黑色素改良组合物及其使用方法

摘要

本发明公开了一种改良黑色素分布的方法及其用于改良黑色素分布的组合物。本发明公开了一种减少黑色素分布的方法，及其用于减少黑色素分布的组合物。代表性组合物包含4-乙氧基苯甲醛及一种或多种另外的活性剂以及药学上可接受的载体或赋形剂。载体或赋形剂可被调配用于外用施用。所述组合物还可被调配用于透皮施用。所述组合物可用于预防和治疗色素沉着病症(以非限制性实施例为例，炎症后色素沉着过度和其他)。所述组合物可用于增亮皮肤。

权利要求

1.一种组合物，其包含0.01％至2％的经取代苯甲醛，每一种的含量为0.01％至5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草根提取物、己基间苯二酚和亚油酸乙酯，及药学上或化妆品上可接受的载体，其中所述经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中经取代苯甲醛的量为0.5％。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述经取代苯甲醛为4-乙氧基苯甲醛。

4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述组合物中4-乙氧基苯甲醛的量为0.5％。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物增亮皮肤。

6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物治疗色素沉着过度病症。

7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述色素沉着过度病症由环境应激源、生理应激源，或机械应激源引起。

8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物治疗黑色素沉着过度病症。

9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述黑色素沉着过度病症由环境应激源、生理应激源，或机械应激源引起。

10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在施用于皮肤时使黑色素分布减少10％至40％。

11.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包含一种或多种另外的活性剂。

12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述另外的活性剂为抗氧化剂、阳光遮蔽剂、阳光防护剂、阳光阻断剂、皮肤增亮剂、抗炎剂、抗痤疮剂或它们的混合物。

13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自以下的组：维生素E、辅酶Q10、艾地苯醌、番茄红素、绿茶多酚、水飞蓟宾、白藜芦醇、葡萄籽提取物、俄勒冈葡萄根提取物、石榴提取物、染料木黄酮、碧萝芷、姜黄素、类姜黄素、生育酚、杜氏盐藻提取物，或它们的组合。

14.根据权利要求12所述的组合物，其中所述皮肤增亮剂选自以下的组：氢醌、氢醌单苄醚、壬二酸、曲酸、对甲氧酚、类视黄醇、大豆蛋白、α-羟基酸、三氯乙酸、水杨酸、氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、构树、光甘草定、4-异丙基儿茶酚、芦荟素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、十一碳烯酰基苯丙氨酸、αMSH拮抗剂、植酸或它们的组合。

15.根据权利要求1所述的组合物，其中所述药学上或化妆品上可接受的载体为外用载体。

16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述外用载体为霜剂、液剂、凝胶剂、糊剂、膏剂、泡沫剂或喷雾剂载体。

17.根据权利要求15所述的组合物，其中所述外用载体为洗剂。

18.根据权利要求15所述的组合物，其中所述外用载体为油剂、混悬剂或精华液载体。

19.根据权利要求15所述的组合物，其中所述外用载体为油包水乳状液、水包油乳状液或水包油包水乳状液载体。

20.根据权利要求15所述的组合物，其中所述外用载体为硅氧烷包水乳状液载体。

21.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包含溶剂、成膜剂、防腐剂、增粘剂、香味剂、表面活性剂、螯合剂、湿润剂、渗透增强剂、赋形剂，或它们的组合中的一种或多种。

22.组合物在制备用于治疗个体的色素沉着过度病症的药物中的用途，其中所述组合物包含：0.01％至2％的经取代苯甲醛，每一种的含量为0.01％至5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草根提取物、己基间苯二酚和亚油酸乙酯，及药学上或化妆品上可接受的载体，其中所述经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。

23.组合物在制备用于治疗个体的黑色素沉着过度病症的药物中的用途，其中所述组合物包含：0.01％至2％的经取代苯甲醛，每一种的含量为0.01％至5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草根提取物、己基间苯二酚和亚油酸乙酯，及药学上或化妆品上可接受的载体，其中所述经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、

4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。

24.根据权利要求22所述的用途，其中所述组合物中经取代苯甲醛的量为0.5％。

25.根据权利要求22所述的用途，其中所述经取代苯甲醛为4-乙氧基苯甲醛。

26.根据权利要求25所述的用途，其中所述组合物中4-乙氧基苯甲醛的量为0.5％。

27.根据权利要求22所述的用途，其中所述药物使黑色素分布减少10％至40％。

28.根据权利要求22所述的用途，其中将所述药物外用或透皮施用至所述个体的皮肤。

29.根据权利要求22所述的用途，其中所述药学上或化妆品上可接受的载体为外用载体。

30.根据权利要求29所述的用途，其中所述外用载体为霜剂、液剂、凝胶剂、糊剂、膏剂、泡沫剂或喷雾剂载体。

31.根据权利要求29所述的用途，其中所述外用载体为洗剂。

32.根据权利要求29所述的用途，其中所述外用载体为油剂、混悬剂或精华液载体。

33.根据权利要求29所述的用途，其中所述外用载体为油包水乳状液、水包油乳状液或水包油包水乳状液载体。

34.根据权利要求29所述的用途，其中所述外用载体为硅氧烷包水乳状液载体。

35.根据权利要求22所述的用途，其中所述色素沉着过度由环境应激源、生理应激源，或机械应激源引起。

36.根据权利要求35所述的用途，其中所述生理应激源为激素紊乱。

37.根据权利要求35所述的用途，其中所述环境应激源为过多的阳光暴露或化学品暴露。

38.根据权利要求22所述的用途，其中所述组合物进一步包含一种或多种另外的活性剂。

39.根据权利要求38所述的用途，其中所述另外的活性剂为抗氧化剂、阳光遮蔽剂、阳光防护剂、阳光阻断剂、皮肤增亮剂、抗炎剂、抗痤疮剂或它们的混合物。

40.根据权利要求39所述的用途，其中所述抗氧化剂选自以下的组：维生素E、辅酶Q10、艾地苯醌、番茄红素、绿茶多酚、水飞蓟宾、白藜芦醇、葡萄籽提取物、俄勒冈葡萄根提取物、石榴提取物、染料木黄酮、碧萝芷、姜黄素、类姜黄素、生育酚、杜氏盐藻提取物，或它们的组合。

41.根据权利要求39所述的用途，其中所述皮肤增亮剂选自以下的组：氢醌、氢醌单苄醚、壬二酸、曲酸、对甲氧酚、类视黄醇、大豆蛋白、α-羟基酸、三氯乙酸、水杨酸、氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、构树、光甘草定、4-异丙基儿茶酚、芦荟素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、十一碳烯酰基苯丙氨酸、αMSH拮抗剂、植酸或它们的组合。

42.组合物在制备用于增亮个体皮肤的药物中的用途，其中所述组合物包含：0.01％至2％的经取代苯甲醛，每一种的含量为0.01％至5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草根提取物、己基间苯二酚和亚油酸乙酯，及药学上或化妆品上可接受的载体，其中所述经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。

43.根据权利要求42所述的用途，其中所述组合物中经取代苯甲醛的量为0.5％。

44.根据权利要求42所述的用途，其中所述组合物中经取代苯甲醛的量为4-乙氧基苯甲醛。

45.根据权利要求44所述的用途，其中所述4-乙氧基苯甲醛的量为0.5％。

46.根据权利要求42所述的用途，其中所述药物使色素沉着水平减少5％、10％、20％、

30％或40％。

47.根据权利要求42所述的用途，其中所述药物治疗色素沉着过度病症。

48.根据权利要求47所述的用途，其中所述色素沉着过度病症由环境应激源、生理应激源，或机械应激源引起。

49.根据权利要求42所述的用途，其中所述药物治疗黑色素沉着过度病症。

50.根据权利要求49所述的用途，其中所述黑色素沉着过度病症由环境应激源、生理应激源，或机械应激源引起。

51.根据权利要求42所述的用途，其中所述药物使黑色素分布减少10％至40％。

52.根据权利要求42所述的用途，其中将所述药物外用或透皮施用至所述个体的皮肤。

53.根据权利要求42所述的用途，其中所述药学上或化妆品上可接受的载体为外用载体。

54.根据权利要求53所述的用途，其中所述外用载体为霜剂、液剂、凝胶剂、糊剂、膏剂、泡沫剂或喷雾剂载体。

55.根据权利要求53所述的用途，其中所述外用载体为洗剂。

56.根据权利要求53所述的用途，其中所述外用载体为油剂、混悬剂或精华液载体。

57.根据权利要求53所述的用途，其中所述外用载体为油包水乳状液、水包油乳状液或水包油包水乳状液载体。

58.根据权利要求53所述的用途，其中所述外用载体为硅氧烷包水乳状液载体。

59.根据权利要求42所述的用途，其中所述组合物进一步包含一种或多种另外的活性剂。

60.根据权利要求59所述的用途，其中所述另外的活性剂为抗氧化剂、阳光遮蔽剂、阳光防护剂、阳光阻断剂、皮肤增亮剂、抗炎剂、抗痤疮剂或它们的混合物。

61.根据权利要求60所述的用途，其中所述抗氧化剂选自以下的组：维生素E、辅酶Q10、艾地苯醌、番茄红素、绿茶多酚、水飞蓟宾、白藜芦醇、葡萄籽提取物、俄勒冈葡萄根提取物、石榴提取物、染料木黄酮、碧萝芷、姜黄素、类姜黄素、生育酚、杜氏盐藻提取物或它们的组合。

62.根据权利要求60所述的用途，其中所述皮肤增亮剂选自以下的组：氢醌、氢醌单苄醚、壬二酸、曲酸、对甲氧酚、类视黄醇、大豆蛋白、α-羟基酸、三氯乙酸、水杨酸、氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、构树、光甘草定、4-异丙基儿茶酚、芦荟素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、十一碳烯酰基苯丙氨酸、αMSH拮抗剂、植酸或它们的组合。

63.组合物在制备用于通过抑制细胞中的前列腺素F2α减少黑色素分布的药物中的用途，其中所述组合物包括：0.01％至2％的经取代苯甲醛，每一种的含量为0.01％至

5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草根提取物、己基间苯二酚和亚油酸乙酯，及药学上或化妆品上可接受的载体，其中所述经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛、

4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。

64.组合物在制备用于通过抑制个体皮肤细胞中的前列腺素F2α减少黑色素分布的药物中的用途，其中所述组合物包括：0.01％至2％的经取代苯甲醛，每一种的含量为

0.01％至5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草根提取物、己基间苯二酚和亚油酸乙酯，及药学上或化妆品上可接受的载体，其中所述经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。

65.根据权利要求63或64所述的用途，其中所述组合物中经取代苯甲醛的量为

0.5％。

66.根据权利要求63或64所述的用途，其中所述经取代苯甲醛为4-乙氧基苯甲醛。

67.根据权利要求66所述的用途，其中所述组合物中4-乙氧基苯甲醛的量为0.5％。

68.根据权利要求63或64所述的用途，其中所述细胞位于个体的皮肤中。

69.根据权利要求63或64所述的用途，其中将所述药物外用或透皮施用至所述个体的皮肤。

70.根据权利要求63或64所述的用途，其中所述药学上或化妆品上可接受的载体为外用载体。

71.根据权利要求70所述的用途，其中所述外用载体为霜剂、液剂、凝胶剂、糊剂、膏剂、泡沫剂或喷雾剂载体。

72.根据权利要求70所述的用途，其中所述外用载体为洗剂。

73.根据权利要求70所述的用途，其中所述外用载体为油剂、混悬剂或精华液载体。

74.根据权利要求70所述的用途，其中所述外用载体为油包水乳状液、水包油乳状液或水包油包水乳状液载体。

75.根据权利要求70所述的用途，其中所述外用载体为硅氧烷包水乳状液载体。

76.根据权利要求63或64所述的用途，其中所述组合物进一步包含一种或多种另外的活性剂。

77.根据权利要求76所述的用途，其中所述另外的活性剂为抗氧化剂、阳光遮蔽剂、阳光防护剂、阳光阻断剂、皮肤增亮剂、抗炎剂、抗痤疮剂或它们的混合物。

78.根据权利要求77所述的用途，其中所述抗氧化剂选自以下的组：维生素E、辅酶Q10、艾地苯醌、番茄红素、绿茶多酚、水飞蓟宾、白藜芦醇、葡萄籽提取物、俄勒冈葡萄根提取物、石榴提取物、染料木黄酮、碧萝芷、姜黄素、类姜黄素、生育酚、杜氏盐藻提取物或它们的组合。

79.根据权利要求77所述的用途，其中所述皮肤增亮剂选自以下的组：氢醌、氢醌单苄醚、壬二酸、曲酸、对甲氧酚、类视黄醇、大豆蛋白、α-羟基酸、三氯乙酸、水杨酸、氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、构树、光甘草定、4-异丙基儿茶酚、芦荟素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、十一碳烯酰基苯丙氨酸、αMSH拮抗剂、植酸或它们的组合。

80.根据权利要求63或64所述的用途，其中所述药物使黑色素分布减少10％至40％。

说明书

黑色素改良组合物及其使用方法

[0001] 相关引用

[0002] 本申请要求2011年1月7日提交的美国临时申请第61/430,923号的权益，该美国临时申请的全部内容以引用的方式并入本文。

[0003] 发明背景

[0004] 黑色素是人皮肤颜色的主要决定因素。皮肤中的黑色素是由表皮中的黑色素细胞响应于诸如阳光暴露的增加或者其他物理或化学扰动的环境触发因素产生的。还在毛发、眼睛虹膜下方的色素沉着组织，以及内耳血管纹中发现黑色素。

[0005] 环境和/或生理压力可导致黑色素生成病症。例如，炎症后色素沉着过度(“PIH”)是包括感染、过敏反应、机械损伤、对药物的反应、光毒性皮疹、创伤(例如，灼伤)、炎性疾病(例如，扁平苔藓、红斑狼疮和特应性皮炎)在内的各种皮肤病症，以及对包括诸如超声、射频、激光、发光二极管和可见光疗法的电磁装置在内的装置的反应，以及微磨皮反应的后遗症。PIH在人群体中广泛发生并且可能是患有这种病症的人群体的巨大心理困扰的来源。PIH是对皮肤炎症的病理生理反应。黑色素细胞可被炎性过程刺激以从黑色素细胞合成
和分泌更多黑色素，或者表皮中黑色素细胞的数目会增加，从而导致皮肤的色素沉着过度。
PIH也可在炎症破坏基底细胞层，从而导致黑色素色素释放出来并随后被乳突真皮层中的巨噬细胞捕捉时发生。由于诸如激素不平衡的环境应激源引起的色素沉着过度或黑素沉着过度(hypermelanosis)病症也会影响皮肤中的黑色素或色素沉着水平。
发明概要

[0006] 本文提供了治疗与色素沉着或黑色素水平有关的病症的药物和化妆品组合物及方法。本文提供了增亮皮肤的药物和化妆品组合物及方法。在一些实施方案中，组合物包含经取代苯甲醛，例如4-乙氧基苯甲醛。在其他实施方案中，组合物包含经取代苯甲醛和至少一种另外的活性剂。本文所公开的某些实施方案提供了调节PGF2-α水平的方法。其他实施方案提供了治疗色素沉着病症的方法，其包括向个体施用组合物。本申请的发明人首次鉴定出本文所描述的组合物可用于治疗炎症未得到治疗情况下的炎症后色素沉着过
度(PIH)。还首次鉴定出本文所描述的组合物能增亮皮肤。

[0007] 在一方面，本文提供了用于改良个体中的黑色素分布的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的包含经取代苯甲醛和药学上或化妆品上可接受的载体的组合物。在一些实施方案中，经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在具体实施方案中，经取代苯甲醛为4-乙氧基苯甲醛。在又一
个实施方案中，经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛。

[0008] 在一些实施方案中，药学上或化妆品上可接受的载体为口服或外用载体。在其他实施方案中，药学上或化妆品上可接受的外用载体为油包水乳状液、霜剂、液剂、凝胶剂、油剂、糊剂、膏剂、混悬剂、泡沫剂、洗剂、水包油乳状液、水包油包水乳状液、硅氧烷包水乳状液(water-in-silicone emulsion)、喷雾剂或精华液载体。在某些实施方案中，将组合物外用施用至个体的皮肤。在其他实施方案中，将组合物透皮施用至个体的皮肤。

[0009] 在一些实施方案中，组合物进一步包含至少一种另外的活性剂。在一些实施方案中，组合物进一步包含至少两种另外的活性剂。在一些实施方案中，组合物进一步包含至少三种另外的活性剂。另外的活性剂可为(例如)抗氧化剂、阳光遮蔽剂、阳光防护剂、阳光阻断剂(sunblock)、皮肤增亮剂、抗炎剂、抗痤疮剂或它们的混合物。在其他实施方案中，组合物进一步包含溶剂、成膜剂、防腐剂、增粘剂、香味剂、表面活性剂、螯合剂、湿润剂，或它们的组合中的一种或多种。在又一个实施方案中，组合物包含选自以下的组的抗氧化剂：烟酰胺、维生素E、辅酶Q10、艾地苯醌(idebenone)、番茄红素、绿茶多酚、水飞蓟宾(silybin)、白藜芦醇、葡萄籽提取物、俄勒冈葡萄根(冬青叶十大功劳(Mahonia aquifolium))提取物、石榴提取物、染料木黄酮、碧萝芷(pycnogenol)、姜黄素(curcumin)、类姜黄素，或它们的组合。在又一个实施方案中，组合物包含烟酰胺、丁二醇、抗坏血酸四己基癸基酯、辛酸/癸酸甘油三酯、聚丙烯酸酯-13、鲸蜡醇乙基己酸酯、苯氧基乙醇、己基间苯二酚、亚油酸乙酯、聚异丁烯、4-乙氧基苯甲醛、角鲨烯、生育酚、山梨酸钾、视黄醇、聚山梨酯20、乙基己基甘油、植酸、EDTA二钠、杜氏盐藻(dunaliella salina)提取物和水。

[0010] 在另一个实施方案中，组合物包含选自以下的组的皮肤增亮剂：氢醌、氢醌单苄醚、壬二酸、曲酸、对甲氧酚、类视黄醇(例如，维甲酸、阿达帕林(adapalene))、大豆蛋白、α-羟基酸(例如，羟基乙酸)、三氯乙酸、水杨酸、氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、构树(paper mulberry)、光甘草定、4-异丙基儿茶酚(isopropylcetchol)、芦荟素(aleosin)、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸(tranexaminc acid)、甘草提取物(例如，光果甘草(Glycyrrhiza Glabra)(甘草)根提取物)、αMSH拮抗剂(例如，十一碳烯酰基苯丙氨酸)、植酸或它们的组合。

[0011] 在一方面，本文提供了组合物，其包含约0.01％至约2％的经取代苯甲醛，约0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种，及药学上或化妆品上可接受的载体。在一个实施方案中，经取代苯甲醛的量为约0.5％。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约
0.75％、约0.05％至约1.0％，或约0.01％至约2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。在另一个实施方案中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约0.5％至约8.0％，或约0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约1.0％或约0.0001％至约2％的甘草根提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约
0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯.

[0012] 用在组合物中的经取代苯甲醛包括(例如)2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在一个实施方案中，经取代苯甲醛为4-乙氧基
苯甲醛，其可以约0.5％的量存在于组合物中。

[0013] 在另一方面，本文提供了组合物，其包含约0.1％至约0.5％的4-乙氧基苯甲醛，约0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种，及药学上或化妆品上可接受的载体。在一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约0.05％至约1.0％，或约0.01％至约2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。在另一个实施方案中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约0.5％至约8.0％，或约0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约1.0％或约0.0001％至约2％的甘草根提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0014] 在又一方面，本文提供了组合物，其包含约0.5％的4-乙氧基苯甲醛，约0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种，及药学上或化妆品上可接受的载体。在一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约0.05％至约1.0％，或约0.01％至约2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。在另一个实施方案中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约0.5％至约8.0％，或约0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约1.0％或约0.0001％至约2％的甘草根提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0015] 本文所描述的组合物可用于增亮皮肤以及用于治疗色素沉着过度或黑色素沉着过度病症。在一个实施方案中，色素沉着过度为炎症后色素沉着过度。色素沉着过度和黑色素沉着过度病症可能由环境应激源、生理应激源，或机械应激源引起。

[0016] 本文所描述的组合物在施用至皮肤时可使黑色素分布减少约10％至约40％。

[0017] 本文所描述的组合物可进一步包含一种或多种另外的活性剂。另外的活性剂可为例如抗氧化剂、阳光遮蔽剂、阳光防护剂、阳光阻断剂、皮肤增亮剂、抗炎剂、抗痤疮剂或它们的混合物。

[0018] 在一个实施方案中，抗氧化剂选自以下的组：维生素E、辅酶Q10、艾地苯醌、番茄红素、绿茶多酚、水飞蓟宾、白藜芦醇、葡萄籽提取物、俄勒冈葡萄根(冬青叶十大功劳)提取物、石榴提取物、染料木黄酮、碧萝芷、姜黄素、类姜黄素、生育酚、杜氏盐藻提取物，或它们的组合。

[0019] 在一个实施方案中，皮肤增亮剂选自以下的组：氢醌、氢醌单苄醚、壬二酸、曲酸、对甲氧酚、类视黄醇、大豆蛋白、α-羟基酸、三氯乙酸、水杨酸、氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、构树、光甘草定、4-异丙基儿茶酚、芦荟素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、αMSH拮抗剂(例如，十一碳烯酰基苯丙氨酸)、植酸或它们的组合。

[0020] 用在本发明组合物中的药学上或化妆品上可接受的载体为外用载体。外用载体可为油包水乳状液、霜剂、液剂、凝胶剂、油剂、糊剂、膏剂、混悬剂、泡沫剂、洗剂、水包油乳状液、水包油包水乳状液、硅氧烷包水乳状液、喷雾剂或精华液载体。

[0021] 本文所描述的组合物还可进一步包含溶剂、成膜剂、防腐剂、增粘剂、香味剂、表面活性剂、螯合剂、湿润剂、渗透增强剂、赋形剂，或它们的组合中的一种或多种。

[0022] 在一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.5％的4-乙氧基苯甲醛、至少一种另外的活性剂，及药学上或化妆品上可接受的载体。在另一种实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.5％的4-乙氧基苯甲醛、至少两种另外的活性剂，及药学上或化妆品上可接受的载体。在又一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.5％的4-乙氧基苯甲醛、至少三种另外的活性剂，及药学上或化妆品上可接受的载体。在又一个实施方案中，组合物包含约
0.1％至约0.5％的4-乙氧基苯甲醛、至少四种另外的活性剂，及药学上或化妆品上可接受的载体。在又一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.5％的4-乙氧基苯甲醛、至少五种另外的活性剂，及药学上或化妆品上可接受的载体。在又一个实施方案中，组合物包含约
0.1％至约0.5％的4-乙氧基苯甲醛、至少六种另外的活性剂，及药学上或化妆品上可接受的载体。在又一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.5％的4-乙氧基苯甲醛、至少七种另外的活性剂，及药学上或化妆品上可接受的载体。

[0023] 在一个实施方案中，组合物包含约0.5％的4-乙氧基苯甲醛、至少一种另外的活性剂、及药学上或化妆品上可接受的载体。在其他实施方案中，组合物包含约0.5％的4-乙氧基苯甲醛、至少两种另外的活性剂，及药学上或化妆品上可接受的载体。在又一个实施方案中，组合物包含约0.5％的4-乙氧基苯甲醛、至少三种另外的活性剂，及药学上或化妆品上可接受的载体。在又一个实施方案中，组合物包含约0.5％的4-乙氧基苯甲醛、至少四种另外的活性剂，及药学上或化妆品上可接受的载体。在又一个实施方案中，组合物包含约0.5％的4-乙氧基苯甲醛、至少五种另外的活性剂，及药学上或化妆品上可接受的载体。在又一个实施方案中，组合物包含约0.5％的4-乙氧基苯甲醛、至少六种另外的活性剂，及药学上或化妆品上可接受的载体。在又一个实施方案中，组合物包含约0.5％的4-乙氧基苯甲醛、至少七种另外的活性剂，及药学上或化妆品上可接受的载体。

[0024] 在一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.5％的4-乙氧基苯甲醛、至少一种皮肤增亮剂、至少一种皮肤调理剂、至少一种抗氧化剂、至少一种密封剂、至少一种润肤剂、至少一种防腐剂、至少一种增粘剂、至少一种香味剂、至少一种皮肤调理剂、至少一种表面活性剂、至少一种螯合剂、至少一种湿润剂，及药学上或化妆品上可接受的载体。

[0025] 在另一个实施方案中，组合物包含约0.5％的4-乙氧基苯甲醛、至少一种皮肤增亮剂、至少一种皮肤调理剂、至少一种抗氧化剂、至少一种密封剂、至少一种润肤剂、至少一种防腐剂、至少一种增粘剂、至少一种香味剂、至少一种皮肤调理剂、至少一种表面活性剂、至少一种螯合剂、至少一种湿润剂，及药学上或化妆品上可接受的载体.

[0026] 在一些实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布改良约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在另一个实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约
90％、约95％或约100％。在另一个实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约5％至约50％。在又一个实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约10％至约40％。

[0027] 另一方面涉及改良个体中黑色素分布的方法，所述方法包括使角化细胞与有效量的包含经取代苯甲醛和药学上或化妆品上可接受的载体的组合物接触。在一些实施方案中，经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在具体实施方案中，经取代苯甲醛为4-乙氧基苯甲醛。在又一个实施方案中，经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛。

[0028] 在一些实施方案中，药学上或化妆品上可接受的载体为口服或外用载体。在其他实施方案中，药学上或化妆品上可接受的外用载体为油包水乳状液、霜剂、液剂、凝胶剂、油剂、糊剂、膏剂、混悬剂、泡沫剂、洗剂、水包油乳状液、水包油包水乳状液、硅氧烷包水乳状液、喷雾剂或精华液载体。在某些实施方案中，将组合物外用施用至个体的皮肤。在其他实施方案中，将组合物透皮施用至个体的皮肤。

[0029] 在一些实施方案中，组合物进一步包含至少一种另外的活性剂。在具体实施方案中，另外的活性剂可为(例如)抗氧化剂、阳光遮蔽剂、阳光防护剂、阳光阻断剂、皮肤增亮剂、抗炎剂、抗痤疮剂或它们的混合物。在又一个实施方案中，组合物包含选自以下的组的抗氧化剂：烟酰胺、维生素E、辅酶Q10、艾地苯醌、番茄红素、绿茶多酚、水飞蓟宾、白藜芦醇、葡萄籽提取物、俄勒冈葡萄根(冬青叶十大功劳)提取物、石榴提取物、染料木黄酮、碧萝芷、姜黄素、类姜黄素，或它们的组合。在另一个实施方案中，组合物包含选自以下的组的皮肤增亮剂：氢醌、氢醌单苄醚、壬二酸、曲酸、对甲氧酚、类视黄醇(例如，维甲酸、阿达帕林)、大豆蛋白、α-羟基酸(例如，羟基乙酸)、三氯乙酸、水杨酸、氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、构树、光甘草定、4-异丙基儿茶酚、芦荟素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、甘草提取物(例如，光果甘草(甘草)根提取物)、αMSH拮抗剂(例如，十一碳烯酰基苯丙氨酸)、植酸或它们的组合。

[0030] 在一些实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布改良约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在其他实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在另一个实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约5％至约50％。在又一个实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约10％至约40％。

[0031] 在进一步方面，本文提供了治疗个体的黑色素病症的方法，其包括使角化细胞与有效量的包含经取代苯甲醛和药学上或化妆品上可接受的载体的组合物接触。在一些实施方案中，经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在具体实施方案中，经取代苯甲醛为4-乙氧基苯甲醛。在又一个实施方案中，经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛。

[0032] 在一些实施方案中，药学上或化妆品上可接受的载体为口服或外用载体。在其他实施方案中，药学上或化妆品上可接受的外用载体为油包水乳状液、霜剂、液剂、凝胶剂、油剂、糊剂、膏剂、混悬剂、泡沫剂、洗剂、水包油乳状液、水包油包水乳状液、硅氧烷包水乳状液、喷雾剂或精华液载体。在一个实施方案中，个体中存在所述细胞。在另一个实施方案中，将组合物外用施用至个体的皮肤。在又一个实施方案中，将组合物透皮施用至个体的皮肤。

[0033] 在一些实施方案中，组合物进一步包含另外的活性剂。在具体实施方案中，另外的活性剂为抗氧化剂、阳光遮蔽剂、阳光防护剂、阳光阻断剂、皮肤增亮剂、抗炎剂、抗痤疮剂或它们的混合物。在又一个实施方案中，组合物包含选自以下的组的抗氧化剂：烟酰胺、维生素E、辅酶Q10、艾地苯醌、番茄红素、绿茶多酚、水飞蓟宾、白藜芦醇、葡萄籽提取物、俄勒冈葡萄根(冬青叶十大功劳)提取物、石榴提取物、染料木黄酮、碧萝芷、姜黄素、类姜黄素，或它们的组合。在另一个实施方案中，组合物包含选自以下的组的皮肤增亮剂：氢醌、氢醌单苄醚、壬二酸、曲酸、对甲氧酚、类视黄醇(例如，维甲酸、阿达帕林)、大豆蛋白、α-羟基酸(例如，羟基乙酸)、三氯乙酸、水杨酸、氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、构树、光甘草定、4-异丙基儿茶酚、芦荟素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、甘草提取物(例如，光果甘草(甘草)根提取物)、αMSH拮抗剂(例如，十一碳烯酰基苯丙氨酸)、植酸或它们的组合。

[0034] 在具体实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布改良约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在另一个实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约
90％、约95％或约100％。在另一个实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约5％至约50％。在又一个实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约10％至约40％。

[0035] 在一些实施方案中，本文提供了治疗有需要的个体的色素沉着过度皮肤病症的方法，所述方法包括向个体的皮肤施用有效量的包含经取代苯甲醛和药学上或化妆品上可接受的载体的组合物。在一些实施方案中，经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在具体实施方案中，经取代苯甲醛为4-乙氧基苯甲醛。在又一个实施方案中，经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛。

[0036] 在一些实施方案中，色素沉着过度皮肤病症由环境应激源、生理应激源，或机械应激源引起。在具体实施方案中，生理应激源为激素紊乱。在又一个实施方案中，环境应激源为过多的阳光暴露或化学品暴露。

[0037] 在一些实施方案中，药学上或化妆品上可接受的载体为口服或外用载体。在其他实施方案中，药学上或化妆品上可接受的外用载体为油包水乳状液、霜剂、液剂、凝胶剂、油剂、糊剂、膏剂、混悬剂、泡沫剂、洗剂、水包油乳状液、水包油包水乳状液、硅氧烷包水乳状液、喷雾剂或精华液载体。在另一个实施方案中，将组合物外用施用至个体的皮肤。在又一个实施方案中，将组合物透皮施用至个体的皮肤。

