一类2,5-二酮哌嗪衍生物及其制备方法和在制备抗海洋污损生物防除剂中的应用

摘要

本发明公开了一类2,5-二酮哌嗪衍生物及其制备方法和在制备抗海洋污损生物防除剂中的应用。2,5-二酮哌嗪衍生物，其结构如式（Ⅰ）下，其中R1，R2为芳香基团、烷烃基或烷烃基的取代同系物，R为甲基或丙烯基。2,5-二酮哌嗪衍生物对海洋生物在固体上的附着具有显著的抑制作用，能用于制备抗海洋污损生物的防除剂。其对水体环境的影响较小，不会通过食物链传递导致其在生物体中的富集，因而对环境友好，安全性高；同时化合物通过驱赶而不杀灭海洋生物来实现抑制污损生物在固体表面的附着，有利于海洋生态链的平衡。其推广应用潜力大，有望在各类海洋人工设施的污损生物防除中具有良好的应用前景。。

权利要求

1.一类2,5-二酮哌嗪衍生物，其结构如式(Ⅰ)下：

其中，R1，R2为芳香基团或烷烃基，R为甲基或丙烯基；

所述的芳香基团为苯基，卤素、烷基或甲氧基取代的苯基，萘基，或卤素、烷基或甲氧基取代的萘基；

所述的烷烃基为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。

2.一种权利要求1所述的2,5-二酮哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于，其合成过程如下：其合成步骤如下：

甘氨酸酐 在醋酸酐中回流，除去多余醋酸酐后，将得到固体产物将其再溶解在DMF中，与R1CHO在Cs2CO3的条件下室温反应，得到一边取代的2,5-二酮哌嗪衍生物 接着将得到的一边取代的2,5-二酮哌嗪衍生物溶解在DMF中，与卤代烃在无水K2CO3存在的条件下，室温反应，得到N保护的2,5-二酮哌嗪中间体 最后将N保护的2,5-二酮哌嗪中间体 溶解在DMF中，与R2CHO在Cs2CO3的条件下，室温反应，最终得到目标产物2,5-二酮哌嗪衍生物所述的R1CHO为芳香醛或脂肪醛；所述的卤代烃为碘甲烷，溴丙烯；所述的R2CHO为芳香醛或脂肪醛，即R1，R2为芳香基团或烷烃基，R为甲基或丙烯基；

所述的芳香基团为苯基，卤素、烷基或甲氧基取代的苯基，萘基，或，卤素、烷基或甲氧基取代的萘基；

所述的烷烃基为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在反应过程中，所使用的甘氨酸酐的质量与醋酸酐的体积比为1：5.0～10.0g/mL；所使用R1CHO与 的物质量之比为1：1.2～2.0，与Cs2CO3的物质量之比为1.0：1.2～2.0；所使用的 与卤代烃的物质量之比为1.0：1.1～1.5，与K2CO3的物质量之比为1.0：1.5～3.0；所使用的 与R2CHO的物质量之比为1.0：1.2～2.0，与Cs2CO3的物质量之比为1.0：

1.2～2.0。

4.权利要求1所述的如式(Ⅰ)所示的2,5-二酮哌嗪衍生物在制备抗海洋污损生物防除剂中的应用。

5.一种抗海洋污损生物防除剂，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1所述的如式(Ⅰ)所示的2,5-二酮哌嗪衍生物。

说明书

一类2,5-二酮哌嗪衍生物及其制备方法和在制备抗海洋

污损生物防除剂中的应用

技术领域：

[0001] 本发明属于海洋防污涂料领域，具体涉及一类2,5-二酮哌嗪衍生物及其制备方法和在制备抗海洋污损生物防除剂中的应用。背景技术：

[0002] 海洋污损生物是指固着或栖息在船舶和各种人工设施水下固体表面上，对人类经济活动产生不利影响的海洋生物，其危害主要为增加船舶行进阻力，降低航速，增大燃料消耗；堵塞用水管道；改变金属腐蚀过程，导致局部腐蚀或穿孔；妨碍各类海洋设施的正常工作，引发漂移、失衡甚至导致倾覆；在海洋水产养殖方面，还会与养殖贝类争夺附着基和饵料，妨碍养殖对象的生长发育，并降低水产品品质等。

