一种可湿性多拉菌素固体分散粉及其制备方法和用途

摘要

本发明提供了一种可湿性多拉菌素固体分散粉，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：多拉菌素0.2～10份、羟丙基-β-环糊精2～20份、吐温-800.8～2.5份、无水葡萄糖57.5～79份、无水柠檬酸钠10～18份；抗氧化剂用量为多拉菌素的0.02～0.05%w/w；抗氧化剂选自羟甲苯丁酯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯中的一种或者两种以上的组合。本发明还提供了组合物的制备方法及其用途。本发明通过辅料筛选得到的可湿性多拉菌素固体分散粉，不仅能够有效保证了多拉菌素的分散性，还显著提高了多拉菌素制剂的治疗效果，为临床用药提供了新的选择。

权利要求

1.一种可湿性多拉菌素固体分散粉，其特征在于：它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：多拉菌素1.6份、羟丙基-β-环糊精9.6份、吐温-80 1.6份、无水葡萄糖73.2份、无水柠檬酸钠14份，羟甲苯丁酯含量为多拉菌素的0.02%w/w；

或者，多拉菌素4份、羟丙基-β-环糊精16份、吐温-80 2份、无水葡萄糖66份、无水柠檬酸钠12份，羟甲苯丁酯含量为多拉菌素的0.02%w/w。

2.一种权利要求1所述可湿性多拉菌素固体分散粉的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：a.按重量配比称取原辅料；

b.取多拉菌素、羟丙基-β-环糊精、吐温-80，加入无水乙醇和羟甲苯丁酯，搅拌溶解，再加入无水葡萄糖和无水柠檬酸钠混合均匀，烘干，粉碎，即得可湿性多拉菌素固体分散粉。

3.权利要求1所述可湿性多拉菌素固体分散粉在制备驱虫的兽用药物中的用途。

说明书

一种可湿性多拉菌素固体分散粉及其制备方法和用途

技术领域

[0001] 本发明涉及一种可湿性多拉菌素固体分散粉及其制备方法和用途。

背景技术

[0002] 多拉菌素(Doramectin)为20世纪90年代研制开发的新一代大环内酯类抗寄生虫药，是以环已烷羧酸(Cyclohexanecarboxylic acid)为前体，通过基因重组的阿维链霉菌(Streptomycete avermitilis)菌株发酵而成的一种阿维菌素类抗生素，分子结构与伊维菌素主要差别为C25位为环己基取代。其驱虫机制与伊维菌素相同，都是通过加强γ-氨基丁酸(GABA)的作用来实现。

[0003] 研究表明，多拉菌素用于牛，对牛眼虫(斯氏吸吮线虫、大口吸吮吸虫)的驱除率为100%；对奥氏奥斯特线虫、琴形奥斯特线虫、柏氏血矛线虫等15种线虫的成虫及第4期幼虫，以及胎生网尾线虫和牛跟虫(吸吮线虫)成虫的驱除率超过99%；对长刺毛圆线虫驱除率为93%～99%；对钝刺细颈线虫驱除率为96.5%；对毛首线虫驱除率为92.3%～94.6%。多拉菌素与伊维菌素和莫西菌素一样，都是一次皮下注射能维持药效数周的药物，例如人工感染肿孔古柏线虫幼虫的牛，用多拉菌素后14天和21天时减虫率分别为99.2%和90.7%，同样，对攻虫21天和28天的奥氏奥斯特线虫的减虫率分别为99.9%和93.7%；对胎生阿尾线虫分别为100%和99.9%。自然放牧试验，根据粪便虫卵计数证实，应用多拉菌素对奥氏奥斯特线虫和肿孔古柏线虫的有效作用可达19～22天。多拉菌素对牛体内外各种节肢类动物寄生虫也很有效。100%有效的自然感染虫体有痒螨、疥螨、血虱、牛皮蝇(1、2、3蜕皮期)。多拉菌素对牛虱有效率与其他阿维菌素一样为82%，但对锥蝇更为有效，能在用药后14天内100%防止犊牛感染。

[0004] 多拉菌素对猪蛔虫、兰氏类圆线虫、红色猪圆线虫成虫及第4期幼虫，以及猪肺线虫(后圆线虫)、猪肾虫(有齿冠尾线虫)成虫均有极佳驱除效果。多拉菌素对猪疥螨、猪血虱成虫及未成熟虫体也有良好驱杀效果。