[0038] 在一些实施方案中，组合物进一步包含另外的活性剂。在具体实施方案中，另外的活性剂为抗氧化剂、阳光遮蔽剂、阳光防护剂、阳光阻断剂、皮肤增亮剂、抗炎剂、抗痤疮剂或它们的混合物。在又一个实施方案中，组合物包含选自以下的组的抗氧化剂：烟酰胺、维生素E、辅酶Q10、艾地苯醌、番茄红素、绿茶多酚、水飞蓟宾、白藜芦醇、葡萄籽提取物、俄勒冈葡萄根(冬青叶十大功劳)提取物、石榴提取物、染料木黄酮、碧萝芷、姜黄素、类姜黄素，或它们的组合。在另一个实施方案中，组合物包含选自以下的组的皮肤增亮剂：氢醌、氢醌单苄醚、壬二酸、曲酸、对甲氧酚、类视黄醇(例如，维甲酸、阿达帕林)、大豆蛋白、α-羟基酸(例如，羟基乙酸)、三氯乙酸、水杨酸、氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、构树、光甘草定、4-异丙基儿茶酚、芦荟素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、甘草提取物(例如，光果甘草(甘草)根提取物)、αMSH拮抗剂(例如，十一碳烯酰基苯丙氨酸)、植酸或它们的组合。

[0039] 在具体实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布改良约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在另一个实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约
90％、约95％或约100％。在另一个实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约5％至约50％。在又一个实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约10％至约40％。

[0040] 在一些实施方案中，本文提供了治疗个体的色素沉着过度或黑色素沉着过度病症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的包含以下的组合物：约0.01％至约2％的经取代苯甲醛和药学上或化妆品上可接受的载体。

[0041] 在一个实施方案中，所述方法进一步包括向有需要的个体施用有效量的约0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约0.05％至约1.0％，或约0.01％至约2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。在另一个实施方案
中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约0.5％至约8.0％，或约0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约
1.0％或约0.0001％至约2％的甘草根提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0042] 在另一方面，本文提供了治疗个体的色素沉着过度或黑色素沉着过度病症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的包含以下的组合物：约0.01％至约2％的经取代苯甲醛，约0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种，及药学上或化妆品上可接受的载体。在一个实施方案中，经取代苯甲醛的量介于约0.1％至约0.5％之间。在另一个实施方案中，组合物中经取代苯甲醛的量为约0.5％。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约
0.75％、约0.05％至约1.0％，或约0.01％至约2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。在另一个实施方案中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约0.5％至约8.0％，或约0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约1.0％或约0.0001％至约2％的甘草根提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约
0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0043] 用在组合物中的经取代苯甲醛包括(例如)2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在一个实施方案中，经取代苯甲醛为4-乙氧基
苯甲醛，其可以约0.5％的量存在于组合物中。

[0044] 在另一方面，本文提供了治疗个体的色素沉着过度或黑色素沉着过度病症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的包含以下的组合物：约0.1％至约0.5％的4-乙
氧基苯甲醛，约0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种，及药学上或化妆品上可接受的载体。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约0.05％至约1.0％，或约
0.01％至约2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。在另一个实施方案中，组合物包含约1.0％至
约5.0％、约0.5％至约8.0％，或约0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个
实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约1.0％或约0.0001％至约
2％的甘草根提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约
5.0％，或约0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0045] 在另一方面，本文提供了治疗个体的色素沉着过度或黑色素沉着过度病症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的包含以下的组合物：约0.5％的4-乙氧基苯甲
醛，约0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种，及药学上或化妆品上可接受的载体。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约0.05％至约1.0％，或约0.01％至约
2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。在另一个实施方案中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约
0.5％至约8.0％，或约0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约1.0％或约0.0001％至约2％的甘草根
提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约
0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约
0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0046] 在一些实施方案中，所述方法使黑色素分布减少约10％至约40％。

[0047] 在本文所描述的方法中组合物的施用可为向个体的皮肤外用或透皮施用。

[0048] 在一个实施方案中，药学上或化妆品上可接受的载体为外用载体。外用载体包括(例如)油包水乳状液、霜剂、液剂、凝胶剂、油剂、糊剂、膏剂、混悬剂、泡沫剂、洗剂、水包油乳状液、水包油包水乳状液、硅氧烷包水乳状液、喷雾剂或精华液载体。

[0049] 在一个实施方案中，色素沉着过度可能由环境应激源(例如，过多的阳光暴露或化学品暴露)、生理应激源(例如，激素紊乱)，或机械应激源引起。

[0050] 用在此类方法中的本文所描述的组合物可进一步包括一种或多种另外的活性剂。例如，另外的活性剂可为抗氧化剂、阳光遮蔽剂、阳光防护剂、阳光阻断剂、皮肤增亮剂、抗炎剂、抗痤疮剂或它们的混合物。用在此类方法中的本文所描述的组合物可进一步包括溶剂、成膜剂、防腐剂、增粘剂、香味剂、表面活性剂、螯合剂、湿润剂、渗透增强剂、赋形剂，或它们的组合中的一种或多种。

[0051] 示例性抗氧化剂包括维生素E、辅酶Q10、艾地苯醌、番茄红素、绿茶多酚、水飞蓟宾、白藜芦醇、葡萄籽提取物、俄勒冈葡萄根(冬青叶十大功劳)提取物、石榴提取物、染料木黄酮、碧萝芷、姜黄素、类姜黄素，或它们的组合。

[0052] 示例性皮肤增亮剂包括氢醌、氢醌单苄醚、壬二酸、曲酸、对甲氧酚、类视黄醇、大豆蛋白、α-羟基酸、三氯乙酸、水杨酸、氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、构树、光甘草定、4-异丙基儿茶酚、芦荟素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、αMSH拮抗剂(例如，十一碳烯酰基苯丙氨酸)、植酸或它们的组合。

[0053] 在另一方面，本文提供了增亮个体皮肤的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的包含以下的组合物：约0.01％至约2％的经取代苯甲醛，约0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种，及药学上或化妆品上可接受的载体。在一个实施方案中，组合物中经取代苯甲醛的量为约0.5％。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约0.05％至约1.0％，或约0.01％至约2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约2.0％至约
8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。在另一个实施方案中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约0.5％至约8.0％，或约0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约1.0％或约
0.0001％至约2％的甘草根提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0054] 用在组合物中的经取代苯甲醛包括(例如)2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在一个实施方案中，经取代苯甲醛为4-乙氧基
苯甲醛，其可以约0.1％至约0.5％的量存在于组合物中。

[0055] 在另一方面，本文提供了增亮个体皮肤的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的包含以下的组合物：约0.1％至约0.5％的4-乙氧基苯甲醛，约0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种，及药学上或化妆品上可接受的载体。在一个实施方案中，组合物中经取代苯甲醛的量为约0.5％。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约0.05％至约1.0％，或约0.01％至约2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。在另一个实施方案中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约0.5％至约8.0％，或约0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约1.0％或约0.0001％至约2％的甘草根提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0056] 在又一方面，本文提供了增亮个体皮肤的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的包含以下的组合物：约0.5％的4-乙氧基苯甲醛，约0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种，及药学上或化妆品上可接受的载体。在一个实施方案中，组合物中经取代苯甲醛的量为约0.5％。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约0.05％至约1.0％，或约0.01％至约2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。在另一个实施方案中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约0.5％至约8.0％，或约0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约1.0％或约0.0001％至约
2％的甘草根提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约
5.0％，或约0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0057] 还提供了增亮个体皮肤的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的包含以下的组合物：约0.01％至约2％的经取代苯甲醛和药学上或化妆品上可接受的载体。

[0058] 在一个实施方案中，所述方法进一步包括向有需要的个体施用有效量的约0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约0.05％至约1.0％，或约0.01％至约2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。在另一个实施方案
中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约0.5％至约8.0％，或约0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约
1.0％或约0.0001％至约2％的甘草根提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0059] 在一些实施方案中，所述方法使色素沉着水平减少约5％、约10％、约20％、约30％或约40％。

[0060] 所述方法可用于治疗色素沉着过度或黑色素沉着过度病症。在一个实施方案中，色素沉着过度可能由环境应激源(例如，过多的阳光暴露或化学品暴露)、生理应激源(例如，激素紊乱)，或机械应激源引起。

[0061] 在一些实施方案中，所述方法使黑色素分布减少约10％至约40％。

[0062] 在本文所描述的方法中组合物的施用可为向个体的皮肤外用或透皮施用。

[0063] 在一个实施方案中，药学上或化妆品上可接受的载体为外用载体。外用载体包括(例如)油包水乳状液、霜剂、液剂、凝胶剂、油剂、糊剂、膏剂、混悬剂、泡沫剂、洗剂、水包油乳状液、水包油包水乳状液、硅氧烷包水乳状液、喷雾剂或精华液载体。

[0064] 用在此类方法中的本文所描述的组合物可进一步包括一种或多种另外的活性剂。例如，另外的活性剂可为抗氧化剂、阳光遮蔽剂、阳光防护剂、阳光阻断剂、皮肤增亮剂、抗炎剂、抗痤疮剂或它们的混合物。用在此类方法中的本文所描述的组合物可进一步包括溶剂、成膜剂、防腐剂、增粘剂、香味剂、表面活性剂、螯合剂、湿润剂、渗透增强剂、赋形剂，或它们的组合中的一种或多种。

[0065] 示例性抗氧化剂包括维生素E、辅酶Q10、艾地苯醌、番茄红素、绿茶多酚、水飞蓟宾、白藜芦醇、葡萄籽提取物、俄勒冈葡萄根(冬青叶十大功劳)提取物、石榴提取物、染料木黄酮、碧萝芷、姜黄素、类姜黄素、生育酚、杜氏盐藻提取物或它们的组合。

[0066] 示例性皮肤增亮剂包括氢醌、氢醌单苄醚、壬二酸、曲酸、对甲氧酚、类视黄醇、大豆蛋白、α-羟基酸、三氯乙酸、水杨酸、氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、构树、光甘草定、4-异丙基儿茶酚、芦荟素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、αMSH拮抗剂(例如，十一碳烯酰基苯丙氨酸)、植酸或它们的组合。

[0067] 本文提供了通过调节细胞中的前列腺素F2α(PGF2α)改良黑色素分布的方法，其包括使所述细胞与包含以下的组合物接触：约0.01％至约2％的经取代苯甲醛和药学上或化妆品上可接受的载体。

[0068] 在一个实施方案中，所述方法进一步包括向有需要的个体施用有效量的约0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种。

[0069] 提供了通过调节个体皮肤细胞中的前列腺素F2α(PGF2α)改良黑色素分布的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的包含以下的组合物：约0.01％至约2％的经取代苯甲醛和药学上或化妆品上可接受的载体。

[0070] 在一个实施方案中，所述方法进一步包括向有需要的个体施用有效量的约0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约0.05％至约1.0％，或约0.01％至约2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。在另一个实施方案
中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约0.5％至约8.0％，或约0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约
1.0％或约0.0001％至约2％的甘草根提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0071] 提供了通过调节细胞中前列腺素F2α(PGF2α)改良黑色素分布的方法，其包括使所述细胞与包含以下的组合物接触：约0.01％至约2％的经取代苯甲醛，约0.01％至约
5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种，及药学上或化妆品上可接受的载体。在一些实施方案中，受处理细胞位于个体的皮肤中。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约
0.05％至约1.0％，或约0.01％至约2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约
2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。在另一个实施方案
中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约0.5％至约8.0％，或约0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约
1.0％或约0.0001％至约2％的甘草根提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0072] 提供了通过调节个体皮肤细胞中的前列腺素F2α(PGF2α)改良黑色素分布的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的包含以下的组合物：约0.01％至约2％的经取代苯甲醛，约0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种，及药学上或化妆品上可接受的载体。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约0.05％至约1.0％，或约0.01％至约2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。在另一个实施方案中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约0.5％至约8.0％，或约0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约1.0％或约0.0001％至约2％的甘草根
提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约
0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约
0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0073] 在一个实施方案中，经取代苯甲醛的量介于约0.1％至约0.5％之间。在一个实施方案中，组合物中经取代苯甲醛的量为约0.5％。

[0074] 用在组合物中的经取代苯甲醛包括(例如)2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在一个实施方案中，经取代苯甲醛为4-乙氧基
苯甲醛，其可以约0.1％至约0.5％的量存在于组合物中。在一个实施方案中，经取代苯甲醛为4-乙氧基苯甲醛，其可以约0.5％的量存在于组合物中。

[0075] 还提供了通过调节细胞中前列腺素F2α(PGF2α)改良黑色素分布的方法，其包括使所述细胞与包含以下的组合物接触：约0.1％至约0.5％的4-乙氧基苯甲醛，约
0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种，及药学上或化妆品上可接受的载体。在一些实施方案中，受处理细胞位于个体的皮肤中。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约
0.75％、约0.05％至约1.0％，或约0.01％至约2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。在另一个实施方案中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约0.5％至约8.0％，或约0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约1.0％或约0.0001％至约2％的甘草根提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约
0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0076] 本文提供了通过调节细胞中的前列腺素F2α(PGF2α)改良黑色素分布的方法，其包括使所述细胞与包含以下的组合物接触：约0.5％4-乙氧基苯甲醛，约0.01％至约
5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种，及药学上或化妆品上可接受的载体。在一些实施方案中，受处理细胞位于个体的皮肤中。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约
0.05％至约1.0％，或约0.01％至约2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约
2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。在另一个实施方案
中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约0.5％至约8.0％，或约0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约
1.0％或约0.0001％至约2％的甘草根提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0077] 还公开了通过调节个体皮肤细胞中的前列腺素F2α(PGF2α)改良黑色素分布的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的包含以下的组合物：约0.5％的4-乙氧基苯甲醛，约0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种，及药学上或化妆品上可接受的载体。在一些实施方案中，所述方法使黑色素分布减少约10％至约40％。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约0.05％至约1.0％，或约0.01％至约2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。在另一个实施方案中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约0.5％至约8.0％，或约
0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约1.0％或约0.0001％至约2％的甘草根提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约
0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0078] 在本文所描述的方法中组合物的施用可为向个体的皮肤外用或透皮施用。

[0079] 在一个实施方案中，药学上或化妆品上可接受的载体为外用载体。外用载体包括(例如)油包水乳状液、霜剂、液剂、凝胶剂、油剂、糊剂、膏剂、混悬剂、泡沫剂、洗剂、水包油乳状液、水包油包水乳状液、硅氧烷包水乳状液、喷雾剂或精华液载体。

[0080] 用在此类方法中的本文所描述的组合物可进一步包括一种或多种另外的活性剂。例如，另外的活性剂可为抗氧化剂、阳光遮蔽剂、阳光防护剂、阳光阻断剂、皮肤增亮剂、抗炎剂、抗痤疮剂或它们的混合物。用在此类方法中的本文所描述的组合物可进一步包括溶剂、成膜剂、防腐剂、增粘剂、香味剂、表面活性剂、螯合剂、湿润剂、渗透增强剂、赋形剂，或它们的组合中的一种或多种。

[0081] 示例性抗氧化剂包括维生素E、辅酶Q10、艾地苯醌、番茄红素、绿茶多酚、水飞蓟宾、白藜芦醇、葡萄籽提取物、俄勒冈葡萄根(冬青叶十大功劳)提取物、石榴提取物、染料木黄酮、碧萝芷、姜黄素、类姜黄素、生育酚、杜氏盐藻提取物或它们的组合。

[0082] 示例性皮肤增亮剂包括氢醌、氢醌单苄醚、壬二酸、曲酸、对甲氧酚、类视黄醇、大豆蛋白、α-羟基酸、三氯乙酸、水杨酸、氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、构树、光甘草定、4-异丙基儿茶酚、芦荟素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、αMSH拮抗剂(例如，十一碳烯酰基苯丙氨酸)、植酸或它们的组合。

[0083] 在一些实施方案中，本文提供了改良个体中的黑色素分布的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的包含以下的组合物：经取代苯甲醛、至少一种另外的活性剂和药学上或化妆品上可接受的载体。在一些实施方案中，经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在具体实施方案中，经取代苯甲醛为4-乙氧基苯甲醛。在又一个实施方案中，经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛。

[0084] 在一些实施方案中，药学上或化妆品上可接受的载体为口服或外用载体。在其他实施方案中，药学上或化妆品上可接受的外用载体为油包水乳状液、霜剂、液剂、凝胶剂、油剂、糊剂、膏剂、混悬剂、泡沫剂、洗剂、水包油乳状液、水包油包水乳状液、硅氧烷包水乳状液、喷雾剂或精华液载体。在另一个实施方案中，将组合物外用施用至个体的皮肤。在又一个实施方案中，将组合物透皮施用至个体的皮肤。

[0085] 在具体实施方案中，另外的活性剂为抗氧化剂、阳光遮蔽剂、阳光防护剂、阳光阻断剂、皮肤增亮剂、抗炎剂、抗痤疮剂或它们的混合物。在又一个实施方案中，组合物包含选自以下的组的抗氧化剂：烟酰胺、维生素E、辅酶Q10、艾地苯醌、番茄红素、绿茶多酚、水飞蓟宾、白藜芦醇、葡萄籽提取物、俄勒冈葡萄根(冬青叶十大功劳)提取物、石榴提取物、染料木黄酮、碧萝芷、姜黄素、类姜黄素，或它们的组合。在另一个实施方案中，组合物包含选自以下的组的皮肤增亮剂：氢醌、氢醌单苄醚、壬二酸、曲酸、对甲氧酚、类视黄醇(例如，维甲酸、阿达帕林)、大豆蛋白、α-羟基酸(例如，羟基乙酸)、三氯乙酸、水杨酸、氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、构树、光甘草定、4-异丙基儿茶酚、芦荟素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、甘草提取物(例如，光果甘草(甘草)根提取物)、αMSH拮抗剂(例如，十一碳烯酰基苯丙氨酸)、植酸或它们的组合。

[0086] 在一些实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布改良约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在其他实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在另一个实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约5％至约50％。在又一个实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约10％至约40％。

[0087] 在进一步方面，本文提供了改良个体中的黑色素分布的方法，所述方法包括使角化细胞与有效量的包含以下的组合物接触：经取代苯甲醛、至少一种另外的活性剂和药学上或化妆品上可接受的载体。在一些实施方案中，经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在具体实施方案中，经取代苯甲醛为4-乙氧基苯甲醛。在又一个实施方案中，经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛。

[0088] 在一些实施方案中，药学上或化妆品上可接受的载体为口服或外用载体。在其他实施方案中，药学上或化妆品上可接受的外用载体为油包水乳状液、霜剂、液剂、凝胶剂、油剂、糊剂、膏剂、混悬剂、泡沫剂、洗剂、水包油乳状液、水包油包水乳状液、硅氧烷包水乳状液、喷雾剂或精华液载体。在另一个实施方案中，将组合物外用施用至个体的皮肤。在又一个实施方案中，将组合物透皮施用至个体的皮肤。

[0089] 在具体实施方案中，另外的活性剂为抗氧化剂、阳光遮蔽剂、阳光防护剂、阳光阻断剂、皮肤增亮剂、抗炎剂、抗痤疮剂或它们的混合物。在又一个实施方案中，组合物包含选自以下的组的抗氧化剂：烟酰胺、维生素E、辅酶Q10、艾地苯醌、番茄红素、绿茶多酚、水飞蓟宾、白藜芦醇、葡萄籽提取物、俄勒冈葡萄根(冬青叶十大功劳)提取物、石榴提取物、染料木黄酮、碧萝芷、姜黄素、类姜黄素，或它们的组合。在另一个实施方案中，组合物包含选自以下的组的皮肤增亮剂：氢醌、氢醌单苄醚、壬二酸、曲酸、对甲氧酚、类视黄醇(例如，维甲酸、阿达帕林)、大豆蛋白、α-羟基酸(例如，羟基乙酸)、三氯乙酸、水杨酸、氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、构树、光甘草定、4-异丙基儿茶酚、芦荟素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、甘草提取物(例如，光果甘草(甘草)根提取物)、αMSH拮抗剂(例如，十一碳烯酰基苯丙氨酸)、植酸或它们的组合。

[0090] 在一些实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布改良约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在其他实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在另一个实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约5％至约50％。在又一个实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约10％至约40％。

[0091] 在另一方面，本文提供了治疗个体的黑色素病症的方法，所述方法包括使角化细胞与有效量的包含以下的组合物接触：经取代苯甲醛、至少一种另外的活性剂和药学上或化妆品上可接受的载体。在一些实施方案中，经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在具体实施方案中，经取代苯甲醛为
4-乙氧基苯甲醛。在又一个实施方案中，经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛。

[0092] 在一些实施方案中，组合物进一步包含药学上或化妆品上可接受的载体。在另一个实施方案中，药学上或化妆品上可接受的载体为口服或外用载体。在其他实施方案中，药学上或化妆品上可接受的外用载体为油包水乳状液、霜剂、液剂、凝胶剂、油剂、糊剂、膏剂、混悬剂、泡沫剂、洗剂、水包油乳状液、水包油包水乳状液、硅氧烷包水乳状液、喷雾剂或精华液载体。在一些实施方案中，所述细胞存在于个体的皮肤上。在另一个实施方案中，将组合物外用施用至个体的皮肤。在又一个实施方案中，将组合物透皮施用至个体的皮肤。

[0093] 在具体实施方案中，另外的活性剂为抗氧化剂、阳光遮蔽剂、阳光防护剂、阳光阻断剂、皮肤增亮剂、抗炎剂、抗痤疮剂或它们的混合物。在又一个实施方案中，组合物包含选自以下的组的抗氧化剂：烟酰胺、维生素E、辅酶Q10、艾地苯醌、番茄红素、绿茶多酚、水飞蓟宾、白藜芦醇、葡萄籽提取物、俄勒冈葡萄根(冬青叶十大功劳)提取物、石榴提取物、染料木黄酮、碧萝芷、姜黄素、类姜黄素，或它们的组合。在另一个实施方案中，组合物包含选自以下的组的皮肤增亮剂：氢醌、氢醌单苄醚、壬二酸、曲酸、对甲氧酚、类视黄醇(例如，维甲酸、阿达帕林)、大豆蛋白、α-羟基酸(例如，羟基乙酸)、三氯乙酸、水杨酸、氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、构树、光甘草定、4-异丙基儿茶酚、芦荟素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、甘草提取物(例如，光果甘草(甘草)根提取物)、αMSH拮抗剂(例如，十一碳烯酰基苯丙氨酸)、植酸或它们的组合。

[0094] 在一些实施方案中，组合物使黑色素分布改良约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约
90％、约95％或约100％。在其他实施方案中，组合物使黑色素分布减少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约
70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在另一个实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约5％至约50％。在又一个实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约10％至约40％。

[0095] 在一些实施方案中，本文提供了治疗有需要的个体的色素沉着过度皮肤病症的方法，所述方法包括向个体的皮肤施用有效量的包含以下的组合物：经取代苯甲醛、至少一种另外的活性剂和药学上或化妆品上可接受的载体。在一些实施方案中，经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在具体实施方案中，经取代苯甲醛为4-乙氧基苯甲醛。在又一个实施方案中，经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛。

[0096] 在一些实施方案中，所述个体罹患由环境应激源、生理应激源或机械应激源引起的色素沉着过度病症。在具体实施方案中，生理应激源为激素紊乱。在又一个实施方案中，环境应激源为过多的阳光暴露或化学品暴露。

[0097] 在另一个实施方案中，药学上或化妆品上可接受的载体为口服或外用载体。在其他实施方案中，药学上或化妆品上可接受的外用载体为油包水乳状液、霜剂、液剂、凝胶剂、油剂、糊剂、膏剂、混悬剂、泡沫剂、洗剂、水包油乳状液、水包油包水乳状液、硅氧烷包水乳状液、喷雾剂或精华液载体。在另一个实施方案中，将组合物外用施用至个体的皮肤。在又一个实施方案中，将组合物透皮施用至个体的皮肤。

[0098] 在具体实施方案中，另外的活性剂为抗氧化剂、阳光遮蔽剂、阳光防护剂、阳光阻断剂、皮肤增亮剂、抗炎剂、抗痤疮剂或它们的混合物。在又一个实施方案中，组合物包含选自以下的组的抗氧化剂：烟酰胺、维生素E、辅酶Q10、艾地苯醌、番茄红素、绿茶多酚、水飞蓟宾、白藜芦醇、葡萄籽提取物、俄勒冈葡萄根(冬青叶十大功劳)提取物、石榴提取物、染料木黄酮、碧萝芷、姜黄素、类姜黄素，或它们的组合。在另一个实施方案中，组合物包含选自以下的组的皮肤增亮剂：氢醌、氢醌单苄醚、壬二酸、曲酸、对甲氧酚、类视黄醇(例如，维甲酸、阿达帕林)、大豆蛋白、α-羟基酸(例如，羟基乙酸)、三氯乙酸、水杨酸、氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、构树、光甘草定、4-异丙基儿茶酚、芦荟素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、甘草提取物(例如，光果甘草(甘草)根提取物)、αMSH拮抗剂(例如，十一碳烯酰基苯丙氨酸)、植酸或它们的组合。

[0099] 在一些实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布改良约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约
80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在其他实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
在另一个实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约5％至约50％。在又一个实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约10％至约40％。

[0100] 在进一步方面，本文提供了调节个体的皮肤色素沉着的方法，所述方法包括向个体的皮肤施用有效量的包含以下的组合物：经取代苯甲醛、至少一种另外的活性剂和药学上或化妆品上可接受的载体，其中经取代苯甲醛调节所述个体中的PGF2-α。在一些实施方案中，经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在具体实施方案中，经取代苯甲醛为4-乙氧基苯甲醛。在又一个实施方案中，经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛。

[0101] 在一些实施方案中，所述个体罹患由环境应激源、生理应激源或机械应激源引起的色素沉着过度病症。在具体实施方案中，生理应激源为激素紊乱。在又一个实施方案中，环境应激源为过多的阳光暴露或化学品暴露。

[0102] 在另一个实施方案中，药学上或化妆品上可接受的载体为口服或外用载体。在其他实施方案中，药学上或化妆品上可接受的外用载体为油包水乳状液、霜剂、液剂、凝胶剂、油剂、糊剂、膏剂、混悬剂、泡沫剂、洗剂、水包油乳状液、水包油包水乳状液、硅氧烷包水乳状液、喷雾剂或精华液载体。在另一个实施方案中，将组合物外用施用至个体的皮肤。在又一个实施方案中，将组合物透皮施用至个体的皮肤。

[0103] 在具体实施方案中，另外的活性剂为抗氧化剂、阳光遮蔽剂、阳光防护剂、阳光阻断剂、皮肤增亮剂、抗炎剂、抗痤疮剂或它们的混合物。在又一个实施方案中，组合物包含选自以下的组的抗氧化剂：烟酰胺、维生素E、辅酶Q10、艾地苯醌、番茄红素、绿茶多酚、水飞蓟宾、白藜芦醇、葡萄籽提取物、俄勒冈葡萄根(冬青叶十大功劳)提取物、石榴提取物、染料木黄酮、碧萝芷、姜黄素、类姜黄素，或它们的组合。在另一个实施方案中，组合物包含选自以下的组的皮肤增亮剂：氢醌、氢醌单苄醚、壬二酸、曲酸、对甲氧酚、类视黄醇(例如，维甲酸、阿达帕林)、大豆蛋白、α-羟基酸(例如，羟基乙酸)、三氯乙酸、水杨酸、氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、构树、光甘草定、4-异丙基儿茶酚、芦荟素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、甘草提取物(例如，光果甘草(甘草)根提取物)、αMSH拮抗剂(例如，十一碳烯酰基苯丙氨酸)，或它们的植酸组合。

[0104] 在一些实施方案中，组合物使黑色素分布改良约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约
90％、约95％或约100％。在其他实施方案中，组合物使黑色素分布减少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约
70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在另一个实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约5％至约50％。在又一个实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约10％至约40％。

[0105] 本文提供的另一方面涉及通过调节细胞中的前列腺素F2α(PGF2α)改良黑色素分布的方法，所述方法包括使所述细胞与包含经取代苯甲醛的组合物接触。在具体实施方案中，组合物调节角化细胞中的PGF2α从而改良黑色素分布。在一些实施方案中，经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在具体实施方案中，经取代苯甲醛为4-乙氧基苯甲醛。在又一个实施方案中，经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛。

[0106] 在一些实施方案中，组合物进一步包含药学上或化妆品上可接受的载体。在另一个实施方案中，药学上或化妆品上可接受的载体为口服或外用载体。在其他实施方案中，药学上或化妆品上可接受的外用载体为油包水乳状液、霜剂、液剂、凝胶剂、油剂、糊剂、膏剂、混悬剂、泡沫剂、洗剂、水包油乳状液、水包油包水乳状液、硅氧烷包水乳状液、喷雾剂或精华液载体。在某些实施方案中，将组合物外用施用至个体的皮肤。在其他实施方案中，将组合物透皮施用至个体的皮肤。

[0107] 在一些实施方案中，组合物进一步包含另外的活性剂。在具体实施方案中，另外的活性剂为抗氧化剂、阳光遮蔽剂、阳光防护剂、阳光阻断剂、皮肤增亮剂、抗炎剂、抗痤疮剂或它们的混合物。在又一个实施方案中，组合物包含选自以下的组的抗氧化剂：烟酰胺、维生素E、辅酶Q10、艾地苯醌、番茄红素、绿茶多酚、水飞蓟宾、白藜芦醇、葡萄籽提取物、俄勒冈葡萄根(冬青叶十大功劳)提取物、石榴提取物、染料木黄酮、碧萝芷、姜黄素、类姜黄素，或它们的组合。在另一个实施方案中，组合物包含选自以下的组的皮肤增亮剂：氢醌、氢醌单苄醚、壬二酸、曲酸、对甲氧酚、类视黄醇(例如，维甲酸、阿达帕林)、大豆蛋白、α-羟基酸(例如，羟基乙酸)、三氯乙酸、水杨酸、氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、构树、光甘草定、4-异丙基儿茶酚、芦荟素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、甘草提取物(例如，光果甘草(甘草)根提取物)、αMSH拮抗剂(例如，十一碳烯酰基苯丙氨酸)，或它们的植酸组合。

[0108] 在一些实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布改良约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约
80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在另一个实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约
100％。在另一个实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约5％至约50％。
在又一个实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约10％至约40％。

[0109] 在进一步方面，本文提供了通过调节细胞中的前列腺素F2α(PGF2α)改良黑色素分布的方法，所述方法包括使所述细胞与包含经取代苯甲醛和至少一种另外的活性剂的组合物接触。在一些实施方案中，经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在具体实施方案中，经取代苯甲醛为4-乙氧基苯甲
醛。在又一个实施方案中，经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛。

[0110] 在一些实施方案中，组合物进一步包含药学上或化妆品上可接受的载体。在另一个实施方案中，药学上或化妆品上可接受的载体为口服或外用载体。在其他实施方案中，药学上或化妆品上可接受的外用载体为油包水乳状液、霜剂、液剂、凝胶剂、油剂、糊剂、膏剂、混悬剂、泡沫剂、洗剂、水包油乳状液、水包油包水乳状液、硅氧烷包水乳状液、喷雾剂或精华液载体。在另一个实施方案中，将组合物外用施用至个体的皮肤。在又一个实施方案中，将组合物透皮施用至个体的皮肤。