[0003] 在海洋污损生物防除技术和方法中，以防污涂料的应用最为广泛。传统的防污涂料以毒料释放型防污为主要途径，通过释放涂料中的铜、汞、锡、砷等防污剂，在材料周围形成对海洋植物孢子以及海洋动物幼虫有毒杀作用的毒料浓度层，从而达到防污目的。然而，以砷、汞等的化合物为防污剂的防污涂料因毒性太大，已于上世纪50年被淘汰，从20世纪60年代起，含铜和含锡的防污涂料开始被大量使用。

[0004] 以三丁基锡（TBT,Tribu-tytin）为代表的有机锡化合物涂料曾经是世界上应用最为广泛的海洋防污产品，其作用机制在于破坏生物细胞膜的正常功能，妨碍氧化磷酸化过程，破坏动物的线粒体，影响生物体正常的生命活动，造成污损生物体的死亡和脱落。自其20世纪60年代投入市场以来，因良好的防污效果倍受市场的青睐。然而，有机锡类化合物会干扰牡蛎的钙代谢，诱发海产腹足类性畸变，累积在鱼、贝等生物体内，通过食物链对人类健康产生 不良影响，并对海洋生态系统造成严重的破坏。自上世纪80年代中期以来，在世界各地的海水、底泥和生物中都相继发现了有机锡化合物的存在。因此，国际海事组织（IMO）规定，自2008年起全面禁止在防污涂料中使用有机锡化合物。

[0005] 而含铜的防污涂料的大量使用则会导致铜元素也会在海洋中，特别是海港中大量的聚集，从而对海洋生态环境产生不良影响，故其应用势必也会受到一定限制。

[0006] 目前海洋防污领域仍缺乏安全而有效的防污涂料，因此，研究与开发低毒甚至无毒的绿色防污涂料成为国际上急需解决的重要课题。海洋天然产物是海洋生物自身产生的一类具有防污活性的次级代谢产物，这些天然产物不危害海洋生物生命。在许多研究中发现，污损生物对某些天然产物表现出避驱作用，而不被其杀灭，可以实现海洋生态环境平衡，因而对海洋天然产物防污剂的开发有望制备出一类高效无毒的绿色防污涂料。海洋天然产物防污研究始于上世纪80年代，但由于当时的提取分离及化学合成水平有限，且对防污机理缺乏研究，防污成效不大。近年来，随着各方面技术水平的提高，其独特的防污作用机理和高效的防污活性才引起人们注意。然而，天然产物提取分离过程繁琐，获得化合物量也非常少，且大部分化合物结构复杂，对其全合成难度较大，导致天然产物的防污活性研究大都仅限于实验室内进行，而不能用于后期实验扩大研究及商业生产。所以，利用有机化学和药物化学方法，深入研究防污活性物质的结构━活性关系，对活性物质进行结构修饰或设计易于合成的结构简单的化合物，寻找和开发具有相同或相近的、甚至活性更好的天然产物衍生物或类似物，同时达到天然产物衍生物及其类似物防污剂的廉价生产，可能是比通过提取方法从天然产物中寻找抗污物质更实际、更高效的途径。目前通过结构修饰或有机合成方法合成的天然产物衍生物或类似物用于生物污损防治的研究较少，尽管如此，人们还是合成了一些天然产物化 合物或其衍生物及类似物，诸如倍半萜氢、醌化合物avarone、溴化酪氨酸bastadin、生物碱aaptamine和dihydrooroidin、大叶藻素酸zosteric acid、多溴二苯醚、2-戊基-4-羟基喹啉、辣椒素、大麻素类化合物cannabinoids等，它们具有与天然产物相同或相似的防污效果。其中，令人瞩目的是美国Rohm&Haas公司合成的4,5-二氯-2-正辛基-4-异噻唑啉-3-酮(DCOI)化合物具有良好的和广谱的TM防污效果，被成功开发并以SEA-N INE 211N为商标投放市场，被称为绿色防污剂，赢得了
1996年Presidential Green Chemistry Challenge奖，使其价值得到承认。近年来，异噻唑啉酮类化合物因其广谱抗菌性和易降解特性越来越受到国内外研究者们的重视。于良民等以丙烯酸甲酯为原料,通过硫化、胺解、氯环化得到4,5-二氯-2-甲氧丙基-4-异噻唑啉-3-酮(MOP-DCI)，他们将合成的化合物制备了防污涂料，在生物生长的旺盛期实海挂板四个月仍无明显的生物附着。许凤玲等通过在DCOI化合物上接上酰肼、腙类等基团，试图通过连接具有较强杀菌活性基团的方法拓宽DCOI类化合物的广谱抗菌活性。作者对5种水生菌大肠杆菌(Escherichia coli)、金黄色葡萄球菌(Staphyloccus aurueus)、溶藻弧菌(Vibrio alginolyticus)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)、枯草芽孢杆-6
菌(Bacillus subtilis)等的抑制活性研究结果表明，此类化合物在1.00×10 mol/L下抑菌率均达到90%以上，显示结构修饰后的化合物具有较好的广谱抑菌活性。李霞等对从苔藓虫（Zoobotryon pellucidum）中提取的具有较强抑制海洋生物藤壶附着活性的化合物2,5,6-三溴-1-甲基芦竹碱(TBG)进行结构修饰，合成了4个新型的不同卤素取代和N-取代的且具有较好亲脂性能的TBG类似物。生物实验结果表明，这些化合物对海藻（Nitzschia closterium）均具有较好的生长抑制活性，其中部分化合物的抑制作用较显著，其LC50分别可达1.33μg/mL和1.06μg/mL。陈俊德等对红树植物角果木分离得到的二萜化合物ent-8(14)-pimarene-15R,16-diol进行简单的结构修饰， 并对其抗白脊藤壶（B.albicostatus）幼虫的附着活性研究进行了研究，发现修饰后的化合物活性与其提取产物的活性相近，但修饰后的化合物结构更稳定，构效关系研究表明化合物15和16位置的基团修饰是抗污损活性必须的。

