氟他胺的重结晶工艺

摘要

本发明公开了一种氟他胺的重结晶工艺，在装有搅拌机、温度计、滴液漏斗的反应釜中，加入药用乙醇或者药用乙醇与石油醚，于搅拌下加入氟他胺粗品、活性炭，加热搅拌回流，趁热过滤溜去活性炭得溜液；溜液放置烧杯中搅拌，于一定温度下用滴液漏斗慢慢加入蒸馏水或者石油醚到烧杯中，至稍混即停止加蒸馏水或者石油醚，再用滴管往烧杯中滴乙醇至澄清；密封冷藏至3-7℃取出，往里加纯度大于99.3%的氟他胺晶种，渐渐的有微黄色的针状结晶慢慢析出，可用洁净玻璃棒轻轻搅拌几下；后继续于0℃冷藏3小时；溜取结晶，60℃干燥8小时，熔点110～113℃；纯度大于99%。用乙醇和石油醚等溶剂替代苯或甲苯，打破氟他胺重结晶难的僵局，降低氟他胺产品中有害成分。

权利要求

1.氟他胺的重结晶工艺，包括以下步骤：

步骤（1）：在装有搅拌机、温度计、滴液漏斗的反应釜中，加入药用乙醇或者药用乙醇与石油醚，于搅拌下加入氟他胺粗品、活性炭，加热搅拌回流，趁热过滤溜去活性炭得溜液；

步骤（2）：溜液放置烧杯中搅拌，于一定温度下用滴液漏斗慢慢加入蒸馏水或者石油醚到烧杯中，至稍混即停止加蒸馏水或者石油醚，再用滴管往烧杯中滴乙醇至澄清；

步骤（3）：密封冷藏至3-7℃取出，往里加纯度大于99.3%的氟他胺晶种，渐渐的有微黄色的针状结晶慢慢析出，可用洁净玻璃棒轻轻搅拌几下；

步骤（4）：后继续于0℃冷藏3小时；溜取结晶，60℃干燥8小时，熔点110～113℃；纯度大于99%。

2.根据权利要求1所述的氟他胺的重结晶工艺，其特征在于：当使用药用乙醇和蒸馏水为重结晶溶剂时，步骤（2）中滴加蒸馏水的温度为室温。

3.根据权利要求1所述的氟他胺的重结晶工艺，其特征在于：当使用药用乙醇和石油醚为重结晶溶剂时，步骤（2）中滴加石油醚的温度为50℃。

4.根据权利要求1所述的氟他胺的重结晶工艺，其特征在于：所述步骤（1）中加入氟他胺粗品与活性炭的用量重量比为20:1。

说明书

氟他胺的重结晶工艺

技术领域

[0001] 本发明涉及一种氟他胺的重结晶工艺，属于化学合成工艺技术领域。

背景技术

[0002] 我国目前有GMP证书的制药生产企业，目前氟他胺的生产路线一般都采用：（1）先酰化制得间异丁酰胺基三氟甲苯；（2）后用硫酸和硝酸的混合酸进行硝化制得氟他胺粗品；再经苯或甲苯重结晶得到合格产品。苯或甲苯的残留量一般控制在100ppm以下。按（中国药典二部1995年版附录Ⅷ P残留溶剂测定法）规定苯或甲苯的残留量不得超过0.01%，如果用苯或甲苯重结晶，残留量要小于0.01%，还必须用乙醇或其它溶剂浸泡、再重结晶1～2次才能符合规定。操作繁琐，溶剂使用量大，成本高。按（中国药典二部2010年版附录Ⅷ P残留溶剂测定法）规定苯已列入避免使用的目录，其残留量不得超过0.0002%，所以在现行实际生产过程中苯或甲苯根本无法继续使用。

发明内容

[0003] 目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种氟他胺的重结晶工艺。

[0004] 技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种氟他胺的重结晶工艺，包括以下步骤：

[0005] 步骤（1）：在装有搅拌机、温度计、滴液漏斗的反应釜中，加入药用乙醇或者药用乙醇与石油醚，于搅拌下加入氟他胺粗品、活性炭，加热搅拌回流，趁热过滤溜去活性炭得溜液；

[0006] 步骤（2）：溜液放置烧杯中搅拌，于一定温度下用滴液漏斗慢慢加入蒸馏水或者石油醚到烧杯中，至稍混即停止加蒸馏水或者石油醚，再用滴管往烧杯中滴乙醇至澄清；