[0111] 在具体实施方案中，另外的活性剂为抗氧化剂、阳光遮蔽剂、阳光防护剂、阳光阻断剂、皮肤增亮剂、抗炎剂、抗痤疮剂或它们的混合物。在又一个实施方案中，组合物包含选自以下的组的抗氧化剂：烟酰胺、维生素E、辅酶Q10、艾地苯醌、番茄红素、绿茶多酚、水飞蓟宾、白藜芦醇、葡萄籽提取物、俄勒冈葡萄根(冬青叶十大功劳)提取物、石榴提取物、染料木黄酮、碧萝芷、姜黄素、类姜黄素，或它们的组合。在另一个实施方案中，组合物包含选自以下的组的皮肤增亮剂：氢醌、氢醌单苄醚、壬二酸、曲酸、对甲氧酚、类视黄醇(例如，维甲酸、阿达帕林)、大豆蛋白、α-羟基酸(例如，羟基乙酸)、三氯乙酸、水杨酸、氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、构树、光甘草定、4-异丙基儿茶酚、芦荟素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、甘草提取物(例如，光果甘草(甘草)根提取物)、αMSH拮抗剂(例如，十一碳烯酰基苯丙氨酸)，或它们的植酸组合。

[0112] 在一些实施方案中，组合物使黑色素分布改良约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约
90％、约95％或约100％。在其他实施方案中，组合物使黑色素分布减少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约
70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在另一个实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约5％至约50％。在又一个实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约10％至约40％。

[0113] 在具体实施方案中，本文所公开的组合物调节角化细胞中的PGF2α从而改良黑色素分布。在一些实施方案中，本文所公开的组合物调节PGF2。

[0114] 在进一步方面，本文提供了包含经取代苯甲醛、至少一种另外的活性剂和药学上或化妆品上可接受的载体的组合的组合物。在一些实施方案中，经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在具体实施方案中，经取代苯甲醛为4-乙氧基苯甲醛。在又一个实施方案中，经取代苯甲醛为2-乙氧基苯甲醛。在一些实施方案中，经取代苯甲醛为皮肤增亮剂。

[0115] 在另一个实施方案中，药学上或化妆品上可接受的载体为口服或外用载体。在其他实施方案中，药学上或化妆品上可接受的外用载体为油包水乳状液、霜剂、液剂、凝胶剂、油剂、糊剂、膏剂、混悬剂、泡沫剂、洗剂、水包油乳状液、水包油包水乳状液、硅氧烷包水乳状液、喷雾剂或精华液载体。在另一个实施方案中，将组合物外用施用至个体的皮肤。在又一个实施方案中，将组合物透皮施用至个体的皮肤。

[0116] 在另一个实施方案中，组合物中存在在减少受试者中的黑色素水平方面有效的量的经取代苯甲醛。在一些实施方案中，组合物使黑色素分布改良约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约
85％、约90％、约95％或约100％。在其他实施方案中，组合物使黑色素分布减少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约
65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在另一个实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约5％至约50％。在又一个实施方案中，经取代苯甲醛组成成分使黑色素分布减少约10％至约40％。

[0117] 在具体实施方案中，另外的活性剂为抗氧化剂、阳光遮蔽剂、阳光防护剂、阳光阻断剂、皮肤增亮剂、抗炎剂、抗痤疮剂或它们的混合物。在又一个实施方案中，组合物包含选自以下的组的抗氧化剂：烟酰胺、维生素E、辅酶Q10、艾地苯醌、番茄红素、绿茶多酚、水飞蓟宾、白藜芦醇、葡萄籽提取物、俄勒冈葡萄根(冬青叶十大功劳)提取物、石榴提取物、染料木黄酮、碧萝芷、姜黄素、类姜黄素，或它们的组合。在另一个实施方案中，组合物包含选自以下的组的皮肤增亮剂：氢醌、氢醌单苄醚、壬二酸、曲酸、对甲氧酚、类视黄醇(例如，维甲酸、阿达帕林)、大豆蛋白、α-羟基酸(例如，羟基乙酸)、三氯乙酸、水杨酸、氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、构树、光甘草定、4-异丙基儿茶酚、芦荟素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、甘草提取物(例如，光果甘草(甘草)根提取物)、αMSH拮抗剂(例如，十一碳烯酰基苯丙氨酸)，或它们的植酸组合。

[0118] 本文提供的另一方面涉及组合物在治疗色素沉着过度病症方面的用途。在一些实施方案中，色素沉着过度病症是由于炎症后色素沉着过度病症造成的。在其他实施方案中，炎症后色素沉着过度病症是由于感染，过敏反应，机械损伤，对药物的反应，光毒性皮疹，创伤，或对超声、射频、激光、发光二极管、可见光疗法、微磨皮或化学剥脱疗法的反应引起的。

[0119] 通过引用的并入

[0120] 本说明书中提及的所有出版物和专利申请都以引用的方式并入本文，引用程度如同每篇单独的出版物或专利申请具体且单独地被指出以引用的方式并入。

[0121] 附图简述

[0122] 实施方案的新特征细致地阐述在所附权利要求书中。通过参考阐述利用本发明原理的示例性实施方案的以下详细描述将能更好地理解本发明实施方案的特征和优点，在所述实施方案的附图中：

[0123] 图1是示出4-乙氧基苯甲醛(“4EB”)对UVB-诱导的角化细胞中的PGF2α的剂量依赖性抑制的图表。用吲哚美辛(indomethacin)处理的角化细胞用作阳性对照。

[0124] 图2是示出从炎症后色素沉着过度临床研究评估的防护因子的图表。

[0125] 图3是示出从炎症后色素沉着过度临床研究评估的色素沉着过度减轻的图表。

[0126] 图4是示出从炎症后色素沉着过度临床研究评估的皮肤亮度(L*)增加的图表。

[0127] 图5是示出在用阴性对照、阳性对照(1％曲酸)或基料+1％4EB治疗的人皮肤等效物中黑色素含量减少的图表。

[0128] 图6是示出UV-诱导的色素沉着的亮度增加的图表，其中不对人皮肤加以治疗，或者用4％氢醌或基料+0.5％4EB治疗。

[0129] 图7是示出与基线相比较在用4％氢醌或基料+0.5％4EB治疗后色素沉着过度减轻的图表。

[0130] 图8是示出在用4％氢醌或基料+0.5％4EB治疗后在各个受试者中的结果分布的图表。

[0131] 图9是示出来自在用4％氢醌或基料+0.5％4EB治疗后患者自我评估问卷调查的结果的图表。

[0132] 发明详述

[0133] 本公开涉及包含经取代苯甲醛和任选的至少一种另外的活性剂的组合物及使用所述组合物的方法。所公开的组合物可用于治疗皮肤病症，包括治疗黑色素或色素沉着病症，包括但不限于影响皮肤中的黑色素或色素沉着水平的色素沉着过度或黑色素沉着过度病症。此类病症可能是由于环境应激源，例如过多的阳光照射，或生理应激源，例如激素不平衡造成的。此类病症包括黑斑病、黄褐斑、炎症后色素沉着过度、黑棘皮病、色素沉着性紫癜、荨麻疹、糠疹、日光性斑痣、白癜风、胎记、葡萄酒色斑、暗斑、老年斑、斑点或太阳斑。使用所公开组合物的其他实例包括由于疤痕，或暴露于环境抗原或过敏原造成的色素沉着过度或过低，包括光照性皮炎或植物光化性皮炎。另外，所公开的组合物可联合使用和/或用于治疗由包括但不限于激光治疗、化学剥脱、强脉冲光、磨皮或冷冻疗法的机械损伤或治疗引起的皮肤病症或创伤。

[0134] 所公开的组合物可改良黑色素和/或黑色素细胞分布和/或水平以治疗黑色素或色素沉着病症。所公开的组合物可使黑色素和/或黑色素细胞分布和/或水平改良约
1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约7％、约8％、约9％、约10％、约12％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约
60％、约70％、约80％、约90％、约100％、约125％或约150％。所公开的组合物可减少或增加黑色素和/或黑色素细胞分布和/或水平。例如，在治疗色素沉着过度或黑色素沉着
过度病症时，所公开的组合物可使黑色素和/或黑色素细胞分布和/或水平减少约1％、约
2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约7％、约8％、约9％、约10％、约12％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约
70％、约80％、约90％或约100％。在另一个实施方案中，可使黑色素分布减少约5％至约
50％。在又一个实施方案中，可使黑色素分布减少约10％至约40％。所公开的组合物可
任选地改良或治疗其他美容或治疗学病症，包括皮肤干燥、湿疹或其他美容或皮肤病学病症。本文所公开的治疗可包含用于外用施用的形式，包括洗剂、乳状液、霜剂、凝胶剂、膏剂、泡沫剂、液剂、糊剂或其他外用施用形式。替代地，本文所公开的制剂可包含适合于透皮施用的形式，包括透皮贴剂、透皮洗剂、透皮霜剂、透皮凝胶剂、透皮膏剂、透皮泡沫剂、透皮液剂、透皮糊剂或其他可透皮施用的形式。

[0135] 在一些实施方案中，一种(多种)另外的活性剂可与所公开的经取代苯甲醛组合物组合使用。例如，其他皮肤增亮剂可与经取代苯甲醛组合使用，包括氢醌、类视黄醇、皮质类固醇、羟基乙酸、其他果酸、壬二酸、维生素C、甘草提取物(例如，光果甘草(甘草)根提取物)、αMSH拮抗剂(例如，十一碳烯酰基苯丙氨酸)、植酸或它们的混合物。另外，皮肤或皮肤病学药剂也可与本文所公开的经取代苯甲醛组合物组合使用，包括抗氧化剂、阳光遮蔽剂和阳光防护剂、润肤剂、屏障处理剂(barrier treatment)、外用类固醇、抗生素、抗微生物剂、痤疮药物、止汗剂、除臭剂、加香剂及其他皮肤或皮肤病学药剂或它们的混合物。
替代地，之前、同时或之后执行的皮肤病学治疗也可与本文所公开的组合物组合进行，包括激光治疗、化学剥脱、强脉冲光、磨皮或低温疗法。

[0136] 在一方面，本文提供了包含以下的组合物：约0.01％至约2％的经取代苯甲醛，约0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种，及药学上或化妆品上可接受的载体。在一个实施方案中，经取代苯甲醛的量为约0.5％。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约0.05％至约1.0％，或约0.01％至约2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。在另一个实施方案中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约0.5％至约8.0％，或约0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约1.0％或约0.0001％至约2％的甘草根提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约
0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0137] 用在组合物中的经取代苯甲醛包括(例如)2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在一个实施方案中，经取代苯甲醛为4-乙氧基
苯甲醛，其可以约0.5％的量存在于组合物中。

[0138] 在另一方面，本文提供了包含：0.1％至约0.5％的4-乙氧基苯甲醛，约0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种，及药学上或化妆品上可接受的载体。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约0.05％至约1.0％，或约0.01％至约2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。在另一个实施方案中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约0.5％至约
8.0％，或约0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约1.0％或约0.0001％至约2％的甘草根提取物。在
另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约
10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约
5.0％，或约0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0139] 在又一方面，本文提供了包含：约0.5％的4-乙氧基苯甲醛，约0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种，及药学上或化妆品上可接受的载体。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约0.05％至约1.0％，或约0.01％至约2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的
烟酰胺。在另一个实施方案中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约0.5％至约8.0％，或约
0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约1.0％或约0.0001％至约2％的甘草根提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约
0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0140] 本文所描述的组合物可用于增亮皮肤以及用于治疗色素沉着过度或黑色素沉着过度病症。在一个实施方案中，色素沉着过度为炎症后色素沉着过度。色素沉着过度和黑色素沉着过度病症可能由环境应激源、生理应激源，或机械应激源引起。

[0141] 本文所描述的组合物在施用于皮肤时可使黑色素分布减少约10％至约40％。

[0142] 本文所描述的组合物可进一步包含一种或多种另外的活性剂。另外的活性剂可为(例如)抗氧化剂、阳光遮蔽剂、阳光防护剂、阳光阻断剂、皮肤增亮剂、抗炎剂、抗痤疮剂或它们的混合物。

[0143] 在一个实施方案中，抗氧化剂选自以下的组：维生素E、辅酶Q10、艾地苯醌、番茄红素、绿茶多酚、水飞蓟宾、白藜芦醇、葡萄籽提取物、俄勒冈葡萄根(冬青叶十大功劳)提取物、石榴提取物、染料木黄酮、碧萝芷、姜黄素、类姜黄素、生育酚、杜氏盐藻提取物或它们的组合。

[0144] 在一个实施方案中，皮肤增亮剂选自以下的组：氢醌、氢醌单苄醚、壬二酸、曲酸、对甲氧酚、类视黄醇、大豆蛋白、α-羟基酸、三氯乙酸、水杨酸、氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、构树、光甘草定、4-异丙基儿茶酚、芦荟素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、αMSH拮抗剂(例如，十一碳烯酰基苯丙氨酸)、植酸或它们的组合。

[0145] 用在本发明组合物中的药学上或化妆品上可接受的载体为外用载体。外用载体可为油包水乳状液、霜剂、液剂、凝胶剂、油剂、糊剂、膏剂、混悬剂、泡沫剂、洗剂、水包油乳状液、水包油包水乳状液、硅氧烷包水乳状液、喷雾剂或精华液载体。

[0146] 本文所描述的组合物还可进一步包含溶剂、成膜剂、防腐剂、增粘剂、香味剂、表面活性剂、螯合剂、湿润剂，渗透增强剂(皮肤渗透剂)、赋形剂，或它们的组合中的一种或多种。

[0147] 在一个实施方案中，组合物包含约0.5％的4-乙氧基苯甲醛、至少一种另外的活性剂，及药学上或化妆品上可接受的载体。在另一个实施方案中，组合物包含约0.5％的4-乙氧基苯甲醛、至少两种另外的活性剂，及药学上或化妆品上可接受的载体。在又一个实施方案中，组合物包含约0.5％的4-乙氧基苯甲醛、至少三种另外的活性剂，及药学上或化妆品上可接受的载体。在又一个实施方案中，组合物包含约0.5％的4-乙氧基苯甲醛、至少四种另外的活性剂，及药学上或化妆品上可接受的载体。在又一个实施方案中，组合物包含约0.5％的4-乙氧基苯甲醛、至少五种另外的活性剂，及药学上或化妆品上可接受的载体。
在又一个实施方案中，组合物包含约0.5％的4-乙氧基苯甲醛、至少六种另外的活性剂，及药学上或化妆品上可接受的载体。

[0148] 在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.5％的4-乙氧基苯甲醛、至少一种皮肤增亮剂、至少一种皮肤调理剂、至少一种抗氧化剂、至少一种密封剂、至少一种润肤剂、至少一种防腐剂、至少一种增粘剂、至少一种香味剂、至少一种皮肤调理剂、至少一种表面活性剂、至少一种螯合剂、至少一种湿润剂，及药学上或化妆品上可接受的载体。

[0149] 在另一个实施方案中，组合物包含约0.5％的4-乙氧基苯甲醛、至少一种皮肤增亮剂、至少一种皮肤调理剂、至少一种抗氧化剂、至少一种密封剂、至少一种润肤剂、至少一种防腐剂、至少一种增粘剂、至少一种香味剂、至少一种皮肤调理剂、至少一种表面活性剂、至少一种螯合剂、至少一种湿润剂，及药学上或化妆品上可接受的载体。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约0.05％至约1.0％，或约0.01％至约2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。在另一个实施方案中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约0.5％至约8.0％，或约0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约1.0％或约0.0001％至约2％的甘草根提取物。在
另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约
10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约
5.0％，或约0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0150] 在一些实施方案中，本文所公开的组合组合物可相加或协同地起作用。在一些实施方案中，可看到“协同效应”，其中经取代苯甲醛与一种(多种)另外活性剂的组合产生的活性大于单独的这两种单一药剂的效果。在其他实施方案中，可看到“协同效应”，其中经取代苯甲醛与一种(多种)另外活性剂的组合导致黑色素分布受到调节，但在单独使用该药剂时未见效果。在又一些其他实施方案中，“协同效应”可允许减少经取代苯甲醛和/或一种(多种)另外的活性剂的使用量，从而降低诸如痒、瘙痒、皮肤刺激或其他不良副作用的不良副作用的发生率。

[0151] 如在说明书和所附权利要求书中使用的，单数形式“一个(种)”和“该(所述)”包括复数指代，除非上下文另外明确规定。因而，例如，提及的“方法”包括一种或多种方法，和/或本文所描述和/或本领域技术人员在阅读本公开后将会明了的类型的步骤。

[0152] 术语“约”或“大约”意指本领域普通技术人员测定的具体值在可接受的误差范围内，它将部分取决于该值是如何测量或测定的，即，测量系统的局限性。例如，“约”可按本领域的实践在1个或大于1个标准差范围内。替代地，“约”可意指至多给定值的20％，优选至多10％，更优选至多5％，还更优选至多1％的范围。替代地，具体到生物系统或过程，该术语可意指在数值的数量级之内，优选5倍，更优选2倍之内。当在本申请和权利要求书中描述具体值时，除非另外说明，否则术语“约”意指在该具体值的可接受误差范围之内。

[0153] 如本文所使用的术语“酰基”是指通过从有机酸上去除羟基基团形成的并具有通式-C(O)-X的基团，其中X为如本文所定义的氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环杂烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。

[0154] “酰氧基”是指-OC(O)R23基或基团，其中R23为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基或者经取代或未经取代的环烷基。

[0155] 如本文所使用的术语“烷基”是指通过从含有1至20个碳原子的烃部分上去除单一氢原子而衍生的饱和或不饱和的直链或支链烃基团。如本文所使用的烷基可任选地包括一个或多个进一步的取代基。这个术语的实例有诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正辛基、叔辛基等的基团，并且可以经取代或未经取代。术语“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基。术语“烷基”还包括如下面所定义的“环烷基”。

[0156] “炔基”是指具体地具有2至11个碳原子，更具体地2至6个碳原子的炔属或炔类不饱和烃基，其可以为直链或支链并且具有至少1个，且具体地1至2个炔基不饱和位
置。炔基的具体非限制性实例包括经取代或未经取代的炔属的经取代或未经取代的乙炔基(-C≡CH)、经取代或未经取代的丙炔基(-CH2C≡CH)等。

[0157] 如本文所使用的术语“氨基烷基”是指氨基取代的烷基基团。这个术语意欲包括在任何位置具有氨基取代基的烷基，其中烷基将氨基烷基附连至母体分子。氨基烷基的烷基和/或氨基部分可进一步被取代基取代。

[0158] 如本文所使用的术语“烷氧基”是指在烷基与氧原子之间形成的基团，其中氧原子用于将烷氧基附连至母体分子。如本文所使用的烷氧基可任选地包括进一步的取代基。举例来说，具体的烷氧基包括经取代或未经取代的甲氧基、经取代或未经取代的乙氧基、经取代或未经取代的正丙氧基、经取代或未经取代的异丙氧基、经取代或未经取代的正丁氧基、经取代或未经取代的叔丁氧基、经取代或未经取代的仲丁氧基、经取代或未经取代的正戊氧基、经取代或未经取代的正己氧基、经取代或未经取代的1，2-二甲基丁氧基等。

[0159] 如本文所使用的术语“烯基”是指含有至多24个碳原子并且具有至少1个碳-碳双键的直链或支链烃链基团。如本文所使用的烯基可任选地包括一个或多个进一步的取代基。具体烯基包括经取代或未经取代的乙烯基(-CH＝CH2)、经取代或未经取代的正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、经取代或未经取代的异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)、经取代或未经取代的乙烯基及经取代的乙烯基等。

[0160] 如本文所使用的术语“芳基”是指具有一个或多个芳族环的单环或多环碳环系统基团。如本文所使用的芳基可任选地包括进一步的取代基。典型的芳基包括(但不
限于)衍生自以下的基团：醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯(acenaphthylene)、醋菲烯
(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、 晕苯、荧蒽、芴、并六苯、萘并四并苯、hexalene、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯(octacene)、八苯(octaphene)、octalene、间二蒽嵌四并苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、五苯、苝、非那烯(phenalene)、菲、苉、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉红省、三亚苯、三萘等，并且可经取代或未经取代。具体地，芳基包含6至14个碳原子。

[0161] “烷芳基”是指被一个或多个如上文所定义的经取代或未经取代的烷基取代的如上文定义的芳基。

[0162] “芳烷基”或“芳基烷基”是指被一个或多个如上文所定义的经取代或未经取代的芳基取代的如上文所定义的烷基。

[0163] “芳氧基”是指经取代或未经取代的-O-芳基，其中“芳基”如上文所定义。

[0164] “烷基氨基”是指基团烷基-NR28R29，其中R28和R29中的每一个均独立地选自氢和经取代或未经取代的烷基。

[0165] “芳基氨基”是指基团芳基-NR30R31，其中R30和R31中的每一个均独立地选自氢、经取代或未经取代的芳基及经取代或未经取代的杂芳基。

[0166] “烷氧基氨基”是指基团-N(H)OR32，其中R32表示如本文所定义的经取代或未经取代的烷基或经取代或未经取代的环烷基。

[0167] “烷氧基羰基”是指经取代或未经取代的基团-C(O)-烷氧基，其中烷氧基如本文所定义。

[0168] “烷基芳基氨基”是指经取代或未经取代的基团-NR33R34，其中R33表示烷基或环烷基并且R34为如本文所定义的芳基。

[0169] “烷基磺酰基”是指经取代或未经取代的基团-S(O)2R35，其中R35为如本文所定义的烷基或环烷基。代表性实例包括(但不限于)甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基等。

[0170] “烷基亚磺酰基”是指经取代或未经取代的基团-S(O)R35，其中R35为如本文所定义的烷基或环烷基。代表性实例包括(但不限于)甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基等。

[0171] “烷硫基”是指经取代或未经取代的基团-SR35，其中R35为如本文所定义的烷基或环烷基，其可如本文所定义的那样任选地被取代。代表性实例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。

[0172] “氨基”是指基团-NH2。

[0173] “经取代氨基”包括本文“经取代”定义中列举的那些基团，并且具体是指基团-N(R36)2，其中每个R36均独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、环烷基、经取代环烷基，并且其中两个R基团接合从而形成亚烷基。当两个R基团都为氢时，-N(R36)2为氨基。

[0174] “氨基羰基”是指基团-C(O)NR37R37，其中每个R37均独立地为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基及经取代或未经取代的环烷基，或者其中R37基团接合从而形成亚烷基。

[0175] “氨基羰基氨基”是指基团-NR38C(O)NR38R38，其中每个R38均独立地为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基或者经取代或未经取代的环烷基，或者其中两个R基团接合从而形成亚烷基。

[0176] “氨基羰基氧基”是指基团-OC(O)NR39R39，其中每个R39均独立地为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基或者经取代或未经取代的环烷基，或者其中R基团接合从而形成亚烷基。

[0177] “芳基烷氧基”是指经取代或未经取代的-O-芳基烷基基团，其中芳基烷基如本文所定义。

[0178] “芳基氨基”意指经取代或未经取代的基团-NHR40，其中R40代表如本文所定义的芳基。

[0179] “芳氧基羰基”是指经取代或未经取代的基团-C(O)-O-芳基，其中芳基如本文所定义。

[0180] “芳基磺酰基”是指经取代或未经取代的基团-S(O)2R41，其中R41为如本文所定义的芳基或杂芳基。

[0181] “叠氮基”是指基团-N3。

[0182] “双环芳基”是指通过从母体双环芳族环系统的单一碳原子上去除一个氢原子而衍生的一价芳族烃基。典型的双环芳基包括(但不限于)衍生自茚满、茚、萘、四氢萘等的基团，并且可以经取代或未经取代。具体地，芳基包含8至11个碳原子。

[0183] “双环杂芳基”是指通过从母体双环杂芳族环系统的单一原子上去除一个氢原子而衍生的一价双环杂芳族基团。典型的双环杂芳基包括(但不限于)衍生自以下的基团：苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吲唑、苯并二噁烷、色烯、色满、噌啉、酞嗪、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、苯并噻唑、苯并噁唑、萘啶、苯并噁二唑、蝶啶、嘌呤、苯并吡喃、苯并吡嗪、吡啶并嘧啶、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、苯并吗吩烷、四氢异喹啉、四氢喹啉等，并且可经取代或未经取代。优选地，双环杂芳基为9-11元的双环杂芳基，其中5-10元杂芳基是特别优选的。具体双环杂芳基为衍生自苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑、吲哚、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并噁唑和苯并二噁烷的那些。

[0184] “氨基甲酰基”是指基团-C(O)N(R42)2，其中每个R42基团均独立地为如本文所定义的氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基或者经取代或未经取代的芳基，其可如本文所定义的那样任选地被取代。

[0185] “羧基”是指基团-C(O)OH。

[0186] “羧基氨基”是指基团-N(H)C(O)OH。

[0187] “环烷基”是指具有3至约10个碳原子并且具有单个环或多个稠环(包括稠合和桥连环系统)的环状烃基，其可任选地被1至3个烷基取代。举例来说，此类环烷基包括单个环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等，及多个环结构，例如金刚烷基等，并且可经取代或未经取代。

[0188] “环烷氧基”是指基团-OR43，其中R43为经取代或未经取代的环烷基。举例来说，此类环烷氧基包括经取代或未经取代的环戊氧基、经取代或未经取代的环己氧基等。

[0189] “环烯基”是指具有3至约10个碳原子并且具有单个环或多个稠环(包括稠合和桥连环系统)并且具有至少1个，具体地1至2个烯属不饱和位置的环状烃基。举例来说，
此类环烯基包括单个环结构，例如经取代或未经取代的环己烯基、经取代或未经取代的环戊烯基、经取代或未经取代的环丙烯基等。

[0190] “稠合环烯基”是指这样的经取代或未经取代的环烯基，其具有与第二脂族或芳族环共有的两个环碳原子并且其烯属不饱和的位置赋予环烯基环芳香性。

[0191] “氰氧基”是指基团-OCN。

[0192] “氰基”是指基团-CN。

[0193] “二烷基氨基”意指基团-NR44R45，其中R44和R45独立地代表如本文所定义的烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环杂烷基、经取代环杂烷基、杂芳基，或经取代杂芳基。

[0194] 如本文所使用的术语“卤代”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。

[0195] “杂”当用于描述化合物或化合物上存在的基团时，意指所述化合物或基团中的一个或多个碳原子已被氮、氧或硫杂原子取代。杂可以应用于具有1至5个，尤其1至3个杂原子的上述任何烃基基团(例如，烷基(例如杂烷基)、环烷基(例如环杂烷基)、芳基(例
如杂芳基)、环烯基、环杂烯基等)。

[0196] “杂芳基”是指通过从母体杂芳族环系统的单个原子上去除一个氢原子而衍生的单价杂芳族基团。典型的杂芳基包括(但不限于)衍生自以下的基团：吖啶、砷杂茚、
咔唑、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。优选地，杂芳基为5-15元杂芳基，其中5-10元杂芳基是特别优选的。具体的杂芳基是衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪的那些。

[0197] “经取代”是指其中一个或多个氢原子各自独立地被一个(多个)相同或不同取代基代替的基团。典型的取代基包括(但不限于)-X、-R46、-O-、＝O、-OR46、-SR46、-S-、＝S、-NR46R47、＝NR46、-CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R46、-OS(O2)O-、-OS(O)2R46、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR46)(O-)、-OP(O)(OR46)(OR47)、-C(O)R46、-C(S)R46、-C(O)OR46、-C(O)NR46R47、-C(O)O-、-C(S)OR46、-NR48C(O)NR46R47、-NR48C(S)NR46R47、-NR49C(NR48)NR46R47和-C(NR48)NR46R47，其中每个X均
独立地为卤素；每个R46、R47、R48和R49均独立地为氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代烷基、芳基烷基、经取代烷基、环烷基、经取代烷基、环杂烷基、经取代环杂烷基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基烷基、经取代杂芳基烷基、-NR50R51、-C(O)R50或-S(O)2R50或者任选地，R50和R51连同它们所附连的原子一起形成环杂烷基或经取代
环杂烷基环；并且R50和R51独立地为氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代烷基、芳基烷基、经取代烷基、环烷基、经取代烷基、环杂烷基、经取代环杂烷基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基烷基或经取代杂芳基烷基。

[0198] “苯甲醛”是指经甲酰基或基团(即，-C(O)H)取代的芳基。代表性经取代苯甲醛(式I)和半缩醛(式II)和缩醛(式III)等效物的实例包括以下：

[0199]

[0200] 其中每个R1、R2、R3、R4和R5均独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、酰氧基、环烷基、环杂烷基、烷氧基、烷氧基氨基、烷氧基羰基、环烷氧基、环烯基、氰基、氰氧基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、氨基烷基、烷基芳基氨基、烷基氨基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基氨基、叠氮基、双环芳基、氨基甲酰基、羧基、羧基氨基、杂芳基氨基、烷基磺酰基、烷硫基，及砜基；

[0201] 其中R1、R2、R3、R4或R5中的至少一个不为氢；并且每个R6均独立地为烷基。

[0202] “药学上可接受的”意指联邦或州政府的管理局批准或者美国药典或其他公认药典中列出用于动物，更具体地人。

[0203] “化妆品上可接受的”意指适合于化妆品应用，包括在施用本文所公开的组合物或化合物后不存在明显不良副作用的情况下外用施用本文所公开的组合物。其他应用包括皮肤护理应用，包括(但不限于)洗剂、霜剂、清洁霜剂或洗剂、肥皂和其他清洁剂、止汗剂和/或除臭剂、化妆产品(例如扑面粉、粉底、胭脂、眼影、睫毛膏、眼线笔或口红)、阳光防护产品(例如阳光遮蔽剂或其他UV防护化妆品、洗剂或霜剂)、美发产品(例如洗发剂、染发剂，或处理硬化剂)。短语“药学上可接受的”和“化妆品上可接受的”不意欲暗示在所有应用中相互排斥。在一些实施方案中，组合物可既为“药学上可接受的”，又为“化妆品上可接受的”，这取决于需要及本文所公开的组合物的作用过程。

[0204] “药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的期望药理活性的本文所公开的化合物的盐。此类盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、
4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子替代时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与有机碱形成的配合物，所述有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等。仅举例来说，盐进一步包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；及当化合物含有碱性官能团时，无毒性有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。在一些实施方案中，“药学上可接受的盐”也可与药物化妆品上可接受的组合物联合使用。

[0205] 术语“药学上可接受的阳离子”是指酸性官能团的无毒的可接受的阳离子抗衡离子。此类阳离子的实例有钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等。在一些实施方案中，“药学上可接受的阳离子”也可与药物化妆品上可接受的组合物联合使用。

