具有肠溶膜衣的硬胶囊

摘要

本发明提供一种具有肠溶膜衣的硬胶囊，其利用封口结构与特定组成的肠溶膜衣包覆硬胶囊，使此具有肠溶膜衣的硬胶囊于胃及小肠具有完整外型，但于大肠中可崩解并定点释放出硬胶囊壳内的活性炭，由此选择性吸附小分子亲蛋白质化合物，例如吲哚、硫酸吲哚酚、对甲酚、马尿酸等。此外，所得具有肠溶膜衣的硬胶囊可作为预防或治疗肾脏疾病或肝脏疾病的医药组合物。

权利要求

1.一种具有肠溶膜衣的硬胶囊，包括：

硬胶囊壳，其中该硬胶囊壳由胶囊帽与胶囊体所组成，且沿着该胶囊帽的外缘开口与该胶囊体的邻接区域定义为一接合区域；

封口结构，该封口结构直接贴合于该硬胶囊壳外的该接合区域，其中该封口结构的材料选自于由聚乙烯吡咯烷酮、明胶以及植物性物质所组成的族群；以及肠溶膜衣，直接贴合于该硬胶囊壳与该封口结构，其中该肠溶膜衣包括：聚合物，其中该聚合物为虫胶；

塑化剂，其中该塑化剂选自于由羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及丙二醇所组成的族群；

抗结块剂，其中该抗结块剂选自于由滑石粉、硬脂酸镁以及单硬脂酸甘油酯所组成的族群；以及表面活性剂，其中该表面活性剂为聚山梨醇酯60且基于该肠溶膜衣为100重量百分比，该表面活性剂为0重量百分比至1.0重量百分比但不包含0重量百分比，以及基于该聚合物之含量为100重量百分比，该塑化剂为大于20重量百分比至100重量百分比，且该抗结块剂1.25重量百分比至小于25重量百分比；

其中该具有肠溶膜衣的硬胶囊不溶于pH 1.0至pH 6.8的环境，但溶于pH7.2的环境。

2.根据权利要求1所述的具有肠溶膜衣的硬胶囊，其中该硬胶囊壳的材料选自于由明胶、玉米淀粉以及羟丙基甲基纤维素所组成的族群。

3.根据权利要求1所述的具有肠溶膜衣的硬胶囊，其中该植物性物质为纤维素或其衍生物。

4.根据权利要求3所述的具有肠溶膜衣的硬胶囊，其中该植物性物质选自于由羟甲基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素以及羟丙基纤维素所组成的族群。

5.根据权利要求1所述的具有肠溶膜衣的硬胶囊，其中该肠溶膜衣还包括添加剂。

6.根据权利要求5所述的具有肠溶膜衣的硬胶囊，其中该添加剂包括天然食用色素或人工食用色素。

7.根据权利要求1所述的具有肠溶膜衣的硬胶囊，其中该肠溶膜衣还包括碱剂，且该碱剂为氨。

8.根据权利要求7所述的具有肠溶膜衣的硬胶囊，其中基于该肠溶膜衣为100重量百分比，该碱剂为0重量百分比至25重量百分比。

9.一种具有肠溶膜衣的硬胶囊，其特征在于该具有肠溶膜衣的硬胶囊为根据权利要求

1至8中任一项所述的具有肠溶膜衣的硬胶囊，其中该胶囊帽与该胶囊体系互相套合而形成封闭空间，以容置多个活性炭，该具有肠溶膜衣的硬胶囊于pH 1.0至pH 6.8的环境具有完整外型，但于pH 7.2的环境中释放出该些活性炭，从而吸附300Da或小于300Da的小分子亲蛋白质化合物，且该小分子亲蛋白质化合物选自于由吲哚、硫酸吲哚酚、对甲酚以及马尿酸所组成的族群。