[0007] 由于海洋污损生物由动物、植物和微生物三大类组成，其中危害较大且附着后难以清除的种类主要是具石灰质外壳、营固着生活的无柄蔓足类（藤壶）和双壳类软体动物（贻贝和牡蛎）等生物。因此，防污化合物筛选测试工作多选用无柄蔓足类和双壳类为实验对象。其中的无柄蔓足类又以网纹藤壶为代表，是一种生活在热带、亚热带海区的主要污损生物之一，在我国南海广泛分布，栖息于自低潮线附近至水深10m左右的海底，成体终生以足丝附着在岩礁、石砾上生活，可作为双壳类污损生物的代表。因此，在本技术领域，一般验证试验采用网纹藤壶作为实验对象，是具有重要的代表性意义。

[0008] 基于污损生物通常可分为两个生活阶段，其一为从幼虫脱出卵膜发育至时断时续地探索物体表面准备附着变态为止，为浮游生活阶段；自幼虫选好定居位置，在其表面附着、变态形成幼体后，为固着或附着生活阶段。从污损角度来看，污损生物对人类产生危害在于其营固着或附着的仪器设备上而对后者产生的不利影响。如能有效地抑制幼虫的附着变态或驱赶其在固体表面的附着，就能达到污损生物防除的目的。因此，采用该幼虫为实验对象来检验化合物的防污效果，是具有科学合理性和代表性意义的。发明内容：

[0009] 本发明的第一个目的是提供一类具有抗海洋生物污损活性的2,5-二酮哌嗪衍生物。

[0010] 本发明的一类2,5-二酮哌嗪衍生物，其结构如式（Ⅰ）下：

[0011]

[0012] 其中，R1，R2为芳香基团、烷烃基或烷烃基的取代同系物，R为甲基或丙烯基。

[0013] 所述的芳香基团优选为苯基、取代苯基、萘基或取代萘基，进一步优选，所述的取代苯基为卤素、烷基或烷氧基（如甲氧基）取代的苯基，所述的取代萘基为卤素、烷基或烷氧基（如甲氧基）取代的萘基。

[0014] 所述的烷烃基优选为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基等。

[0015] R1，R2可以相同，也可以不同。如在该结构中，R1，R2可以同时为芳香基团，或烷烃基；也可以如R1为芳香基团，R2为烷基，反之亦然。

[0016] 本发明的第二个目的是提供2,5-二酮哌嗪衍生物的制备方法，其合成过程如下：

[0017]

[0018] 其合成步骤如下：

[0019] 甘氨酸酐 在醋酸酐中回流，除去多余醋酸酐后，将得到固体产物将其再溶解在DMF中，与醛R1在Cs2CO3的条件下室温反应，得到一边取代
的2,5-二酮哌嗪衍生物 接着将得到的一边取代的2,5-二酮哌嗪衍生物
溶解在DMF中，与卤代烃在无水K2CO3存在的条件下，室温反应，得到N保护的2,5-二酮哌嗪中间体 最后将N保护的2,5-二酮哌嗪中间体 溶解在DMF中，
与醛R2在Cs2CO3的条件下，室温反应，最终得到目标产物2,5-二酮哌嗪衍生物[0020]