[0206] “药学上可接受的媒剂”是指与所公开的化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。在一些实施方案中，“药学上可接受的媒剂”也可与化妆品上可接受的组合物联合使用。

[0207] “预防”或“防止”是指降低获得疾病或病症的风险(即，使得可能暴露于所述疾病中或易罹患所述疾病，但还没有经历或出现所述疾病症状的受试者不出现所述疾病的至少一种临床症状)。

[0208] “前药”是指化合物，包括所公开化合物的衍生物，其具有可裂解基团并且通过溶剂分解或在生理条件下变成在体内具有药物活性的化合物。此类实例包括(但不限于)胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。

[0209] “溶剂化物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂缔合的化合物形式。常规溶剂包括水、乙醇、乙酸等。可将本文所公开的化合物制备成(例如)结晶形式，并且可以使其溶剂化或水化。合适的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物，例如水合物，并且进一步包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。

[0210] “受试者”包括人。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。

[0211] “有效量”意指当施用给受试者用于治疗疾病、美容或皮肤病学病状时足以实现对所述疾病、美容或皮肤病学病状的此种治疗的化合物的量。“有效量”可视化合物、疾病及其严重性，及待治疗受试者的年龄、体重等而改变。

[0212] 在一个实施方案中，任何疾病或病症的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”是指改善疾病或病症(即，遏制或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指改善至少一个生理参数，其可能无法由受试者辨别。在又一个实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指从身体上(例如稳定可辨别症状)、生理上(例如，稳定生理参数)，或二者上调节疾病或病症。在又一个实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指延缓疾病或病症的发作，或甚至阻止疾病或病症的发作。在又一个实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指出于美容目的而施用本文所公开的化合物或组合物。

[0213] 所公开化合物的其他衍生物在其酸和酸衍生物形式下具有活性，但在酸敏感性形式下通常提供在哺乳动物生物体内具有可溶性、组织相容性或延迟释放的优点(参见
Bundgard，H.，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前体药物包括酸衍生物，例如通过使母体酸与合适的醇反应制备的酯，或通过使母体酸化合物与经取代或未经取代的胺反应制备的酰胺，或酸酐或混合酸酐。衍生自所公开化合物的侧链上的酸性基团的单脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是优选的前体药物。在一些情况下，期望制备双酯型前体药物，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。优选本文所公
开的化合物的C1至C8烷基、C2-C8烯基、芳基、C7-C12取代的芳基，及C7-C12芳基烷基酯。

[0214] 如本文所使用的术语“同位素变体”是指在构成此种化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的同位素的化合物。例如，化合物的“同位素变体”可含有一个或多个非放射性同位素，例如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N)等。应理解，在经受此种同位素取代的化合物中，下列原子如果存在，则可以改变，使得(例如)任何氢都可以为2H/D，任何碳都可以为13C，或者任何氮可以为15N，并且此类原子的存在和布置可以在本领域技术内确定。同样，所公开的化合物可以包括用放射性同位素制备同位素变体，例如，其中由此产生的化合物可以用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)因其易于掺入和易于检测而特别可用于这个目的。进一步地，可以制备被正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代并且可用在正电子发射断层摄影术(PET)研究中
检查底物受体占有率的化合物。

[0215] 本文提供的化合物的所有同位素变体(无论是放射性的还是非放射性的)均意欲包括在所考虑的化合物的范围内。

[0216] 还应理解，具有相同分子式、但在性质或其原子键合顺序或其原子空间排列方面不同的化合物称作“异构体”。在其原子空间排列方面不同的异构体称作“立体异构体”。

[0217] 彼此为非镜像的立体异构体称作“非对映异构体”，而彼此为不能重叠的镜像的那些称作“对映异构体”。当化合物具有不对称中心，例如，它与四个不同基团键合时，则对映异构体对是可能的。对映异构体的特征可在于其不对称中心的绝对构型，并用Cahn和Prelog的R-和S-次序规则进行描述，或通过分子使偏振光面旋转的方式进行描述并且称
为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或
其混合物形式存在。含有等比例对映异构体的混合物称作“外消旋混合物”。

[0218] “互变体”是指这样的化合物，其是特定化合物结构的可互换形式并且因氢原子和电子替代而改变。因此，两种结构可以通过π电子和原子(通常是H)的运动而达到平衡。例如，烯醇和酮是互变体，因为可通过用酸或碱处理使它们快速地互相转换。互变异构的另一个实例为苯基硝基甲烷的酸式和硝基形式，它们同样通过用酸或碱处理而形成。

[0219] 互变异构形式可关系到感兴趣化合物的最佳化学反应性和生物活性的获得。

[0220] 所公开的化合物可具有一个或多个不对称中心；此类化合物因此可作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或它们的混合物被制备出来。除非另外指出，否则说明书和权利要求书中具体化合物的描述或命名意欲包括这两种单一对映体及其外消旋或其他形式的混
合物。用于确定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域中熟知的。

[0221] 黑色素病症

[0222] 如上所讨论，人身体中的黑色素是皮肤颜色的主要决定因素。黑色素色素(真黑素、褐黑素和神经黑色素)是氨基酸酪氨酸的衍生物，并且酪氨酸酶催化黑色素色素的生成。还在毛发、眼睛虹膜下方的色素沉着组织，以及内耳血管纹中发现黑色素。黑色素病症因而可影响多种生理系统，包括皮肤、毛发、眼睛、内耳，以及脑中的神经系统结构，其中具有黑色素的组织包括肾上腺的髓质和网状带，及脑干区域内带有色素的神经元，例如蓝斑和黑质。

[0223] 环境和/或生理应力可导致黑色素生成病症以及各种遗传异常。就色素沉着过低病症而言，存在大约十种不同类型的眼皮肤白化病，其大多为常染色体隐性遗传病症。色素沉着过低在色素生成细胞(黑色素细胞)遭到破坏或失活时发生。其他色素沉着过低病症包括由于皮肤损伤(例如，灼伤或烧蚀性激光换肤)或由于像在白癜风中一样免疫系统攻
击黑色素细胞的自身免疫性疾病造成的病状。白癜风也可以由身体创伤或某些疾病，例如艾迪生病或糖尿病引起。

[0224] 色素沉着过度或黑色素沉着过度病症导致黑色素或黑色素细胞生成和/或分布增加。例如，炎症后色素沉着过度(“PIH”)是包括感染、过敏反应、机械损伤、对药物的反应、光毒性皮疹、创伤(例如，灼伤)在内的各种皮肤病症，以及对包括诸如超声、射频、激光、发光二极管和可见光疗法的电磁装置在内的装置的反应，以及微磨皮反应、剃刮、化学剥脱或其他皮肤病学程序的后遗症。PIH在人群体中广泛发生并且可能是受累于这种病症的人群体的巨大心理困扰的来源。PIH可作为对皮肤炎症的病理生理反应发生。炎性过程可刺激黑色素细胞合成和分泌更多黑色素，或者表皮中黑色素细胞的数目会增加，从而导致皮肤的色素沉着过度。PIH也可在炎症成功破坏基底细胞层，从而导致黑色素色素释放出来并随后被乳突真皮层中的巨噬细胞捕捉时发生。PIH还在炎症未得到治疗的情况下发生。
作为炎症的结果产生的PIH的一个实例为痤疮疤痕。由于环境应激源，例如激素不平衡引起的色素沉着过度或黑色素沉着过度病症也可影响皮肤中的黑色素或色素沉着水平。其他色素沉着过度病症包括咖啡牛奶斑(café au lait macules)、黑斑病、黄褐斑、老年斑、药物诱导的色素沉着过度、艾迪生病、雀斑(斑点)、脂溢性角化病、黑棘皮病、日光性斑痣(太阳斑)、光毒反应/光变应性反应、血色病和糖尿病皮肤病。

[0225] 目前色素沉着过度病症的治疗包括外用增亮剂、激光/强脉冲光、低温治疗和化学剥脱。然而，对于许多个体而言，用化妆品掩盖色素沉着过度或色素沉着过低皮肤表现是唯一可行的替代方案。因此需要对色素沉着过度和色素沉着过度病症的有效治疗。

[0226] 本文所公开的组合物试图通过改良黑色素分布和/或生成治疗黑色素病症，包括PIH和其他色素沉着过度病症。

[0227] 本文所公开的组合物还试图与可导致黑色素沉着过度或色素沉着过度病症的治疗和/或程序联合治疗黑色素病症。因此，本文所公开的组合物可与由于机械损伤或治疗而产生的皮肤病症或创伤的治疗联合使用，所述机械损伤或治疗包括但不限于激光治疗、化学剥脱、强脉冲光、磨皮或低温治疗。

[0228] 化合物

[0229] 本文公开了组合物，其包含经取代苯甲醛、药学或化妆品学活性剂中的至少一种或掺混物，及药学上或化妆品学上可接受的载体。在一些实施方案中，本文所公开的经取代苯甲醛与至少一种另外的治疗剂组合使用。

[0230] 在一些实施方案中，组合物包含式I的经取代苯甲醛：

[0231]

[0232] 其中每个R1、R2、R3、R4，和R5均独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、酰氧基、环烷基、环杂烷基、烷氧基、烷氧基氨基、烷氧基羰基、环烷氧基、环烯基、氰基、氰氧基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、氨基烷基、烷基芳基氨基、烷基氨基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基氨基、叠氮基、双环芳基、氨基甲酰基、羧基、羧基氨基、杂芳基氨基、烷基磺酰基、烷硫基，及砜基；并且其中R1、R2、R3、R4，或R5中的至少一个不为氢。

[0233] 在具体实施方案中，R3为乙氧基。在其他实施方案中，R1、R2、R4，和R5为氢。

[0234] 下面示出式I的具体化合物：

[0235]

[0236] 经取代苯甲醛的非限制性实例包括烷氧基-取代的苯甲醛(例如，4-乙氧基苯甲醛、2-乙氧基苯甲醛、2-乙酰氧基-3-甲氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛、4-丙氧基苯甲醛、4-丁氧基苯甲醛、2-氟-4-乙氧基苯甲醛)、氨基-取代的苯甲醛、烷基-取代的苯甲醛、芳基-取代的苯甲醛，及砜基-取代的苯甲醛。在一个实施方案中，经取代苯甲醛为4-乙
氧基苯甲醛、2-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛和/或4-丙氧基苯甲醛。在一个具体实施方案中，经取代苯甲醛为4-乙氧基苯甲醛。

[0237] 在某些实施方案中，经取代苯甲醛化合物包括它们的缩醛和半缩醛等效物(即，-C(OR6)(OH)和-C(OR6)2代替苯甲醛的甲酰基和-C(O)H，其中R为烷基)。在一些实
施方案中，组合物包含式II的半缩醛：

[0238]

[0239] 其中每个R1、R2、R3、R4，和R5均独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、酰氧基、环烷基、环杂烷基、烷氧基、烷氧基氨基、烷氧基羰基、环烷氧基、环烯基、氰基、氰氧基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、氨基烷基、烷基芳基氨基、烷基氨基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基氨基、叠氮基、双环芳基、氨基甲酰基、羧基、羧基氨基、杂芳基氨基、烷基磺酰基、烷硫基，及砜基；

[0240] 其中R1、R2、R3、R4，或R5中的至少一个不为氢；并且每个R6均独立地为烷基。

[0241] 在其他实施方案中，组合物包含式III的缩醛：

[0242]

[0243] 其中每个R1、R2、R3、R4，和R5均独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、酰氧基、环烷基、环杂烷基、烷氧基、烷氧基氨基、烷氧基羰基、环烷氧基、环烯基、氰基、氰氧基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、氨基烷基、烷基芳基氨基、烷基氨基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基氨基、叠氮基、双环芳基、氨基甲酰基、羧基、羧基氨基、杂芳基氨基、烷基磺酰基、烷硫基，及砜基；

[0244] 其中R1、R2、R3、R4，或R5中的至少一个不为氢；并且每个R6均独立地为烷基。

[0245] 另外的活性剂

[0246] 在一个实施方案中，组合物进一步包含活性成分。合适的活性成分包括(但不限于)植物性药物(botanicals)、药物营养品(nutraceutical)、药物化妆品、治疗剂、药物、抗微生物剂、类固醇激素、抗头皮屑剂、抗痤疮成分、阳光遮蔽剂、阳光阻断剂、阳光防护剂、抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、类固醇、止痛剂、抗肿瘤药物、研究性药物(investigational drug)、皮肤调理剂，或将与代谢的条件培养基或代谢的细胞提取物中的因子(factor)一起产生互补或协同组合的任何化合物。

[0247] 在进一步的实施方案中，还包括外用制剂，其包含用于美容或皮肤病学用途的组合物，所述组合物包含美容和/或皮肤病学有效量的上述组合，其中类作用剂
(like-acting agent)为美容活性剂。更具体地，类作用剂为皮肤增亮或皮肤漂白化合物。
在一些实施方案中，皮肤增亮或皮肤漂白化合物为氢醌、曲酸、抗坏血酸、抗坏血酸磷酸酯镁或抗坏血酸葡糖胺，或它们的混合物。

[0248] 在上述组合的另一个实施方案中，另外的药剂或化妆剂为皮肤护理活性剂。在一些实施方案中，皮肤护理活性剂为研磨料，吸收剂，收敛剂，美学成分如香味剂、颜料、色料/着色剂、精油、皮肤感觉剂(skin sensate)、收敛剂及其他美学成分，抗氧化剂，自由基清除剂，还原剂，多价螯合剂，皮肤漂白或增亮剂，皮肤调理剂如湿润剂和润肤剂，皮肤舒缓剂，皮肤愈合剂如泛醇(pathenol)和衍生物、芦荟、泛酸、尿囊素、没药醇(bisbolol)、甘草酸二钾，皮肤治疗剂，维生素和衍生物(例如类视黄醇)或它们的混合物。在一些实施方案中，类视黄醇为视黄醇、视黄醛、视黄醇酯、丙酸视黄酯、视黄酸、棕榈酸视黄酯，或它们的混合物。

[0249] 在其他实施方案中，组合物包含一种或多种抗氧化剂。抗氧化剂的非限制性实例选自由以下组成的组：烟酰胺、维生素E、辅酶Q10、艾地苯醌、番茄红素、绿茶多酚、水飞蓟宾、白藜芦醇、染料木黄酮，和碧萝芷。其他实施方案包括酚和酚酸(愈创木酚、氢醌、香草醛、没食子酸及其酯、原儿茶酸、奎尼酸、丁香酸、鞣花酸、水杨酸、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、丁子香酚)；姜黄素、生育酚(包括生育酚(α、β、γ、δ)及其衍生
物，例如生育酚酰化物(例如，乙酸生育酚酯、月桂酸生育酚酯、肉豆蔻酸生育酚酯、棕榈酸生育酚酯、油酸生育酚酯、亚油酸生育酚酯等，或任何其他合适的硫辛酸生育酚酯
(tocopheryl-lipoate))、生育酚-POE-琥珀酸酯；杜氏盐藻提取物；trolox和相应酰胺
及硫代羧酰胺类似物；抗坏血酸及其盐、异抗坏血酸盐/酯(isoascorbate)、烷基抗坏
血酸、抗坏血酸酯(例如，6-o-月桂酰基-L-抗坏血酸、6-o-肉豆蔻酰基-L-抗坏血酸、
6-o-棕榈酰基-L-抗坏血酸、6-o-油酰基-L-抗坏血酸，或6-o-亚油酰-L-抗坏血酸
等)。还可用氧化的化合物，例如亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、硫脲；螯合剂，例如EDTA(例如，EDTA二钠)、EGTA、得斯芬(desferral)；转铁蛋白、乳铁蛋白、铁蛋白、血浆铜蓝蛋白(cearuloplasmin)、触珠蛋白(haptoglobion)、血凝乳酶(heamopexin)、白蛋白、葡
萄糖、泛醌醇-10；酶抗氧化剂，例如超氧化物歧化酶和具有类似活性的金属复合物，包括过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶，和不太复杂的分子，例如β-胡萝卜素、胆红素、尿酸；类黄酮(黄酮、黄酮醇、二氢黄酮、二氢黄酮醇(flavanonals)、查尔酮(chacone)、花青素苷)、N-乙酰半胱氨酸、美司钠(mesna)、谷胱甘肽、硫代组氨酸衍生物、三唑；单宁(tannine)、肉桂酸、羟基肉桂酸及其酯(香豆酸和酯、咖啡酸及其酯、阿魏酸、(异-)绿原酸、芥子酸)。还包括提取物，包括但不限于含有抗氧化剂的植物性提取物或细胞提取物，包括葡萄籽提取物、石榴提取物、香料提取物(例如，来自丁子香、肉桂、鼠尾草、迷迭香、肉豆蔻树(mace)、牛至(oregano)、众香子、肉豆蔻(nutmeg))；燕麦粉提取物，例如燕麦蒽酰胺(avenanthramide)1和2；硫醚、二硫醚、亚砜、二硫化四烷基秋兰姆及来自其他植物来源的材料的提取物。还包括鼠尾草酸(carnosic acid)、鼠尾草酚(carnosol)、卡斯酸(carsolic acid)；迷迭香酸、迷迭香二酚、龙胆酸、阿魏酸；植酸、类固醇衍生物(例如，U74006F)；色氨酸代谢物(例如，3-羟基犬尿氨酸、3-羟基氨茴酸)，及有机硫族化物(organochalcogenide)。

[0250] 在其他实施方案中，组合物包含至少一种另外的皮肤增亮剂。皮肤增亮剂的非限制性实例选自以下的组：氢醌、甘草提取物(例如，光果甘草(甘草)根提取物)、αMSH拮抗剂(例如，十一碳烯酰基苯丙氨酸)、植酸、氢醌单苄醚、壬二酸、曲酸、对甲氧酚、类视黄醇(例如，维甲酸、阿达帕林)、大豆蛋白、α-羟基酸(例如，羟基乙酸)、三氯乙酸、水杨酸、氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、构树、光甘草定、4-异丙基儿茶酚、芦荟素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺，及凝血酸。

[0251] 在其他实施方案中，组合物包含至少一种植物性成分和/或提取物。植物性提取物的非限制性实例选自以下的组：熊果苷、α-熊果苷、脱氧熊果苷、芦荟素、类黄酮、异黄酮(例如，6，7，4′-三羟基异黄酮、黄豆黄素、大豆苷元、染料木黄酮)、二氢黄酮(例如，橙皮苷、圣草酚，及柚皮素)、黄酮醇、对香豆酸、龙胆酸、甘草提取物(例如，光甘草定、甘草苷、光甘草素、异甘草根亭配基异甘草素葡萄糖芹菜甙(isoliquiritigenin licuraside)、异甘草苷、甘草查尔酮(licochalcone)A)、烟酰胺、酵母衍生物、多酚，(例如，原花色素、原花青素、鞣花酸)、甘草酸铵、淫羊藿苷、云杉新苷、红景天苷、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、甘草肉桂酸(glycyrrhiza cinnamic aid)、肉桂酸、苦参碱、芦荟提取物、翅菜(alaria esculenta)提取物、紫花苜蓿提取物、藻提取物、蜀葵(athaea)提取物、当归提取物、苹果提取物、山金车提取物、抗坏血酸棕榈酸酯、鳄梨油、巴巴苏棕榈树果、芳香薄荷(balm mint)提取物、竹子提取物、佛手柑油、桦木(betula)提取物、越橘(bilberry)、桦树(birch)叶提取物、红没药醇、黑醋果(blackcurrant)提取物、黑树莓籽油、墨角藻(bladderwrack)提取物、蓝绿藻、蓝锦葵提取物、琉璃苣籽油、齿叶乳香树(boswellia serrata)、大叶醉鱼草(buddleja davidii)提取物、鼠李(buckthorn)、荞麦籽提取物、牛蒡根提取物、牛蒡、金雀花(butcher’s broom)、金盏花、金盏花提取物、山茶油(camellia oil)、辣椒素(capsaicin)、角叉菜胶提取物、胡萝卜提取物、药鼠李皮(cascara sagrada)、蓖麻油、辣椒(cayenne)、杉木、洋甘菊、洋甘菊提取物、洋甘菊油、小榭树(chaparral)提取物、贞洁树(chaste tree)浆果提取物、奇亚籽油(chia seed oil)、鹰嘴豆籽提取
物、小球藻(chlorella)、chrysanthellis、肉桂皮(cinnamon bark)、柑橘提取物、三叶草(clover)、三叶草花提取物、三叶草提取物、三叶草花油、可可提取物、可可籽脂、党参(codonopsis)、毛喉鞘蕊花(coleus forskohlli)、芫荽(coriander)、玉米油、棉籽油、茅草、海甘蓝(crambe abyssinica)籽提取物、蔓越橘蛋白、海茴香(crithmum maritimum)提取物、古朴阿苏(cupuacu)、丝柏油(cypress oil)、蒲公英(dandelion)、蒲公英提取物、当归(dong quai)、杜氏盐藻提取物、狭叶紫松果菊(Echinacea angustifolia purpurea)、车前叶蓝蓟(echium plantagineum)、接骨木莓(elderberry)、七叶灵(esculin)、桉树
(eucalyptus)、月见草油(evening primrose oil)、茴香(fennel)、香阿魏根(ferula
foetida root)提取物、亚麻籽油(flaxseed oil)、褐藻糖胶(fucoidan)提取物、藤黄果(garcinia cambogia)、大蒜(garlic)、天竺葵(geranium)提取物、天竺葵油、姜、姜根提取物、银杏(ginkgo biloba)、人参(ginseng)、人参提取物、葡糖胺、金印草(golden seal)提取物、雷公根(gotu kola)、葡萄柚提取物、葡萄籽、葡萄籽提取物、葡萄籽油、绿茶、绿茶提取物、瓜拉那(guarana)、印度香胶树(guggul gum)提取物、匙羹藤(gymnesa sylvestre)、榛子油(hazel oil)、山楂(hawthorn)、止泻木(holarrhena antidysenterica)提取
物、忍冬(honeysuckle)提取物、蜱酒花(hops)提取物、马栗树(horse chestnut)、马
尾草(horsetail)提取物、混合红花子油(hybrid safflower oil)、水解大豆蛋白、白
茅(imperata cylindrical)根提取物、常春藤叶提取物、茉莉油、荷荷芭油、杜松子油
(juniper oil)、海草(kelp)、猕猴桃籽油(kiwi seed fruit oil)、夏威夷果油(kukui nut oil)、乳酸、芽孢乳酸菌(lactospore)、掌状海带(laminaria digitata)、醒目薰衣草油(lavandin oil)、薰衣草(lavender)、薰衣草油、薰衣草提取物、L-肉碱、卵磷脂、柠檬膏(lemon balm)、柠檬提取物、柠檬果提取物、柠檬油、柠檬马鞭草植物精华(lemon verbena botanical plant essence)、柠檬草(lemongrass)提取物、甘草提取物(例如，光果甘草(甘草)根提取物)、梨莓油(lime oil)、菩提树(linden)提取物、枸杞果(lycium barbarum fruit)提取物、溶产物提取物(lysate extract)、赖氨酸、马卡根(maca root)、澳洲坚果油(macadamia oil)、抗坏血酸磷酸酯镁、冬青叶十大功劳(俄勒冈葡萄根)提取物、灰树花(maitake)提取物、锦葵(mallow)提取物、百香果(maracuja)、欧夏至草(marrubium
vulgare)提取物、棉花糖(marshmallow)、马鲁拉油(marula oil)、母菊油(matricaria oil)、绣线菊(meadowsweet)。香蜂草(Melissa)提取物、薄荷醇、乳蓟(milk thistle)、桑树(morus alba)根提取物、桑葚(mulberry)提取物(例如，桑皮苷F、没食子酸、槲皮素、亚油酸、棕榈酸)、荨麻提取物、荨麻根、甘紫菜海莴苣(nori sea lettuce)、肉豆寇油、燕麦氨基酸、燕麦提取物、燕麦仁粉(oat kernel meal)、寡珊瑚海藻(oligophycocorail)(海藻)提取物、橄榄油、橄榄叶提取物、角鲨烯(例如，橄榄鲨烯(olive squalen))、橙花(orange blossom)、橙油、橙果(orange fruit)提取物、橙皮提取物、兰花提取物、人参(panax ginseng)提取物、三色堇(pansy)提取物、泛醇、番木瓜酶、百香果油、广藿香油(patchouli oil)、豌豆提取物、豌豆蛋白、桃子提取物、花生油、山核桃油(pecan oil)、胡椒(pepper)、胡椒薄荷、胡椒薄荷油、紫苏籽油(perilla seed oil)、松叶油(pine leaf oil)、菠萝酶、浮游生物提取物、车前草(plantain)提取物、蓼科荞麦籽提取物(polygonum fagopyrum seed)提取物、石榴提取物、石榴籽油、马齿苋(portulaca)提取物、洋车前子(psyllium)、南瓜籽油、覆盆子(raspberry)提取物、红三叶草、红三叶草提取物、红海藻(red marine algae)提取物、灵芝(reishii)、白藜芦醇、棕榈酸视黄酯、米糠油(rice bran oil)、红景天(rhodiola)、大黄(rhubarb)、大米蛋白、刺梨果(Rosa roxburghii fruit)提取物、玫瑰天竺葵植物精华(rose geranium botanical plant essence)、玫瑰果(rosehip)提取
物、迷迭香(rosemary)、布拉酵母菌(sccharomyces boulardii)、红花油(safflower oil)、鼠尾草(sage)、鼠尾草提取物、加拿大接骨木(sambucus Canadensis)提取物、檀香木
(sandalwood)、姜黄(姜黄根)提取物、鳞芹(Bulbine frutescens)提取物、鳞芹凝胶，及裙带菜植物精华(phytessence wakame)(海带(sea kelp))。

[0252] 在又一些其他实施方案中，组合物包含至少一种阳光遮蔽剂、阳光防护剂或阳光阻断剂。如本文所使用的“阳光遮蔽剂”、“阳光防护剂”或“阳光阻断剂”定义了在介于约290与420nm之间的波长区域内显示出吸收或阻断作用的紫外线阻断化合物。此类试剂
可基于它们的化学结构分为五组：对氨基苯甲酸酯/盐类、水杨酸酯/盐类、肉桂酸酯/盐类、二苯甲酮类，及包括氨茴酸薄荷酯(menthyl anthralinate)和三油酸双没食子酰酯
(digalloyl trioleate)的混杂化学物。也可使用无机阳光遮蔽剂，包括二氧化钛、氧化锌、氧化铁和聚合物颗粒，例如聚乙烯和聚酰胺的聚合物颗粒。具体的合适的阳光遮蔽剂包括，例如：对氨基苯甲酸、其盐和其衍生物(乙酯、异丁酯、甘油酯；对二甲基氨基苯甲酸)；
氨茴酸酯类(即，邻氨基苯甲酸酯；甲酯、薄荷酯、苯酯、苄酯、苯乙酯、芳樟酯、松油酯，及环己烯酯)；水杨酸酯类(戊酯、苯酯、苄酯、薄荷酯、甘油酯，及二丙二醇酯)；肉桂酸衍生物(甲酯和苄酯、α-苯基肉桂腈；肉桂酰基丙酮酸丁酯)；二羟基肉桂酸衍生物(伞形酮、甲基伞形酮、甲基乙酰基-伞形酮)；三羟基肉桂酸衍生物(七叶亭、甲基七叶亭、瑞香素和葡糖苷、七叶苷和瑞香苷)；烃类(二苯基丁二烯、芪)；二亚苄基丙酮和亚苄基苯乙酮；萘酚磺酸盐类(2-萘酚-3，3-二磺酸钠盐和2-萘酚-6，8-二磺酸钠盐)；二羟基萘甲酸及
其盐；邻羟基联苯二磺酸盐类和对羟基联苯二磺酸盐类；香豆素衍生物(7-羟基、7-甲基、
3-苯基)；二唑类(2-乙酰基-3-溴代吲唑、苯基苯并噁唑、甲基萘并噁唑、各种芳基苯并噻唑)；奎宁盐(硫酸氢盐、硫酸盐、盐酸盐、油酸盐，和单宁酸盐)；喹啉衍生物(8-羟基喹啉盐、2-苯基喹啉)；羟基-或甲氧基取代的二苯甲酮；尿酸和vilouric酸；单宁酸及其
衍生物(例如，六乙基醚)；(丁基卡必基)(6-丙基胡椒基)醚；氢醌类；二苯甲酮类(羟
苯(Oxybenzene)、磺异苯酮、二羟苯宗、苯并间苯二酚、2，2′，4，4′-四羟基二苯甲酮、2，
2′-二羟基4，4′-二甲氧基二苯甲酮、辛苯酮；4-异丙基二苯甲酰基甲烷；丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷；依讬立林(Etocrylene)；及4-异丙基-二-苯甲酰基甲烷；二氧化钛、氧化铁、氧化锌，以及它们的混合物。其他化妆品上可接受的阳光遮蔽剂和浓度(以总化妆品阳光遮蔽剂组合物的重量计的百分比)包括甲氧基肉桂酸二乙醇胺酯(10％或更少)、[双
(羟基丙基)]氨基苯甲酸乙酯(5％或更少)、氨基苯甲酸甘油酯(3％或更少)、4-异丙基
二苯甲酰基甲烷(5％或更少)、4-甲基亚苄基樟脑(6％或更少)、对苯二亚甲基二樟脑磺
酸(10％或更少)，及磺异苯酮(也称为二苯甲酮-4，10％或更少)。又一些其他化妆品上
可接受的阳光遮蔽剂和浓度(报告为以总化妆品阳光遮蔽剂组合物的重量计的百分比，并称为阳光遮蔽剂的最终百分比)包括：氨基苯甲酸(还称为对氨基苯甲酸和PABA；15％或
更少；UVB吸收有机阳光遮蔽剂)、阿伏苯宗(avobenzone)(还称为丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷；3％或更少，UVA I吸收有机阳光遮蔽剂)、西诺沙酯(cinoxate)(还称为对-甲氧基肉桂酸2-乙氧基乙酯；3％或更少，UVB吸收有机阳光遮蔽剂)、双羟苯宗(还称为二苯甲
酮-8；3％或更少，UVB和UVA II吸收有机阳光遮蔽剂)、胡莫柳酯(homosalate)(15％或
更少，UVB吸收有机阳光遮蔽剂)、氨茴酸薄荷酯(还称为2-氨基苯甲酸薄荷酯；5％或更
少，UVA II吸收有机阳光遮蔽剂)、奥克立林(octocrylene)(还称为2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己酯；10％或更少，UVB吸收有机阳光遮蔽剂)、甲氧基肉桂酸辛酯(7.5％或更少，UVB吸收有机阳光遮蔽剂)、水杨酸辛酯(还称为水杨酸2-乙基己基酯；5％或更少，UVB吸收有机阳光遮蔽剂)、羟苯甲酮(oxybenzone)(还称为二苯甲酮-3；6％或更少，UVB和UVA II吸收有机阳光遮蔽剂)、帕地马酯O(padimate O)(还称为辛基二甲基PABA；8％
或更少，UVB吸收有机阳光遮蔽剂)、苯基苯并咪唑磺酸(水溶性；4％或更少，UVB吸收有机阳光遮蔽剂)、磺异苯酮(还称为二苯甲酮-4；10％或更少，UVB和UVA II吸收有机阳光遮蔽剂)、二氧化钛(25％或更少，UVA和UVB的无机物理阻断剂)、水杨酸氨基三乙醇酯(还
称为水杨酸三乙醇胺酯；12％或更少，UVB吸收有机阳光遮蔽剂)，及氧化锌(25％或更少，UVA和UVB的无机物理阻断剂)。