10.一种用于预防或治疗肾脏疾病的医药组合物，其特征在于含有权利要求9所述的具有肠溶膜衣的硬胶囊。

11.一种用于预防或治疗肝脏疾病的医药组合物，其特征在于含有权利要求9所述的具有肠溶膜衣的硬胶囊。

说明书

具有肠溶膜衣的硬胶囊

技术领域

[0001] 本发明涉及一种具有肠溶膜衣的硬胶囊，且特别是涉及一种在大肠定点释放的具有肠溶膜衣的硬胶囊。

背景技术

[0002] 肾功能下降时会在体内累积的物质有数十种，可概分为以下三类：(1)水溶性小分子非亲蛋白质的化合物(small,water-soluble non-protein-boundcompounds)，即分子量小于300道尔顿(dalton；Da)的化合物，如尿素、Creatinine等。(2)中分子化合物(middle molecules)，即分子量介于300至12000道尔顿的化合物，如肽类及β2微小球蛋白。(3)小分子亲蛋白质化合物(small,protein-bound compounds)，即分子量小于300道尔顿的化合物，如对甲酚(p-cresol)、硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate)、马尿酸等。其中，体内累积的小分子亲蛋白质化合物如不移除，有危害健康之虞。

[0003] 以硫酸吲哚酚为例，在血液循环中有90%的硫酸吲哚酚会与蛋白质结合，使得血液中硫酸吲哚酚的浓度增加，导致肾功能下降。其次，硫酸吲哚酚会造成内皮细胞异常，增加罹患心血管疾病的风险。再者，硫酸吲哚酚也会增加肾性骨病变的罹患率。然而，小分子亲蛋白质化合物不易由血液透析移除，其移除率仅为35%。大体上，一般健康成人血清中硫酸吲哚酚的含量为约0.6mg/L，但尿毒症病患血清中硫酸吲哚酚的含量则高达53mg/L。

[0004] 其次，以对甲酚为例，虽然10%游离型对甲酚可由血液透析移除，然而在血液循环中有90%的对甲酚会与蛋白质结合，造成上皮细胞功能异常、白血球功能异常、增加肝脏毒性，引起发炎反应等。

[0005] 蛋白质食物经过胃肠道分解后，在大肠由细菌进一步分解产生吲哚与对甲酚，并由大肠进行吸收进入血液循环，其中吲哚再由肝脏转变为硫酸吲哚酚。若能减少大肠吸收此类小分子亲蛋白质化合物或其前驱物，必能降低相对应疾病的发生。

[0006] 有鉴于此，亟需提供一种口服又能于大肠中定点释放活性炭的剂型，减少大肠对吲哚与对甲酚吸收，以降低并延缓体内小分子亲蛋白质化合物的累积造成的疾病。

发明内容

[0007] 本发明的一方面提供一种具有肠溶膜衣的硬胶囊，其利用封口结构与特定组成的肠溶膜衣包覆硬胶囊，使此具有肠溶膜衣的硬胶囊不溶于pH1.0至pH6.8的环境中(例如胃及小肠)但溶于pH7.2的环境中(例如大肠)。

[0008] 本发明的另一方面提供一种具有肠溶膜衣的硬胶囊，其中胶囊帽与胶囊体系互相套合而形成封闭空间，以容置多个活性炭。当具有肠溶膜衣的硬胶囊溶于pH7.2的环境中(例如大肠)时，释放出活性炭以吸附300Da或小于300Da的小分子亲蛋白质化合物。

[0009] 本发明的又一方面提供一种用于预防或治疗肾脏疾病的医药组合物，其特征在于含有上述活性炭的具有肠溶膜衣的硬胶囊。

[0010] 本发明的再一方面提供一种用于预防或治疗肝脏疾病的医药组合物，其特征在于含有上述活性炭的具有肠溶膜衣的硬胶囊。

[0011] 根据本发明的上述方面，提出一种具有肠溶膜衣的硬胶囊。在一个实施例中，此具有肠溶膜衣的硬胶囊可包含硬胶囊壳、直接贴合于硬胶囊壳外的封口结构以及直接贴合于硬胶囊壳与封口结构外的肠溶膜衣。在此实施例中，所述硬胶囊壳由胶囊帽与胶囊体所组成，且胶囊帽的外缘开口与胶囊体的邻接区域定义为接合区域。上述具有肠溶膜衣的硬胶囊为不溶于pH1.0至pH6.8的环境，但溶于pH7.2的环境。

