一种含有艾普拉唑和奈普生的药用组合物

摘要

本发明提供一种含有艾普拉唑和奈普生的药用组合物，它以艾普拉唑和奈普生为活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物。在该组合物中，艾普拉唑和奈普生的重量比为1∶10～1∶30，优选为1∶16。所述药用组合物，可制成口服制剂。用于治疗使用非甾体消炎药可能引起复发胃溃疡危险的类风湿关节炎、骨关节炎和关节强硬性脊椎炎患者。

权利要求

1.一种含有艾普拉唑和奈普生的药用组合物，其特征在于：所述药物组合物以艾普拉唑和奈普生为活性成分，与药学上可接受的辅料混合而成；所述艾普拉唑和奈普生的重量比为1∶17。

2.根据权利要求1所述的含有艾普拉唑和奈普生的药用组合物，其特征在于：所述药物组合物制成口服制剂。

3.根据权利要求2所述的含有艾普拉唑和奈普生的药用组合物，其特征在于：所述口服制剂为片剂、胶囊剂或滴丸剂。

4.根据权利要求3所述的含有艾普拉唑和奈普生的药用组合物，其特征在于：所述片剂为咀嚼片、口崩片或口含片。

5.根据权利要求3所述的含有艾普拉唑和奈普生的药用组合物，其特征在于：所述胶囊剂为软胶囊剂。

6.根据权利要求1所述的含有艾普拉唑和奈普生的药用组合物，其特征在于：所述的艾普拉唑的平均单位投入量为5mg～45mg。

7.根据权利要求6所述的含有艾普拉唑和奈普生的药用组合物，其特征在于：所述的艾普拉唑的平均单位投入量为10～20mg。

8.根据权利要求1所述的含有艾普拉唑和奈普生的药用组合物，其特征在于，所述的奈普生的平均单位投入量为50mg～1000mg。

9.根据权利要求8所述的含有艾普拉唑和奈普生的药用组合物，其特征在于，所述的奈普生的平均单位投入量为200～300mg。

说明书

一种含有艾普拉唑和奈普生的药用组合物

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有艾普拉唑和奈普生的药用组合物。

背景技术

[0002] 艾普拉唑(Ilaprazole)是韩国一洋制药株式会社研制、丽珠医药有限公司开发上市的最新一代质子泵抑制剂，广泛地用于与各种酸相关的消化道疾病，如十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎等。与其它PPI相比，艾普拉唑具有抗酸活性最强、治疗无个体差异、夜间控制酸能力更强等优点，有望成为PPI市场中核心产品。

[0003] 奈普生为非甾体抗炎药，有镇痛、抗炎、解热作用，通过抑制前列腺素合成而起作用。非甾体消炎药是世界上最广泛使用的一类处方药。像大多数非甾体消炎药一样，萘普生对解除关节炎的炎症和疼痛非常有效，但其有胃溃疡等胃肠道严重不良反应。

[0004] 奈普生与艾普拉唑协同作用，能有效地治疗使用非甾体消炎药可能引起复发胃溃疡危险的类风湿关节炎、骨关节炎和关节强硬性脊椎炎患者。目前，市场上并未有艾普拉唑与奈普生的复方制剂，本专利的申请能弥补这部分的空白。

发明内容

[0005] 本发明为一种含有艾普拉唑和奈普生的药用组合物，它以艾普拉唑和奈普生为活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物。所述的艾普拉唑和奈普生的重量比为1∶10-1∶30，优选为1∶16。该药用组合物，可制成口服制剂。包括片剂、胶囊、软胶囊剂、咀嚼片、口崩片、口含片、滴丸剂。在制剂的过程中，艾普拉唑的平均单位投入量为5mg-45mg，优选为10-20mg。奈普生的平均单位投入量为50mg-1000mg，优选为200-300mg。

[0006] 本发明组合物艾普拉唑萘普生片剂处方：

[0007]

[0008] 本发明组合物艾普拉唑萘普生胶囊剂处方：

[0009]

[0010]

[0011] 本发明组合物艾普拉唑萘普生咀嚼片剂处方：

[0012]

[0013] 本发明组合物艾普拉唑萘普生滴丸剂处方：

[0014]

[0015] 本发明的药用组合物，可用于治疗使用非甾体消炎药可能引起复发胃溃疡危险的类风湿关节炎、骨关节炎和关节强硬性脊椎炎患者。【具体实施方式】

[0016] 通过以下实例来对本发明的艾普拉唑和奈普生组合物的制剂工艺做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。

[0017] 实施例1：艾普拉唑和奈普生片剂

[0018] 处方1：

[0019]

[0020]

[0021] 制备方法：

[0022] 将艾普拉唑、奈普生、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖分别过80目筛，混合均匀后，加入95％乙醇适量制软材，20目筛制粒，干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后采用适宜冲模压制片剂，即得艾普拉唑和萘普生重量比例为1∶17的艾普拉唑萘普生复合片剂。

[0023] 实施例2：艾普拉唑和奈普生胶囊剂

[0024] 处方2：

[0025]