[0253] 在又一些其他实施方案中，组合物包含至少一种抗痤疮剂。合适的抗痤疮剂可包括水杨酸；5-辛酰基水杨酸；间苯二酚；类视黄醇如视黄酸及其衍生物；除半胱氨酸
以外的含硫D和L氨基酸；硫辛酸；抗生素和抗微生物剂如过氧化苯甲酰、羟甲辛吡酮
(octopirox)、四环素、2，4，4′-三氯代-2′-羟基二苯基醚、3，4，4’-三氯苯脲(3，4，
4′-trichlorobanilide)、壬二酸、苯氧基乙醇、苯氧基丙醇、苯氧基异丙醇、乙酸乙酯、氯林肯霉素(clindamycin)和甲氯环素(melclocycline)；类黄酮；及胆汁盐，如鲨胆甾醇硫酸盐(scymnol sulfate)、脱氧胆酸盐和胆酸盐。

[0254] 在还有一些其他实施方案中，组合物包含至少一种抗炎剂。合适的抗炎剂包括(但不限于)非类固醇抗炎药物如水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、阿司匹林
(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、二氟尼柳(diflunisal)、双水杨酸酯(salsalate)、奥沙拉秦(olsalazine)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、乙酰氨基酚、茚甲新(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯灭酸钠(meclofenamate sodium)、托美汀(tolmetin)、痛力克(ketorolac)、双氯芬酸(dichlofenac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、萘普生钠(naproxen sodium)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟吡洛芬(flurbinprofen)、奥沙普秦
(oxaprozin)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、安吡昔康(ampiroxicam)、卓喜康(droxicam)、匹伏喜康(pivoxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、萘丁美酮(nabumetome)、苯基保泰松(phenylbutazone)、羟保泰松(oxyphenbutazone)、安替比林(antipyrine)、氨基比林(aminopyrine)、阿扎丙宗(apazone)和尼美舒利(nimesulide)；白细胞三烯拮
抗剂，包括(但不限于)齐留通(zileuton)、金硫葡糖(aurothioglucose)、硫代苹果酸
金钠(gold sodium thiomalate)和金诺芬(auranofin)；及其他抗炎剂，包括(但不限
于)甲氨喋呤(methotrexate)、秋水仙素(colchicine)、别嘌呤醇(allopurinol)、丙磺舒(probenecid)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)和苯溴马隆(benzbromarone)。可用于外用施用的另外的抗炎药包括皮质类固醇类，例如但不限于，氟氢缩松(flurandrenolide)、丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)、丙酸卤倍他索(halobetasol propionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、苯甲酸倍他米松(betamethasone benzoate)、戊酸倍他米松(betamethasone valerate)、去羟米松(desoximethasone)、地塞米松(dexamethasone)、二醋酸双氟拉松(diflorasone diacetate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、安西奈德(amcinodine)、哈西缩松
(halcinonide)、氟西奈德(fluocinonide)、醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide)、地奈德(desonide)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、氢化可的松(hydrocortisone)、醋酸氢化可 的松、氟米龙(fluromethalone)、泼 尼龙(prednisone)、甲泼尼 龙
(methylprednisolone)，及泼尼卡酯(predinicarbate)。

[0255] 在还有一些其他实施方案中，组合物包含至少一种皮肤调理剂。合适的皮肤调理剂包括(但不限于)丁二醇和乙基己基甘油。

[0256] 在一个实施方案中，组合物含有以下另外的活性成分：视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、甘草根提取物、间苯二酚，及亚油酸乙酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约0.05％至约1.0％，或约0.01％至约2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的
烟酰胺。在另一个实施方案中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约0.5％至约8.0％，或约
0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约1.0％或约0.0001％至约2％的甘草根提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约
0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0257] 药学上或化妆品上适合的载体和组合物

[0258] 所公开的实施方案的一方面扩展到包含经取代苯甲醛、另外的活性剂和载体的组合的制剂。在一些实施方案中，活性剂选自抗氧化剂或皮肤增亮剂。在具体实施方案中，经取代苯甲醛和活性剂以药物或化妆品组合物形式施用。此类组合物可通过药物和化妆品领域熟知的程序制备。本文所公开的组合物可含有化妆品上或药学上可接受的载体。此类载体与皮肤、指(趾)甲、粘膜、组织和/或毛发相容，并且可包括任何常规使用的化妆品或药物载体。本文所公开的组合物可为适合于外用施用的任何形式，包括水溶液、水-醇溶液或油性溶液、乳液或精华液分散体、水凝胶、无水凝胶或油性凝胶、通过将脂肪相分散在水相中获得的乳状液(O/W或水包油)或以相反的方式获得的乳状液(W/O，油包水)、微乳状液或替代地微胶囊、离子和/或非离子型的微粒或脂质囊泡分散体。这些组合物可根据常规方法制备。除了所公开的试剂以外，组合物的各种成分的量为本领域中常规使用的量。这些组合物特别地构成用于脸部、用于手部、用于身体和/或用于粘膜，或用于清洁皮肤的防护、治疗或护理霜剂、乳、洗剂、凝胶剂或泡沫剂。组合物还可由构成肥皂或清洁棒的固体制品组成。

[0259] 在一些实施方案中，本文所公开的组合物以有效量施用以治疗黑色素病症。施用途径的实例包括(但不限于)口服、颊、吸入、皮内、皮下、透粘膜、透皮或外用施用。外用施用还可涉及使用透皮施用，例如透皮贴剂或离子电渗装置。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域中熟知的。参见(例如)美国专利第5,023,252号、第4,992,445号和第5,001,139号。此类贴剂可被构造用于连续释放、脉冲释放或根据需要递送药剂。

[0260] 用于此类制剂的药学上或化妆品上合适的媒剂包括(例如)低级脂族醇类、聚二醇类(例如，甘油或聚乙二醇)、脂肪酸酯类、油类、脂肪类、硅氧烷类等。此类制剂还可包括防腐剂(例如，对-羟基苯甲酸酯)和/或抗氧化剂(例如，抗坏血酸和生育酚)。还参见
Dermatological Formulations：Percutaneous absorption，Barry(编著)，Marcel Dekker Incl，1983。

[0261] 在其他实施方案中，组合物进一步包含水、防腐剂、表面活性剂、乳化剂、调理剂、润肤剂、蜡、油、聚合物、增稠剂(增粘剂)、定色剂、着色剂、湿润剂、保湿剂、稳定剂、稀释剂、溶剂和香味剂中的至少一种。

[0262] 在一个实施方案中，组合物进一步包含至少一种防腐剂。合适的防腐剂包括(但不限于)山梨酸钾、酸类、醇类、二醇类、对羟基苯甲酸酯、含季氮化合物、异噻唑啉酮、醛释放化合物和卤化化合物。示例性醇类包括苯氧基乙醇、异丙醇和苄醇；示例性二醇类包括丙二醇、丁二醇和戊二醇；示例性对羟基苯甲酸酯包括(还称为对羟基苯甲酸)羟苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯；示例性含季氮化合物包括苯扎氯铵、季铵盐(Quartenium)15；示例性异噻唑包括甲基异噻唑啉、甲基氯异噻唑啉；示例性醛释放剂包括DMDM乙内酰脲、咪唑烷基脲和重氮烷基脲(diazolidinyl urea)；示例性抗氧化剂包括丁基化羟基甲苯、生育酚，并且示例性卤化化合物包括三氯生(triclosan)和氯己定二葡糖酸盐(chlorohexidene digluconate)。可用于本公开目的的防腐剂的实例可在以下文献中找到：Steinberg，D.“Frequency of Use of Preservatives 2007”.Cosmet.Toilet.117，
41-44(2002)，及“Preservative Encyclopedia”Cosmet.Toilet.117，80-96(2002)。另外，酶防腐系统，例如在Ciccognani D.Cosmetic Preservation Using Enzymes，“Cosmetic and Drug Microbiology”，Orth DS ed.，Francis&Taylor，Boca Raton，FL(2006)文章中描述的那些，也可有效地与本公开组合物一起使用。

[0263] 在一个实施方案中，组合物进一步包含至少一种密封剂。合适的密封剂包括(但不限于)辛酸/癸酸三甘油酯等。

[0264] 在一个实施方案中，组合物进一步包含至少一种润肤剂。合适的润肤剂包括(但不限于)鲸蜡醇乙基己酸酯，矿物油，羊毛脂，矿脂，癸基/辛基三甘油醛，胆固醇，硅氧烷如二甲基硅油、环甲基硅氧烷，杏仁油，荷荷芭油，鳄梨油，蓖麻油，芝麻油，向日葵油，椰子油和葡萄籽油，可可脂，橄榄油芦荟提取物，脂肪酸如油酸和硬脂酸，脂肪醇如鲸蜡醇和十六烷基醇，己二酸二异丙酯，羟基苯甲酸酯，C9-15醇的苯甲酸酯，异壬酸异壬酯，醚如聚氧化丙烯丁基醚和聚氧化丙烯鲸蜡醚，及苯甲酸C12-15-烷基酯，以及它们的混合物。

[0265] 在一个实施方案中，组合物进一步包含至少一种成膜剂。合适的成膜剂包括(但不限于)聚丙烯酸酯-13、Opadry II 或类似材料，例如，美国专利第4,802,924号中描述的可用作成膜剂的那些，该美国专利以引用的方式并入本文。

[0266] 在又一些其他实施方案中，式(I)化合物被调配用于透皮施用。透皮制剂可采用透皮递送装置和透皮递送贴剂，并且可为溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂性乳状液或缓冲的水溶液。在各种实施方案中，此类贴剂可被构造成连续递送、脉冲递送或根据需要递送药剂。在另外的实施方案中，式(I)化合物的透皮递送通过离子电渗贴剂等实现。在某些实施方案中，透皮贴剂提供式(I)化合物的受控递送。可通过使用速率控制膜或通过将化合物截留在聚合物基质或凝胶内减缓吸收速率。替代地，使用吸收增强剂增加吸收。
吸收增强剂或载体包括帮助穿过皮肤的可吸收的药学上可接受的溶剂。例如，在一个实施方案中，透皮装置为绷带形式，所述绷带包含背衬构件、含有化合物和任选的载体的储库、任选的用于以受控和预定速率在延长的时间内将化合物递送至宿主皮肤的速率控制屏障，及将装置固定于皮肤上的工具。

[0267] 本文所描述的透皮制剂可使用本领域中已描述的多种装置施用。例如，此类装置包括但不限于，美国专利第3,598,122号、第3,598,123号、第3,710,795号、第3,731,683号、第3,742,951号、第3,814,097号、第3,921,636号、第3,972,995号、第3,993,072号、第3,993,073号、第3,996,934号、第4,031,894号、第4,060,084号、第4,069,307号、第4,077,407号、第4,201,211号、第4,230,105号、第4,292,299号、第4,292,303号、
第5,336,168号、第5,665,378号、第5,837,280号、第5,869,090号、第6,923,983号、第
6,929,801号和第6,946,144号。

[0268] 本文所描述的透皮剂型可掺入本领域中常规的某些药学上可接受的赋形剂。透皮药物递送系统为外用施用的药物并且可为以预定和受控的速率递送药物以产生全身效应的贴剂形式。透皮装置的组件包括：(1)聚合物基质或基体、(2)药物、(3)渗透增强剂和(4)其他赋形剂。

[0269] 所述聚合物控制药物从装置的释放。用于透皮装置的有用聚合物包括但不限于，天然聚合物(例如，纤维素衍生物、玉米醇溶蛋白、明胶、虫胶、蜡、蛋白质、树胶及其衍生物、天然橡胶、淀粉等)；合成弹性体(例如，聚丁二烯、氯醚橡胶(Hydrin rubber)、聚硅氧烷、硅橡胶、腈、丙烯腈、丁基橡胶、苯乙烯丁二烯橡胶、氯丁橡胶(Neoprene)等)；及合成聚合物(例如，聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、聚酰胺、聚脲、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸甲酯、环氧树脂(Epoxy)等)。

[0270] 溶剂可能通过封闭极性通路和/或通过使脂质流体化来增加渗透。实例包括水醇(例如，甲醇和乙醇)；烷基甲基亚砜(例如二甲基亚砜、甲基亚砜二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺的烷基同系物(alkyl homologs of methyl sulfoxide dimethyl acetamide and dimethyl formamide))；吡咯烷酮(例如，2吡咯烷酮、N-甲基，2-吡咯烷酮)；月桂氮酮(氮酮)、混杂溶剂(例如，丙二醇、甘油、硅氧烷流体、棕榈酸异丙酯)。

[0271] 表面活性剂可增强极性通路转运，尤其亲水性药物的极性通路转运。表面活性剂改变渗透的能力是极性头基和烃链长度的作用。阴离子表面活性剂包括(但不限于)磺基琥珀酸二辛酯、月桂基硫酸钠，和十二烷基甲基亚砜。非离子型表面活性剂包括(但不限于)Pluronic F127，和Pluronic F68。胆汁盐包括(但不限于)牛磺胆酸钠(Sodium ms
taurocholate)、脱氧胆酸钠，和牛磺甘胆酸钠。其他包括(例如)丙二醇-油酸和1，4-丁二醇-亚油酸、尿素、N，N-二甲基间甲苯甲酰胺、巯基乙酸钙(calcium thioglycolat)；抗胆碱能剂、桉树脑、二-o-甲基-β-环糊精和大豆酪蛋白。

[0272] 所有透皮装置到目前为止都是通过使用可安置在装置的正面或装置的背面的压敏粘合剂并在外围延伸来紧固于皮肤上。粘合系统应当强有力地粘附于皮肤，但应当容易去除。它们还不能在皮肤上残留不可洗的残余物，并且它们不能刺激皮肤或使皮肤过敏。

[0273] 正面粘附系统还应当在物理和化学上与作为装置的一部分的装置的药物、赋形剂和增强剂相容。药物渗透不能受到影响并且简单或共混的渗透增强剂的递送不能受到影响。

[0274] 背衬构件是柔性的并且它们提供与药物储库的良好粘结，阻止药物通过顶部离开剂型，并接受印刷。背衬构件是在皮肤上使用期间对产品提供保护的不能渗透的物质(例如金属塑料层压板、具有吸收垫和密闭性基板(铝箔)的塑料背衬、具有密闭性基板(铝箔盘)的粘合泡沫垫(柔性聚氨酯)等)。

[0275] 另外，透皮制剂可包括另外的组分，例如(但不限于)胶凝剂、霜剂和膏剂基料等。在一些实施方案中，透皮制剂进一步包括织造或非织造背衬材料以增强吸收和阻止透皮制剂从皮肤上脱去。在其他实施方案中，本文所描述的透皮制剂保持饱和或超饱和状态以促进扩散到皮肤中。

[0276] 本文所公开的组合物可使用一种或多种药学上或化妆品上可接受的载体以常规方式配制，所述载体包含使经取代苯甲醛和任选的组合剂容易加工的赋形剂和助剂。适当的制剂取决于所选的施用途径和标准治疗实践。如本文所使用的术语“药学上或化妆品上可接受的载体”意指不与活性化合物或不与受试者不利地反应的惰性无毒的固体或液体填充剂、稀释剂或包封材料。合适的载体是熟知的，并且包括水、盐水、右旋糖水溶液、糖溶液、乙醇、二醇类和油类，所述油类包括石油、动物油、植物油、或合成来源的油，例如，花生油、大豆油和矿物油。在其他实施方案中，可将本发明实施方案的试剂或试剂组合调配在油质性烃基料、无水吸收基料、油包水基料、可用水去除的水包油基料和/或水溶性基料中。此类载体和赋形剂的实例包括(但不限于)湿润剂(例如，尿素)、二醇类(例如，丙二醇)、
醇类(例如，乙醇)、脂肪酸类(例如，油酸)、表面活性剂(例如，聚山梨酯-80、肉豆蔻酸异丙酯，和月桂基硫酸钠)、吡咯烷酮、单月桂酸甘油酯、亚砜类、萜烯类(例如，薄荷醇)、胺类、酰胺类、烷类、烷醇类、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖类、淀粉类、纤维素衍生物、明胶，及诸如聚乙二醇的聚合物。

[0277] 组合物还可含有美容和皮肤病学领域中常见的佐剂，例如亲水性或亲脂性胶凝剂、亲水性或亲脂性活性剂、防腐剂、抗氧化剂、溶剂、香味剂、填充剂、阳光遮蔽剂、气味吸收剂和染料。这些各种佐剂的量是所关心的领域中常规使用的量，并且例如为组合物总重量的约0.01％至约20％。根据这些佐剂的性质，可将它们引入到脂肪相中、引入到水相中和/或引入到脂质囊泡中。

[0278] 组合物可为片剂、胶囊、皮肤贴剂、吸入剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、栓剂、霜剂、膏剂、可注射剂、水凝胶的形式，并且可被制备成本领域技术人员已知的任何其他适宜制剂。对于口服施用，药物组合物可以采用(例如)利用可接受的赋形剂或载体用常规方式制备
的片剂或胶囊形式，所述可接受的赋形剂或载体例如粘结剂(例如预糊化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或硅石)、崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)，或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。可使用本领域熟知的方法给片剂包衣。用于口服施用的液体制剂
可以采用(例如)溶液剂、糖浆剂或混悬剂的形式，或者它们可以以使用前用水或其他适宜媒剂配制的干燥产品形式呈现。此类液体制剂可利用可接受的赋形剂或载体用常规方式制备，所述可接受的赋形剂或载体例如混悬剂(例如山梨醇糖浆纤维素衍生物或氢化可食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯树胶)、非水媒剂(例如杏仁油、油性酯、乙醇或分馏植物油)，及防腐剂(例如，羟苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。在适当时，所述制剂还可含有缓冲盐、调味剂、着色剂和甜味剂。

[0279] 本文所公开的外用组合物可为粘性液剂、溶液剂、混悬剂、脂质体制剂、凝胶剂、胶冻剂(jelly)、霜剂、洗剂、膏剂、栓剂、泡沫剂、气溶胶喷雾水或油性混悬剂或溶液剂、乳状液，或乳状液膏剂。用于施用于皮肤的外用制剂可包括膏剂、洗剂、糊剂、霜剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液剂、粉剂、洗发剂，及透皮贴剂。在一个实施方案中，提供了包括外用载体的外用组合物。例如。需要时可使用增稠剂、稀释剂、乳化剂、分散剂或粘结剂。对外用载体加以选择以便提供期望形式，例如，作为液剂、洗剂、霜剂、糊剂、凝胶剂、粉剂、或膏剂的组合物，并且外用载体可由天然存在或合成来源的材料构成。用于本文的合适的外用载体的实例包括水、醇类和其他无毒的有机溶剂、甘油、矿物油、硅氧烷、矿脂冻胶、羊毛脂、脂肪酸、植物油、对羟基苯甲酸酯、芦荟、蜡等。

[0280] 膏剂和霜剂可(例如)用水性或油性基料外加合适的增稠剂和/或胶凝剂调配。洗剂可用水性或油性基料调配，并且一般还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、混悬剂、增稠剂或着色剂。

[0281] 可用于形成药物组合物和剂型的润滑剂包括(但不限于)硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇类、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或它们的混合物。另外的润滑剂包括(例如)syloid硅胶、合成二氧化硅的凝结气溶胶，或它们的混合物。可任选地添加小于药物组合物的约1重量％的量的润滑剂。

[0282] 可用于形成药物组合物和剂型的增稠剂(增粘剂)包括但不限于，聚丙烯酸酯-13、聚异丁烯、乙酰胺MEA、丙烯酰胺/苄基羟乙基二甲基氯化铵丙烯酸盐共聚物、丙烯酰胺/乙基三甲基氯化铵丙烯酸盐/苄基羟乙基二甲基氯化铵丙烯酸盐共聚物、丙烯酰胺
类共聚物、丙烯酰胺/丙烯酸钠共聚物、丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物、丙烯酸酯类/乙酰乙酰氧乙基甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸酯类/山嵛醇聚醚-25甲基丙烯酸
酯共聚物、丙烯酸酯类/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物、丙烯酸酯类/鲸蜡醇聚醚-20
衣康酸酯共聚物、丙烯酸酯类/鲸蜡醇聚醚-20甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸酯类/月桂醇聚醚-25甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸酯类/棕榈油醇聚醚-25丙烯酸酯共聚物、丙烯酸酯类/棕榈油醇聚醚-25衣康酸酯共聚物、丙烯酸酯类/硬脂醇聚醚-50丙烯酸酯共聚物、
丙烯酸酯类/硬脂醇聚醚-20衣康酸酯共聚物、丙烯酸酯类/硬脂醇聚醚-20甲基丙烯酸
酯共聚物、丙烯酸酯类/硬脂醇甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸酯类/异癸酸乙烯酯交联聚
合物、丙烯酸/丙烯酰氮类共聚物、己二酸/甲基DEA交联聚合物、琼脂、琼脂糖、产碱杆菌多糖类、藻酸钠、藻酸、杏仁油酰胺DEA、杏仁油酰胺丙基甜菜碱、氢氧化铝/镁硬脂酸盐、丙烯酸酯类/丙烯酰氮共聚物铵、丙烯酸酯类共聚物铵、丙烯酰二甲基牛磺酸铵/乙烯甲酰
胺共聚物、丙烯酰二甲基牛磺酸铵/VP共聚物、藻酸铵、氯化铵、聚丙烯酰基二甲基牛磺酸铵、硫酸铵、支链淀粉、野杏油酰胺DEA、野杏油酰胺基丙基甜菜碱、花生醇、花生甘醇、花生(arachis hypogaea)细粉、抗坏血酸甲基硅烷醇果胶酸酯、胶黄芪(astragalus gummifer)胶、硅镁土、燕麦(avena sativa)仁细粉、鳄梨油酰胺DEA、鳄梨油酰胺丙基甜菜碱、壬二酰胺MEA、巴巴苏油酰胺DEA、巴巴苏油酰胺MEA、巴巴苏油酰胺丙基甜菜碱、山嵛酰胺DEA、山嵛酰胺MEA、山嵛酰胺丙基甜菜碱、山嵛基甜菜碱、膨润土、丁氧基脱乙酰壳多糖、刺云实(caesalpinia spinosa)胶、藻酸钙、羧甲基纤维素钙、角叉菜钙、氯化钙、卡波姆钙钾、辛烯基琥珀酸淀粉钙、硬脂酸C20-40烷基酯、低芥酸菜子油酰胺丙基甜菜碱、癸酰胺DEA、辛酰/癸酰氨丙基甜菜碱、卡波姆、羧丁基脱乙酰壳多糖、羧甲基纤维素乙酸酯丁酸酯、羧基甲基壳多糖、羧甲基脱乙酰壳多糖、羧甲基葡聚糖、羧甲基羟乙基纤维素、羧甲基羟丙基瓜儿胶、肉碱、乙酸丙酸羧酸纤维素、纤维素胶、长角豆(ceratonia siliqua)胶、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、鲸蜡醇巴巴苏油酸酯、鲸蜡基甜菜碱、鲸蜡基甘醇、鲸蜡基羟乙基纤维素、鲛肝醇、胆甾醇/HDI/支链淀粉共聚物、胆甾醇己基二氨基甲酸酯支链淀粉、甜橙(citrus aurantium dulcis)果皮提取物、椰油酰胺DEA、椰油酰胺MEA、椰油酰胺MIPA、椰油酰胺乙基甜菜碱、椰油酰胺丙基甜菜碱、椰油酰胺丙基羟基磺基甜菜碱、椰油基甜菜碱、椰油基羟基磺基甜菜碱、椰油醇、椰油酰/油酰胺丙基甜菜碱、椰油基-磺基甜菜碱、椰油酰肌氨酸酰胺DEA、玉米油脂酸酰胺/椰油酰胺DEA、玉米油脂酸酰胺DEA、交联羧甲基纤维素、交联芽孢杆菌/
葡萄糖/谷氨酸钠发酵产物、瓜儿豆(cyamopsis tetragonoloba)胶、癸醇、癸基甜菜碱、脱氢黄原胶、淀粉糊精、二亚苄基山梨醇、二羟乙氨基油酰胺DEA、二甘醇/CHDM/间苯二酸酯类/SIP共聚物、二氢枞醇山嵛酸酯、二氢化牛脂基苄基甲铵基赫克陀酸盐、二羟铝氨基乙酸盐、聚二甲基硅氧烷/PEG-10交联聚合物、聚二甲基硅氧烷/PEG-15交联聚合物、聚二甲基硅氧烷丙基PG-甜菜碱、二甲基丙烯酰胺/丙烯酸/聚苯乙烯基乙醇甲基丙烯酸酯共
聚物、二甲基丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠交联聚合物、二硬脂醇聚醚-100IPDI、DMAPA丙烯酸盐/丙烯酸/丙烯氮类共聚物、芥酸酰胺丙基羟基磺基甜菜碱、乙烯/丙烯酸
钠共聚物、明胶、结冷胶、甘油藻酸酯、野大豆(glycine soja)细粉、瓜儿胶羟丙基三甲基氯化铵、水辉石、透明质酸、水合硅石、氢化马铃薯淀粉、氢化牛脂、氢化牛脂酰胺DEA、氢化牛脂基甜菜碱、羟丁基甲基纤维素、丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物、羟乙基纤维素、羟乙基脱乙酰壳多糖、羟乙基乙基纤维素、羟乙基硬脂酰胺-MIPA、羟月桂基/羟肉豆蔻基甜菜碱、羟丙基纤维素、羟丙基脱乙酰壳多糖、羟丙基乙二胺卡波姆、羟丙基瓜儿胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚、羟丙基淀粉、羟丙基淀粉磷酸酯、羟丙基黄原胶、羟硬脂酰胺MEA、异丁烯/马来酸钠共聚物、异硬脂酰胺DEA、异硬脂酰胺MEA、异硬脂酰胺mIPA、异硬脂酰胺丙基甜菜碱、乳酰胺MEA、羊毛脂酰胺DEA、月桂酰胺DEA、月桂酰胺MEA、月桂酰胺MIPA、月桂酰胺/肉豆蔻酰胺DEA、月桂酰胺丙基甜菜碱、月桂酰胺丙基羟磺基甜菜碱、月桂亚氨基双丙二醇、月桂醇、月桂基甜菜碱、月桂基羟基磺基甜菜碱、月桂/肉豆蔻基二醇羟丙基醚、月桂基磺基甜菜碱、卵磷脂酰胺DEA、亚油酰胺DEA、亚油酰胺MEA、亚油酰胺MIPA、硅酸镁锂、硅酸钠镁锂、巨藻(macrocystis pyrifera)、藻酸镁、镁/铝/氢氧化物/碳酸盐、硅酸铝镁、硅酸镁、三硅酸镁、甲氧基PEG-22/十二烷基甘醇共聚物、甲基纤维素、甲基乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、微晶纤维素、牛奶酰胺丙基甜菜碱、貂油酰胺DEA、貂油酰胺丙基甜菜碱、肉豆蔻酸MIPA盐、蒙脱土、摩洛哥熔岩粘土、肉豆蔻酰胺DEA、肉豆蔻酰胺MEA、肉豆蔻酰胺MIPA、肉豆蔻酰胺丙基甜菜碱、肉豆蔻酰胺丙基羟磺基甜菜碱、肉豆蔻醇、肉豆蔻基甜菜碱、纳托胶、壬基酚聚醚基羟乙基纤维素、燕麦油酰胺MEA、燕麦油酰胺丙基甜菜碱、二十八烷二醇异硬脂酸酯、十八碳烯/MA共聚物、油酰胺DEA、油酰胺MEA、油酰胺MIPA、油酰胺基丙基甜菜碱、油酰胺基丙基羟基磺基甜菜碱、油基甜菜碱、橄榄油酰胺DEA、橄榄油酰胺丙基甜菜碱、橄榄油酰胺MEA、棕榈油酰胺DEA、棕榈油酰胺MEA、棕榈油酰胺MIPA、棕榈油酰胺丙基甜菜碱、棕榈酰胺DEA、棕榈酰胺MEA、棕榈酰胺丙基甜菜碱、棕榈仁醇、棕榈仁油酰胺DEA、棕榈仁油酰胺MEA、棕榈仁油酰胺MIPA、棕榈仁油酰胺丙基甜菜碱、花生油酰胺MEA、花生油酰胺MIPA、果胶、PEG-800、PEG-交联聚合物、PEG-150/癸醇/SMDI共聚物、PEG-175二异硬脂酸酯、PEG-190二硬脂酸酯、PEG-15甘油三硬脂酸酯、PEG-140甘油三硬脂酸酯、PEG-240/HDI共聚物双-癸基十四醇聚醚-20醚、PEG-100/IPDI
共聚物、PEG-180/月桂醇聚醚-50/TMMG共聚物、PEG-10/月桂基聚二甲基硅氧烷交联聚合物、PEG-15/月桂基聚二甲基硅氧烷交联聚合物、PEG-2M、PEG-5M、PEG-7M、PEG-9M、PEG-14M、PEG-20M、PEG-23M、PEG-25M、PEG-45M、PEG-65M、PEG-90M、PEG-115M、PEG-160M、PEG-180M、PEG-120甲基葡糖三油酸酯、PEG-180/辛基酚聚醚-40/TMMG共聚物、PEG-150季戊四醇四硬脂酸酯、PEG-4油菜籽油酰胺、PEG-150/硬脂醇/SMDI共聚物、赤豆(phaseolus angularis)籽粉、晚香玉(polianthes tuberosa)提取物、聚丙烯酸酯-3、聚丙烯酸、聚环戊二烯、聚醚-1、聚乙烯/马来酸异丙酯/MA共聚醇、聚甘油-3二硅氧烷聚二甲基硅氧烷、聚甘油基-3聚二甲基硅氧乙基聚二甲基硅氧烷、聚甲基丙烯酸、聚季铵盐-52、聚乙烯醇、藻酸钾、聚丙烯酸铝钾、卡波姆钾、角叉菜钾、氯化钾、棕榈油酸钾、聚丙烯酸钾、硫酸钾、改性马铃薯淀粉、PPG-2椰油酰胺、PPG-1羟乙基辛酰胺、PPG-2羟乙基椰油酰胺、PPG-2羟乙基椰油/异硬脂酰胺、PPG-3羟乙基大豆油酰胺、PPG-14月桂醇聚醚-60己基二氨基甲酸酯、PPG-14月桂醇聚醚-60异佛尔基二氨基甲酸酯、PPG-14棕榈油醇聚醚-60己基二氨基甲酸酯、丙二
醇藻酸酯、PVP/癸烯共聚物、PVP蒙脱土、榅桲(pyrus cydonia)籽、苹果(pyrus malus)纤维、根瘤菌胶、米糠酸酰胺DEA、蓖麻醇酸酰胺DEA、蓖麻醇酸酰胺MEA、蓖麻醇酸酰胺MIPA、蓖麻醇酸酰胺丙基甜菜碱、蓖麻醇酸/己二酸/AEEA共聚物、野蔷薇(rosa multiflora)花蜡、小核菌胶、芝麻油酰胺DEA、芝麻油酰胺丙基甜菜碱、丙烯酸酯类/丙烯酰基二甲基牛磺酸共聚物钠、丙烯酸酯类/丙烯醛共聚物钠、丙烯酸酯类/丙烯酰氮共聚物钠、丙烯酸酯类共聚物钠、丙烯酸酯类交联聚合物钠、丙烯酸钠/丙烯酰胺甲基丙烷磺酸钠共聚物、丙烯酸酯类/乙烯醇异癸酸酯交联聚合物钠、丙烯酸钠/乙烯醇共聚物、卡波姆钠、羧甲基壳多糖钠、羧甲基葡聚糖钠、羧甲基β-葡聚糖钠、羧甲基淀粉钠、角叉菜胶钠、纤维素硫酸钠、氯化钠、环糊精硫酸钠、羟丙基淀粉磷酸钠、异辛烯钠/MA共聚物、氟硅酸镁钠、油酸钠、棕榈酸钠、棕榈仁酸钠、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸钠淀粉、聚丙烯酰基二甲基牛磺酸钠、聚γ-谷氨酸钠、聚甲基丙烯酸钠、聚苯乙烯磺酸钠、硅铝酸钠、淀粉辛烯基琥珀酸钠、硬脂酸钠、硬脂氧基PG-羟乙基纤维素磺酸钠、苯乙烯/丙烯酸酯类共聚物钠、硫酸钠、牛脂酸钠、氨基乙磺酸钠丙烯酸酯类/丙烯酸/丙烯酰氮共聚物、生育酚磷酸钠、马铃薯(solanum tuberosum)淀粉、大豆油酰胺DEA、大豆油酰胺丙基甜菜碱、淀粉/丙烯酸酯类/丙烯酰胺共聚物、淀粉羟丙基三甲基氯化铵、硬脂酰胺AMP、硬脂酰胺DEA、硬脂酰胺DEA-双硬脂酸酯、硬脂酰胺DIBA-硬脂酸酯、硬脂酰胺MEA、硬脂酰胺MEA-硬脂酸酯、硬脂酰胺MIPA、硬脂酰胺丙基甜菜碱、硬脂醇聚醚-60鲸蜡基醚、硬脂醇聚醚-100/PEG-136/HDI共聚物、硬脂醇、硬脂基甜菜碱、刺梧桐(sterculia urens)胶、合成氟金云母、妥尔油酰胺DEA、牛脂醇、牛脂酰胺DEA、牛脂酰胺MEA、牛脂酰胺基丙基甜菜碱、牛脂酰胺基丙基羟基磺基甜菜碱、牛脂基胺氧化物、牛脂基甜菜碱、牛脂基二羟乙基甜菜碱、酸豆(tamarindus indica)籽胶、木薯淀粉、藻酸TEA盐、卡波姆TEA盐、盐酸TEA盐、十三烷醇聚醚-2羧基酰胺MEA、十三烷醇、三乙二醇二苯甲酸酯、三甲基戊醇羟乙基醚、小麦(triticum vulgare)胚芽粉、小麦(triticum vulgare)仁细粉、小麦(triticum vulgare)淀粉、氨丁三醇丙烯酸酯/丙烯酰氮共聚物、氨丁三醇硅酸铝镁、十一烷醇、十一碳烯酰胺DEA、十一碳烯酰胺MEA、十一碳烯酰胺丙基甜菜碱、文莱胶、小麦胚芽油脂酰胺DEA、小麦胚芽油酰胺丙基甜菜碱、黄原胶、酵母β-葡聚糖、酵母多糖类及玉米(zea mays)淀粉。

