一种高纯度盐酸法舒地尔半水合物的制备方法

摘要

本发明公开了一种高纯度盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，包括将5-异喹啉磺酰氯盐酸盐缓慢连续投入含有缚酸剂的高哌嗪的二氯甲烷溶液中，制得法舒地尔碱；法舒地尔碱经水洗、酸提、洗涤、碱化萃取处理后，不需柱层析纯化，直接与盐酸成盐、析晶，制得盐酸法舒地尔半水合物。本发明工艺简捷，操作方便，收率高，成本低，产品纯，更适合工业化生产。

权利要求

1.一种高纯度盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，是以5-异喹啉磺酰氯盐酸盐为起始原料，经缩合、成盐和析晶，得到高纯度盐酸法舒地尔半水合物，其特征在于，包括如下步骤：向二氯甲烷中，投入缚酸剂和高哌嗪，控温0℃以下，缓慢连续投入5-异喹啉磺酰氯盐酸盐，投料完毕，于0～15℃搅拌2～3小时；反应液用等体积的水洗涤至少一次；取有机层，用等体积的0.2mol/L盐酸溶液萃取一次；取酸水层，用等体积的二氯甲烷洗涤至少一次；取酸水层，用氢氧化钠溶液调pH至9.5-10.5，用等体积的二氯甲烷萃取至少一次，收集有机层，加无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得糖浆状法舒地尔碱，加甲醇-水溶解，用盐酸调节溶液的pH值至5.9～6.1，再加沉淀剂析晶，过滤，所得晶体于60～80℃减压干燥不少于8小时，即得盐酸法舒地尔半水合物；

所述的缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；

所述的5-异喹啉磺酰氯盐酸盐与高哌嗪的质量比为1:1～2；所述的5-异喹啉磺酰氯盐酸盐与缚酸剂的摩尔比为1:0.5～1.5；

所述的甲醇-水的体积比为1:0.2～1；

所述的沉淀剂选自四氢呋喃、丙酮、乙二醇二甲醚中的一种或一种以上组合物。

2.根据权利要求1所述的一种高纯度盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，其特征在于：所述的缚酸剂为碳酸钾。

说明书

一种高纯度盐酸法舒地尔半水合物的制备方法

一、技术领域

[0001] 本发明涉及一种精细化学品的制备方法，特别是一种药品的制备方法，具体地说是一种血管扩张药盐酸法舒地尔半水合物的制备方法。二、背景技术

[0002] 盐酸法舒地尔（Fasudil Hydrochloride）是日本旭化成公司开发的一种Rho激酶抑制剂，其作用特点在于能选择性扩张痉挛的脑血管，改善脑缺血症状及伴随的神经元损伤。

[0003] 现有专利公开了盐酸法舒地尔有三种晶型：盐酸法舒地尔无水物（US4678783）、盐酸法舒地尔半水合物及三水合物（US5942505）。盐酸法舒地尔无水物及三水合物均不稳定，在空气中均会缓慢变成稳定的半水合物。目前上市的为盐酸法舒地尔无水物和半水合物。US5942505公开的数据表明用盐酸法舒地尔半水合物和无水物压片，半水合物压片所需压力低，成形性更好。另外，专利US5942505通过红外分析、X-衍射分析及热重分析对盐酸法舒地尔半水合物和无水物进行了比较，为半水合物和无水物的结构鉴别提供了依据。

[0004] 盐酸法舒地尔的合成专利较多，如：US4678783、CN101092413A、CN102020636A等，合成的路线如下：

[0005]

[0006] 一共四步反应，分五步操作，以5-异喹啉磺酸（式I）为原料，经羧酸卤置换、碱化中和、缩合、柱分离纯化及成盐五步操作。

[0007] 在法舒地尔碱（式III）合成中，5-异喹啉磺酰氯盐酸盐（式II）直接投料会增加反应原料高哌嗪的消耗（US5942505、CN10344403），成本高。因此，现有专利（如：CN102020635A、CN102070612A等）均采用先在水中碱化中和酸，再加二氯甲烷萃取，以萃取液直接进行缩合反应。碱化分离操作引入了自由水，易使5-异喹啉磺酰氯（式V）水解，CN102020636虽加干燥剂处理，但在缩合投料过程中仍需要在短时间内完成，并且缩合反应产热剧烈，快速投料易生成二聚物杂质及色素，产物需要柱分离脱色除杂，操作较繁琐，生产规模难以提高。

[0008] 产物（VI）为盐酸法舒地尔的无水物，是由反应合成的水合物经干燥除水后制得。US5942505中公开了盐酸法舒地尔水合物的制备方法，是将盐酸法舒地尔在水中的结晶水合物，经25℃干燥6小时，得盐酸法舒地尔三水合物，再经过25℃（湿度75%）干燥10小时，制得盐酸法舒地尔半水合物（含水量在2.5～3.1%），此操作过程比较繁琐。CN102020635A采用甲醇、甲醇/乙醇、甲醇/丙酮、甲醇/乙腈或甲醇/四氢呋喃结晶法制得盐酸法舒地尔半水合物，此法成盐溶液pH值控制较低（pH4～5），易生成法舒地尔二盐酸化物，需要浓缩除酸，操作亦较繁琐。
三、发明内容