[0012] 依据本发明一个实施例，所述硬胶囊壳的材料可包括但不限于明胶、玉米淀粉、羟丙基甲基纤维素或上述的任意组合。

[0013] 依据本发明一个实施例，所述封口结构直接贴合于硬胶囊壳外的接合区域，且其材料可包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、明胶、羟丙基甲基纤维素、植物性物质等。

[0014] 依据本发明一个实施例，所述肠溶膜衣可包括但不限于聚合物、塑化剂以及抗结块剂。其中，所述聚合物可包括但不限于甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯、乙酸苯二甲酸纤维素、虫胶 或上述的任意组合。所述塑化剂可包括但不限于有机酯类、多醇类或上述的任意组合。所述抗结块剂可包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯或上述的任意组合。

[0015] 依据本发明一个实施例，基于所述肠溶膜衣为100重量百分比，聚合物可为40重量百分比至80重量百分比，塑化剂可为10重量百分比至40重量百分比，抗结块剂可为1.0重量百分比至25重量百分比，表面活性剂可为0重量百分比至1.0重量百分比，且碱剂可为0重量百分比至25重量百分比。

[0016] 依据本发明一个实施例，所述肠溶膜衣还包括添加剂，其中添加剂可包括但不限于天然食用色素、人工食用色素或上述的任意组合。

[0017] 依据本发明一个实施例，所述肠溶膜衣还包括表面活性剂，且此表面活性剂为聚山梨醇酯60或聚山梨醇酯80。在一例示中，基于所述肠溶膜衣为100重量百分比，表面活性剂可为0重量百分比至1.0重量百分比。

[0018] 依据本发明一个实施例，所述肠溶膜衣还包括碱剂，且此碱剂为氨。在一例示中，基于所述肠溶膜衣为100重量百分比，碱剂可为0重量百分比至25重量百分比。

[0019] 根据本发明的另一方面，提出一种具有肠溶膜衣的硬胶囊，其特征在于此具有肠溶膜衣的硬胶囊为所述具有肠溶膜衣的硬胶囊，其中胶囊帽与胶囊体系互相套合而形成封闭空间，以容置多个活性炭。

[0020] 依据本发明一个实施例，所述具有肠溶膜衣的硬胶囊于pH1.0至pH6.8的环境具有完整外型，且于pH7.2的环境中释放出所述活性炭，由此吸附300Da或小于300Da的小分子亲蛋白质化合物，例如吲哚、硫酸吲哚酚、对甲酚、马尿酸、上述的盐类或上述的任意组合。

[0021] 根据本发明的另一方面，提出一种用于预防或治疗肾脏疾病的医药组合物，其特征在于含有所述活性炭的具有肠溶膜衣的硬胶囊。

[0022] 根据本发明的又一方面，提出一种用于预防或治疗肝脏疾病的医药组合物，其特征在于含有所述活性炭的具有肠溶膜衣的硬胶囊。

[0023] 应用本发明的具有肠溶膜衣的硬胶囊，其利用特定组成的肠溶膜衣与封口结构包覆硬胶囊，使具有肠溶膜衣的硬胶囊不溶于pH1.0至pH6.8的环境中(例如胃及小肠)具有完整外型，但可溶于pH7.2的环境中(例如大肠)而崩解并定点释放出硬胶囊壳内的活性炭，从而吸附300Da或小于300Da的小分 子亲蛋白质化合物，例如吲哚、硫酸吲哚酚、对甲酚、马尿酸、上述的盐类或上述的任意组合，可大幅延后肾病变相关患者的肾功能恶化的时间，有助于伤口愈合，降低对甲酚对肝细胞的毒害，减少肝细胞对铝离子的吸收，进而减少铝离子对肝脏的伤害。