[0005] 多拉菌素被认为是目前阿维菌素族中最优秀的抗寄生虫药物之一，为内外兼杀剂，对线虫、节肢动物均有良好的驱杀效果。与其他市售的阿维菌素类产品比较，其抗寄生虫范围更广泛、效果更好，而且预防寄生虫再感染的有效时间更长，是目前具有开发潜力的兽用抗寄生虫药物之一。但是，由于其本身的水溶性差，现有的多拉菌素制剂很少，且常常加有刺激性较强的有机溶剂，因此临床应用时有一定刺激性，使其应用受到很大的限制。因此，为了让多拉菌素在畜牧养殖以及宠物饲养方面得到更好的应用，开发研制一种适用于不同数量动物群、质量稳定、使用方便且副作用更小的多拉菌素新制剂是非常必要的。

发明内容

[0006] 本发明的技术方案是提供了一种可湿性多拉菌素固体分散粉。本发明的另一技术方案是提供了该可湿性多拉菌素固体分散粉的制备方法。

[0007] 本发明提供了一种可湿性多拉菌素固体分散粉，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：

[0008] 多拉菌素0.2～10份、羟丙基-β-环糊精2～20份、吐温-800.8～2.5份、无水葡萄糖57.5～79份、无水柠檬酸钠10～18份，抗氧剂；所述抗氧化剂用量为多拉菌素的0.02～0.05%w/w；

[0009] 抗氧化剂选自羟甲苯丁酯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯中的一种或者两种以上的组合。

[0010] 进一步地，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：

[0011] 多拉菌素0.6～4份、羟丙基-β-环糊精4.8～16份、吐温-801.2～2份、无水葡萄糖66～77.4份、无水柠檬酸钠12～16份，抗氧剂；所述抗氧化剂用量为多拉菌素的0.02%w/w。

[0012] 更进一步地，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：

[0013] 多拉菌素1.6～4份、羟丙基-β-环糊精9.6～16份、吐温-801.6～2份、无水葡萄糖66～73.2份、无水柠檬酸钠12～14份；抗氧化剂含量为多拉菌素的0.02%w/w。

[0014] 优选地，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：

[0015] 多拉菌素1.6份、羟丙基-β-环糊精9.6份、吐温-801.6份、无水葡萄糖73.2份、无水柠檬酸钠14份，羟甲苯丁酯含量为多拉菌素的0.02%w/w；

[0016] 或者，多拉菌素4份、羟丙基-β-环糊精16份、吐温-802份、无水葡萄糖66份、无水柠檬酸钠12份，羟甲苯丁酯含量为多拉菌素的0.02%w/w。

[0017] 本发明还提供了上述可湿性多拉菌素固体分散粉的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：

[0018] a.按重量配比称取原辅料；

[0019] b.取多拉菌素、羟丙基-β-环糊精、吐温-80，加入无水乙醇和抗氧剂，搅拌溶解，再加入无水葡萄糖和无水柠檬酸钠混合均匀，烘干，粉碎，即得可湿性多拉菌素固体分散粉。

[0020] 本发明还提供了上述可湿性多拉菌素固体分散粉在制备驱虫的兽用药物中的用途。

[0021] 本发明通过辅料筛选得到的可湿性多拉菌素固体分散粉，不仅能够有效保证了多拉菌素的分散性，还显著提高了多拉菌素制剂的治疗效果，为临床用药提供了新的选择。

具体实施方式

[0022] 实施例1本发明可湿性多拉菌素固体分散粉的制备

[0023] 取多拉菌素0.02kg、羟丙基-β-环糊精0.2kg、吐温-800.08kg，加无水乙醇200ml、丁基羟基茴香醚4mg，搅拌使溶解，加无水葡萄糖7.9kg、无水柠檬酸钠1.8kg，混合均匀，50℃通风烘干，粉碎，即得本发明0.2%可湿性多拉菌素固体分散粉。

[0024] 实施例2本发明可湿性多拉菌素固体分散粉的制备

[0025] 取多拉菌素0.2kg、羟丙基-β-环糊精1.2kg、吐温-800.2kg，加无水乙醇1000ml、羟甲苯丁酯40mg，搅拌使溶解，加无水葡萄糖15.6kg、无水柠檬酸钠2.8kg，混合均匀，50℃通风烘干，粉碎，即得本发明1.0%可湿性多拉菌素固体分散粉。

[0026] 实施例3本发明可湿性多拉菌素固体分散粉的制备

[0027] 取多拉菌素1.0kg、羟丙基-β-环糊精4.0kg、吐温-800.5kg，加无水乙醇2000ml、没食子酸丙酯200mg，搅拌使溶解，加无水葡萄糖16.5kg、无水柠檬酸钠3kg，混合均匀，50℃通风烘干，粉碎，即得本发明5.0%可湿性多拉菌素固体分散粉。