[0021] 所述的醛R1为芳香醛或脂肪醛；所述的卤代烃为碘甲烷，溴丙烯；所述的醛R2为芳香醛或脂肪醛，即R1，R2为芳香基团或烷烃基或烷烃基的取代同系物，R为甲基或丙烯基。

[0022] 优选，在上述的反应过程中，所使用的甘氨酸酐的质量与醋酸酐的体积比为1：5.0～10.0g/mL；所使用醛R1与 的物质量之比为1：1.2～2.0，与Cs2CO3的
物质量之比为1.0：1.2～2.0；所使用的 与卤代烃的物质量之比为1.0：
1.1～1.5，与K2CO3的 物质量之比为1.0：1.5～3.0；所使用的 与醛R2的物
质量之比为1.0：1.2～2.0，与Cs2CO3的物质量之比为1.0：1.2～2.0。

[0023] 本发明通过抗海洋大型污损生物藤壶幼虫附着活性测试发现，本发明的如式（Ⅰ）所示的2,5-二酮哌嗪衍生物能够抑制藤壶幼虫附着，其EC50值如表1所示，同时，实验过程中发现无任何藤壶幼虫死亡，表明如式（Ⅰ）所示的2,5-二酮哌嗪衍生物是安全无毒。

[0024] 因此，本发明的第三个目的是提供式（Ⅰ）所示的2,5-二酮哌嗪衍生物在制备抗海洋污损生物防除剂中的应用。

[0025] 本发明的第四个目的是提供一种抗海洋污损生物防除剂，其特征在于，含有有效剂量的式（Ⅰ）所示的2,5-二酮哌嗪衍生物。

[0026] 与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

[0027] 1）本发明的如式（Ⅰ）所示的2,5-二酮哌嗪衍生物对海洋生物在固体上的附着具有显著的抑制作用，能用于制备抗海洋污损生物的防除剂。

[0028] 2）本发明的如式（Ⅰ）所示的2,5-二酮哌嗪衍生物为天然产物衍生物，对水体环境的影响较小，不会通过食物链传递导致其在生物体中的富集，因而对环境友好，安全性高；同时化合物通过驱赶而不杀灭海洋生物来实现抑制污损生物在固体表面的附着，有利于海洋生态链的平衡。

[0029] 3）本发明如式（Ⅰ）所示的的2,5-二酮哌嗪衍生物合成工艺简单，价格低廉，适合于大规模生产，因而来源稳定可靠。且目前在海洋防污领域，未有任何报道公开过关于此类环二肽（2,5-二酮哌嗪）衍生物或类似物在污损生物防除中的应用研究，因此对这类化合物的防污 剂研究与知识产权的保护显得尤为重要。其推广应用潜力大，有望在各类海洋人工设施的污损生物防除中具有良好的应用前景。

具体实施方式

[0030] 以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。

[0031] 实施例一：化合物1的合成

[0032]

[0033] 将10g甘氨酸酐置于100mL的醋酸酐中回流过夜，待完成后冷却至室温，减压旋干过量的醋酸酐，将得到的固体在乙酸乙酯中重结晶得16.8g白色固体化合物1，产率：97%。

[0034] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:4.56(s,2H),2.54(s,3H);MS-ESI m/z:197.1[M-H]-。

[0035] 实施例二：化合物2a的合成

[0036]

[0037] 将2g（10mmol，1.5eq）化合物1，0.687ml（6.7mmol，1.0eq）苯甲醛及3.26g（10mmol，1.5eq）Cs2CO3加入到20mL干燥的DMF中，室温搅拌5h，TLC检测完成后，将反应体系缓缓加入到水中，用5%稀盐酸调节pH至5-6左右，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干后的残余物硅胶柱层析，得1.27g白色固体化合物2a，产率：78%。

[0038] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.95(s,1H),7.48 ～ 7.45(m,2H),7.40 ～-7.38(m,3H),7.18(s, 1H),4.51(s,2H),2.66(s,3H);MS-ESI m/z:243.1[M-H]。

[0039] 实施例三：化合物2b的合成

[0040]

[0041] 合成步骤同实施例二，用邻甲氧基苯甲醛替换苯甲醛，得1.40g白色固体化合物2b，产率：76.3%。
1

[0042] H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.95(s,1H),7.48～7.45(m,2H),7.40～7.38(m,3H),-7.18(s,1H),4.51(s,2H),3.85,(s,3H),2.61(s,3H);MS-ESI m/z:273.4[M-H]。