附图说明

[0024] 为了使本发明的上述和其它目的、特征、优点与实施例能更明显易懂，提供附图，在附图中：

[0025] 图1绘示根据本发明一个实施例的具有肠溶膜衣的硬胶囊的结构示意图。

[0026] 图2A至图2D示出根据本发明实施例1的具有肠溶膜衣的硬胶囊于不同pH环境中进行溶离试验的结果。

[0027] 图3示出根据本发明实施例1的肠溶膜衣的硬胶囊进行吲哚吸附试验的结果。

[0028] 图4示出根据本发明实施例1的肠溶膜衣的硬胶囊进行对甲酚吸附试验的结果。

具体实施方式

[0029] 承前所述，本发明提供一种具有肠溶膜衣的硬胶囊，其利用特定组成的肠溶膜衣与封口结构包覆硬胶囊，使具有肠溶膜衣的硬胶囊于胃及小肠中仍具有完整外型，但于大肠可崩解并定点释放出硬胶囊壳内的活性炭。通过口服途径给予含有所述活性炭的具有肠溶膜衣的硬胶囊，可选择性地吸附并降低硫酸吲哚酚及对甲酚的血中浓度，不但可以减少肾脏的伤害，也可以减少铝离子对肝脏的伤害。

[0030] 具有肠溶膜衣的硬胶囊

[0031] 参阅图1，其绘示根据本发明一个实施例的具有肠溶膜衣的硬胶囊的结构示意图。在图1中，具有肠溶膜衣的硬胶囊100大体上可包含硬胶囊壳101、直接贴合于硬胶囊壳
101外的接合区域107的封口结构119以及直接贴合于硬胶囊壳101与封口结构119外的肠溶膜衣105。

[0032] 硬胶囊

[0033] 本发明此处所述的「硬胶囊」指口服剂型的医药胶囊，其内含活性物质。在一个实施例中，所述硬胶囊壳101可由胶囊帽101a与胶囊体101b所组成，胶囊帽101a与胶囊体101b互相套合以形成封闭空间104，且胶囊帽101a的外缘开口111与胶囊体101b的邻接区域定义为接合区域107，如图1所示。

[0034] 一般而言，所述硬胶囊壳101的材料可包括但不限于明胶、玉米淀粉、羟丙基甲基纤维素或上述的任意组合。在此说明的是，本发明所属技术领域中的技术人员应可理解，所述硬胶囊壳101的材料仅为例示说明，并非局限于上述所举，故所述硬胶囊壳101亦可包括由其它已知任何材料所制得。

[0035] 封口结构

[0036] 本发明的特征之一是利用封口结构强化具有肠溶膜衣的硬胶囊，以确保具有肠溶膜衣的硬胶囊得以在大肠中溶离，而不会提前在胃及小肠溶离。参阅图1。在一个实施例中，所述封口结构119直接贴合于硬胶囊壳101外的接合区域107，其中封口结构119的材料可包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、明胶、植物性物质等，而植物性物质可例如为纤维素或其衍生物，其具体例如：羟甲基甲基纤维素(HMMC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丁基甲基纤维素(HBMC)、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素HEC)、羟丙基纤维素(HPC)或上述的任意组合等。在其它例子中，所述植物性物质可例如为羟丙基甲基纤维素。需说明的是，所述植物性物质仅为例示说明，并非局限于上述所举，故所述封口结构也可包括由其它适用于制造胶囊的材料所制得。

[0037] 肠溶膜衣

[0038] 所述硬胶囊壳在未经肠溶膜衣包覆的前，极易溶于胃及小肠(即pH1.0至pH6.8的水性环境)中，因此本发明的另一特征则是利用特定组成的肠溶膜衣与封口结构包覆硬胶囊，使此具有肠溶膜衣的硬胶囊不溶于pH1.0至pH6.8的水性环境中(例如胃及小肠)而具有完整外型，但溶于pH7.2的水性环境中(例如大肠)而崩解并定点释放出硬胶囊壳内的内含物。