[0009] 本发明旨在获得高纯度原料药盐酸法舒地尔半水合物，所要解决的技术问题是通过改进的工艺直接获得高纯度的盐酸法舒地尔半水合物。

[0010] 为解决上述技术问题，本发明提供一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，以5-异喹啉磺酰氯盐酸盐为起始原料，经缩合、成盐和析晶，得到高纯度盐酸法舒地尔半水合物。本发明通过以下技术方案来实现：

[0011] 向二氯甲烷中，投入缚酸剂和高哌嗪，控温0℃以下，缓慢连续投入5-异喹啉磺酰氯盐酸盐（式II），投料完毕，于0～15℃搅拌2～3小时；反应液用等体积的水洗涤至少一次；取有机层，用等体积的0.2mol/L盐酸溶液萃取一次；取酸水层，用等体积的二氯甲烷洗涤至少一次；取酸水层，用氢氧化钠溶液调pH至9.5-10.5，用等体积的二氯甲烷萃取至少一次，收集有机层，加无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得糖浆状法舒地尔碱（式III），加甲醇-水溶解，用盐酸调节溶液的pH至5.9～6.1，再加沉淀剂析晶，过滤，所得晶体于60～80℃减压干燥不少于8小时，即得盐酸法舒地尔半水合物（式IV）。

[0012] 所述的缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯，优选碳酸钾。

[0013] 所述的5-异喹啉磺酰氯盐酸盐与高哌嗪的质量比为1:1～2；所述的5-异喹啉磺酰氯盐酸盐与缚酸剂的摩尔比为1:0.5～1.5。

[0014] 所述的甲醇-水的体积比为1:0.2～1。

[0015] 所述的沉淀剂选自四氢呋喃、丙酮、乙二醇二甲醚中的一种或一种以上组合物。

[0016] 本发明中盐酸法舒地尔的具体合成路线可用如下化学反应过程表示：

[0017]

[0018] 本发明制得的盐酸法舒地尔半水合物粉末X-衍射数据（2θ）为：8.4、12.4、14.0、16.2、16.8、18.2、19.6、22.4和25.6，与现有专利US5942505及CN102020635A公开的盐酸法舒地尔半水合物数据比较，具有一致的特征（图1）。

[0019] 本发明制得的盐酸法舒地尔半水合物与现有专利US5942505及CN102020635A公开的盐酸法舒地尔半水合物数据比较，具有一致的热分析（图2、图3）特征。

[0020] 本发明制得的盐酸法舒地尔半水合物含水量在2.5%～3.3%（费休氏法）。

[0021] 本发明制得的盐酸法舒地尔半水合物采用杂质对照法检测，已知杂质5-异喹啉磺酸（式I）、8-喹啉磺酸（式VIII）法舒地尔异构体（式V）及法舒地尔氧化物（式VI）均未检出，纯度大于99.9%（HPLC法），结果见表1，色谱图见图4。分析方法如下：

[0022] 色谱柱：Ecosil C8（250mm×4.6mm，5.0μm）

[0023] 流动相：0.05mol/L磷酸二氢铵溶液-乙腈（65:10）（含1.0%三乙胺，用磷酸调节pH值至3.0）

[0024] 检测波长：275nm

[0025] 样品浓度：0.75mg/ml

[0026] 流速：1ml/min

[0027] 进样量：20μl

[0028]

[0029] 表1盐酸法舒地尔半水合物有关物质检测结果

[0030]名称 相对保留时间 含量
5-异喹啉磺酸（式I） 0.52 0
8-喹啉磺酸（式VIII） 0.63 0
法舒地尔氧化物（式VI） 0.71 0

[0031]法舒地尔异构体（式V） 1.97 0
其他最大单杂 0
总杂 / 0

[0032] 本发明制得的盐酸法舒地尔半水合物采用杂质对照法检测盐酸法舒地尔半水合物中特定杂质二聚物（式VII），结果未检出，分析方法如下：

[0033] 色谱柱：Apollo C18（250mm×4.6mm×5.0μm）

[0034] 流动相：甲醇-水（70:30）

[0035] 检测波长：275nm

[0036] 样品浓度：1.5mg/ml

[0037] 流速：1ml/min

[0038] 进样量：20μl

[0039] 本发明制得的盐酸法舒地尔半水合物采用气相色谱法检测残留溶剂含量，结果溶剂残留量均符合现行药典规定。

[0040] 与现有的技术相比，本发明的有益效果是：5-异喹啉磺酰氯盐酸盐（式II）在缚酸剂存在下直接投料缩合，避免制备不稳定的5-异喹啉磺酰氯（式V），简化了操作，节约成本；另外，缩合反应液经水洗、酸提、洗涤、碱化萃取处理后，色素及杂质被有效清除，不需柱层析纯化，操作时间缩短；在含水体系中结晶，经干燥转晶，得到高纯度的盐酸法舒地尔半水合物，含水量2.5%～3.3%（费休氏法），纯度大于99.9%（HPLC法）。四.附图说明