[0043] 实施例四：化合物2c的合成

[0044]

[0045] 合成步骤同实施例二，用3-溴苯甲醛替换苯甲醛，得1.7g白色固体化合物2c，产率：80.0%。1

[0046] H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.02(s,1H),7.53～7.52(m,2H),7.34～7.32(m,2H),-7.09(s,1H),4.52(s,2H),2.66(s,3H);MS-ESI m/z:321.2,323.2[M-H]。

[0047] 实施例五：化合物2d的合成

[0048]

[0049] 合成步骤同实施例二，用3-硝基苯甲醛替换苯甲醛，得1.7g白色固体化合物2d，产率：88.1%。

[0050] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.22(d,J=7.5Hz,1H),8.16(s,1H),8.12(s,1H),7.64～-7.59(m,2H),7.05(s,1H),4.25(d,J=5.5Hz,2H),2.52(s,3H);MS-ESI m/z:288.1[M-H]。

[0051] 实施例六：化合物2e的合成

[0052]

[0053] 合成步骤同实施例二，用辛醛替换苯甲醛，得到化合物2e，产率：65%。1

[0054] H NMR(500MHz,CDCl3)δ:6.32(t,J=7.5Hz,1H),4.42(s,2H),2.60(s,3H),2.21～2.16(m,2H),1.53～1.47(m,2H),1.36～1.27(m,8H),0.88(t,J=7.5Hz,3H);MS-ESI m/z:2+ +
67.2[M+H],289.2[M+Na]。

[0055] 实施例七：化合物3a的合成

[0056]

[0057] 将1.0g（4.1mmol，1eq）化合物2a、0.425ml（4.9mmol，1.2eq）溴丙烯及1.13g（8.2mmol，2.0eq）无水K2CO3加入到10mL干燥的DMF中，室温搅拌过夜，TLC检测完成后，将反应体系缓缓加入到水中，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干后的残余物硅胶柱层析，得0.63g白色固体化合物3a，产率：54%。1

[0058] H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.95(s,1H),7.48 ～ 7.45(m,2H),7.40 ～7.38(m,3H),7.18(s,1H),5.54～ 5.47(m,1H),5.01(d,J=1.0Hz,1H),4.73(d,J=17Hz,1H),-
4.51(s,2H),4.02(d,J=6.5Hz,2H),2.66(s,3H);MS-ESI m/z:283.4[M-H]。

[0059] 实施例八：化合物3b的合成

[0060]

[0061] 用化合物2b替换2a，合成方法同实施例七，得到化合物3b，产率：50%。

[0062] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.44(s,1H),7.38(t,J=8.5Hz,1H),7.24(d,J=7.5Hz,2H),6.99(t,J=8.5Hz,1H),6.93(d,J=8.5Hz,2H),5.54～5.47(m,1H),5.01(d,J=1.0Hz,1H),4.73(d,J=17Hz,1H),4.51(s,2H),4.02(d,J=6.5Hz,2H),3.85(s,3H),2.63(s,3H);MS-ESI -
m/z: 313.4[M-H]。

[0063] 实施例九：化合物3c的合成

[0064]

[0065] 用化合物2c替换2a，合成方法同实施例七，得到化合物3b，产率：58%。

[0066] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.57(s,J=7.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.35(t,J=8.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.30(s,1H),5.60～5.54(m,1H),5.10(d,J=10.5Hz,1H),4.81(d,J=17.5Hz,+1H),4.59(s,2H),4.15(d,J=6.5Hz,2H),2.69(s,3H);MS-ESI m/z:360.4,362.4[M+H]。

[0067] 实施例十：化合物3d的合成

[0068]

[0069] 用化合物2d替换2a，合成方法同实施例七，得到化合物3d，产率：64%。

[0070] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.22(d,J=7.5Hz,1H),8.16(s,1H),7.64 ～7.59(m,2H),6.86(s,1H),5.55～ 5.47(m,1H),5.05(d,J=10.5Hz,1H),4.74(d,J=17.0Hz,1+
H),4.25(d,J=5.5Hz,2H),4.07(s,2H),2.51(s,3H);MS-ESI m/z:330.4[M+H]。

[0071] 实施例十一：化合物3e的合成

[0072]