[0039] 本发明所述所称的「肠溶膜衣」指贴合于硬胶囊壳与封口结构外的特定组合物所形成的薄层，使具有肠溶膜衣的硬胶囊经口服后，于pH1.0至pH6.8的水性环境中(例如胃及小肠)不会溶解，但于pH7.2的水性环境中(例如大肠)可溶解膜衣层。

[0040] 在一个实施例中，所述肠溶膜衣组合物可包含但不限于聚合物、塑化剂、抗结块剂、表面活性剂以及碱剂。其中，所述聚合物的具体例可包括但不限于虫胶(Shellac)、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯、乙酸苯二甲酸纤维素或上述的任意组合。

[0041] 在一例示中，所述甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物的游离羧基与酯基的摩尔比可为1：1[商品名可例如为优卓吉特(EUDRAGIT)L100， GmbH&Co.KG,Darmstadt,Germany]或1：2[商品名可例如为优卓吉特S100， GmbH&Co.KG,Darmstadt,Germany]。

[0042] 在另一例示中，所述虫胶可包括但不限于未经处理的树脂状物质、经除蜡的粗胶、经除蜡后脱色的虫胶、商品化的虫胶、或上述的任意组合。一般而言，同翅目胶蚧科的胶虫(LacciferoLacca Kerr.)吸食植物汁液后，于体外分泌出树脂状物质包覆在树枝或虫体上，并形成棒状物。将所述棒状的树脂状物质压碎，除去所含的虫体、树枝等固体杂质，经除蜡处理、或除蜡后脱色(即洗去水溶性色素)后，形成粗胶。然后，粗胶再经初步纯化或进一步纯化，以形成片状虫胶。至于商品化的虫胶应为本发明所属技术领域中具有通常知识者所熟知，此处不再一一列举。

[0043] 所述塑化剂可包括但不限于高分子聚合物、有机酯类、多醇类或上述的任意组合，其具体例如：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、甘油、聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)、聚乙二醇、三乙基柠檬酸盐(TEC)或丙二醇(PG)。所述抗结块剂的具体例子可例如为滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯(GMS)或上述的任意组合。

[0044] 基于所述肠溶膜衣组合物为100重量百分比，聚合物可为40重量百分比至80重量百分比，塑化剂可为10重量百分比至40重量百分比，抗结块剂可为1.0重量百分比至25重量百分比。

[0045] 在另一实施例中，所述肠溶膜衣组合物还可选择性包括添加剂，例如色素。在一个实施例中，所述色素可包括但不限于卫生署核准的天然食用色素、人工食用色素或上述的任意组合。由于所述色素是本发明所属技术领域技术人员所熟知的，此处不另赘述。

[0046] 基于所述肠溶膜衣组合物为100重量百分比，添加剂可为0.2重量百分比至2.0重量百分比。

[0047] 在其它实施例中，所述肠溶膜衣组合物还可选择性包括表面活性剂和/或碱剂。所述表面活性剂的具体例可例如为聚山梨醇酯60[商品名可例如为吐温(Tween)60]或聚山梨醇酯80(商品名可例如为吐温80)。上述的碱剂的具体例可例如为氨。

[0048] 基于所述肠溶膜衣组合物为100重量百分比，表面活性剂可为0重量百分比至1.0重量百分比但不包含0重量百分比，碱剂可为0重量百分比至25重量百分比。

[0049] 活性炭

[0050] 在一个实施例中，所述硬胶囊的封闭空间可容置活性物质，例如多个活性炭。本发明此处所述的「活性炭」的外型不拘，可例如类球体外型且具有不规则状表面，尤其优选未经任何包覆层包覆。当所述具有肠溶膜衣的硬胶囊于大肠(即pH 7.2的水性环境)中溶解后，可定点释放出上述的活性炭。

[0051] 在一个实施例中，本发明使用的活性炭具有不规则状表面、未经任何包覆层包覆且排除进行任何前处理，因此可有效吸附小分子亲蛋白质化合物，即300Da或小于300Da的小分子亲蛋白质化合物，例如吲哚、硫酸吲哚酚、对甲酚、马尿酸、上述的盐类或上述的任意组合。

