备，其使用步骤1制备的(S)-5-{[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]氨基}-2-甲基苄腈和乙醛。
[0888] <步骤3>(S)-5-[4-(3-乙基氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈二盐酸盐
[0889] 白色固体形式的标题化合物按照与实施例267相同的程序制备，其使用步骤2制备的(S)-5-[4-(3-乙基氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈。
[0890] 实施例297
[0891] <步骤1>5-{[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]氨基}-2-甲基苄腈[0892] 浅黄色油状形式的标题化合物按照与实施例153相同的程序制备，其使用制备例7制备的5-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈和3-氨基哌啶二盐酸盐。
[0893] <步骤2>5-[4-(3-乙基氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈[0894] 浅黄色固体形式的标题化合物按照与实施例154的步骤2相同的程序制备，其使用步骤1制备的5-{[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]氨基}-2-甲基苄腈和乙醛。
[0895] <步骤3>5-[4-(3-乙基氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈二盐酸盐
[0896] 白色固体形式的标题化合物按照与实施例267相同的程序制备，其使用步骤2制备的5-[4-(3-乙基氨基哌啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈。
[0897] 实施例298
[0898] <步骤1>N-{1-[6-丁基-2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)嘧啶-4-基]哌啶-3-基}乙酰胺
[0899] 浅黄色油状形式的标题化合物按照与实施例153相同的程序制备，其使用制备例13制备的5-(4-丁基-6-氯嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈和3-乙酰胺基哌啶。
[0900] <步骤2>N-{1-[6-丁基-2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)嘧啶-4-基]哌啶-3-基}乙酰胺盐酸盐
[0901] 浅黄色固体形式的标题化合物按照与实施例267相同的程序制备，其使用步骤1制备的N-{1-[6-丁基-2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)嘧啶-4-基]哌啶-3-基}乙酰胺。
[0902] 实施例299-305
[0903] 实施例299-305的产物按照与实施例154的步骤2相同的程序制备，其使用实施例293制备的(R)-5-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丁基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈，以及乙醛、丁醛、戊醛、异丁醛、异戊醛、特戊醛或3-(甲硫基)丙醛。
[0904] 实施例306-310
[0905] 实施例306-310的产物按照与实施例282相同的程序制备，其使用制备例28制备的(R)-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)哌啶-3-基](甲基)氨甲酸叔丁酯，以及4-氟-1,3-二氨基苯、4-氯-1,3-二氨基苯、制备例16制备的2,5-二氨基苄腈、3-甲氧基-4-甲基苯胺或2,4-二氨基甲苯。
[0906] 实施例311
[0907] 将制备例29制备的(R)-[1-(6-丁基-2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基](甲基)氨甲酸叔丁酯(40mg,0.1mmol)、5-氨基-2-甲基苄腈(15.9mg,0.12mmol)于正丁醇(1ml)中的溶液，在搅拌下回流2h。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/1→二氯甲烷/甲醇=10/1)纯化，然后溶解于甲醇。将氯化氢气体加入至所述溶液中。所述反应混合物于室温下搅拌5h，然后过滤，从而产生
33.5mg浅黄色固体的产物。
[0908] 实施例312-320
[0909] 实施例312-320的产物按照与实施例311相同的程序制备，其使用制备例29制备的(R)-[1-(6-丁基-2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基](甲基)氨甲酸叔丁酯，以及5-氨基-2-氟苄腈、5-(三氟甲基)-1,3-苯二胺、2-(三氟甲基)-1,4-苯二胺、3,5-二氨基苄腈、制备例16制备的2,5-二氨基苄腈、4-氟-1,3-二氨基苯、3-甲氧基-4-甲基苯胺、2,4-二氨基甲苯或5-氨基-2-氟三氟甲苯。
[0910] 实施例321-326
[0911] 实施例321-326的产物按照与实施例282相同的程序制备，其使用制备例28制备的(R)-(1-[2-氯-6-丙基嘧啶-4-基]哌啶-3-基)(甲基)氨甲酸叔丁酯，以及2-硝基-1.4-苯二胺、3,4-二甲基苯胺、3-氟-4-甲基苯胺、4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺、2,4-二氨基苯甲醚或6-氨基吲唑。
[0912] 实施例327
