一种N-甲基靛红酸酐的制备方法

摘要

本发明提供一种N-甲基靛红酸酐的制备方法，其路线简单，操作简便，原料便宜易得，适应于工业化生产。该制备方法，是先采用邻氯苯甲酸和甲胺，以无水碳酸钾为缚酸剂、铜粉为催化剂，进行缩合反应制备得到N-甲基邻氨基苯甲酸，再采用三光气与N-甲基邻氨基苯甲酸缩合关环，制得N-甲基靛红酸酐。

权利要求

1.一种N-甲基靛红酸酐的制备方法，其特征在于：先采用邻氯苯甲酸和甲胺，以无水碳酸钾为缚酸剂、铜粉为催化剂，进行缩合反应制备得到N-甲基邻氨基苯甲酸，再采用三光气与N-甲基邻氨基苯甲酸缩合关环，制得N-甲基靛红酸酐；具体包括以下步骤：(1)中间体N-甲基邻氨基苯甲酸的制备

取邻氯苯甲酸、无水碳酸钾、甲胺水溶液和铜粉，其中甲胺水溶液的自身浓度为

25wt％，按照摩尔比1：(1～3)：(1.5～4)：(0.2～1.0)投料进行缩合反应，反应溶剂为水或者DMF，反应温度为80℃～110℃，反应时间为10min～4h，制得N-甲基邻氨基苯甲酸；

(2)N-甲基靛红酸酐的制备

取N-甲基邻氨基苯甲酸和三光气，按照摩尔比1:(0.4～1)投料，进行反应，反应溶剂为二氯甲烷或者甲苯，反应温度为0℃～20℃，反应时间为1h～5h；最终制得N-甲基靛红酸酐。

2.根据权利要求1所述的N-甲基靛红酸酐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中反应10min～4h结束后，冷却至室温，然后加入冰乙酸水溶液调节，至pH为弱酸性，放置2h；过滤，水洗得到N-甲基邻氨基苯甲酸。

3.根据权利要求1所述的N-甲基靛红酸酐的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，是将N-甲基邻氨基苯甲酸置于反应溶剂中，先降温至0～5℃，然后慢慢加入三光气，再升温至0℃～20℃；在反应完成后，加水，分液取有机相，水洗至中性，减压回收溶剂得到N-甲基靛红酸酐。

说明书

一种N-甲基靛红酸酐的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于有机化学领域，涉及一种N-甲基靛红酸酐的制备方法。

背景技术

[0002] N-甲基靛红酸酐，英文名称N-Methylisatoic anhydride，化学名，1-甲基-2H-3,1-苯并恶嗪2,4(1H)-二酮，分子式：C9H7NO3CAS:10328-92-4。

[0003]

[0004] N-甲基靛红酸酐,用作医药、农药、染料的原料，是除草剂苯达松的重要中间体，也是紧急救命用新药拉喹莫德片(Laquinimod)的中间体，同时也是天然产物吴茱萸碱的关键中间体。

[0005] 关于N-甲基靛红酸酐的制备方法，国内文献报道不多。

[0006] 常规的制备方法时以靛红酸酐在甲基化试剂如碘甲烷或者硫酸二甲酯等下进行甲基化反应。2012年董国强，Darras，Fouda H.等报道以靛红酸酐在DMF下以碘甲烷为甲基化试剂进行甲基化，专利WO201140338以靛红酸酐、碘甲烷、NaH条件下很短的时间制备了N-甲基靛红酸酐。WO201070449和US20129226分别以靛红酸酐在碳酸钾催化下以硫酸二甲酯进行甲基化。此方法制备N-甲基靛红酸酐首先要用到原料靛红酸酐，而靛红酸酐相对产品而言，价格相当，所得产品没有价格优势，而且甲基化试剂无论是碘甲烷还是硫酸二甲酯都是剧毒，碘甲烷价格还高，硫酸二甲酯强致癌，都不适用于工业化生产。

[0007] 专利CN201010265405报道以原料N-甲基邻氨基苯甲酸，在氯甲酸乙酯下回流关环，以70％的收率得到N-甲基靛红酸酐，然而，原料N-甲基邻氨基苯甲酸市面上不易得，氯甲酸乙酯也是剧毒产品，收率不高。发明内容：

[0008] 本发明提供一种N-甲基靛红酸酐的制备方法，其路线简单，操作简便，原料便宜易得，适应于工业化生产。

[0009] 本发明提出的N-甲基靛红酸酐制备方法的基本合成路线如下：

[0010]

[0011] 本发明的基本方案如下：

[0012] N-甲基靛红酸酐的制备方法，其特征在于：先采用邻氯苯甲酸和甲胺，以无水碳酸钾为缚酸剂、铜粉为催化剂，进行缩合反应制备得到N-甲基邻氨基苯甲酸，再采用三光气与N-甲基邻氨基苯甲酸缩合关环，制得N-甲基靛红酸酐。

[0013] 基于上述基本方案，本发明还作如下优化限定和改进：

[0014] 在制备N-甲基邻氨基苯甲酸进行的缩合反应，其反应溶剂为水或者DMF；在三光气与N-甲基邻氨基苯甲酸缩合关环进行的反应，其反应溶剂为二氯甲烷或者甲苯。

[0015] 进一步的，本发明给出一个具体操作方案，包括以下步骤：

[0016] (1)中间体N-甲基邻氨基苯甲酸的制备

[0017] 取邻氯苯甲酸、无水碳酸钾、甲胺水溶液和铜粉，其中甲胺水溶液的自身浓度为25wt％，按照摩尔比1：(1～3)：(1.5～4)：(0.2～1.0)投料进行缩合反应，反应溶剂为水或者DMF，反应温度为20℃～110℃，反应时间为10min～4h，制得N-甲基邻氨基苯甲酸；

[0018] (2)N-甲基靛红酸酐的制备

[0019] 取N-甲基邻氨基苯甲酸和三光气，按照摩尔比1:(0.4～1)投料，进行反应，反应溶剂为二氯甲烷或者甲苯，反应温度为0℃～20℃，反应时间为1h～5h；最终制得N-甲基靛红酸酐。

[0020] 对上述具体操作步骤还可以作进一步优化限定和改进：

[0021] 步骤(1)中反应10min～4h结束后，冷却至室温，然后加入冰乙酸水溶液调节，至pH为弱酸性，放置2h；过滤，水洗得到N-甲基邻氨基苯甲酸。

[0022] 步骤(2)中，是将N-甲基邻氨基苯甲酸置于反应溶剂中，先降温至0～5℃，然后慢慢加入三光气，再升温至0℃～20℃；在反应完成后，加水，分液取有机相，水洗至中性，减压回收溶剂得到N-甲基靛红酸酐。

[0023] 本发明具有以下优点：

[0024] 本发明制备N-甲基靛红酸酐的工艺，合成路线简单，操作简便，原料便宜易得；整个过程反应时间短，单元反应完成彻底，后处理方便，适应于工业化生产。

[0025] 对于中间体N-甲基邻氨基苯甲酸的制备，本发明是采用邻氯苯甲酸和甲胺，以无水碳酸钾为缚酸剂、少量铜粉为催化剂，进行缩合反应，大约30min就能反应彻底。而传统方案对原料邻氨基苯甲酸进行甲基化的方法，首先邻氨基苯甲酸易制毒，购买不方便，其次甲