[0052] 另外，在其它实施例中，所述硬胶囊的封闭空间也可容置其它活性物质，例如酶、益生菌或其它物质等，以利于在大肠中进行定点释放，此是本发明所属技术领域技术人员所熟知的，故不另赘述。

[0053] 在此说明的是，一般活性炭吸附不具选择性，容易造成生物体营养素不均衡，而造成对生物体的危害。由于本发明的具有肠溶膜衣的硬胶囊兼具封口结构与肠溶膜衣，因此可有效保护硬胶囊在胃及小肠中不被溶离，但可于大肠中溶离崩解。一旦具有肠溶膜衣的硬胶囊于大肠中崩解后，可定点释放出硬胶囊壳所包覆的活性物质，例如活性炭即可吸附上述小分子亲蛋白质化合物。其次，本发明所属技术领域技术人员知晓，所述硬胶囊、封口结构以及肠溶膜衣可于大肠内有效分解成生物性小分子，并可排出体外，故具有肠溶膜衣的硬胶囊的溶离产物不会引起副作用。

[0054] 具有肠溶膜衣的硬胶囊的制造方法

[0055] 可利用已知方法制造本发明的具有肠溶膜衣的硬胶囊。首先，将所述肠溶膜衣组合物均匀溶解于溶剂中，例如20℃至40℃的纯水或95%乙醇溶液，以形成肠溶膜衣溶液，其中上述肠溶膜衣溶液包括15重量百分比至28重量百分比的肠溶膜衣组合物。

[0056] 本发明中所使用的水并无特别限制，其具体例如：蒸馏水、纯水(经离子交换树脂等进行脱盐处理而得的水)、超纯水(除无机离子外，不含有机物、生菌、微粒子及溶解气体)及近年来被提出的各种机能水等。基于金属离子对肠溶膜衣具有不良影响，本发明中所使用的水较佳为纯水或超纯水，更佳为超纯水。其中，所述超纯水可通过使自来水经过活性炭、离子交换处理、蒸馏处理后，必要时以紫外光照射杀菌，或者经过过滤器而得。根据25℃的电阻值来区分，电阻值在1MΩ．cm以上即可称为纯水，电阻值在10MΩ．cm以上即可称为超纯水。

[0057] 接着，利用已知的封口设备，将细带状的封口结构直接贴合于硬胶囊外且与胶囊帽与胶囊体的接合区域重叠。

[0058] 然后，以肠溶膜衣溶液均匀喷洒于硬胶囊表面并烘干，或将硬胶囊浸泡于肠溶膜衣溶液中并快速取出烘干。由于喷洒或浸泡方式属本发明所属技术领域技术人员所熟知，此处不再赘述。

[0059] 由于本发明的肠溶膜衣的硬胶囊，其利用封口结构强化胶囊帽与胶囊体的接合区域后，再利用特定组成的肠溶膜衣包覆硬胶囊，使此具有肠溶膜衣的硬胶囊于pH1.0至pH6.8的水性环境中(例如胃及小肠)具有完整外型，且于pH7.2的水性环境中(例如大肠)可崩解并定点释放出硬胶囊壳内的活性炭，由此吸附300Da或小于300Da的小分子亲蛋白质化合物，例如吲哚、硫酸吲哚酚、对甲酚、马尿酸、上述的盐类或上述的任意组合。所得具有肠溶膜衣的硬胶囊可作为预防或治疗肾脏疾病或肝脏疾病的医药组合物。

[0060] 以下利用实施例以说明本发明的应用，然而其并非用以限定本发明，本发明技术领域的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，可作各种修改与改变。