[0283] 在一些实施方案中，载体的一种作用是增强活性成分的皮肤渗透。渗透增强剂为通过改变作为期望渗透剂流(flux)的屏障的皮肤来促进皮肤渗透性的化合物。这些化合物可分类为溶剂、表面活性剂和混杂化学物。合适的载体是技术人员熟知的，并且包括脂质体、乙醇、二甲基亚砜(DMSO)、矿脂冻胶(矿脂)、矿物油(液态矿脂)、水、二甲基甲酰胺、十氧乙烯-油基醚(dekaoxyethylene-oleylether)、油酸、2-吡咯烷酮、商标为Azone 的渗透增强剂(Upjohn)、生物学上可接受的二醇类、二甘醇类、聚二醇类；烷氧基C2-C8醇类、乙氧基二甘醇及二甲基异山梨醇。可包括浓度范围为从总组合物的5％至95％，优选5％至
10％的皮肤渗透增强剂。

[0284] 在上述组合的进一步实施方案中，制备包含用于美容或皮肤病学用途的组合物的外用制剂，所述组合物包含美容和/或皮肤病学有效量的上述组合。

[0285] 在一个实施方案中，组合物为适合于化妆品应用的形式，包括(但不限于)洗剂、膏剂、霜剂、喷雾剂、针剂、水凝胶或水-醇混合物凝胶、摩丝、贴剂、棉块(pad)、面膜(mask)、湿布(moistened cloth)、擦拭巾(wipe)、固体棒(solid stick)、遮瑕棒(clear stick)、口红(lip stick)、气溶胶霜剂、无水粉剂、滑石粉、滋补剂(tonic)、油剂、乳状液或浴盐。

[0286] 在另一个实施方案中，组合物还含有刺激减轻添加剂以使待施用化学化合物或组合物的其他组分引起皮肤刺激或皮肤损害的可能性减至最低或消除这种可能性。合适的刺激减轻添加剂包括例如：生育酚类、单胺氧化酶抑制剂类(例如，2-苯基-1-乙醇)、甘油、水杨酸酯类、抗坏血酸酯类(例如，抗坏血酸四己基癸基酯)、离子载体类(例如，莫能菌素)、两亲性胺类、氯化铵(animonium chloride)、N-乙酰基半胱氨酸、辣椒素，和/或氯喹。

[0287] 调节黑色素生成

[0288] 在一些实施方案中，本文所公开的组合物调节有需要的受试者中的黑色素产物。例如，本文所公开的组合物可减少有需要的受试者中的黑色素生成从而减少色素沉着。本文所公开的组合物还可起到减少有需要的受试者中的表皮中存在的黑色素细胞数目，从而有效地减少黑色素生成并且减少色素沉着的作用。在皮肤、毛发、眼睛虹膜下方的色素沉着组织，或内耳血管纹中，黑色素生成减少可能是期望的。本文所公开的组合物的施用或靶向可起到局部地影响黑色素生成并减少色素沉着的作用。

[0289] 由于诸如激素不平衡的环境应激源引起的色素沉着过度或黑色素沉着过度病症也可影响皮肤中的黑色素或色素沉着水平。色素沉着过度或黑色素沉着过度病症还可能是由于生理应激源或机械应激源引起的。

[0290] 前列腺素F2α(PGF2α)是调节包括炎症在内的身体中许多过程的脂质介体的类前列腺素家族中的生物活性分子。虽然不希望受特定理论或作用机制约束，但据信本文所公开的组合物可以两种(2种)方式调节黑色素分布：1)通过调节黑色素细胞的黑色素生
成；及2)通过影响黑色素细胞的黑色素分布。

[0291] 4-乙氧基苯甲醛已被证明能影响多种多样的炎性病状，例如类风湿关节炎、发热病状、水肿、痛觉过敏、炎性肠病，及牙周病。然而，4-乙氧基苯甲醛先前未被证明可用于治疗包括炎症后色素沉着过度在内的色素沉着过度，或增亮皮肤。

[0292] 在一方面，本文提供了治疗个体的色素沉着过度或黑色素沉着过度病症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的包含以下的组合物：约0.01％至约2％的经取代苯甲醛，约0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种，及药学上或化妆品上可接受的载体。在一个实施方案中，组合物中经取代苯甲醛的量为约0.5％。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约0.05％至约1.0％，或约0.01％至约2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。
在另一个实施方案中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约0.5％至约8.0％，或约0.1％至约
15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约1.0％或约0.0001％至约2％的甘草根提取物。在另一个实施方案中，组
合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的间苯二酚。
在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0293] 用于组合物中的经取代苯甲醛包括(例如)2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在一个实施方案中，经取代苯甲醛为4-乙氧基
苯甲醛，其可以约0.5％的量存在于组合物中。

[0294] 在另一方面，本文提供了治疗个体的色素沉着过度或黑色素沉着过度病症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的包含以下的组合物：约0.1％至约0.5％的4-乙
氧基苯甲醛，约0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种，及药学上或化妆品上可接受的载体。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约0.05％至约1.0％，或约
0.01％至约2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。在另一个实施方案中，组合物包含约1.0％至
约5.0％、约0.5％至约8.0％，或约0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个
实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约1.0％或约0.0001％至约
2％的甘草根提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约
5.0％，或约0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0295] 在另一方面，本文提供了治疗个体的色素沉着过度或黑色素沉着过度病症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的包含以下的组合物：约0.5％的4-乙氧基苯甲
醛，约0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种，及药学上或化妆品上可接受的载体。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约0.05％至约1.0％，或约0.01％至约
2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。在另一个实施方案中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约
0.5％至约8.0％，或约0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约1.0％或约0.0001％至约2％的甘草根
提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约
0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约
0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0296] 在一些实施方案中，所述方法使黑色素分布减少约10％至约40％。

[0297] 在本文所描述的方法中组合物的施用可为向个体的皮肤外用或透皮施用。

[0298] 在一个实施方案中，药学上或化妆品上可接受的载体为外用载体。外用载体包括(例如)油包水乳状液、霜剂、液剂、凝胶剂、油剂、糊剂、膏剂、混悬剂、泡沫剂、洗剂、水包油乳状液、水包油包水乳状液、硅氧烷包水乳状液、喷雾剂或精华液载体。

[0299] 在一个实施方案中，色素沉着过度可能由环境应激源(例如，过多的阳光暴露或化学品暴露)、生理应激源(例如，激素紊乱)，或机械应激源引起。

[0300] 用于此类方法中的本文所描述的组合物可进一步包括一种或多种另外的活性剂。例如，另外的活性剂可为抗氧化剂、阳光遮蔽剂、阳光防护剂、阳光阻断剂、皮肤增亮剂、抗炎剂、抗痤疮剂或它们的混合物。用于此类方法中的本文所描述的组合物可进一步包括溶剂、成膜剂、防腐剂、增粘剂、香味剂、表面活性剂、螯合剂、湿润剂、渗透增强剂、赋形剂，或它们的组合中的一种或多种。

[0301] 示例性抗氧化剂包括维生素E、辅酶Q10、艾地苯醌、番茄红素、绿茶多酚、水飞蓟宾、白藜芦醇、葡萄籽提取物、俄勒冈葡萄根(冬青叶十大功劳)提取物、石榴提取物、染料木黄酮、碧萝芷、姜黄素、类姜黄素、生育酚、杜氏盐藻提取物或它们的组合。

[0302] 示例性皮肤增亮剂包括氢醌、氢醌单苄醚、壬二酸、曲酸、对甲氧酚、类视黄醇、大豆蛋白、α-羟基酸、三氯乙酸、水杨酸、氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、构树、光甘草定、4-异丙基儿茶酚、芦荟素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、αMSH拮抗剂(例如，十一碳烯酰基苯丙氨酸)、植酸或它们的组合。

[0303] 在另一方面，本文提供了增亮个体皮肤的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的包含以下的组合物：约0.01％至约2％的经取代苯甲醛，约0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种，及药学上或化妆品上可接受的载体。在一个实施方案中，组合物中经取代苯甲醛的量为约0.5％。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约0.05％至约1.0％，或约0.01％至约2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约2.0％至约
8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。在另一个实施方案中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约0.5％至约8.0％，或约0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约1.0％或约
0.0001％至约2％的甘草根提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0304] 用于组合物中的经取代苯甲醛包括(例如)2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在一个实施方案中，经取代苯甲醛为4-乙氧基
苯甲醛，其可以约0.5％的量存在于组合物中。

[0305] 在另一方面，本文提供了增亮个体皮肤的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的包含以下的组合物：约0.1％至约0.5％的4-乙氧基苯甲醛，约0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种，及药学上或化妆品上可接受的载体。在一个实施方案中，组合物中经取代苯甲醛的量为约0.5％。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约0.05％至约1.0％，或约0.01％至约2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。在另一个实施方案中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约0.5％至约8.0％，或约0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约1.0％或约0.0001％至约2％的甘草根提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0306] 在另一方面，本文提供了增亮个体皮肤的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的包含以下的组合物：约0.5％的4-乙氧基苯甲醛，约0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种，及药学上或化妆品上可接受的载体。在一个实施方案中，组合物中经取代苯甲醛的量为约0.5％。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约0.05％至约1.0％，或约0.01％至约2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。在另一个实施方案中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约0.5％至约8.0％，或约0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约1.0％或约0.0001％至约
2％的甘草根提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约
5.0％，或约0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0307] 在一些实施方案中，所述方法使色素沉着水平减少约5％、约10％、约20％、约30％或约40％。

[0308] 所述方法可用于治疗色素沉着过度或黑色素沉着过度病症。在一个实施方案中，色素沉着过度可能由环境应激源(例如，过多的阳光暴露或化学品暴露)、生理应激源(例如，激素紊乱)，或机械应激源引起。

[0309] 在一些实施方案中，所述方法使黑色素分布减少约10％至约40％。

[0310] 在本文所描述的方法中组合物的施用可为向个体的皮肤外用或透皮施用。

[0311] 在一个实施方案中，药学上或化妆品上可接受的载体为外用载体。外用载体包括(例如)油包水乳状液、霜剂、液剂、凝胶剂、油剂、糊剂、膏剂、混悬剂、泡沫剂、洗剂、水包油乳状液、水包油包水乳状液、硅氧烷包水乳状液、喷雾剂或精华液载体。

[0312] 用于此类方法中的本文所描述的组合物可进一步包括一种或多种另外的活性剂。例如，另外的活性剂可为抗氧化剂、阳光遮蔽剂、阳光防护剂、阳光阻断剂、皮肤增亮剂、抗炎剂、抗痤疮剂或它们的混合物。用于此类方法中的本文所描述的组合物可进一步包括溶剂、成膜剂、防腐剂、增粘剂、香味剂、表面活性剂、螯合剂、湿润剂、渗透增强剂、赋形剂，或它们的组合中的一种或多种。

[0313] 示例性抗氧化剂包括维生素E、辅酶Q10、艾地苯醌、番茄红素、绿茶多酚、水飞蓟宾、白藜芦醇、葡萄籽提取物、俄勒冈葡萄根(冬青叶十大功劳)提取物、石榴提取物、染料木黄酮、碧萝芷、姜黄素、类姜黄素、四己基癸基生育酚(tetrahexyldecyl Tocopherol)、杜氏盐藻提取物或它们的组合。

[0314] 示例性皮肤增亮剂包括氢醌、氢醌单苄醚、壬二酸、曲酸、对甲氧酚、类视黄醇、大豆蛋白、α-羟基酸、三氯乙酸、水杨酸、氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、构树、光甘草定、4-异丙基儿茶酚、芦荟素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、αMSH拮抗剂(例如，十一碳烯酰基苯丙氨酸)、植酸或它们的组合。

[0315] 提供了通过调节细胞中的前列腺素F2α(PGF2α)改良黑色素分布的方法，其包括使所述细胞与包含以下的组合物接触：约0.01％至约2％的经取代苯甲醛，约0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种，及药学上或化妆品上可接受的载体。在一些实施方案中，受处理细胞位于个体的皮肤中。

[0316] 还公开了通过调节个体皮肤细胞中的前列腺素F2α(PGF2α)改良黑色素分布的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的包含以下的组合物：约0.01％至约2％的经取代苯甲醛，约0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种，及药学上或化妆品上可接受的载体。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约0.05％至约1.0％，或约
0.01％至约2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。在另一个实施方案中，组合物包含约1.0％至
约5.0％、约0.5％至约8.0％，或约0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个
实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约1.0％或约0.0001％至约
2％的甘草根提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约
5.0％，或约0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0317] 在一个实施方案中，组合物中经取代苯甲醛的量为约0.5％。

[0318] 用于组合物中的经取代苯甲醛包括(例如)2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-烯丙基氧基苯甲醛或4-丙氧基苯甲醛。在一个实施方案中，经取代苯甲醛为4-乙氧基
苯甲醛，其以约0.5％的量存在于组合物中。

[0319] 在一些实施方案中，提供了通过调节细胞中的前列腺素F2α(PGF2α)改良黑色素分布的方法，其包括使所述细胞与包含以下的组合物接触：约0.1至约0.5％的4-乙氧
基苯甲醛，约0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种，及药学上或化妆品上可接受的载体。在一些实施方案中，受处理细胞位于个体的皮肤中。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约0.05％至约1.0％，或约0.01％至约2％的视黄醇。在另一个
实施方案中，组合物包含约2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的
烟酰胺。在另一个实施方案中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约0.5％至约8.0％，或约
0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约1.0％或约0.0001％至约2％的甘草根提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约
0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0320] 提供了通过调节细胞中的前列腺素F2α(PGF2α)改良黑色素分布的方法，其包括使所述细胞与包含以下的组合物接触：约0.5％的4-乙氧基苯甲醛，约0.01％至约
5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种，及药学上或化妆品上可接受的载体。在一些实施方案中，受处理细胞位于个体的皮肤中。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约
0.05％至约1.0％，或约0.01％至约2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约
2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。在另一个实施方案
中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约0.5％至约8.0％，或约0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约
1.0％或约0.0001％至约2％的甘草根提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。

[0321] 还提供了通过调节个体皮肤细胞中的前列腺素F2α(PGF2α)改良黑色素分布的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的包含以下的组合物：约0.5％的4-乙氧基苯甲醛，约0.01％至约5.0％的视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、光果甘草(甘草)根提取物、己基间苯二酚、亚油酸乙酯中的每一种，及药学上或化妆品上可接受的载体。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.75％、约0.05％至约1.0％，或约0.01％至约
2％的视黄醇。在另一个实施方案中，组合物包含约2.0％至约8.0％、约1％至约10％，或约0.5％至约15.0％的烟酰胺。在另一个实施方案中，组合物包含约1.0％至约5.0％、约
0.5％至约8.0％，或约0.1％至约15％的抗坏血酸四己基癸基酯。在另一个实施方案中，组合物包含约0.001％至约0.5％、约0.0005％至约1.0％或约0.0001％至约2％的甘草根
提取物。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约0.05％至约5.0％，或约
0.01％至约10.0％的间苯二酚。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约3.0％、约
0.05％至约5.0％，或约0.01％至约10.0％的亚油酸乙酯。在一些实施方案中，所述方法使黑色素分布减少约10％至约40％。

[0322] 在本文所描述的方法中组合物的施用可为向个体的皮肤外用或透皮施用。

[0323] 在一个实施方案中，药学上或化妆品上可接受的载体为外用载体。外用载体包括(例如)油包水乳状液、霜剂、液剂、凝胶剂、油剂、糊剂、膏剂、混悬剂、泡沫剂、洗剂、水包油乳状液、水包油包水乳状液、硅氧烷包水乳状液、喷雾剂或精华液载体。

[0324] 用于此类方法中的本文所描述的组合物可进一步包括一种或多种另外的活性剂。例如，另外的活性剂可为抗氧化剂、阳光遮蔽剂、阳光防护剂、阳光阻断剂、皮肤增亮剂、抗炎剂、抗痤疮剂或它们的混合物。用于此类方法中的本文所描述的组合物可进一步包括溶剂、成膜剂、防腐剂、增粘剂、香味剂、表面活性剂、螯合剂、湿润剂、渗透增强剂、赋形剂，或它们的组合中的一种或多种。

[0325] 示例性抗氧化剂包括维生素E、辅酶Q10、艾地苯醌、番茄红素、绿茶多酚、水飞蓟宾、白藜芦醇、葡萄籽提取物、俄勒冈葡萄根(冬青叶十大功劳)提取物、石榴提取物、染料木黄酮、碧萝芷、姜黄素、类姜黄素、生育酚、杜氏盐藻提取物或它们的组合。

[0326] 示例性皮肤增亮剂包括氢醌、氢醌单苄醚、壬二酸、曲酸、对甲氧酚、类视黄醇、大豆蛋白、α-羟基酸、三氯乙酸、水杨酸、氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷、构树、光甘草定、4-异丙基儿茶酚、芦荟素、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-丙酰基-4-S-半胱胺基酚、N-乙酰基葡萄糖胺、凝血酸、αMSH拮抗剂(例如，十一碳烯酰基苯丙氨酸)、它们的植酸组合。

[0327] 在一方面，一个待用本发明方法治疗的患者人群描述在下面的实施例13中。代表性患者包括Fitzpatrick皮肤类型为I-IV的患者。Fitzpatrick皮肤分类基于在无阳
光暴露的冬季后，皮肤对最初30至45分钟的阳光暴露的无保护反应。皮肤类型的类别如
下：(I)：总是容易晒伤；从不会晒黑；(II)：总是容易晒伤；最低程度地晒黑；(III)：中度晒伤，会逐渐晒黑，(IV)：最低程度地晒伤，总是完全晒黑；(V)：极少晒伤，大量晒黑；(VI)：
从不会晒伤；色素沉着很深。患者也可能会表现出存在临床上确定的中度至重度的脸部色素沉着异常，如通过4-9分的总色素沉着过度等级确定的。待治疗个体总体健康状况良好，并且没有可能会增加治疗给受试者带来的健康风险的任何疾病状态或身体病状(例如，银屑病、中度至重度红斑痤疮、多毛症、疤痕、纹身等)。待治疗个体包括治疗前至少60天未使用全身性类视黄醇(例如，他扎罗汀(Tazorac)、Soriataine、阿克特恩(Accutane)等)和/或任何其他已知会影响黑斑病的全身性药物并且在治疗期间将不会使用这些产品的个体。
待治疗个体在治疗前的至少14天不能在脸部区域使用已知会影响黑斑病的外用类视黄醇
和/或所有其他外用药物(例如，外用类固醇，含有过氧化苯甲酰、α-或β-羟基酸、氢醌的产品，和/或任何其他非处方(OTC)皮肤治疗药物)，并且在治疗期间不能使用这些产品。
患者在治疗期间应当愿意避开长时间阳光暴露。如果无法避开短暂(少于20分钟)的阳
光暴露，那么要求患者在暴露之前和期间使用SPF 30产品并穿防护服。

[0328] 在另一方面，如果个体符合下列排除标准中的任何一条，则他们将不能获得治疗资格：已知对皮肤增亮产品、类视黄醇、氢醌、亚硫酸盐类、保湿剂或其他脸部产品过敏或敏感的个体。待治疗区域中具有活动性的过敏症状(active symptoms of allergy)、进行期银屑病(active psoriasis)或湿疹、晒斑、过多疤痕、纹身或其他皮肤病状的个体。处于哺乳期、怀孕或计划在治疗期间怀孕的个体。如由初始文书工作确定的患有不受控制的疾病如糖尿病、高血压、甲状腺功能亢进或甲状腺功能低下，活动性肝炎，免疫缺陷，或自身免疫性疾病的个体。治疗进行期间需要在脸部进行电蚀除毛(electrolysis)、打蜡或使用脱毛剂的个体。在治疗前的60天内已接受脸部皮肤剥脱(facial peel)或脸部激光处理的个体。具有预先存在或处于潜伏期的皮肤病学病状(例如，银屑病、特应性皮炎、皮肤癌晚期、红斑狼疮、其他炎性病症等)的个体。正在用另一种组合物治疗皮肤病症的个体。

[0329] 在另一方面，另一个待用本发明方法治疗的患者群体描述在下面的实施例14中。代表性患者包括Fitzpatrick皮肤类型为III的患者，及如通过回顾其健康状况确定的整
体健康状况良好的患者。

[0330] 在另一方面，如果个体符合下列排除标准中的任何一条，则他们将不能获得治疗资格：Fitzpatrick皮肤类型为I、II、IV、V和VI的个体。医生、药剂师或健康专业人士指示因为医学病状和/或因为药物禁忌要避开阳光的个体。已知对阳光或UVR光源产生异常反应的个体。已知对个人护理产品中的任何成分过敏的个体。已知患有特应性皮肤
疾病或神经性皮肤炎的个体。已知怀孕、处于哺乳期、或计划在6个月内怀孕的女性。已知接受癌症治疗或有癌症医疗史的个体。待治疗区域中具有可能会影响结果的可观察到
的晒斑、晒黑、疤痕、色调/色素沉着不均衡、痣或其他皮肤病状的个体。具有不受控制的高血压的个体、具有需要用药物治疗的皮肤超敏反应的个体。正在服用将会干扰受试
者的治疗的一种(多种)药物的个体。此类药物包括但不限于，抗高血压剂类(氢氯噻
嗪(hydrochorothiazide)、呋塞米(furosemide)、美替克仑(meticrane))、安定药类(例如，佩吩嗪(perphenazine))、精神药物类(例如，氯丙嗪(chlorpromazine))、抗组胺剂类(例如，盐酸异丙嗪(promethazine hydrochloride))、口服降血糖剂(例如，甲苯磺丁脲(tolubutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide))，及四环素抗生素类(例如，二甲基氯四环素、四环素(tetracycline))。

[0331] 施用方法

[0332] 在一些实施方案中，本文所描述的任何组合物均以化妆品组合物形式施用。在一些实施方案中，所述化妆品组合物可根据化妆品领域中熟知的程序制备并且包含至少一种活性化合物和两种抗氧化剂。

[0333] 在一些实施方案中，外用施用所述化妆品组合物。在具体实施方案中，透皮施用所述化妆品组合物，使得活性剂和抗氧化剂与皮肤接触。在进一步或另外的实施方案中，透皮施用所述组合物，以便全身性递送本文所公开的组合物。

[0334] 本文所公开的组合物含有一种或多种经取代苯甲醛和任选的至少一种另外的活性剂。使用的量为使得当施用给受试者用于治疗疾病、美容或皮肤病学病状时足以实现对所述疾病、美容或皮肤病学病状的此种治疗的有效量。这里，该量将取决于期望终点，例如，黑色素和/或黑色素细胞产生和/或分布的改良，例如增加或减少。该终点可根据施用所
公开组合物的受试者的主观解释来衡量。例如，该终点可为询问受试者治疗方案是“令人满意”还是“不能令人满意”的调查。替代地，该终点可根据给定受试者中黑色素和/或黑色素细胞的量或实验程序来定量地测量。该终点可由受过训练的医疗专业人士(例如，医生或护士)或由受试者或其他个体衡量。该终点可另外地由受过训练的医疗专业人士或其他个体(例如)通过比较照片或其他记录来远程确定。此外，黑色素生成改良程度可由受过
训练的医疗专业人士(例如)通过指定黑色素和/或黑色素细胞存在的预定程度作为终点
值来预先确定。

[0335] 然而，“有效量”将把可能会发生的任何毒性效应，例如，由较高剂量的本文所公开的活性剂引起的严重皮肤刺激考虑进去。可首先在体外或在动物模型中衡量提出的终点，以确定待与本文所公开的组合物联合使用的活性剂的可接受范围。本领域技术人员然后可推断在包括人在内的受治疗受试者中的将避免毒性但维持功效的剂量。“有效量”可视化合物、疾病及其严重性，及待治疗受试者的年龄、体重等而改变。

[0336] 在某些实施方案中，本文所公开的组合物包含浓度为约0.01％、约0.05％、约0.08％、约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.5％、约0.8％、约1％、约1.3％、约1.5％、约
1.8％、约2％、约2.3％、约2.5％、约2.8％、约3％、约3.5％、约4％、约5％、约8％、约
10％、约13％、约15％、约18％、约20％、约22％或约25％的经取代苯甲醛。优选地，本文所公开的组合物包含浓度为约0.01％至约50％、约0.1％至约30％、约0.1％至约20％、
约0.5％至约20％、约0.5％至约10％、约0.5％至约5％、约0.5％至约3％、约0.5％至约
2.0％、约0.5％至约1.5％、约0.75％至约10％、约0.75％至约7.5％、约0.75％至约5％、约1％至约10％、约1％至约5％、约1％至约2.5％、约1％至约2％、约0.1％至约2％、约
0.01％至约2％、约0.01％至约2％、约0.01％至约2％、约0.1％至约1％、约0.1％至约
0.5％，或约0.5％至约2％的经取代苯甲醛。

[0337] 本文所公开的组合物可含有约0.01mg至约100mg经取代苯甲醛或约0.1mg至约10mg经取代苯甲醛。在一些实施方案中，本文所公开的组合物可含有约0.05至约5mg经取代苯甲醛，或约0.1至约3mg经取代苯甲醛。在一些实施方案中，本文所公开的组合物可含有约0.1至约50mg、约0.1至约45mg、约0.1至约40mg、约0.1至约35mg、约0.1至约30mg、约0.1至约25mg、约0.1至约20mg、约0.1至约15mg、约0.1至约10mg、约0.1至约5mg、约
0.5至约50mg、约0.5至约45mg、约0.5至约40mg、约0.5至约35mg、约0.5至约30mg、约
0.5至约25mg、约0.5至约20mg、约0.5至约15mg、约0.5至约10mg、约0.5至约5mg、约1.0至约50mg、约1.0至约45mg、约1.0至约40mg、约1.0至约35mg、约1.0至约30mg、约1.0
至约25mg、约1.0至约20mg、约1.0至约15mg、约1.0至约10mg、约1.0至约5mg、约2.5至
约50mg、约2.5至约45mg、约2.5至约40mg、约2.5至约35mg、约2.5至约30mg、约2.5至约
25mg、约2.5至约20mg、约2.5至约15mg、约2.5至约10mg，及约2.5至约5mg经取代苯甲
醛。在一些实施方案中，本文所公开的组合物将含有约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、
0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、7.0mg、10.0mg、15.0mg、
20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg经取代苯甲醛。在一些实施方案中，本文所公开的组合物将含有约0.3mg至约0.75mg经取代苯甲醛。

[0338] 在一些实施方案中，本文所公开的组合物包含浓度为约0.01％、约0.05％、约0.08％、约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.5％、约0.8％、约1％、约1.3％、约1.5％、约
1.8％、约2％、约2.3％、约2.5％、约2.8％、约3％、约3.5％、约4％、约5％、约8％、约
10％、约13％、约15％、约18％、约20％、约22％、约25％、约30％或约40％的4-乙氧基苯甲醛。优选地，本文所公开的组合物包含浓度为约0.01％至约50％、约0.1％至约30％、约
0.1％至约20％、约0.5％至约20％、约0.5％至约10％、约0.5％至约5％、约0.5％至约
3％、约0.5％至约2.0％、约0.5％至约1.5％、约0.75％至约10％、约0.75％至约7.5％、约0.75％至约5％、约1％至约10％、约1％至约5％、约1％至约2.5％、约1％至约2％、约
0.1％至约2％、约0.01％至约2％、约0.01％至约2％、约0.01％至约2％、约0.1％至约
1％、约0.1％至约0.5％，或约0.5％至约2％的4-乙氧基苯甲醛。