[0913] 将钯/炭(25mg,10wt%)加入至实施例321制备的(R)-N1-{4-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-3-硝基苯-1,4-二胺二盐酸盐(20mg,0.04mmol)于甲醇(2ml)中的溶液。所述反应混合物于室温在氢气氛(30巴)下搅拌3h，然后通过硅藻土垫过滤。将所得滤液于减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=10/1)纯化，从而产生3.5mg浅黄色固体的产物。
[0914] 实施例328-334
[0915] 实施例328-334的产物按照与实施例282相同的程序制备，其使用制备例29制备的(R)-[1-(6-丁基-2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基](甲基)氨甲酸叔丁酯，以及2-硝基-1,4-苯二胺、3-氨基苄腈、3,4-二甲基苯胺、3-氟-4-甲基苯胺、4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺、2,4-二氨基苯甲醚或6-氨基吲唑。
[0916] 实施例335
[0917] 所述产物按照与实施例327相同的程序制备，其使用实施例328制备的1
(R)-N-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基}-3-硝基苯-1,4-二胺二盐酸盐。
[0918] 实施例336
[0919] 将制备例27制备的(R)-[1-(6-丁基-2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基]氨甲酸叔丁酯(40mg,0.11mmol)和3-硝基苯胺(16.6mg,0.12mmol)于正丁醇(1ml)中的溶液，在搅拌下回流2h，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/1→二氯甲烷/甲醇=10/1)纯化，然后溶解于甲醇(2ml)。所得溶液用氯化氢气体饱和。所述反应混合物于室温下搅拌5h，然后过滤。将所述滤液于减压下浓缩。乙酸乙酯(2ml)加入至所得残留物，然后搅拌。所述反应混合物过滤，从而产生35mg白色固体的产物。
[0920] 实施例337-353
[0921] 实施例337-353的产物，按照与实施例336相同的程序制备，其使用制备例27制备的(R)-[1-(6-丁基-2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基]氨甲酸叔丁酯，以及2-硝基-1,4-苯二胺、4-氟-3-硝基苯胺、4-甲基-3-硝基苯胺、2-(三氟甲基)-1,4-苯二胺、
5-(三氟甲基)-1,3-苯二胺、3,5-二氨基苄腈、4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺、3-氟-4-甲基苯胺、3-甲氧基-4-甲基苯胺、2,4-二氨基甲苯、3,4-二甲基苯胺、5-氨基-2-氟三氟甲苯、4-氟-1,3-二氨基苯、制备例16制备的2,5-二氨基苄腈、3-氨基苄腈、1,4-苯二胺或
4-氯-3-硝基苯胺。
[0922] 实施例354
[0923] 所述产物按照与实施例327相同的程序制备，其使用实施例337制备的1
(R)-N-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-6-丁基嘧啶-2-基]-3-硝基苯-1,4-二胺二盐酸盐。
[0924] 实施例1-354的化合物及其NMR谱数据显示于下述表1-1至1-37中。
[0925] 表1-1
[0926]
[0927]
[0928] 表1-2
[0929]
[0930]
[0931]
[0932] 表1-3
[0933]
[0934]
[0935]
[0936] 表1-4
[0937]
[0938]
[0939] 表1-5
[0940]
[0941]
[0942]
[0943] 表1-6
[0944]
[0945]
[0946] 表1-7
[0947]
[0948]
[0949] 表1-8
[0950]
[0951]
[0952]
[0953] 表1-9
[0954]
[0955]
[0956]
[0957] 表1-10
[0958]
[0959]
[0960]
[0961] 表1-11
[0962]
[0963]
[0964]
[0965] 表1-12
[0966]
[0967]
[0968]
[0969] 表1-13
[0970]
[0971]
[0972]
[0973] 表1-14
[0974]
[0975]
[0976]
[0977] 表1-15
[0978]
[0979]
[0980]
[0981] 表1-16
[0982]
[0983]
[0984]
[0985] 表1-17
[0986]
[0987]
[0988]
[0989] 表1-18
[0990]
[0991]
[0992]
[0993] 表1-19
[0994]
[0995]
[0996]
[0997] 表1-20
[0998]
[0999]
[1000]
[1001] 表1-21
[1002]
[1003]
[1004]
[1005] 表1-22
[1006]
[1007]
[1008]
[1009] 表1-23
[1010]
[1011]
[1012]
[1013] 表1-24
[1014]
[1015]
[1016]
[1017]
[1018] 表1-25
[1019]
[1020]
[1021]
[1022] 表1-26
[1023]
[1024]
[1025]
[1026] 表1-27
[1027]
[1028]
[1029]
[1030] 表1-28
[1031]
[1032]
[1033]
[1034] 表1-29
[1035]
[1036]
[1037]
[1038] 表1-30
[1039]
[1040]
[1041]
[1042] 表1-31
[1043]
[1044]
[1045]
[1046] 表1-32
[1047]
[1048]
[1049]
[1050] 表1-33
[1051]
[1052]
[1053]
[1054] 表1-34
[1055]
[1056]
[1057]
[1058]
[1059] 表1-35
[1060]
[1061]
[1062]
[1063] 表1-36
[1064]
[1065]