[0061] 制备具有肠溶膜衣的硬胶囊

[0062] 以下根据表1制备实施例1至15的具有肠溶膜衣的硬胶囊。

[0063] 实施例1

[0064] 首 先，根 据 表 1 所 示，取 50.0mg 的 EUDRAGIT S100( GmbH&Co.KG,Darmstadt,Germany)、17.5mg的三乙基柠檬酸盐、17.5mg的丙二醇、2.5mg的单硬脂酸甘油酯、1.0mg的Tween80，混合均匀并溶解于纯水中，以形成肠溶膜衣溶液。接着，利用已知的封口方法，将羟丙基甲基纤维素制成的细带直接贴合于硬胶囊壳外且与胶囊帽与胶囊体的接合区域重叠。

[0065] 然后，将填满活性炭(具有类球体外型以及不规则状表面)的明胶硬胶囊浸泡于肠溶膜衣溶液中并快速取出烘干，或以肠溶膜衣溶液均匀喷洒于硬胶囊表面并烘干，以形成具有肠溶膜衣的硬胶囊。

[0066] 所得的肠溶膜衣的硬胶囊根据后述各评估方法进行检测，其结果如表1所述。

[0067] 实施例2至8

[0068] 同实施例1的肠溶膜衣的硬胶囊的制作方法，不同处在于实施例2至8改变肠溶膜衣组合物中原料的种类及使用量，其配方以及检测结果如表1所示，此处不另赘述。

[0069] 实施例9至15

[0070] 同实施例1的肠溶膜衣的硬胶囊的制作方法，不同处在于实施例9至15改变肠溶膜衣组合物中原料的种类、使用量以及溶解的溶剂，其配方以及检测结果如表1所示，此处不另赘述。

[0071]

[0072] 评估方法

[0073] 1.溶离试验：

[0074] 首先，模拟胃肠道的环境，将实施例1至实施例15的肠溶膜衣的硬胶囊，先加入900mL pH1.2的缓冲溶液中以模拟胃内的环境，利用100rpm的转速于37.5℃下持续搅拌
120分钟，其中缓冲溶液分别由氯化钾、氯化钠、磷酸氢二钾以及氢氧化钠或上述的任意组合配制而成。补充说明的是，所述缓冲溶液实为本发明所属技术领域中技术人员所熟知，只要配制好的缓冲溶液的pH值与渗透压是模拟胃肠道环境即可，故此处不另赘述。

[0075] 接着，调整缓冲溶液的pH值至pH6.8以模拟小肠内的环境，并持续搅拌60分钟。之后，再调整缓冲溶液的pH值至pH7.2以模拟大肠内环境，并持续搅拌至胶囊破损，并观察活性炭开始释出的时间点，其结果如表1以及图2A至图2D所示。

[0076] 参阅图2A至图2D，其示出根据本发明实施例6的具有肠溶膜衣的硬胶囊于不同pH环境中进行溶离试验的结果，其中图2A为于pH1.2搅拌2小时的溶离试验的结果。图2B为于pH1.2搅拌2小时后，更换为pH6.8搅拌1小时的溶离试验的结果。图2C为于pH1.2搅拌2小时、更换为pH6.8搅拌1小时后，再于pH7.2搅拌20分钟的溶离试验的结果。图2D为于pH1.2搅拌2小时、于pH6.8搅拌1小时后再于pH7.2搅拌1小时的溶离试验的结果。

[0077] 由表1以及图2A至图2D的结果可知，实施例1至实施例15的肠溶膜衣于pH1.2以及pH6.8的缓冲溶液中仍具有完整外型，然而于pH7.2的缓冲溶液中历经10分钟以上开始定点释放出硬胶囊壳内活性炭。以实施例6为例，其于pH7.2的缓冲溶液中历经10分钟左右开始定点释放出硬胶囊壳内活性炭(图2C)，而历经1小时左右完全释放出活性炭(图2D)。

[0078] 2.吲哚吸附试验

[0079] 首先，制备200mL的吲哚溶液(100μg/mL)。接着，于每个锥形瓶中不加(空白对照组)或加入1颗实施例6具有肠溶膜衣的硬胶囊(实验组)或市售硬胶囊产品(例如大肠控释微粒胶囊；对照实验组)，放入振荡器并以120rpm的转速于37℃下，持续震荡4小时。反应完成后，利用0.45μm PTFE过滤膜过滤，然后利用紫外光/可见光光谱仪(UV/VIS Spectrophotometer；UV-1700，岛津制作所株式会社(SHIMADZU Co.)，日本)在250nm波长下检测每瓶溶液的吸光值。