[0026] 制备方法：

[0027] 将艾普拉唑、奈普生、微晶纤维素分别过80目筛，混合均匀后，加入0.5％PVP-k30乙醇溶液适量制软材，24目筛制粒，干燥，24目筛整粒，加入处方量的滑石粉，混合均匀后装入适宜的胶囊，即得艾普拉唑和萘普生重量比例为1∶17的艾普拉唑萘普生复合胶囊。

[0028] 实旋例3：艾普拉唑和奈普生咀嚼片剂

[0029] 处方3

[0030]

[0031] 制备方法：

[0032] 将均过80目筛的艾普拉唑、奈普生、微晶纤维素、甘露醇混合均匀，用0.5％PVP-K30乙醇溶液制软材，16目筛制粒，干燥、12目筛整粒，加入阿司巴甜、桔子香精，混合均匀，压片，即得艾普拉唑和萘普生重量比例为1∶17的艾普拉唑萘普生复合咀嚼片剂。

[0033] 实施例4：艾普拉唑和奈普生滴丸剂

[0034] 处方4

[0035]

[0036] 制备方法：

[0037] 将艾普拉唑和萘普生过80目筛，备用：另将PEG6000、S-40混合后加热至约60℃使熔融，调节滴头大小，以-25-5℃的二甲基硅油或液体石蜡为冷却相，进行滴制，过滤，洗涤、选丸，即得艾普拉唑和萘普生重量比例为1∶17的艾普拉唑萘普生复合滴丸剂。

[0038] 实施例5：艾普拉唑和奈普生片剂

[0039] 处方5：

[0040]

[0041] 制备方法：

[0042] 将艾普拉唑、奈普生、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖分别过80目筛，混合均匀后，加入95％乙醇适量制软材，20目筛制粒，干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后采用适宜冲模压制片剂，即得艾普拉唑和萘普生重量比例为1∶10的艾普拉唑萘普生复合片剂。

[0043] 实施例6：艾普拉唑和奈普生片剂

[0044] 处方6：

[0045]

[0046]

[0047] 制备方法：

[0048] 将艾普拉唑、奈普生、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖分别过80目筛，混合均匀后，加入95％乙醇适量制软材，20目筛制粒，干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后采用适宜冲模压制片剂，即得艾普拉唑和萘普生重量比例为1∶20的艾普拉唑萘普生复合片剂。

[0049] 实施例7：艾普拉唑和奈普生片剂

[0050] 处方7：

[0051]

[0052] 制备方法：

[0053] 将艾普拉唑、奈普生、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖分别过80目筛，混合均匀后，加入95％乙醇适量制软材，20目筛制粒，干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后采用适宜冲模压制片剂，即得艾普拉唑和萘普生重量比例为1∶25的艾普拉唑萘普生复合片剂。

[0054] 实施例8：艾普拉唑和奈普生片剂

[0055] 处方8：

[0056]

[0057] 制备方法：

[0058] 将艾普拉唑、奈普生、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖分别过80目筛，混合均匀后，加入95％乙醇适量制软材，20目筛制粒，干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后采用适宜冲模压制片剂，即得艾普拉唑和萘普生重量比例为1∶30的艾普拉唑萘普生复合片剂。

[0059] 实施例9：艾普拉唑和奈普生片剂

[0060] 处方9：

[0061]

[0062] 制备方法：

[0063] 将艾普拉唑、奈普生、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖分别过80目筛，混合均匀后，加入95％乙醇适量制软材，20目筛制粒，干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后采用适宜冲模压制片剂，即得艾普拉唑和萘普生重量比例为1∶17的艾普拉唑萘普生复合片剂。

[0064] 实施例10：药理学试验(抑制或者治疗非甾体抗炎药引起的胃溃疡)[0065] 实验动物为8周龄的雄性SD大鼠，按体重将动物随机分为8组，分为试验组1-6、空白对照组和组阳性对照组。适应性饲养3天后用于试验。