[0007] 步骤（3）：密封冷藏至3-7℃取出，往里加纯度大于99.3%的氟他胺晶种，渐渐的有微黄色的针状结晶慢慢析出，可用洁净玻璃棒轻轻搅拌几下；

[0008] 步骤（4）：后继续于0℃冷藏3小时；溜取结晶，60℃干燥8小时，熔点110～113℃；纯度大于99%。

[0009] 所述的氟他胺的重结晶工艺，其特征在于：当使用药用乙醇和蒸馏水为重结晶溶剂时，步骤（2）中滴加蒸馏水的温度为室温。

[0010] 所述的氟他胺的重结晶工艺，其特征在于：当使用药用乙醇和石油醚为重结晶溶剂时，步骤（2）中滴加石油醚的温度为50℃。

[0011] 作为优选方案， 所述的氟他胺的重结晶工艺，其特征在于：所述步骤（1）中加入氟他胺粗品与活性炭的用量重量比为20:1。

[0012] 有益效果：本发明提供的氟他胺的重结晶工艺，用乙醇和石油醚等溶剂替代苯或甲苯，打破了氟他胺重结晶难的僵局；有效降低了氟他胺产品中的有害成分；解决了实际生产中按新版标准规定难以解决的头号难题。

[0013] （1）简化、避免了重复重结晶：（a）按（中国药典二部1995年版附录Ⅷ P残留溶剂测定法）规定苯或甲苯的残留量不得超过0.01%，如果用苯或甲苯重结晶，残留量要小于0.01%还必须用乙醇或其它溶剂浸泡、再重结晶1～2次，按增加1次重结晶收率92%计算，减少2次重结晶可减少产品损失15.3%，同时减少了其它溶剂损失和操作费用，很大幅度降低了生产成本，提高了产品的质量。（2）攻克了现行生产必须突破的封锁线：按（中国药典二部2010年版附录Ⅷ P残留溶剂测定法）规定苯已列入避免使用的目录，其残留量不得超过0.0002%，所以在现行实际生产过程中苯或甲苯根本无法使用。

具体实施方式

[0014] 下面结合具体实施方式对本发明作更进一步的说明。

[0015] 1、原材料规格：

[0016] 氟他胺粗品（纯度80%左右）

[0017] 乙醇 (工业药用级)

[0018] 石油醚 (工业级60～90℃)

[0019] 水（蒸馏水、纯净水）

[0020] 活性炭（工业药用级)

[0021] 实施例1：

[0022] 一种氟他胺的重结晶工艺，包括以下步骤：在装有搅拌机、温度计、滴液漏斗的500mml三口烧瓶中，加入药用乙醇300mml，于搅拌下加入氟他胺粗品100g、活性炭5g，加热搅拌回流15分钟，趁热过滤溜去活性炭。溜液放置800mm烧杯中搅拌，于室温下用滴液漏斗慢慢加入蒸馏水约120mml到烧杯中，至稍混即停止加水，再用滴管往烧杯中滴几滴乙醇至澄清。密封冷藏至5℃左右取出，往里加0.2g左右99.5%的氟他胺晶种，渐渐的观察到有微黄色的针状结晶慢慢析出，可用洁净玻璃棒轻轻搅拌几下。后继续于0℃冷藏3小时。
溜取结晶，60℃干燥8小时，熔点110～113℃；纯度在99%左右。如因粗品质量因素达不到指标，可用以上方法再重结晶一次。

[0023] 收率以粗品的质量因素而决定，一般在65～70%左右；加水数量以粗品的含水量不同因素而决定；母液合并浓缩后再重复重结晶。

[0024] 实施例2：

[0025] 一种氟他胺的重结晶工艺，包括以下步骤：在装有搅拌机、温度计、滴液漏斗的500mml三口烧瓶中，加入药用乙醇80mml、石油醚120mml，于搅拌下加入氟他胺粗品80g（水分3%以下）、活性炭4g，加热搅拌回流15分钟，趁热过滤溜去活性炭。将溜液加入另一只装有搅拌机、温度计、滴液漏斗的500mml三口烧瓶中，搅拌升温至50℃，用滴液漏斗慢慢补充加入石油醚约70mml，至稍混即停止加石油醚，再用滴管往烧杯中滴几滴石油醚至澄清。冷至室温无油状分层（如有油状分层，说明粗品的含水量太高），密封冷藏至5℃左右取出，往里加0.2g左右99.5%的氟他胺晶种，渐渐的观察到有微黄色的针状结晶慢慢析出，可用洁净玻璃棒轻轻搅拌几下。后继续于0℃冷藏3小时。溜取结晶，60℃干燥6小时，熔点110～
113℃；纯度在99%以上。

[0026] 同样，收率以粗品的质量因素而决定，一般在65～70%左右；加入粗品的含水量应不大于3%为宜；母液合并浓缩后再重复重结晶。

[0027] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人