一种卡巴他赛晶型W及其制备方法

摘要

一种卡巴他赛晶型W及其制备方法。晶型W的X-射线粉末衍射图谱特征峰2θ为4.4，7.8，8.5，11.4，12.8，15.3，17.0，20.4，21.4，22.5，23.4，27.8，29.7，29.9，33.3和34.3±0.2°。制备方法是将任意晶型的卡巴他赛溶于适量的有机溶剂中，然后边搅拌边向其中缓慢加入去离子水，然后降至环境温度，静置析晶；将上述混合液过滤、洗涤并干燥而得到卡巴他赛晶型W。本发明提供的卡巴他赛晶型W与已知专利文献报道的晶型相比在晶型稳定性方面有很大优势，而且该晶型的制备过程比较简单，对环境和设备没有苛刻的要求，可重复性强，因此利于工业化生产。

权利要求

1.一种卡巴他赛晶型W，其特征在于：所述的卡巴他赛晶型W的X-射线粉末衍射图谱特征峰2θ为4.4，7.8，8.5，11.4，12.8，15.3，17.0，20.4，21.4，22.5，23.4，27.8，29.7，

29.9，33.3和34.3±0.2°。

2.一种权利要求1所述的卡巴他赛晶型W的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括按顺序进行的下列步骤：

1）将任意晶型的卡巴他赛溶于适量的有机溶剂中，然后边搅拌边向其中缓慢加入去离子水，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈中的至少一种，有机溶剂与水的体积比为

55:45-85:15，然后降至环境温度，静置析晶；

2）将上述混合液过滤、洗涤并干燥而得到卡巴他赛晶型W。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤2）中的洗涤溶剂为水或水与醇的混合溶剂，干燥温度为40-50℃。

说明书

一种卡巴他赛晶型W及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种卡巴他赛（cabazitaxel）晶型W及其制备方法。

背景技术

[0002] 卡巴他赛（cabazitaxel）属于紫衫烷类抗肿瘤药，其化学名为4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基醇的-(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯。结构式如下式（I）所示：

[0003]

[0004] 卡巴他赛的抗癌作用机制和特点与多西他赛相似，属抗微管类药物。其通过与微管蛋白结合来促进其组装成微管，同时可以阻止这些已组装好了的微管解体，使微管稳定，进而抑制细胞的有丝分裂和间期细胞功能的发挥。

[0005] 晶型是影响药物质量、疗效和制剂加工性能的重要因素之一。鉴于卡巴他赛良好的疗效，人们对其已进行了很多的研究，并且开发出了很多晶型。已有文献报道的卡巴他赛晶型归纳起来大致有以下几类：溶剂化物、无水物、水合物和无定型物等。在卡巴他赛已知的晶型中，WO2005028462最早报道了晶型A，其是卡巴他赛的丙酮化物形式，该晶型的缺点是不稳定，容易部分脱除丙酮；随后中国专利CN101918385中报道了晶型B、C、D、E、F，均可以由晶型A转化而来。其中B晶型样品是A晶型样品在高温下脱丙酮得到的，C晶型样品是将A或B晶型样品在水中进行熟化处理，然后在保持低湿0-5%RH条件下，于50℃加热干燥而得到的；D晶型样品是A晶型样品在油中（特别是中性油，如：中链甘油三酸酯Miglyol）经加热处理转晶型所得；E晶型样品是A晶型样品在乙醇/水中熟化处理，然后高温脱除溶剂化所得；F晶型样品是将A晶型样品在乙醇/水等溶剂中经过熟化处理，然后在低湿条件下干燥去除溶剂得到的。同时中国专利CN101918385中还报道了乙醇的溶剂化物，不同晶型的B、D、E、F卡巴他赛，在乙醇蒸汽的饱和环境中，经过处理，分别得到乙醇溶剂化的B、D、E、F新晶型；该专利还报道了一水合物和二水合物的卡巴他赛，均由C晶型样品在不同的环境湿度下得到的。无定型卡巴他赛由中国专利CN102659722报道，根据该专利描述，无定型卡巴他赛可以由任意晶型的卡巴他赛通过溶解析晶的方法转化得到。

[0006] 综上所述，我们可以看出卡巴他赛所有晶型的制备都需要特定的环境来实现，这样不利于晶型制备的工业化，而且有些晶型的制备过程中采用的诸如高温脱溶剂等操作会造成产品纯度的下降，而且有些晶型本身就不是很稳定，很容易出现多晶型现象，从而会直接影响药物的制剂加工性能，并且影响药物的溶解度、稳定性和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及应用。

发明内容

[0007] 为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种稳定性好且利于工业化生产的卡巴他赛晶型W及其制备方法。