[0339] 本文所公开的组合物还可具有浓度为约0.01mg/ml至约50mg/ml，优选约0.1mg/ml至约10mg/ml的4-乙氧基苯甲醛浓度。在一些实施方案中，本文所公开的组合物可具
有浓度为约0.1mg/ml至约5mg/ml，或约0.3mg/ml至约3mg/ml的4-乙氧基苯甲醛。在一
些实施方案中，组合物将具有浓度为约0.1至约50mg/ml、约0.1至约45mg/ml、约0.1至约
40mg/ml、约0.1至约35mg/ml、约0.1至约30mg/ml、约0.1至约25mg/ml、约0.1至约20mg/ml、约0.1至约15mg/ml、约0.1至约10mg/ml、约0.1至约5mg/ml、0.5至约50mg/ml、约
0.5至约45mg/ml、约0.5至约40mg/ml、约0.5至约35mg/ml、约0.5至约30mg/ml、约0.5
至约25mg/ml、约0.5至约20mg/ml、约0.5至约15mg/ml、约0.5至约10mg/ml、约0.5至
约5mg/ml、1.0至约50mg/ml、约1.0至约45mg/ml、约1.0至约40mg/ml、约1.0至约35mg/
ml、约1.0至约30mg/ml、约1.0至约25mg/ml、约1.0至约20mg/ml、约1.0至约15mg/ml、
约1.0至约10mg/ml、约1.0至约5mg/ml、2.5至约50mg/ml、约2.5至约45mg/ml、约2.5
至约40mg/ml、约2.5至约35mg/ml、约2.5至约30mg/ml、约2.5至约25mg/ml、约2.5至
约20mg/ml、约2.5至约15mg/ml、约2.5至约10mg/ml、约2.5至约5mg/ml的4-乙氧基苯
甲醛。在一些实施方案中，本文所公开的组合物将具有浓度为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、
0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、
9.0、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、16、17、18、19、20、25、30、3540、
45或50mg/ml的4-乙氧基苯甲醛。

[0340] 在其他实施方案中，本文所公开的组合物进一步包括浓度为约0.01％、约0.05％、约0.08％、约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.5％、约0.8％、约1％、约1.3％、约
1.5％、约1.8％、约2％、约2.3％、约2.5％、约2.8％、约3％、约3.5％、约4％、约5％、约
8％、约10％、约13％、约15％、约18％、约20％、约23％、约25％的抗氧化剂。在又一些其他实施方案中，本文所公开的组合物包含范围从约0.1％至约25％、约0.5％至约20％、约
0.5％至约10％、约0.5％至约5％、约0.5％至约3％、约0.75％至约10％、约0.75％至约
7.5％、约0.75％至约5％、约1％至约10％、约1％至约5％、约1％至约2.5％，或约1％至约2％的抗氧化剂。

[0341] 本文所公开的组合物可含有约0.01mg至约100mg抗氧化剂或约0.1mg至约10mg抗氧化剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物可含有约0.05至约5mg抗氧化剂，或约
0.1至约3mg抗氧化剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物可含有约0.1至约50mg、约0.1至约45mg、约0.1至约40m g、约0.1至约35mg、约0.1至约30mg、约0.1至约25mg、
约0.1至约20mg、约0.1至约15mg、约0.1至约10mg、约0.1至约5mg、约0.5至约50mg、
约0.5至约45mg、约0.5至约40mg、约0.5至约35mg、约0.5至约30mg、约0.5至约25mg、
约0.5至约20mg、约0.5至约15mg、约0.5至约10mg、约0.5至约5mg、约1.0至约50mg、约
1.0至约45mg、约1.0至约40mg、约1.0至约35mg、约1.0至约30mg、约1.0至约25mg、约
1.0至约20mg、约1.0至约15mg、约1.0至约10mg、约1.0至约5mg、约2.5至约50mg、约2.5至约45mg、约2.5至约40mg、约2.5至约35mg、约2.5至约30mg、约2.5至约25mg、约2.5
至约20mg、约2.5至约15mg、约2.5至约10mg，及约2.5至约5mg抗氧化剂。在一些实施
方案中，本文所公开的组合物将含有约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5、mg、0.6mg、0.7mg、
0.8mg、0.9mg、1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、7.0mg、10.0mg、15.0mg、20mg、25mg、30mg、
35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg抗氧化剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物将含有约0.3mg至约0.75mg抗氧化剂。

[0342] 在其他实施方案中，本文所公开的组合物进一步包含浓度为约0.01％、约0.05％、约0.08％、约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.5％、约0.8％、约1％、约1.3％、约
1.5％、约1.8％、约2％、约2.3％、约2.5％、约2.8％、约3％、约3.5％、约4％、约5％、约
8％、约10％、约13％、约15％、约18％、约20％、约23％、约25％的皮肤增亮剂。在又一些其他实施方案中，本文所公开的组合物包含范围从约0.1％至约25％、约0.5％至约20％、约0.5％至约10％、约0.5％至约5％、约0.5％至约3％、约0.75％至约10％、约0.75％至约7.5％、约0.75％至约5％、约1％至约10％、约1％至约5％、约1％至约2.5％，或约1％至约2％的皮肤增亮剂。

[0343] 本文所公开的组合物可含有约0.01mg至约100mg皮肤增亮剂或约0.1mg至约10mg皮肤增亮剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物可含有约0.05至约5mg皮肤
增亮剂，或约0.1至约3mg皮肤增亮剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物可含有约
0.1至约50mg、约0.1至约45mg、约0.1至约40mg、约0.1至约35mg、约0.1至约30mg、约
0.1至约25mg、约0.1至约20mg、约0.1至约15mg、约0.1至约10mg、约0.1至约5mg、约0.5至约50mg、约0.5至约45mg、约0.5至约40mg、约0.5至约35mg、约0.5至约30mg、约0.5
至约25mg、约0.5至约20mg、约0.5至约15mg、约0.5至约10mg、约0.5至约5mg、约1.0至
约50mg、约1.0至约45mg、约1.0至约40mg、约1.0至约35mg、约1.0至约30mg、约1.0至
约25mg、约1.0至约20mg、约1.0至约15mg、约1.0至约10mg、约1.0至约5mg、约2.5至
约50mg、约2.5至约45mg、约2.5至约40mg、约2.5至约35mg、约2.5至约30mg、约2.5至
约25mg、约2.5至约20mg、约2.5至约15mg、约2.5至约10mg，及约2.5至约5mg皮肤增
亮剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物将含有约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5、mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、7.0mg、10.0mg、15.0mg、
20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg皮肤增亮剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物将含有约0.3mg至约0.75mg皮肤增亮剂。

[0344] 在一些实施方案中，本文所公开的组合物进一步包含浓度为约0.01％、约0.05％、约0.08％、约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.5％、约0.8％、约1％、约1.3％、约
1.5％、约1.8％、约2％、约2.3％、约2.5％、约2.8％、约3％、约3.5％、约4％、约5％、约
8％、约10％、约13％、约15％、约18％、约20％、约23％、约25％的阳光遮蔽剂。在又一些其他实施方案中，本文所公开的组合物包含范围从约0.1％至约25％、约0.5％至约20％、约0.5％至约10％、约0.5％至约5％、约0.5％至约3％、约0.75％至约10％、约0.75％至约7.5％、约0.75％至约5％、约1％至约10％、约1％至约5％、约1％至约2.5％，或约1％至约2％的阳光遮蔽剂。

[0345] 本文所公开的组合物可含有约0.01mg至约100mg阳光遮蔽剂或约0.1mg至约10mg阳光遮蔽剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物可含有约0.05至约5mg阳光
遮蔽剂，或约0.1至约3mg阳光遮蔽剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物可含有约
0.1至约50mg、约0.1至约45mg、约0.1至约40mg、约0.1至约35mg、约0.1至约30mg、约
0.1至约25m g、约0.1至约20mg、约0.1至约15mg、约0.1至约10mg、约0.1至约5mg、约
0.5至约50mg、约0.5至约45mg、约0.5至约40m g、约0.5至约35mg、约0.5至约30mg、约
0.5至约25mg、约0.5至约20mg、约0.5至约15mg、约0.5至约10mg、约0.5至约5mg、约
1.0至约50mg、约1.0至约45mg、约1.0至约40mg、约1.0至约35mg、约1.0至约30mg、约
1.0至约25mg、约1.0至约20mg、约1.0至约15mg、约1.0至约10mg、约1.0至约5mg、约2.5至约50mg、约2.5至约45mg、约2.5至约40mg、约2.5至约35mg、约2.5至约30mg、约2.5
至约25mg、约2.5至约20mg、约2.5至约15mg、约2.5至约10mg，及约2.5至约5mg阳光遮
蔽剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物将含有约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5、mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、7.0mg、10.0mg、15.0mg、
20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg阳光遮蔽剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物将含有约0.3mg至约0.75mg阳光遮蔽剂。

[0346] 在一些实施方案中，本文所公开的组合物进一步包含浓度为约0.01％、约0.05％、约0.08％、约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.5％、约0.8％、约1％、约1.3％、约
1.5％、约1.8％、约2％、约2.3％、约2.5％、约2.8％、约3％、约3.5％、约4％、约5％、约
8％、约10％、约13％、约15％、约18％、约20％、约23％、约25％的抗痤疮剂。在又一些其他实施方案中，本文所公开的组合物包含范围从约0.1％至约25％、约0.5％至约20％、约
0.5％至约10％、约0.5％至约5％、约0.5％至约3％、约0.75％至约10％、约0.75％至约
7.5％、约0.75％至约5％、约1％至约10％、约1％至约5％、约1％至约2.5％，或约1％至约2％的抗痤疮剂。

[0347] 本文所公开的组合物可含有约0.01mg至约100mg抗痤疮剂或约0.1mg至约10mg抗痤疮剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物可含有约0.05至约5mg抗痤疮剂，或约
0.1至约3mg抗痤疮剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物可含有约0.1至约50mg、约0.1至约45mg、约0.1至约40m g、约0.1至约35mg、约0.1至约30mg、约0.1至约25mg、
约0.1至约20mg、约0.1至约15mg、约0.1至约10mg、约0.1至约5mg、约0.5至约50mg、约
0.5至约45mg、约0.5至约40mg、约0.5至约35mg、约0.5至约30mg、约0.5至约25mg、约
0.5至约20mg、约0.5至约15mg、约0.5至约10mg、约0.5至约5mg、约1.0至约50mg、约1.0至约45mg、约1.0至约40mg、约1.0至约35mg、约1.0至约30mg、约1.0至约25mg、约1.0
至约20mg、约1.0至约15mg、约1.0至约10mg、约1.0至约5mg、约2.5至约50mg、约2.5至
约45mg、约2.5至约40mg、约2.5至约35mg、约2.5至约30mg、约2.5至约25mg、约2.5至
约20mg、约2.5至约15mg、约2.5至约10mg、以及约2.5至约5mg抗痤疮剂。在一些实施
方案中，本文所公开的组合物将含有约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5、mg、0.6mg、0.7mg、
0.8mg、0.9mg、1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、7.0mg、10.0mg、15.0mg、20mg、25mg、30mg、
35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg抗痤疮剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物将含有约0.3mg至约0.75mg抗痤疮剂。

[0348] 在一些实施方案中，本文所公开的组合物进一步包含浓度为约0.01％、约0.05％、约0.08％、约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.5％、约0.8％、约1％、约1.3％、约
1.5％、约1.8％、约2％、约2.3％、约2.5％、约2.8％、约3％、约3.5％、约4％、约5％、约
8％、约10％、约13％、约15％、约18％、约20％、约23％、约25％的抗炎剂。在又一些其他实施方案中，本文所公开的组合物包含范围从约0.1％至约25％、约0.5％至约20％、约
0.5％至约10％、约0.5％至约5％、约0.5％至约3％、约0.75％至约10％、约0.75％至约
7.5％、约0.75％至约5％、约1％至约10％、约1％至约5％、约1％至约2.5％，或约1％至约2％的抗炎剂。

[0349] 本文所公开的组合物可含有约0.01mg至约100mg抗炎剂或约0.1mg至约10mg抗炎剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物可含有约0.05至约5mg抗炎剂，或约0.1
至约3mg抗炎剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物可含有约0.1至约50mg、约0.1至约45mg、约0.1至约40mg、约0.1至约35mg、约0.1至约30mg、约0.1至约25mg、约0.1
至约20mg、约0.1至约15mg、约0.1至约10mg、约0.1至约5mg、约0.5至约50mg、约0.5至
约45mg、约0.5至约40mg、约0.5至约35mg、约0.5至约30mg、约0.5至约25mg、约0.5至
约20mg、约0.5至约15mg、约0.5至约10mg、约0.5至约5mg、约1.0至约50mg、约1.0至
约45mg、约1.0至约40mg、约1.0至约35mg、约1.0至约30mg、约1.0至约25mg、约1.0至
约20mg、约1.0至约15mg、约1.0至约10mg、约1.0至约5mg、约2.5至约50mg、约2.5至约
45mg、约2.5至约40mg、约2.5至约35mg、约2.5至约30mg、约2.5至约25mg、约2.5至约
20mg、约2.5至约15mg、约2.5至约10mg，及约2.5至约5mg抗炎剂。在一些实施方案中，
本文所公开的组合物将含有约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5、mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、
0.9mg、1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、7.0mg、10.0mg、15.0mg、20mg、25mg、30mg、35mg、
40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg抗炎剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物将含有约0.3mg至约0.75mg抗炎剂。

[0350] 在一些实施方案中，本文所公开的组合物进一步包含浓度为约0.01％、约0.05％、约0.08％、约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.5％、约0.8％、约1％、约1.3％、约
1.5％、约1.8％、约2％、约2.3％、约2.5％、约2.8％、约3％、约3.5％、约4％、约5％、约
8％、约10％、约13％、约15％、约18％、约20％、约23％、约25％的润肤剂。在又一些其他实施方案中，本文所公开的组合物包含范围从约0.1％至约25％、约0.5％至约20％、约
0.5％至约10％、约0.5％至约5％、约0.5％至约3％、约0.75％至约10％、约0.75％至约
7.5％、约0.75％至约5％、约1％至约10％、约1％至约5％、约1％至约2.5％，或约1％至约2％的润肤剂。

[0351] 本文所公开的组合物可含有约0.01mg至约100mg润肤剂或约0.1mg至约10mg润肤剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物可含有约0.05至约5mg润肤剂，或约0.1
至约3mg润肤剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物可含有约0.1至约50mg、约0.1至约45mg、约0.1至约40mg、约0.1至约35mg、约0.1至约30mg、约0.1至约25mg、约0.1
至约20mg、约0.1至约15mg、约0.1至约10mg、约0.1至约5mg、约0.5至约50mg、约0.5至
约45mg、约0.5至约40mg、约0.5至约35mg、约0.5至约30mg、约0.5至约25mg、约0.5至
约20mg、约0.5至约15mg、约0.5至约10mg、约0.5至约5mg、约1.0至约50mg、约1.0至
约45mg、约1.0至约40mg、约1.0至约35mg、约1.0至约30mg、约1.0至约25mg、约1.0至
约20mg、约1.0至约15mg、约1.0至约10mg、约1.0至约5mg、约2.5至约50mg、约2.5至约
45mg、约2.5至约40mg、约2.5至约35mg、约2.5至约30mg、约2.5至约25mg、约2.5至约
20mg、约2.5至约15mg、约2.5至约10mg，及约2.5至约5mg润肤剂。在一些实施方案中，
本文所公开的组合物将含有约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5、mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、
0.9mg、1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、7.0mg、10.0mg、15.0mg、20mg、25mg、30mg、35mg、
40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg润肤剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物将含有约0.3mg至约0.75mg润肤剂。

[0352] 在一些实施方案中，本文所公开的组合物进一步包含浓度为约0.01％、约0.05％、约0.08％、约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.5％、约0.8％、约1％、约1.3％、约
1.5％、约1.8％、约2％、约2.3％、约2.5％、约2.8％、约3％、约3.5％、约4％、约5％、约
8％、约10％、约13％、约15％、约18％、约20％、约23％、约25％的成膜剂。在又一些其他实施方案中，本文所公开的组合物包含范围从约0.1％至约25％、约0.5％至约20％、约
0.5％至约10％、约0.5％至约5％、约0.5％至约3％、约0.75％至约10％、约0.75％至约
7.5％、约0.75％至约5％、约1％至约10％、约1％至约5％、约1％至约2.5％，或约1％至约2％的成膜剂。

[0353] 本文所公开的组合物可含有约0.01mg至约100mg成膜剂或约0.1mg至约10mg成膜剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物可含有约0.05至约5mg润肤剂，或约0.1
至约3mg成膜剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物可含有约0.1至约50mg、约0.1至约45mg、约0.1至约40mg、约0.1至约35mg、约0.1至约30mg、约0.1至约25mg、约0.1
至约20mg、约0.1至约15mg、约0.1至约10mg、约0.1至约5mg、约0.5至约50mg、约0.5至
约45mg、约0.5至约40mg、约0.5至约35mg、约0.5至约30mg、约0.5至约25mg、约0.5至
约20mg、约0.5至约15mg、约0.5至约10mg、约0.5至约5mg、约1.0至约50mg、约1.0至
约45mg、约1.0至约40mg、约1.0至约35mg、约1.0至约30mg、约1.0至约25mg、约1.0至
约20mg、约1.0至约15mg、约1.0至约10mg、约1.0至约5mg、约2.5至约50mg、约2.5至约
45mg、约2.5至约40mg、约2.5至约35mg、约2.5至约30mg、约2.5至约25mg、约2.5至约
20mg、约2.5至约15mg、约2.5至约10mg，及约2.5至约5mg成膜剂。在一些实施方案中，
本文所公开的组合物将含有约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5、mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、
0.9mg、1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、7.0mg、10.0mg、15.0mg、20mg、25mg、30mg、35mg、
40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg成膜剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物将含有约0.3mg至约0.75mg成膜剂。

[0354] 在一些实施方案中，本文所公开的组合物进一步包含浓度为约0.01％、约0.05％、约0.08％、约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.5％、约0.8％、约1％、约1.3％、约
1.5％、约1.8％、约2％、约2.3％、约2.5％、约2.8％、约3％、约3.5％、约4％、约5％、约
8％、约10％、约13％、约15％、约18％、约20％、约23％、约25％的密封剂。在又一些其他实施方案中，本文所公开的组合物包含范围从约0.1％至约25％、约0.5％至约20％、约
0.5％至约10％、约0.5％至约5％、约0.5％至约3％、约0.75％至约10％、约0.75％至约
7.5％、约0.75％至约5％、约1％至约10％、约1％至约5％、约1％至约2.5％，或约1％至约2％的密封剂。

[0355] 本文所公开的组合物可含有约0.01mg至约100mg密封剂或约0.1mg至约10mg成膜剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物可含有约0.05至约5mg密封剂，或约0.1
至约3mg密封剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物可含有约0.1至约50mg、约0.1至约45mg、约0.1至约40mg、约0.1至约35mg、约0.1至约30mg、约0.1至约25mg、约0.1
至约20mg、约0.1至约15mg、约0.1至约10mg、约0.1至约5mg、约0.5至约50mg、约0.5至
约45mg、约0.5至约40mg、约0.5至约35mg、约0.5至约30mg、约0.5至约25mg、约0.5至
约20mg、约0.5至约15mg、约0.5至约10mg、约0.5至约5mg、约1.0至约50mg、约1.0至
约45mg、约1.0至约40mg、约1.0至约35mg、约1.0至约30mg、约1.0至约25mg、约1.0至
约20mg、约1.0至约15mg、约1.0至约10mg、约1.0至约5mg、约2.5至约50mg、约2.5至约
45mg、约2.5至约40mg、约2.5至约35mg、约2.5至约30mg、约2.5至约25mg、约2.5至约
20mg、约2.5至约15mg、约2.5至约10mg，及约2.5至约5mg密封剂。在一些实施方案中，
本文所公开的组合物将含有约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5、mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、
0.9mg、1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、7.0mg、10.0mg、15.0mg、20mg、25mg、30mg、35mg、
40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg密封剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物将含有约0.3mg至约0.75mg密封剂。

[0356] 在一些实施方案中，本文所公开的组合物每日施用两次、一天三次、一天四次或更多次。在其他实施方案中，本文所公开的组合物一天施用一次、每隔一天一次、每隔三天一次、每隔四天一次、每隔五天一次、每隔六天一次、每周一次、每隔两周一次、每月一次，或以更小的频率施用。在一些实施方案中，可暂时减少施用的组合物或暂停施用组合物一段时间(即，“药物假期”)。药物假期长度在2天与1年之内变化，包括，仅举例来说，2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天和365天。药物假期期间的剂量减少可为10％-100％，包括，仅举例来说，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、
55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。

[0357] 给药效果

[0358] 在其他实施方案中，组合物以实现期望美容效果的量施用。在一些实施方案中，使色素沉着水平减少约5％、约10％、约12％、约15％、约17％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％或更多。在一些实施方案中，所述方法使色素沉着水平减少约5％、约10％、约20％、约
30％或约40％。在一些实施方案中，使色素沉着水平增加约5％、约10％、约12％、约15％、约17％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约45％、约50％、约55％、约
60％、约65％、约70％、约75％、约80％或更高。

[0359] 在一些实施方案中，例如，对于罹患不均衡的色素沉着如白癜风或不均衡的黑色素分布的受试者，均衡的皮肤色调或色素沉着是期望的。在一些实施方案中，使局部区域中色素沉着水平均匀地增加或减少以获得均匀的皮肤色调或色素沉着分布。在一些实施方案中，使局部区域中色素沉着水平朝向更均匀的黑色素或黑色素细胞分布减少约1％、约
2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约7％、约8％、约9％、约10％、约12％、约15％、约17％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约45％、约50％、约55％、约
60％、约65％、约70％、约75％、约80％或更多。在一些实施方案中，使局部区域中色素沉着水平朝向更均匀的黑色素或黑色素细胞分布增加约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约7％、约8％、约9％、约10％、约12％、约15％、约17％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约
75％、约80％或更高。

[0360] 在一些实施方案中，使PGF-2α水平减少约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约7％、约8％、约9％、约10％、约12％、约15％、约17％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％或更高。
实施例

[0361] 实施例1：对前列腺素F2α水平的抑制

[0362] 收获人角化细胞，并使其暴露于UVB光下以诱导PGF2α释放。在暴露于UVB照射下后，该细胞用包含1％4-乙氧基苯甲醛的组合物、吲哚美辛(Indomethacin)(阳性对照)处理或不予以处理(阴性对照)。在处理后24小时后，通过ELISA分析测量PGF2α水平。
包含4-乙氧基苯甲醛的组合物在UVB-诱导的细胞中提供了对PGF2α的剂量依赖性抑制
(图1)。

[0363] 实施例2：皮肤色调临床研究

[0364] 在这项单中心双盲对照研究中纳入大约30位20-64岁Fitzpatrick皮肤类型为I-III的健康受试者。为了避免偏颇，将测试产品或媒剂以2∶1的比例随机分配给受试
者。总共大约15位受试者接受测试产品，并且15位受试者接受媒剂。受试者遵循每日两
次的产品施用方案，持续4周。不允许在研究期间施用其他保湿剂、洗剂或产品。在基线访视时，皮肤科医师根据受试者脸部皮肤的不均衡的皮肤色调给受试者分级。还获取测试部位(即，脸部)的标准数码照片。在2周结束时，皮肤科医师根据受试者脸部皮肤的不均衡的皮肤色调给受试者分级。还获取测试部位(即，脸部)的标准数码照片。将每日两次的
测试产品施用再持续14天。在4周结束时，皮肤科医师根据受试者脸部皮肤的不均衡的皮肤色调给受试者分级。还获取测试部位(即，脸部)的标准数码照片。

[0365] 实施例3：炎症后色素沉着过度临床研究

[0366] UV照射刺激皮肤中的多种生化途径，导致自由基形成以及炎性介体释放。从这些途径观察到的短期临床效应包括皮肤炎症和红斑，而长期效应(例如，在不存在炎性反应的治疗的情况下)导致皮肤光损伤。UV照射还可导致发生炎症后色素沉着过度，因为它在皮肤中诱导可继续发展成色素沉着过度的炎性反应。

[0367] 17位26-63岁Fitzpatrick皮肤类型为III-IV的健康女性受试者纳入并完成这项单中心双盲对比研究。在基线时，将测试区域标记到受试者的背部上：未经治疗的对照、
1％w 4EB组合物、抗氧化剂产品，及其他测试产品。为了避免部位偏颇，随机化地进行测试产品到测试区域的分配。使用太阳模拟器用与天然太阳辐射的光谱输出(UVB：290-320nm，UVA：320-400nm)相似的光谱输出确定每位受试者的最低红斑剂量(MED)。由研究职员将每种测试产品30微升施用至相应测试部位，每日一次，持续4天。在第5天，用1.0、1.5、2.0和2.5MED照射测试部位。在第6天，获取测试部位的标准数码照片，并将测试产品的施用再继续执行11天。在第20天，获取测试部位的标准数码照片。根据CIE颜色标准，使用计算机辅助色度算法(computer-aided colorimetry algorithm)分析图像，以确定第6天的* *
a(发红)和第20天的L(亮度)。

[0368] 当与未经治疗的对照相比较时，1％4EB产品和抗氧化剂产品都对UV-诱导的红斑和炎症后色素沉着过度提供了统计学上显著的保护(所有P＜0.01)。1％w 4EB组合
物与抗氧化剂产品相比对UV-诱导的炎症后色素沉着过度提供了显著较高的保护(所有P
＜0.0001，图2)。来自这项临床研究的结果揭示，当与抗氧化剂产品相比较时，外用1％4EB对UV-诱导的炎症后色素沉着过度提供了显著的保护。当与未经治疗的对照样品和其他测试产品相比较时，1％w 4EB产品在统计学上显著地减少色素沉着过度(图3)并在统计学
上显著地增加皮肤亮度(图4)(所有P＜0.0001)。

[0369] 来自这项临床研究的结果揭示，外用1％4EB可对UV-诱导的炎症后色素沉着过度提供显著的短期和长期保护。来自临床研究的图3中示出的结果揭示，当与未经治疗的对照样品和其他测试产品相比较时，外用1％4EB在统计学上显著地减少色素沉着过度(所有P＜0.0001)。另外，如从图4中看出的，当与其他测试产品相比较时，1％4EB产品在统计学上显著地增加皮肤亮度(所有P＜0.0001)。

[0370] 实施例4：外用制剂

[0371] 将去离子水(69.30重量％)、甘油-USP(3.00％)、甘油聚醚-7(2.50％)、聚丙烯酰胺(2.25％)，和乙氧基二甘醇(2.20％)的混合物(部分A)加热至80℃。将硬脂酸甘油酯(5.00％)、荷荷芭油(3.00％)、异鲸蜡醇硬脂酸酯(3.25％)、角鲨烷(4.10％)、鲸蜡醇蓖麻醇酸酯(3.40％)、4-乙氧基苯甲醛(1.00％)和苯氧乙醇(1.00％)的单独混合物
(部分B)加热至80℃。在连续混合和搅拌的条件下将部分B加入到部分A中。在连续混
合的条件下将组合的混合物冷却至30℃从而产生化妆品或药物组合物。

[0372] 实施例5：外用制剂

[0373] 在约75℃下将硬脂醇和白矿脂熔化，然后将本发明化合物、羟苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、月桂基硫酸钠，和丙二醇的混合物溶解在水中。搅拌由此产生的混合物直至它凝结。

[0374] 实施例6：外用霜剂制剂

[0375] 在连续混合和搅拌的条件下向市售矿物油-水冷霜剂基料(100gm)中加入0.75克呈细粉末或液体形式的式I化合物，从而使该粉末悬浮在基料中并产生化妆品或药物组合物。

[0376] 实施例7：外用霜剂制剂

[0377] 如下调配含有1％乙氧基苯甲醛的霜剂组合物。将1％乙氧基苯甲醛(1重量％)、烟酰胺(2重量％)、氢醌(2重量％)溶解在丙二醇(15mL)中。将如此制备的溶液与USP级亲水性膏剂(85gm)混合直至获得均匀的霜剂。

[0378] 实施例8：外用制剂

[0379] 如下调配含有1％乙氧基苯甲醛和另外的活性剂的治疗组合物。将乙氧基苯甲醛(1重量％)、烟酰胺(2重量％)和曲酸(2重量％)溶解在乙醇(70mL)、水(10mL)和丙二醇的混合物中直至获得澄清的溶液。

[0380] 实施例9：片剂制剂

[0381] 将式I化合物与干明胶粘结剂和淀粉稀释剂以0.1∶1∶1重量比混合。加入润滑量的硬脂酸镁，并使混合物形成210mg含有10mg有活性的经取代苯甲醛的片剂。

[0382] 实施例10：胶囊制剂

[0383] 将式I化合物以干燥粉末形式与淀粉稀释剂以大约0.1∶2重量比混合。将混合物灌装到210mg胶囊(每个胶囊10mg活性化合物)中。

[0384] 实施例11：透皮制剂

[0385] 将式I化合物与聚合物基质、渗透增强剂及一种或多种其他赋形剂混合。将制剂放置在背衬膜上。

[0386] 实施例12：示例性外用制剂

[0387] 将一定量的0.1-0.5％4EB与0.1-0.75％视黄醇、2.0-8.0％烟酰胺、1.0-5.0％抗坏血酸四己基癸基酯、0.001-0.5％甘草根提取物、0.1-3.0％间苯二酚，和0.1-3.0％亚油酸乙酯及一种或多种其他赋形剂混合。

[0388] 实施例13：用于评估四种外用产品在治疗脸部色素沉着过度中的功效和耐受性的半脸部研究(Half-face study)

[0389] 1.0 背景

[0390] 色素沉着过度是异常暗淡的皮肤的色素沉着或颜色增加。色素沉着过度在过量黑色素生成时发生。色素沉着过度的原因包括阳光暴露、某些药物、激素变化、PIH(炎症后色素沉着过度)或先天性色素沉着病症。色素沉着过度导致不均衡的皮肤颜色(色调)及光老化的外观。色素沉着异常被鉴定为尤其皮肤中的色素的形成或分布异常。

[0391] 2.0 目的

[0392] 将进行这项对照临床使用研究，以评价和比较当被脸部具有中度至重度色素沉着异常的女性使用时四种设计用于治疗脸部色素沉着过度的外用产品的耐受性和功效。

[0393] 将使用临床分级、色度计测量、数码照相和自我评估问卷调查进行功效的评价。通过客观刺激性的临床分级、主观感觉的主观评估，及不利事件和反应的监测来评价耐受性。