[1066]
[1067] 表1-37
[1068]
[1069]
[1070]
[1071] 实验例1：评估表达人5-HT4(a)的CHO-K1细胞中的激动活性
[1072] 作为稳定表达人5-HT4(a)的CHO-K1细胞，我们使用GeneBlAzer HTR4-CRE-bla CHO-K1细胞(Invitrogen Corp.)。于37℃和5%CO2的条件下将所述细胞培养于DMEM中，该DMEM添加有10%胎牛血清(FBS)、25mM HEPES(pH7.4)、600μg/ml潮霉素B、0.1mM非必需氨基酸、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素。每周转代培养3次，每次转代处于小于80%细胞汇合。在处理测试化合物前一天，用0.5%胰蛋白酶/EDTA收集所述细胞，然后5
用DMEM稀释为3.125x10细胞/ml，所述DMEM添加有1%FBS、25mM HEPES和0.1mM非必需
4
氨基酸。将32μl稀释的细胞加入至384-孔板(10细胞/孔)，然后孵育过夜。过夜培养后，将8μl含1%DMSO的培养基分别加入至无细胞的对照孔和无刺激的对照孔。8μl含
1%DMSO的各测试化合物稀释液(用上述培养基稀释100倍制备好的)分别加入至其余的孔中。在培养箱中培养5h，用按照厂商说明书(即,Invitrogen’s instruction)制备的底物溶液(8μl/孔)处理所述384-孔板的孔,然后在暗室中再培养2h。基于用β-内酰胺酶裂解产物的荧光值，评估对5-HT4受体的激动活性。使用荧光检测器(Genios Pro)于410nm波长激发后，我们在两个发射波长(第一波长：465nm,第二波长：535nm)测量荧光值。基于各孔在各个波长的荧光强度比率对数据进行分析。基于8种不同浓度的测试化合物的活性，使用“GraphPad Prism”程序通过非线性回归分析计算各EC50值。结果如下述表
2-1和2-2所示。
[1073] 表2-1
[1074]实施例 ECso(nM) 实施例 EC50(nM) 实施例 EC50(nM) 实施例 ECso(nM)
22 0.19 131 0.12 1.91 0.34 238 0.0083
24 0.026 136 0.35 198 0.4 239 0.017
25 0.073 138 0.46 200 0.18 240 0.012
40 0.26 140 0.28 203 0.14 241 0.014
45 0.27 141 0.15 205 0.008 242 0.0091
47 0.15 142 0.3 206 0.0087 243 0.0094
73 0.24 146 0.27 207 0.013 244 0.02
74 0.063 147 0.31 208 0.029 245 0.047
76 0.061 150 0.07 209 0.015 246 0.06
77 0.084 151 0.361 210 0.022 247 0.023
78 0.12 153 0.02 211 0.023 248 0.018
82 0.096 154 0.041 212 0.1 249 0.025
83 0.36 155 0.093 214 0.072 250 0.027
84 0.27 156 0.066 215 0.064 251 0.016
99 0.37 157 0.088 216 0.016 252 0.094
100 0.2 158 0.054 217 0.013 253 0.057
101 0.24 159 0.046 218 0.016 254 0.038
102 0.47 160 0.125 219 0.01 255 0.016
104 0.86 161 0.148 220 0.0082 256 0.012
109 0.32 162 0.043 221 0.122 257 0.042
111 0.091 163 0.088 222 0.056 259 0.084
112 0.37 164 0.075 223 0.045 260 0.0075
114 0.31 165 0.188 224 0.07 261 0.105
117 0.077 174 0.039 225 0.021 262 0.021
118 0.024 175 0.035 226 0.071 263 0.0072
119 0.156 176 0.018 227 0.017 264 0.328
120 0.073 177 0.049 228 0.0035 265 0.049
121 0.093 178 0.082 229 0.0041 266 0.0096
122 0.011 179 0.027 230 0.0046 267 0.088
123 0.121 180 0.153 231 0.0063 268 0.025
124 0.028 181 0.025 232 0.0037 269 0.016
125 0.051 182 0.022 233 0.009 270 0.148
126 0.013 187 0.24 234 0.015 271 0.026
127 0.053 188 0.43 235 0.012 272 0.011
128 0.0049 189 0.32 236 0.0088 273 0.046
129 0.0041 190 0.46 237 0.014 274 0.006
[1075] 表2-2
[1076]实施例 EC50(nM) 实施例 EC50(nM)
275 0.0034 313 0.005
276 0.018 314 0.0019
277 0.014 315 0.0012
278 0.01 316 0.0067
279 0.014 317 0.0066
282 0.073 318 0.025
283 0.0084 319 0.0047
284 0.0032 320 0.018
285 0.005 321 0.0031
286 0.0044 322 0.243
287 0.026 323 0.416
288 0.0046 324 0.0087
289 0.0065 328 0.0029
290 0.0041 329 0.054
291 0.0028 330 0.086
292 0.019 331 0.218