[0028] 实施例4本发明可湿性多拉菌素固体分散粉的配方筛选

[0029] 辅料种类、用量及辅料的组合使用等，是制剂的重要因素，它们会给制剂质量及制剂（生产/制备）过程带来重要影响。对于兽用可湿性固体分散粉而言，则主要影响其分散度和沉降速度等。为了制备得到分散均匀、沉降速度较慢的固体分散粉，本发明对制剂处方进行了筛选。

[0030] （一）不同配方产品的制备

[0031] 按表1中各配方项下规定含量取多拉菌素、羟丙基-β-环糊精、吐温-80，加适量无水乙醇，再加抗氧化剂羟甲苯丁酯（多拉菌素含量的0.02%），搅拌使溶解，按相应配方项下规定量加无水葡萄糖与无水柠檬酸钠，混匀成润湿软材，50℃通风烘干，粉碎，制备本发明可湿性多拉菌素固体分散粉。

[0032] 表1本发明可湿性多拉菌素固体分散粉配方的优选方案

[0033]

[0034] （二）不同配方产品的质量评价

[0035] 分散度评价：取按表1配方1～配方6制备的可湿性多拉菌素固体分散粉各1g，投入1000ml水中，观察或搅拌并观察其分散情况。分散较慢且不均匀评为“差”；分散较慢，分散过程中有结块或颗粒，适当搅拌即可分散均匀，评为“合格”；分散快，轻微搅拌即可分散均匀，评为“良”；分散快，不用搅拌即可分散均匀，评为“优”。结果见表2。

[0036] 沉降体积比测定：按《中华人民共和国兽药典（2010年版）》附录中“内服溶液剂、内服混悬剂、内服乳剂”沉降体积比检查法要求，对按配方1～配方6制备的可湿性多拉菌素固体分散粉进行沉降体积比测定，取样品0.25g置50ml具塞量筒中，加水至50ml，塞密，用力振摇1min，记下混悬物开始高度H0，静置3小时记下混悬物最终高度H，按下式计算：沉降体积比=H/H0，沉降体积比应不低于0.90。结果见表2。

[0037] 表2本发明可湿性多拉菌素固体分散粉质量评价结果

[0038]

[0039] 对表1所列4项指标进行综合分析可得：配方2～配方6均合格，其中又以配方4、配方5为最优。

[0040] 以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。

[0041] 试验例1口服可湿性多拉菌素固体分散粉对猪螨虫病的疗效考察

[0042] 材料：伊维菌素粉（0.2%，市售产品）；可湿性多拉菌素固体分散粉（0.2%，实施例1制备）。

[0043] 病例：成都郊县甲猪场自然发病的猪螨虫病例48例（病猪消瘦，精神萎顿，喜在墙面摩擦，可见擦破皮后出现的水疱、结痂、脱毛等；收集病猪伤处润湿的皮屑，直接涂布在载玻片上，可观察到活螨）。

[0044] 方法：选体重基本相当的临床发病育肥猪，在同一猪舍中相同饲养条件下随机分成对照组、试验组和阴性对照组；对照组用市售伊维菌素粉按0.1%浓度拌料，供病猪饲用，连用3日；试验组用实施例1制备的可湿性多拉菌素固体分散粉按0.05%浓度兑饮用水，供病猪饮用，连用3天；阴性对照组按日常饲养方式饲养，不给药。

[0045] 疗效判定方法：用药5日后，精神食欲恢复正常，镜检无活的寄生虫或虫卵，判为痊愈；用药5日后，精神食欲好转，镜检可见少量活的寄生虫，判为有效；用药5日后，症状无明显改善，判为无效。

[0046] 实验结果：见表3。

[0047] 表3口服可湿性多拉菌素固体分散粉对猪螨虫病的疗效考察结果

[0048]

[0049] 从试验结果可以看出，口服本发明可湿性多拉菌素固体分散粉对猪螨虫病的治疗效果均优于市售伊维菌素粉。本发明可湿性多拉菌素固体分散粉使用的方便性优于市售伊维菌素粉，大大降低给药的工作强度。在试验中还发现，由于采取饮水添加的方式给药，本发明可湿性多拉菌素固体分散粉在使用过程中不影响病猪的采食量。

[0050] 试验例2注射可湿性多拉菌素固体分散粉对猪螨虫病的疗效考察

[0051] 材料：多拉菌素注射液（0.2%，市售产品）；可湿性多拉菌素固体分散粉（5.0%，实施例3制备）。

[0052] 病例：成都郊县乙猪场自然发病的猪螨虫病例56例（病猪消瘦，精神萎顿，喜在墙面摩擦，可见擦破皮后出现的水疱、结痂、脱毛等；收集病猪伤处润湿的皮屑，直接涂布在载玻片上，可观察到活螨）。