[0080] 参阅图3，其示出根据本发明实施例6的肠溶膜衣的硬胶囊进行吲哚吸附试验的结果，其中图3的纵轴代表吸光值，而横轴则代表各样本，分别为空白试验组(未添加实施例6的具有肠溶膜衣的硬胶囊)，实验组(添加实施例6的具有肠溶膜衣的硬胶囊)以及对照实验组(添加市售硬胶囊产品)。

[0081] 由图3的结果可以得知，相较于空白试验组与对照实验组，实施例6的具有肠溶膜衣的硬胶囊可有效吸附吲哚，确实达到本发明的目的。

[0082] 3.对甲酚吸附能力

[0083] 首先，制备200mL的对甲酚溶液(浓度200μg/mL)。接着，于每个锥形瓶中不加(空白对照组)或加入1颗具有肠溶膜衣的硬胶囊(实验组)或市售硬胶囊产品(例如大肠控释微粒胶囊；对照实验组)，放入振荡器，于37℃下，以120rpm的转速，持续震荡4小时。反应完成后，利用0.45μm PTFE过滤膜过滤，然后利用上述的紫外光/可见光光谱仪，在270nm波长下检测每瓶溶液的吸光值。

[0084] 参阅图4，其示出根据本发明实施例6的肠溶膜衣的硬胶囊进行对甲酚吸附试验的结果，其中图4的纵轴代表吸光值，而横轴则代表各样本，分别为空白试验组(未添加实施例6的具有肠溶膜衣的硬胶囊)，实验组(添加实施例6的具有肠溶膜衣的硬胶囊)以及对照实验组(添加市售硬胶囊产品)。

[0085] 由图4的结果可以得知，相较于空白试验组与对照实验组，实施例6的肠溶膜衣的硬胶囊可有效吸附对甲酚，确实达到本发明的目的。

[0086] 综上所述，上述结果佐证了本发明的具有肠溶膜衣的硬胶囊确实可有效吸附300Da或小于300Da的小分子亲蛋白质化合物，例如吲哚、对甲酚等。因此，所得含有活性炭的具有肠溶膜衣的硬胶囊可作为预防或治疗肾脏疾病或肝脏疾病的医药组合物。惟在此需补充的是，本发明的具有肠溶膜衣的硬胶囊仅为例示说明，在其它实施例中也可使用其它原料、其它涂布方式或包覆其它活性物质等。举例而言，本发明所属技术领域中得技术人员应可轻易理解，除了活性炭之外，本发明的具有肠溶膜衣的硬胶囊也可包覆其它活性物质，以利于在大肠中进行定点释放。此为本发明所属技术领域中得技术人员所熟知，不另赘述。

[0087] 由上述本发明实施方式可知，应用本发明的具有肠溶膜衣的硬胶囊，其优点在于利用封口结构与特定组成的肠溶膜衣包覆硬胶囊，使此具有肠溶膜 衣的硬胶囊不溶于pH1.0至pH6.8的水性环境中(例如胃及小肠)而具有完整外型，但可溶于pH7.2的水性环境中(例如大肠)而崩解并定点释放出硬胶囊壳内的活性炭，由此吸附300Da或小于300Da的小分子亲蛋白质化合物，例如吲哚、硫酸吲哚酚、对甲酚、马尿酸、上述的盐类或上述的任意组合。所得含有活性炭的具有肠溶膜衣的硬胶囊可作为预防或治疗肾脏疾病或肝脏疾病的医药组合物。

[0088] 虽然本发明已经以实施方式揭露如上，然而其并非用以限定本发明，本发明所属技术领域中的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，可作各种修改与改变，因此本发明的保护范围以所附权利要求书所界定为准。