[0073] 用化合物2e替换2a，合成方法同实施例七，得到化合物3e，产率：44%。

[0074] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:6.35(t,J=6.5Hz,1H),5.82 ～ 5.74(m,1H),5.21,5.15(dd,J=10.5Hz,J=10.5Hz,2H),4.39(s,2H),4.30(d,J=5.5Hz,2H),2.57(s,3H),2.27 ～
2.22(m,2H),1.52～1.46(m,2H),1.37～1.27(m,8H),0.88(t,J=7.0Hz,3H);MS-ESI m/z:3
07.2[M+H]+,329.2[M+Na]+。

[0075] 实施例十二：化合物3f的合成

[0076]

[0077] 用碘甲烷替换3-溴丙烯，合成方法同实施例七，得到化合物3f，产率：54%。

[0078] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.41(t,J=9.0Hz,2H),7.32(d,J=5.0Hz,2H),4.93(s,2H),2.90(s,3H),2.63(s,3H);MS-ESI m/z:259.2[M+H]+。

[0079] 实施例十三：化合物4aa的合成

[0080]

[0081] 将50mg（0.21mmol,1.0eq.）3a、29.4μL（0.25mmol,1.2eq.）3-溴苯甲醛与82mg（0.25mmol，1.2eq.）Cs2CO3混合后加入1.5mL干燥的DMF，室温搅拌5h，待反应完成后，缓缓加入10mL水，用5%HCl调pH值5～6，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析得38mg淡黄色固体化合物4aa,产率：45%。

[0082] 1H NMR(500MHz,MeOD)δ:7.73(s,1H),7.53(t,J=8.0Hz,2H),7.47(d,J=7.0Hz,2H),7.42～7.36(m,4H),7.24(s,1H),6.94(s,1H),5.63～5.55(m,1H),5.03,5.01(dd,J=1.
5Hz,J=1.0Hz,1H),4.76,4.72(dd,J=1.5Hz,J=1.5Hz,1H),4.27(d,J=5.5Hz,2H);MS-ESI m/-
z:407.4,409.4[M-H]。

[0083] 实施例十四：化合物4ab的合成

[0084]

[0085] 合成方法同实施例十三，用邻氟苯甲醛替换3-溴苯甲醛，得到化合物4ab，产率：35%。

[0086] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.98(s,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.39(s,1H),7.37～7.34(m,2H),7.32(s,1H),7.31(s,1H),7.28(s,1H),7.23(t,J=8.5Hz,1H),7.17(t,J= 10.0Hz,1H),7.05(s,1H),5.59～5.51(m,1H),5.02,(d,J=10.0Hz,1H),4.77(d,J=
10.0Hz,1H),4.29(d,J=10.0Hz,2H),MS-ESI m/z:349.2[M+H]+。

[0087] 实施例十五：化合物4ac的合成

[0088]

[0089] 合成方法同实施例十三，用2,3,4-三甲氧基苯甲醛替换3-溴苯甲醛，得到化合物4ac，产率：50%。

[0090] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.99(s,1H),7.41(t,J=7.5Hz,2H),7.37(d,J=6.5Hz,1H),7.33(d,J=7.0Hz,2H),7.29(s,1H),7.01(s,1H),6.20(s,1H),5.59～ 5.51(m,1H),5.0
2(d,J=10.5Hz,1H),4.77(d,J=17.0Hz,1H),4.29(d,J=5.5Hz,2H),3.89(s,9H);MS-ESI m/-
z:419.5[M-H]。

[0091] 实施例十六：化合物4ad的合成

[0092]

[0093] 合成方法同实施例十三，用十二醛替换3-溴苯甲醛，得到化合物4ad，产率：25%。

[0094] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.14(s,1H),7.37(d,J=7.5Hz,2H),7.34(d,J=7.5Hz,1H),7.28(d,J=7.0Hz,2H),7.25(t,J=8.0Hz,1H),5.57～5.47(m,1H),4.90(d,J=10.5Hz,1H),4.73(d,J=17.0Hz,1H),4.22(d,J=6.0Hz,2H),2.18(q,J=7.0Hz,2H),1.25(s,18H),0.88(t,J=7.0Hz,3H);MS-ESI m/z:407.5[M-H]-。

[0095] 实施例十七：化合物4ba的合成

[0096]