[0394] 3.0 评估

[0395] 该外用治疗将在统计学上显著地改善功效参数的临床分级得分，并且使得使用12周后的客观刺激性评估结果与基线相比较的变化在统计学上不显著。

[0396] 4.0 研究终点

[0397] 4.1 主要终点：

[0398] 在基线、第4周、第8周及第12周进行功效分级。针对在以下方面的统计显著性评价功效级别：(1)与基线相比的变化(第4、8及12周)，及(2)与其他测试产品的比较
(第4、8及12周)。

[0399] 在基线、第4周、第8周及第12周时进行色度计测量。针对在以下方面的统计显著性评价色度计测量值：(1)与基线相比的变化(第4、8及12周)，及(2)与其他测试产品
的比较(第4、8及12周)。

[0400] 4.2 次要终点：

[0401] 在基线、第4周、第8周及第12周时进行自我评估问卷调查。

[0402] 5.0 测试材料信息

[0403] 5.1 研究识别程序

[0404] 给每种研究产品分配唯一的测试材料识别号码(TMIN)以便在记录和报告中予以正确的识别。

[0405] 5.2 研究产品描述

[0406]产品描述 代码/配方编号
测试产品#1 基料+0.5％4EB+0.1％蛇床子素
测试产品#2 基料+0.1％4EB+0.1％蛇床子素
测试产品#3 基料+0.5％4EB
测试产品#4 氢醌4％

[0407] 基料组合物含有视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、甘草根提取物、间苯二酚，和亚油酸乙酯及药学上/化妆品上可接受的载体。

[0408] 5.3 治疗分配方法

[0409] 以获得进入研究的资格的顺序相继给受试者编号。

[0410] 在研究开始之前，生物统计学部门将创建用于确定治疗分配的随机化名单。根据半脸部设计，受试者经分配使用4种测试材料中的2种。其中一种测试材料施用至脸部的左侧，而另一种测试材料施用至脸部的右侧，如通过随机化设计确定的。随机化是基于平衡不完全区组设计，其中对于每组产品n＝30(大约)。

[0411] 给所有受试者分发清洁剂、保湿剂和阳光遮蔽产品以供在整个研究中使用。

[0412] 5.4 使用说明

[0413] 要尽可能避免阳光暴露。如果无法避免阳光暴露，则在阳光暴露之前在脸部皮肤上再施用阳光遮蔽剂SPF30。

[0414] 重要的是，标示为左的产品仅施用在脸部的左侧，而标示为右的产品仅施用在脸部的右侧。

[0415] 在早晨和晚上，用脸部清洁剂清洗脸部并轻轻拍干。

[0416] 左脸部侧：

[0417] 使用左手仅在左脸部侧施用少量标记为左的测试产品。在施用保湿剂之前等待产品吸收。

[0418] 使用左手在左脸部侧施用提供的Ultra Sheer Moisturizer。

[0419] 仅早上：使用左手在左脸部侧施用提供的All-Physical Sunscreen SPF30，并且根据需要可整天施用。

[0420] 右脸部侧：

[0421] 使用右手仅在右脸部侧施用少量标记为右的基料产品。在施用保湿剂之前等待产品吸收。

[0422] 使用右手在右脸部侧施用提供的Ultra Sheer Moisturizer。

[0423] 仅早上使用右手在右脸部侧施用提供的All-Physical Sunscreen SPF30，并且根据需要可整天施用。

[0424] 避免接触眼睛。如果发生接触，用水充分冲洗。如果出现刺激或皮疹，则停止使用并就医。

[0425] 5.6 治疗设盲

[0426] 遵照以下程序进行以便维持这项研究的双盲性质并确保对评价者合理地设盲。

[0427] 由除研究者或其他评价者以外的人员分派研究产品。另外，指示负责研究产品分派的人员和受试者不要与研究者或其他评价者讨论研究产品。

[0428] 随机化名单将被安全地放在加锁的柜子里和/或计算机文件中，只限由来自临床服务、质量保证和统计部门的选定代表组成的数据委员会访问。

[0429] 不让受试者知道治疗分配。

[0430] 具有指示其身份的标签的任何研究产品将被遮盖起来并标记为测试产品#1、测试产品#2、测试产品#3和测试产品#4。

[0431] 6.0 受试者

[0432] 6.1 受试者数量

[0433] 预期满足合格要求的60位受试者完成临床试验的参与。每位受试者将使用4种测试材料中的2种，因此每种测试材料将被大约30位受试者使用。

[0434] 6.2 知情同意协议

[0435] 根据标准程序，在研究开始前给每位受试者提供符合21CFR§50.25中的要求的IRB批准的知情同意协议。未签署知情同意书的受试者无资格参与这项研究。

[0436] 6.3 受试者识别

[0437] 给受试者分配一个三位数的号码，当将其与临床研究号码联合使用时其唯一地识别研究中的每位受试者。这个号码在整个研究过程中都属于该受试者并且用于对这项研究中的个体的所有指代。研究开始后，不重新分配号码。

[0438] 6.4 合格标准

[0439] 由研究者或指定人基于医疗史和研究前面试和检查的结果决定允许加入研究的个体。在研究纳入前针对下面列出的合格标准筛选个体。

[0440] 入选标准：如果受试者满足所有下列入选标准，则他们有资格参与：

[0441]

[0442]

[0443]

[0444] 排除标准：如果受试者符合下列排除标准中的任何一条，则他们将无资格参与：

[0445]

[0446]

[0447] 由研究者或其指定人基于医疗史和研究前面试和检查的结果决定允许加入研究的个体。

[0448] 7.0 研究设计

[0449] 7.1 描述

[0450] 进行这项对照临床使用研究，以评价和比较4种测试材料在改善脸部皮肤色素沉着过度的临床体征中的功效和耐受性(安全性)。该项研究进行12周，并且将由在基线、第4周、第8周和第12周的4次访视组成。

[0451] 这项研究招募具有临床上确定的脸部皮肤色素沉着异常的女性。根据半脸部设计，受试者将使用4种测试材料中的2种，如由随机化方案分配的。使用临床分级、生物仪器测试(色度计测量)、数码照相和自我评估问卷调查进行测试材料评价。

[0452] 7.2 程序概要

[0453]

[0454]

[0455] 8.0 研究的进行

[0456] 8.1 研究前程序

[0457] 在第1次访视之前通过电话针对合格要求筛选候选受试者。

[0458] 指示候选受试者在到达基线访视诊所之前的至少20分钟清洗脸部并去除所有化妆品。

[0459] 给候选受试者分配用于访视诊所的预约时间。

[0460] 8.2 第1次访视：基线

[0461] 针对资格标准筛选候选受试者。给通过筛选的受试者分配筛选号码，并将受试者分级用于如9.1和9.2节中概述的剩余的功效评价和耐受性(安全性)评价。

[0462] 候选受试者将完成合格和健康问卷调查、保密协议和HIPAA表。将通过合格要求的那些受试者纳入研究并给他们分配受试者号码。

[0463] 将获得资格的那些受试者纳入研究并给他们分配受试者号码。

[0464] 受试者将接受如9.3和9.4节中所描述的那些执行的色度计测量和数码照相程序。受试者将完成如9.5节中描述的自我评估问卷调查。

[0465] 根据随机化设计给受试者分发预先称重的2个测试材料单元。其中一种测试材料施用至脸部的左侧，而另一种测试材料施用至脸部的右侧。测试材料单元被清楚地标记为“左”和“右”。还给受试者分发清洁剂、保湿剂和阳光遮蔽产品以供在整个研究中使用。

[0466] 与受试者讨论使用说明，并提供书面使用说明书。还给受试者提供研究访视日历和用于记录测试材料施用时间和备注的日记本。

[0467] 8.3 第2次访视：第4周及第3次访视：第8周

[0468] 临床医生记录伴随用药并询问受试者自从上次访视之后他们的康健状况是否发生任何变化。

[0469] 收集日记本并审查顺从性。对不顺从的受试者提出忠告：如果他们继续不顺从，那么将让他们退出研究。需要时，分发新日记本。

[0470] 受试者参与以下程序：如9.1节中描述的功效评价、如9.2节中描述的耐受性评价、如9.3节中描述的色度计测量，及如9.4节中描述的数码照相。受试者将完成如9.5节中描述的自我评估问卷调查。

[0471] 8.4 第4次访视：第12周

[0472] 临床医生记录伴随用药并询问受试者自从上次访视之后他们的康健状况是否发生任何变化。

[0473] 收集日记本并审查顺从性。

[0474] 受试者参与以下程序：如9.1节中描述的功效评价、如9.2节中描述的耐受性评价、如9.3节中描述的色度计测量，及如9.4节中描述的数码照相。受试者将完成如9.5节中描述的自我评估问卷调查和最终产品评价问卷调查。

[0475] 9.0 评估

[0476] 9.1 功效评价

[0477] 在基线、第4周、第8周和第12周时，专业临床评级者使用指示的分级等级(为了更好地描述病状以下所有标度可使用半分)针对下列功效参数评价受试者脸部的右侧和左侧：

[0478]

[0479] 受试者脸部两侧的总体皮肤色素沉着过度的得分需要达到4至9，才能获得参与研究的资格。

[0480] 研究者总体评估-色素沉着过度：

[0481]

[0482]

[0483] 研究者总体改进评估：

[0484]1 变差
2 无改进
3 轻度改进
4 中度改进
5 显著改进

[0485] 9.2 耐受性评价

[0486] 在基线、第4周、第8周和第12周时，对每位受试者脸部的右侧和左侧进行以下耐受性/安全性参数的评分：

[0487]

[0488] 耐受性评估结果将使用以下标度(需要时使用半分)记录：

[0489]0 无
1 轻度
2 中度
3 重度

[0490] 9.3 色度计测量

[0491] 使用与计算机配合的Minolta Chroma Meter CR-400用仪器评估皮肤颜色。记录以下值：

[0492]

[0493] 在基线、第4周、第8周和第12周时，执行色度计测量。对每位受试者脸部右侧和左侧上的由专业评级者选定的色素沉着过度区域进行单次测量。将该位置记录在脸部图上以便确保每次访视时测量位置的一致性。

[0494] 9.4 数码照相

[0495] 在基线、第4周、第8周和第12周时使用尼康相机(Canfield VISIA-CR CameraSystem)执行数码照相，以记录脸部色素沉着过度的可见的变化。对于每位受试者，用标准和交叉偏正的照明/过滤条件获取脸部右侧和左侧的全脸图像(每位受试者2幅图像)。
焦点围绕着棕色通道图像(来源于交叉偏振图像)和标准照明照片旋转。

[0496] 将在第4周、第8周和第12周获取的照片与基线照片相比较，以确保一致的焦点、照明、布局和颜色。在每次照相访视时，在开始每天的照相之前拍摄颜色标准。

[0497] 9.5 自我评估问卷调查

[0498] 在基线、第4周、第8周和第12周时，受试者将完成关于脸部右侧和左侧的各种皮肤病状参数的自我评估问卷调查。

[0499] 10.0 不良事件

[0500] 10.1 不良事件的定义

[0501] 不良事件(AE)为在受试者施用药品/生物制剂(以任何剂量)、OTC、化妆品或医疗装置的临床调查中出现的任何不期望的医学情况，且其不一定与受试物存在因果关系。
因此，AE可为在时间上与药用产品的使用有关联的任何不利和非预期的体征(包括例如，异常的实验室结果)、症状或疾病，不论其是否被认为与该药用产品有关。不良事件将被记录在适当的病例报告表和源文件上。

[0502] 10.2 严重程度和相关性的评估

[0503] 研究者或其医务职员将评价所有不良事件的严重程度及它们与受试物的相关性。不良事件的严重程度将如下分级：

[0504]轻度： 发觉体征或症状，但容易耐受
中度： 足以引起对惯常活动的干扰或影响临床状态的不适
重度： 失能，不能进行惯常活动或显著影响临床状态

[0505] 因果关系的评估：研究者和/或训练有素的职员将基于可获得的信息，利用以下指导原则评估任何不良事件与研究物质的使用的相关性：

[0506]

[0507] 10.3 严重不良事件(SAE)的定义

[0508] 严重不良事件为在任何剂量下发生的导致任何以下后果的任何经历或反应：死亡、威胁生命、需要住院或延长住院期、永久的或显著的残疾/无能力，或先天性异常/出生缺陷。

[0509] 对于可能不会导致死亡、威胁生命或需要住院的重要医学事件，当根据合适的医学判断，它们可能会危害到患者或受试者并且可能需要医学或外科介入来防止这个定义所列后果之一时，它们可被认为是严重不良事件。术语“威胁生命”是指受试者在事件中有死亡风险的某个事件；它不是指如果更严重推测可能已造成死亡的事件。

[0510] 只是为了诊断测试目的住院(即使与不良事件有关)、在受试者加入研究之前已计划的用于干预的非急需性住院，以及进入日间护理机构，这些行动本身不构成被认为是严重不良事件的充分理由。住院被定义为作为住院病人住进医院超过24小时。

[0511] 10.4 报告不良事件的程序

[0512] 在每次访视时，采用开放性的提问(例如，“你注意到自从上次访视后你的健康状况的任何变化吗？)询问受试者关于不良事件的情况。

[0513] 在适当时进行定向提问和检查。所有报告的不良事件都记录在适当的表格中，不要遗漏任何所需的和已知的信息。在研究期间每当报告有伴随治疗时，如果合适的话，完成不良事件表，并指出该治疗的理由。

[0514] 当不良事件在研究结束时仍然存在时，则研究者要对受试者进行随访直到该事件已得到满意的解决。

[0515] 所有不良事件都由研究者记录在源文件的不良事件页上，该不良事件页描述不良事件、起始和停止日期、严重程度、因果关系的意见、所采用的行动过程(如果有的话)，以及允许全面评估不良事件所需的任何相关数据。对于严重的不良事件，完成另外的报告(SAE报告表)。

[0516] 10.5 报告严重不良事件的程序

[0517] 报告在研究期间发生的不论是否与所述治疗有关的任何严重不良事件。

[0518] 10.6 未预料到的不良事件

[0519] 未预料到的不良影响被定义为由受试物引起或与受试物关联的任何对健康或安全的严重不良影响、任何威胁生命的问题或死亡(如果此前申请中没有鉴定出所述影响、问题或死亡的性质、严重程度或发病程度)；或与涉及到受试者的权利、安全或福利的受试物关联的任何其他未预料到的严重问题。

[0520] 10.7 预料到的反应

[0521] 测试材料在被施用于脸部时可产生轻度至中度的短暂性红斑、干燥、灼伤、刺痛和/或瘙痒。上面讨论的反应将不视为不良反应。这些病状可能会或可能不会随着时间的推移而消退。持续存在并且在性质上为中度至重度的症状，或涉及隆起的症状(例如，水肿、丘疹、水疱、蔓延)被认为是不良事件(AE)。

[0522] 11.0 生物统计和数据管理

[0523] 统计分析

[0524] 遵循方案(per protocol，PP)的人群为供功效和耐受性测试用的主要人群。PP人群包括被随机分配并完成所有研究程序的所有受试者。使用配对t-测验法将第4周、第8周和第12周的临床分级得分和色度计测量值与基线得分/值进行比较。在每个基线后时
间点针对所有参数计算与基线相比的平均％变化。使用利用成对比较的方差分析(ANOVA)使用费雪尔最小显著差异(Fisher′s Least Significant Difference，LSD)在三种测试材料之间进行比较。在p＜0.05水平时，所有差异都被考虑为在统计学上是显著的。

[0525] 使用呈现针对每个问题的百分比的描述性统计来分析在所有访视时受试者完成的有关皮肤病状参数的受试者自我评估问卷调查。

[0526] 数据管理

[0527] 使用电子数据捕捉系统(EDC)执行临床分级和色度计测量，电子数据捕捉系统(EDC)记录评价者的身份以及所有条目或所有更正条目的时间和日期。

[0528] 电子数据捕捉系统(EDC)是设计用于收集电子格式的临床数据的计算机化系统。EDC的3个主要方面为用于数据录入的图像用户界面、用于检查用户数据的验证组件及用
于分析所收集数据的报告工具。使用SAS软件版9系列(SAS Statistical Institute)执
行统计分析。

[0529] 受试者使用HIPAA兼容的Zoomerang在线调查软件以电子方式完成自我评估问卷调查。

[0530] 独立数据委员会执行数据审阅与分析。数据委员会将由来自临床服务、质量保证和统计部门的选定代表组成。

[0531] 12.0 结果

[0532] 图7、8和9提供了来自这项研究的结果。总体而言，与每个时间点的基线相比较，4％氢醌和基料+0.5％4EB都显著减少色素沉着过度(参见图7)。

[0533] 图8示出与基线相比的总色素沉着过度水平的变化。在个体中，经4％氢醌及经基料+0.5％4EB治疗的部位展现出相似的结果分布。

[0534] 图9提供了患者自我评估问卷调查的结果。观察到，相比于用4％氢醌治疗而言，受试者更偏好于用基料+0.5％4EB治疗。

[0535] 实施例14：评价六种外用增白制剂对UVR诱导的晒黑的功效的开放性应用试验

[0536] 1.0 背景

[0537] 以下实施例对急性暴露于紫外线辐射(UVR)刺激黑色素生成，导致皮肤变暗或色素沉着过度进行检查。

[0538] 2.0 目的

[0539] 这项研究评价了在使用暴露后方案接受变化剂量的UVR后六(6)种测试材料在减少UV-诱导的晒黑(色素沉着过度)方面的功效。

[0540] 3.0 评估

[0541] 与未经治疗的部位相比较，被测试的外用制剂将保护人皮肤免受紫外线(UV)* *
辐射的有害影响，如由色度(“L和b ”值，或根据国际照明委员会(International
Commission on Illumilation，CIE)颜色标准的晒黑程度)的变化衡量的。

[0542] 4.0 终点

[0543] 主要终点：与未经治疗的区域相比较L*值有着显著的变化

[0544] 次要重点：与未经治疗的区域相比较b*值有着显著的变化

[0545] 5.0 测试材料信息

[0546] 5.1 研究识别程序

[0547] 给每种研究产品分配唯一的测试材料识别号码(TMIN)以便在记录和报告中予以正确的识别。

[0548] 5.2 研究产品描述

[0549]

[0550] 基料组合物含有视黄醇、烟酰胺、抗坏血酸四己基癸基酯、甘草根提取物、间苯二酚，和亚油酸乙酯及药学上/化妆品上可接受的载体。

[0551] 5.3 治疗分配方法

[0552] 以获得进入研究的资格的顺序相继给受试者编号。

[0553] 在研究开始之前，生物统计学部门将基于部位轮流创建随机化分配以避免皮肤部位的偏颇。经照射的未经治疗的部位将包括在随机化分配中。

[0554] UV辐射

[0555] UV辐射由人工源提供，所述人工源在紫外线区中具有与天然太阳光谱的光谱输出(UVB：290-320nm及UVA：320-400nm)相似的光谱输出。所使用的人工光源符合如公布的测试指南中所描述的源光谱规范(source spectral specification)。用单端口的带有150瓦氙弧灯的太阳模拟器(型号16S，Solar UV Simulator，Solar Light Co.，Philadelphia)执行UV照射。通过使用放置在太阳模拟器的辐射路径中的UG-11/1mm和WG-320滤波器
(Schott Glass Technologies)的组合获得UVB+UVA辐射。

[0556] 使用可调节的患者限位器(stop)来保持太阳模拟器与辐射表面的距离恒定。在与灯外壳大约6.5cm的距离处，将辐射表面暴露于1.0cm直径的UVA/UVB光斑下。通过在
保持能量水平恒定的同时改变暴露时间(秒)来执行暴露。手动打开和关闭光闸。使用
3D-600meter(Solar Light Co.)测量氙气灯的辐射输出。如果使用不同的辐射计测定辐射输出，那么在报告中包括型号和附件的描述。将氙弧灯点燃并保持开启至少10分钟，之后才将其用于研究中。在灯变暖之后进行测量。

[0557] 5.4 产品施用

[0558] 使用开放性应用技术(open application technique)利用擦拭将三十(30)微升(μl)的每种测试材料施用至指定部位。

[0559] 一个经照射的未经治疗的部位不接受产品施用。

[0560] 6.0 受试者纳入

[0561] 受试者数量

[0562] 预期满足合格要求的十五(15)位受试者完成临床试验的参与。

[0563] 知情同意协议

[0564] 根据标准程序，在研究开始前给每位受试者提供符合21 CFR§50.25中的要求的知情同意协议。

[0565] 受试者识别

[0566] 给受试者分配一个三位数的号码，当将其与临床研究号码联合使用时其唯一地识别研究中的每位受试者。这个号码在整个研究过程中都属于该受试者并且用于对这项研究中的个体的所有指代。研究开始后，不重新分配号码。

[0567] 合格标准

[0568] 由研究者或指定人基于医疗史和研究前面试和检查的结果决定允许加入研究的个体。在研究纳入前针对下面列出的合格标准筛选个体。

[0569]

[0570]

[0571]

[0572] 由研究者基于医疗史和研究前面试和检查的结果决定允许加入研究的个体。预期每位受试者完成全部研究过程。

[0573] 7.0 研究设计

[0574] 描述

[0575] 进行这项开放性应用临床研究，以评价在使用暴露前/暴露后方案接受变化剂量的UVR后六(6)种测试材料在抑制皮肤色素沉着发生方面的功效。如程序表格中概述的那样执行程序。

[0576] 程序概要

[0577]

[0578]*

[0579] 照相和色度计测量在测试材料施用之前完成。

[0580] 8.0 研究的进行

[0581] 8.1 第1次访视：基线：第1天

[0582] 提供知情同意(IC)文件给个体阅读。他们可让研究者和/或其指定职员回答所有与他们的研究有关的问题，并且如果他们同意，则签署两份IC。

[0583] 受试者完成健康和合格度问卷调查、保密协议照相发布表(confidentialityagreement-photographic release form)和HIPAA发布表。

[0584] 研究者或其指定的职员检查背部(测试部位区域)以确定皮肤色调均衡性(仅Fitzpatrick皮肤类型III)并且以确保不存在不均衡的晒黑、晒斑、疤痕、胎记、痣、白癜风、疤痕疙瘩、皮肤异常，或任何其他皮肤印记。

[0585] 将合格的个体纳入研究并给他们分配受试者号码。

[0586] 受试者背部下方的相邻未保护皮肤部位接受5-7次表示为J/sq cm的辐射暴露(调整至红斑作用光谱)。每次暴露与之前的暴露相比能量增加25％。

[0587] 在背部下方标出七(7)个3.0cmx5.0cm区域。

[0588] 8.2 第2次访视：第2天

[0589] 1.使用提供450至550lux照度的钨或暖白荧光灯再检查来自第1次访视的测试部位。

[0590] 2.使用9.1节中概述的等级针对红斑对该部位评分以确定MED。

[0591] 3.使用确定的MED值，计算UVR暴露量。递送至每位受试者测试部位的UVR量取决于这个值。

[0592] 4.使每个区域以1.0倍、1.5倍和2.0倍及2.5倍于预先确定的MED的剂量暴露于UVR。

[0593] 5.当经照射部位被晒成棕褐色时，受试者有5天的休息时间。受试者在第8天继续执行研究程序。

[0594] 8.3 第3、7、10、13、15、18、21和24次访视：第8、12、16、19、22、25、29和32天[0595] 如9.3节中所概述的那样进行数码照相

[0596] 如9.2节中所概述的那样进行色度计测量

[0597] 如5.4节中所概述的那样施用测试材料。第7个部位充当经照射的未经治疗的对照。

[0598] 8.4 第4-6、8、9、11、12、14、16、17、19、20、22、23、25和26次访视：第9-11、13、15、17、18、20、23、24、26、27、30、31、33和34天

[0599] 如5.4节中所概述的那样施用测试材料。第7个部位将充当经照射的未经治疗的对照。

[0600] 8.5 第27次访视：第36天

[0601] 如9.3节中所概述的那样进行数码照相，并且如9.2节中所概述的那样进行色度计测量。

[0602] 9.0 评估

[0603] 9.1 MED确定评分

[0604]- 没有可见的红斑
？ 有可疑的反应；不清晰
+ 红斑，延伸至边界
++ 红斑，有或无水肿出现

[0605] 接受最低剂量的组合UV(其产生到达接受部位边界的轻度发红)的部位将获得一个+的得分，并且将被视为该受试者的MED(US)。

[0606] 每位受试者的MED可能不同，但将可能为大约70mJ/cm2。递送至每位受试者的测试部位的UVR强度取决于这个值。

[0607] 9.2 色度计测量

[0608] 使用与计算机配合的Minolta Chroma Meter CR-400评估皮肤颜色。L*值以从黑至白的灰度描述相对亮度，并且当皮肤色调变得更亮/更浅时，得分增加。b*值描述范围从蓝至黄的色相，并且得分随着皮肤中的黑色素的量而增加。在六个经治疗部位的每个及未经治疗的经辐射对照部位中进行一次测量。

[0609] 9.3 成像程序

[0610] 使用尼康D300照相机和Micro Nikkor镜头对六个经治疗部位及未经治疗的经辐照对照部位执行数码照相。为每个个体清楚地标记测试和对照部位，并且在每个受试者的照片上可见颜色标准。将图像作为原始数据(NEF文件)保存，还作为按受试者排列的JPEG文件保存。使用Image Pro Analysis软件针对色度分析照片。

[0611] 10.0 不良事件

[0612] 10.1 不良事件的定义

[0613] 不良事件(AE)为在受试者施用药品/生物制剂(以任何剂量)、OTC、化妆品或医疗装置的临床调查中出现的任何不期望的医学情况，其不一定与受试物存在因果关系。因此，AE可为在时间上与药用产品的使用有关联的任何不利和非预期的体征(包括例如，异常的实验室结果)、症状或疾病，不论其是否被认为与该药用产品有关。

[0614] 10.2 严重程度和相关性的评估

[0615] 研究者或其医务职员评价所有不良事件的严重程度及它们与受试物的相关性。不良事件的严重程度将如下分级：

[0616]轻度 发觉体征或症状，但容易耐受
中度 足以引起对惯常活动的干扰或影响临床状态的不适
重度 失能，不能进行惯常活动或显著影响临床状态

[0617] 研究者和/或训练有素的职员还基于可获得的信息，利用以下指导原则评估任何不良事件与研究物质的使用的相关性：

[0618]

[0619] 10.3 严重不良事件(SAE)的定义

[0620] 严重不良事件为在任何剂量下发生的导致任何以下后果的任何经历或反应：死亡、威胁生命、需要住院或延长住院期、永久的或显著的残疾/无能力，或先天性异常/出生缺陷。

[0621] 对于可能不会导致死亡、威胁生命或需要住院的重要医学事件，当根据合适的医学判断，它们可能会危害到患者或受试者并且可能需要医学或外科介入来防止这个定义所列后果之一时，它们可被认为是严重不良事件。术语“威胁生命”是指受试者在事件中有死亡风险的某个事件；它不是指如果更严重推测可能已造成死亡的事件。

[0622] 只是为了诊断测试目的住院(即使与不良事件有关)、在受试者加入研究之前已计划的用于干预的非急需性住院，以及进入日间护理机构，这些行动本身不构成被认为是严重不良事件的充分理由。住院被定义为作为住院病人住进医院超过24小时。

[0623] 10.4 报告不良事件的程序

[0624] 在每次访视时，采用开放性的提问(例如，“你注意到自从上次访视后你的健康状况的任何变化吗？)询问受试者关于不良事件的情况。

[0625] 在适当时进行定向提问和检查。所有报告的不良事件都记录在适当的表中，不要遗漏任何所需的和已知的信息。

[0626] 在研究期间每当报告有伴随治疗时，如果合适的话，完成不良事件表，并指出该治疗的理由。

[0627] 当不良事件在研究结束时仍然存在时，则对受试者随访直到该事件已得到满意的解决。

[0628] 10.5 未预料到的不良事件

[0629] 未预料到的不良影响被定义为由受试物引起或与受试物关联的任何对健康或安全的严重不良影响、任何威胁生命的问题或死亡(如果此前申请中没有鉴定出所述影响、问题或死亡的性质、严重程度或发病程度)；或与涉及到受试者的权利、安全或福利的受试物关联的任何其他未预料到的严重问题。

[0630] 10.6 预料到的反应

[0631] 测试材料在被施用于皮肤时可在测试部位或测试部位周围产生轻度的刺激，例如红斑、晒成棕褐色、起鳞/干燥、灼伤和/或刺痛。上面讨论的反应将不视为不良反应。如果部位开始出现轻度水平的红斑，则需要时可跳过产品施用以便避免发红，发红将会干扰产品功效的评估。UV暴露将会产生晒斑和可能的不适。在测试材料或媒剂被施用时，皮肤部位可出现色素沉着过低或色素沉着过度，并且该皮肤可能会出现刺激。这些病状可能会或可能不会随着时间的推移而消退。持续存在并且在性质上为中度至重度的症状，或涉及隆起的症状(例如，水肿、丘疹、水疱、蔓延)将被认为是不良事件(AE)。

[0632] 11.0 生物统计和数据管理

[0633] 在标准化条件下获取整个治疗区域和对照区域的数码照片。将经由计算机辅助色* *度算法分析图像，以确定L值和b 值。将根据该图像和色度计测量值获得的经治疗和未经*
治疗的区域的L值进行比较以提供“皮肤增亮因子”。

[0634] 预期在经测试材料治疗的与未经治疗的经照射区域之间L*和b′色度值不同。因为每位患者将充当他自身的对照，所以p-值将由双尾学生t-测验法确定。

[0635] 附录2：示例性研究日历

[0636]

[0637] 12.0 结果

[0638] 观察到，与4％氢醌相比较，用基料+0.5％4EB治疗的患者部位中UV-诱导的色素沉着的亮度增加(参见图6)。

[0639] 实施例15：黑种人模型

[0640] 以下实施例提供了使用人皮肤等效物的针对黑色素生成的经过验证的模型。

[0641] 黑色素生成研究：从MatTek Corporation获得黑种人组织(MEL-300B)，并将其在规定条件下培养14天。在这个期间每隔一天用15μl制剂或用25μl阳性对照(1％曲酸溶液)和阴性对照(DI水)治疗组织。在这个期间之间在指定天数时取出组织，并将其固
定用于组织学成像、光学显微术或黑色素定量。

[0642] 如从图6中看出的，基料+1％4EB比曲酸在减少皮肤等效物的黑色素含量方面更有效。

[0643] 虽然本文已显示和描述优选的实施方案，但对于本领域技术人员而言明显的，此类实施方案是仅以实施例方式提供的。本领域技术人员可想到许多变化、改变和替代，此并不偏离所述实施方案。应理解，可采用本文所描述的实施方案的各种替代方案实践所述实施方案。所述实施方案的范围意欲由所附权利要求书限定，并因此意欲涵盖在这些权利要求及其等价形式的范围内的方法和结构。