[0066] 空白对照组10只健康大鼠，不服用试验药物；

[0067] 阳性对照组10只健康大鼠，每天口服2次萘普生片，服药6个月，服用剂量为50mg萘普生/Kg每次每只；

[0068] 试验组分为试验组1、试验组2、试验组3、试验组4、试验组5、试验组6，试验方案分别如下：

[0069] 试验组1为10只健康大鼠，每天口服2次艾普拉唑萘普生片剂1，服药6个月，服用剂量为50mg萘普生/Kg；

[0070] 试验组2为10只健康大鼠，每天口服2次艾普拉唑萘普生片剂2，服药6个月，服用剂量为50mg萘普生/Kg；

[0071] 试验组3为10只健康大鼠，每天口服2次艾普拉唑萘普生片剂3，服药6个月，服用剂量为50mg萘普生/Kg；

[0072] 试验组4为10只健康大鼠，每天口服2次艾普拉唑萘普生片剂4，服药6个月，服用剂量为 50mg萘普生/Kg；

[0073] 试验组5为10只健康大鼠，每天口服2次艾普拉唑萘普生片剂5，服药6个月，服用剂量为50mg萘普生/Kg；

[0074] 试验组6为10只健康大鼠，每天口服2次兰索拉唑萘普生片剂，服药6个月，服用剂量为50mg萘普生/Kg；

[0075] 其中，艾普拉唑萘普生片剂1按照本发明说明书实施例1所述的处方和方法制备；

[0076] 艾普拉唑萘普生片剂2按照本发明说明书实施例5所述的处方和方法制备；

[0077] 艾普拉唑萘普生片剂3按照本发明说明书实施例6所述的处方和方法制备；

[0078] 艾普拉唑萘普生片剂4按照本发明说明书实施例7所述的处方和方法制备；

[0079] 艾普拉唑萘普生片剂5按照本发明说明书实施例8所述的处方和方法制备；

[0080] 兰索拉唑萘普生片剂按照根据中国专利200810222565.9实施例1所述的处方和方法制备。

[0081] 实验6个月后，将这些大鼠处死。沿胃大弯切开，检查胃的糜烂情况。

[0082] 结果列于表1中。

[0083] 表1药理学试验(抑制或者治疗非甾体抗炎药引起的胃溃疡)

[0084]

[0085] 胃酸抑制率(％)＝(阳性对照组平均胃酸体积一治疗组平均胃酸体积)/阳性对照组平均胃酸体积×100％

[0086] 溃疡指数抑制率(％)＝(阳性对照组平均溃疡指数一治疗组平均溃疡指数)/阳性对照组平均溃疡指数×100％

[0087] 结论：1、艾普拉唑萘普生片剂比兰索拉唑萘普生片剂效果更佳；

[0088] 2、艾普拉唑萘普生片剂1的效果优于其他的艾普拉唑萘普生片剂，最佳艾普拉唑与萘普生的重量比例为1∶17。

[0089] 实施例11：剂型筛选

[0090] 将艾普拉唑萘普生组合物1-4不同剂型进行工艺参数检测，具体的结果见表2。

[0091] 其中，艾普拉唑萘普生组合物1按照本发明说明书实施例1所述的处方和方法制备；

[0092] 艾普拉唑萘普生组合物2按照本发明说明书实施例2所述的处方和方法制备；

[0093] 艾普拉唑萘普生组合物3按照本发明说明书实施例3所述的处方和方法制备；

[0094] 艾普拉唑萘普生组合物4按照本发明说明书实施例4所述的处方和方法制备；

[0095] 表2不同剂型的艾普拉唑萘普生组合物的检测结果

[0096]处方1 处方2 处方3 处方4
片重差异/装量成员(％) ±2.3 ±2.8 ±3.5 ±3.1
崩解(s) 15 38 22 27
含量测定 100.3 99.6 99.8 100.4
溶出度 100.1 99.9 100.1 101.0

[0097] 结论：从表1中可知，处方1所制得的艾普拉唑奈普生片剂片重差异小、崩解时间短，较其他剂型更佳。优选片剂为艾普拉唑萘普生组合物的最佳剂型。

[0098] 实施例12：片剂处方比例筛选

[0099] 艾普拉唑萘普生片剂1和6在模拟上市包装的条件下，进行高温试验(在高温(60℃)下放置10天)，高湿试验(在25℃分别于相对湿度(90±5)％条件下放置10天)、强光照试验(照度为5000±500Lx的条件下放置10天)。参考艾普拉唑片剂，制定本品的储藏条件为密封，在阴凉干燥处保存。

[0100] 其中，艾普拉唑萘普生片剂1按照本发明说明书实施例1所述的处方和方法制备；

[0101] 艾普拉唑萘普生片剂6按照本发明说明书实施例9所述的处方和方法制备；

[0102] 表3中“有关物质”的测定方法为：取含量测定项下的供试品溶液作为供试品溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另取艾普拉唑对照品1mg与艾普拉唑磺酰化物(5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基)甲基]-磺酰基-1H-苯并咪唑)对照品1mg，加流动相溶解并稀释至10ml，摇匀，取20ul注入液相色谱仪，照含量测定项下的色谱条件进行试验，艾普拉唑与艾普拉唑磺酰化物的分离度应入于1.5。另取对照溶液20ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使`主成分峰高约为满童程的20％-25％，再精密量取供试品溶液和对照溶液各20ul分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。

[0103] “艾普拉唑含量”的测定方法为：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD，测定。

[0104] 艾普拉唑磺酰化物(5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基)甲基]-磺酰基-1H-苯并咪唑)对照品：来自于丽珠医药集团股份有限公司。

[0105] 试验结果见表3。

[0106] 表3、处方1艾普拉唑萘普生片剂影响因素试验结果

[0107]

[0108]

[0109] 结论：考察结果显示，艾普拉唑萘普生片剂1的含量均未明显降低，有关物质也没有显著升高，符合规定；且艾普拉唑萘普生片剂1在高温、高湿和光照条件下的稳定性优于艾普拉唑萘普生片剂6。因此优选艾普拉唑萘普生片剂1为最佳的产品。最佳艾普拉唑萘