[0097] 合成方法同实施例十三，化合物3b替换化合物3a，用6-甲氧基-2-萘醛替换3-溴苯甲醛，得到化合物4ba，产率：53%。

[0098] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.13(s,1H),7.85(s,1H),7.79,7.75(dd,J=8.5Hz,J=9.0Hz,2H),7.48(d,J=7.5Hz,1H),7.36(d,J=7.5Hz,1H),7.34(s,1H),7.24(d,J=7.0Hz,1H),7.20(d,J=10.5Hz,1H),7.18(s,1H),7.14(s,1H),6.99(t,J=7.5Hz,1H),6.93(d,J=8.5Hz,
1H),5.60～5.54(m,1H),4.78(d,J=17.0Hz,1H),4.26(d,J=6.0Hz,2H),3.94(s,3H),3.86(s,3H);MS-ESI m/z:439.4[M-H]-。

[0099] 实施例十八：化合物4ca的合成

[0100]

[0101] 合成方法同实施例十三，用化合物3c替换化合物3a，得到化合物4ca，产率：51%。

[0102] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.50(s,1H),7.59(s,1H),7.50 ～7.45(m,3H),7.36(d,J=3.5 Hz,1H),7.32(s,J=4.5Hz,1H),7.29(m,1H),7.24(d,J=7.5Hz,1H),7.15(s,1H),7.02(s,1H),5.58～5.50(m,1H),5.05(d,J=10.0Hz,1H),4.79(d,J=17.0Hz-
,2H),4.26(d,J=6.0Hz,2H);MS-ESI m/z:486.1,488.2[M-H]。

[0103] 实施例十九：化合物4cb的合成

[0104]

[0105] 合成方法同实施例十八，用2,3,4-三甲氧基苯甲醛替换3-溴苯甲醛，得到化合物4cb，产率：58%。

[0106] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.25(s,1H),7.59(s,1H),7.56(d,J=7.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.34 ～ 7.32(m,3H),7.10(s,1H),6.69(s,1H),5.66 ～ 5.60(m,1H),5.13(d,J=10.0Hz,1H),4.88(d,J=17.0Hz,2H),4.35(d,J=5.5Hz,2H),3.96(s,9H);MS-ESI m/-z:497.4,499.4[M-H]。

[0107] 实施例二十：化合物4cc的合成

[0108]

[0109] 合成方法同实施例十八，用2-甲氧基苯甲醛替换3-溴苯甲醛，得到化合物4cc，产率： 65%。

[0110] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.62(s,1H),7.47(d,J=6.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.37(t,J=7.5Hz,1H),7.33(d,J=7.5Hz,1H),7.28～7.22(m,2H),7.17(s,1H),7.08(s,1H),7.02(t,J=7.0Hz,1H),7.00(d,J=8.5Hz,1H),5.60～5.52(m,1H),5.04(d,J=10.Hz,1H),4.89(d,J=+17.5Hz,1H),4.27(d,J=6.0Hz,2H),3.96(s,3H);MS-ESI m/z:439.1,441.1[M+H]。

[0111] 实施例二十一：化合物4cd的合成

[0112]

[0113] 合成方法同实施例十八，用辛醛替换3-溴苯甲醛，得到化合物4cd，产率：23%。1

[0114] H NMR(500MHz,CDCl3)δ:9.08(s,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,1H),7.17(s,1H),6.26(t,J=7.5Hz,1H),5.58～5.50(m,1H),5.04(d,J=10.5Hz,1H),4.78(d,J=17.5Hz,1H),4.25(d,J=5.5Hz,2H),2.28～2.25(m,2H),1.57～-1.51(m,2H),1.39～1.29(m,8H);0.89(t,J=6.5Hz,3H);MS-ESI m/z:429.4,431.4[M-H]。

[0115] 实施例二十二：化合物4ce的合成

[0116]

[0117] 合成方法同实施例十八，用十二醛替换3-溴苯甲醛，得到化合物4ce，产率：34%。1

[0118] H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.43(s,1H),7.46(d,J=6.5Hz,1H),7.41(s,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.15(s,1H),6.21(t,J=7.5Hz,1H),5.56 ～5.47(m,1H),5.02(d,J=10.5Hz,1H),4.75(d,J=17.5Hz,1H),4.21(d,J=5.5Hz,2H),2.21 ～
2.18(m,2H),1.54～ 1.48(m,2H),1.36 ～ 1.24(m,16H);0.88(t,J=6.5Hz,3H);MS-ESI m/-
z:485.4,487.4[M-H]。

[0119] 实施例二十三：化合物4da的合成

[0120]