[0041] 图1盐酸法舒地尔半水合物X-衍射图（图中数据为d值）

[0042] 图2盐酸法舒地尔半水合物热重分析图（图中数据为失重%）

[0043] 图3盐酸法舒地尔半水合物差热分析图

[0044] 图4盐酸法舒地尔半水合物有关物质HPLC色谱图（A为杂质定位色谱图，B为典型的盐酸法舒地尔半水合物有关物质色谱图，图中数据为色谱保留时间）五.具体实施方式

[0045] 下面对本发明的技术方案进行说明，以便于本技术领域的技术人员理解。

[0046] 实施例15-异喹啉磺酰氯盐酸盐的合成

[0047] 在25L圆底烧瓶中加入氯化亚砜16L、N,N-二甲基甲酰胺200ml及5-异喹啉磺酸2kg（9.6mol），65～85℃搅拌2～3小时，至无气体产生，减压回收二氯亚砜，残留固体加
10L二氯甲烷，搅拌30min，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗两次，每次2L，固体于25℃减压干燥10小时，得5-异喹啉磺酰氯盐酸盐2.2kg，收率87%。

[0048] 实施例2盐酸法舒地尔半水合物的合成

[0049] 向440ml二氯甲烷中，加入碳酸钾7g和高哌嗪25g（249.6mmol），搅拌溶解，控温0℃以下，缓慢连续投入实施例1中得到的5-异喹啉磺酰氯盐酸盐22g（83.29mmol），加毕，
0～15℃搅拌2～3小时，反应液加水440ml搅拌洗涤两次，有机层用0.2mol/L的盐酸水溶液440ml萃取，酸水层用二氯甲烷440ml洗涤后，再用5mol/L的氢氧化钠水溶液调pH至约10，以二氯甲烷440ml萃取，收集有机层，加无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去二氯甲烷，得糖浆状物30g，加甲醇50ml和水10ml，加热溶解，控温40℃以下，用5mol/l盐酸调pH至6.0，过滤，滤液加乙二醇二甲醚50ml及丙酮50ml，0～5℃搅拌析晶过夜，过滤，滤饼于70℃减压干燥8h，得白色固体23g，收率82%，水分3.0%（费休氏法），纯度99.97%（HPLC法）。

[0050] 实施例3盐酸法舒地尔半水合物的合成

[0051] 向440ml二氯甲烷中，加入碳酸钾7g和高哌嗪25g（249.6mmol），搅拌溶解，控温0℃以下，缓慢连续投入实施例1中得到的5-异喹啉磺酰氯盐酸盐22g（83.29mmol），加毕，
0～15℃搅拌2～3小时，反应液加水440ml搅拌洗涤两次，有机层用0.2mol/L的盐酸水溶液440ml萃取，酸水层用二氯甲烷440ml洗涤后，再用5mol/L的氢氧化钠水溶液调pH至约10，以二氯甲烷440ml萃取，收集有机层，加无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去二氯甲烷，得糖浆状物28g，加甲醇50ml和水30ml，加热溶解，控温40℃以下，用5mol/l盐酸调pH至6.0，过滤，滤液加乙二醇二甲醚100ml，0～5℃搅拌析晶过夜，过滤，滤饼于70℃减压干燥8h，得白色固体21g，收率75%，水分3.0%（费休氏法），纯度99.95%（HPLC法）。

[0052] 实施例4盐酸法舒地尔半水合物的合成

[0053] 向50L二氯甲烷中，加入碳酸钾0.6kg和高哌嗪2.5kg（24.96mol），搅拌溶解，控温0℃以下，缓慢连续投入实施例1中得到的5-异喹啉磺酰氯盐酸盐2.2kg（8.3mol），加毕，0～15℃搅拌2～3小时，反应液加水50L搅拌洗涤两次，有机层用0.2mol/L的盐酸水溶液50L萃取，酸水层用二氯甲烷50L洗涤后，再用5mol/L的氢氧化钠水溶液调pH至约10，以二氯甲烷50L萃取，收集有机层，加无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去二氯甲烷，得糖浆状物30.3g，加甲醇5L和水2L，加热溶解，控温40℃以下，用5mol/l盐酸调pH至6.0，过滤，滤液加乙二醇二甲醚5L及四氢呋喃5L，0～5℃搅拌析晶过夜，过滤，滤饼于70℃减压干燥
8h，得白色固体2.1kg，收率78%，水分2.8%（费休氏法），纯度99.92%（HPLC法）。