[0008] 为了达到上述目的，本发明提供的卡巴他赛晶型W的X-射线粉末衍射图谱特征峰2θ为 4.4，7.8，8.5，11.4，12.8，15.3，17.0，20.4，21.4，22.5，23.4，27.8，29.7，29.9，33.3和34.3±0.2°。

[0009] 本发明提供的卡巴他赛晶型W的制备方法包括按顺序进行的下列步骤：

[0010] 1）将任意晶型的卡巴他赛溶于适量的有机溶剂中，然后边搅拌边向其中缓慢加入去离子水，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈中的至少一种，有机溶剂与水的体积比为55:45-85:15，然后降至环境温度，静置析晶；

[0011] 2）将上述混合液过滤、洗涤并干燥而得到卡巴他赛晶型W。

[0012] 所述的步骤2）中的洗涤溶剂为水或水与醇的混合溶剂，干燥温度为40-50℃。

[0013] 本发明提供的卡巴他赛晶型W与已知专利文献报道的晶型相比在晶型稳定性方面有很大优势，而且该晶型的制备过程比较简单，对环境和设备没有苛刻的要求，可重复性强，因此利于工业化生产。

附图说明

[0014] 图1为本发明提供的卡巴他赛晶型W的X-射线粉末衍射图谱。

[0015] 图2为本发明提供的卡巴他赛晶型W的DSC图谱。

具体实施方式

[0016] 以下将结合实例详细的解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术法案，并非限定本发明的实质和范围。

[0017] 实验所用的测试仪器：

[0018] 1、X-射线衍射谱

[0019] 仪器型号：Bruker D8型X-射线粉末衍射仪

[0020] 射线：Cu-Kα1（λ=1.54056）

[0021] 扫描方式：2θ=2-40°，0.01°/1sec

[0022] 电压：40KV-40mA

[0023] 2、DCS仪

[0024] 仪器型号：TA仪器示差扫描量热仪

[0025] 吹扫器：铂盘，恒定氮气流

[0026] 升温速率：5℃/min

[0027] 温度范围：30-300℃

[0028] 实施例1：

[0029] 称取卡巴他赛固体粉末500mg溶于10mL甲醇中，于搅拌下向其中逐滴加入5mL水，然后冷却至环境温度，静置24小时析出晶体，抽滤，用水洗滤饼，之后在40℃的温度下真空干燥后得固体样品490mg，纯度99.7%，收率95.6%。利用上述测试仪器对该样品的X-射线进行测试，X-射线衍射谱图见图1，PXRD谱图表征显示位于4.4、7.8、8.5、11.4、12.8、15.3、17.0、20.4、21.4、22.5、23.4、27.8、29.7、29.9、33.3和34.3±0.2°2θ的特征峰，判断为该化合物为卡巴他赛晶型W。其熔点采用DSC仪测定，DSC谱图见图2，其熔点为
153.78℃。

[0030] 实施例2：

[0031] 称取卡巴他赛固体粉末500mg溶于10mL乙醇中，于搅拌下向其中逐滴加入5mL水，然后冷却至环境温度，静置24小时析出晶体，抽滤，用水洗滤饼，之后在45℃的温度下真空干燥后得固体样品492mg，纯度99.2%，收率98.4%。该样品的X-射线衍射谱图和DSC谱图经对比研究，确定该化合物为卡巴他赛晶型W。

[0032] 实施例3：

[0033] 称取卡巴他赛固体粉末500mg溶于10mL异丙醇中，于搅拌下向其中逐滴加入5mL水，然后冷却至环境温度，静置24小时析出晶体，抽滤，用水洗滤饼，之后在50℃的温度下真空干燥后得固体样品460mg，纯度99.3%，收率92.0%。该样品的X-射线衍射谱图和DSC谱图经对比研究，确定该化合物为卡巴他赛晶型W。

[0034] 实施例4：

[0035] 称取卡巴他赛固体粉末500mg溶于10mL乙腈中，于50℃下向其中逐滴加入5mL水，然后冷却至环境温度，静置24小时析出晶体，抽滤，用水洗滤饼，之后在40℃的温度下真空干燥后得固体样品482mg，纯度98.9%，收率96.4%。该样品的X-射线衍射谱图和DSC谱图经对比研究，确定该化合物为卡巴他赛晶型W。

[0036] 由上述实施例制得的卡巴他赛晶型W外观为无色透明的针状结晶体，化学稳定性好，经加热处理后，晶体的物化状态和X-衍射图谱未见明显变化。本卡巴他赛晶型W与已知专利文献报道晶型的X-衍射图谱特征峰及熔点比对见下面的表1。

[0037] 表1

[0038]

[0039]