[0121] 合成方法同实施例十八，用化合物3d替换化合物3a，用3-氯苯甲醛替换3-溴苯甲醛，得到化合物4da，产率：38%。

[0122] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.22(d,J=7.5Hz,1H),8.16(s,1H),8.12(s,1H),7.64～7.59(m,2H),7.41～ 7.39(m,2H),7.36(t,J=13.5Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.05(s,1H),5.55～5.47(m,1H),5.05(d,J=10.5Hz,1H),4.74(d,J=17.0Hz,1H),4.25(d,J=5.5Hz,2H);MS-ESI m/z:408.4[M-H]-。

[0123] 实施例二十四：化合物4ea和4eb的合成

[0124]

[0125] 合成方法同实施例十八，用化合物3e替换化合物3a，用苯甲醛替换3-溴苯甲醛，同时分离得到化合物4ea和化合物4eb。产率：24%（4ea），36%（4eb）。

[0126] 4ea:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.97(s,1H),7.43(t,J=7.5Hz,3H),7.38(d,J=7.5Hz,2H),7.34(d,J=7.5Hz,1H),6.98(s,1H),5.90～5.82(m,1H),5.76(t,J=7.5Hz,1H),5.27(d,J=10.5Hz,1H),5.21(d,J=17.0Hz,1H),4.49(d,J=4.5Hz,2H),2.76～2.71(m,2H),1.48～1.43(m,2H),1.30～1.25(m,8H);0.88(t,J=7.0Hz,3H);MS-ESI m/z:351.4[M-H]-。

[0127] 4eb:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.18(s,1H),7.45(t,J=10.5Hz,1H),7.42(d,J=7.5Hz,1H),7.38(d,J=7.5Hz,2H),7.33(d,J=7.5Hz,1H),7.01(s,1H),6.28(t,J=7.5Hz,1H),5.95～ 5.89(m,1H),5.25(d,J=10.5Hz,1H),5.19(d,J=17.5Hz,1H),5.51(d,J=9.9Hz,
2H),2.40～2.35(m,2H),1.53～1.46(m,2H),1.33～1.25(m,8H);0.88(t,J=6.5Hz,3H);MS-ESI m/z:351.4[M-H]-。

[0128] 实施例二十五：化合物4fa的合成

[0129]

[0130] 合成方法同实施例十八，用化合物3f替换化合物3a，用3,4,5-三甲氧基苯甲醛替换3-溴 苯甲醛，得到化合物4fa。产率：63%。

[0131] 4fa:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.02(s,1H),7.40(t,J=7.0Hz,2H),7.35(d,J=7.0Hz,1H),7.31(d,J=2.5Hz,2H),7.29(s,1H),7.00(s,1H),6.62(s,2H),3.89(s,9H),3.01(s,3-H);;MS-ESI m/z:393.4[M-H]。

[0132] 实施例二十六：抗附着实验

[0133] 使用附着生物：网纹藤壶金星幼虫；

[0134] 使用抗附着的化合物：2,5-二酮哌嗪衍生物；

[0135] 金星幼虫的获取方法如下：首先从香港潮间带中采集成年网纹藤壶，将其于室温下暴露于空气中12小时候后，再置于用0.22μm过滤膜过滤了的海水中，让其缓慢孵化出无节幼虫，然后用纤细角毛藻为饵料，将无节幼虫置于恒温培养箱内在26-28℃的条件下，将其培养至金星幼虫，新培养的金星幼虫立即用于抗附着实验。

[0136] 抗附着实验是在一种24孔聚苯乙烯板中进行，化合物首先溶解在DMSO中，然后用过滤的海水稀释至所需要的浓度：25,10,5,2.5,1.25,0.625,0.31,0.15μg/mL.[0137] 每个孔中放入15-20个金星幼虫及1mL的化合物溶液，每个样品重复3次实验，用过滤海水和DMSO替代化合物加入到样品溶液中作为阳性对照。接着，所有的样品溶液置于恒温培养箱内在25℃培养24-48小时。测试结果用解剖镜检测藤壶在固体表面附着的数量、未附着的数量以及藤壶的死亡或病变的数量等。化合物的抑制率通过分别计算单个孔中，附着的幼虫数量或发生病变的幼虫数量与加入藤壶幼虫总数的比值来获得，EC50值用来表示化合物抑制幼虫附着的数量为加入幼虫总数一半时化合物的浓度。最后用Probit软件对3次重复试 验进行处理，结果用平均值来表示。

[0138] 实验结果表明，所有样品中未发现任何幼虫出现死亡的状况，说明化合物安全无毒，化合物的半抑制率浓度如表1所示。

[0139] 表1：化合物抑制藤壶幼虫实验结果

[0140]