甘氨酸转运体抑制物质

摘要

本发明涉及新的式[I]化合物或其药物上可接受的盐，本发明的化合物对于基于甘氨酸摄取抑制作用的精神分裂症、阿尔茨海默病、认知功能障碍、痴呆症、焦虑症、抑郁症、药物依赖、痉挛、震颤、疼痛、帕金森病、注意力缺陷、多动性障碍、双相型障碍、摄食障碍、或睡眠障碍的疾病的预防或治疗是有用的。

权利要求

1.式［I］所示的化合物或其药物上可接受的盐，上式中，

1 1’

R 和R 相同或不同，各自表示氢原子、卤素原子、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、吡唑

7 8

基、咪唑基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、或式CONRR，该吡唑基和咪唑基可被C1-6

7 8

烷基取代，R 和R 相同或不同，各自表示C1-6烷基，2

R 表示氢原子，

3

R 表示苯基、选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基和异噁唑基的杂芳基、或喹啉基；

该苯基可被选自卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基硫基、苯基、苯氧基、可被C1-6烷基取代的嘧啶基、和

9 10 9 10

式-SO2NRR 中的1～3个取代基取代，其中R 和R 各自表示氢原子；该各杂芳基可被选自卤素原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、C1-6烷酰基和卤代C1-6烷基中的1～3个取代基取代，4

R 表示C1-6烷基、C3-6环烷基、或苯基；该C1-6烷基可被1～3个卤素原子、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或苯基取代，

5 6

R 和R 相同或不同，各自表示氢原子或C1-6烷基，

1 2 3 4 1 2 3 4

A、A、A 和A 相同或不同，各自表示式CH或氮原子，其中A、A、A 和A 中的1或2个表示氮原子。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中，1

R 为氢原子、卤素原子、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、吡唑基、咪唑基、C1-6烷基、C1-6

7 8 7 8

烷基氨基、或式CONRR，该吡唑基和咪唑基可被C1-6烷基取代，R 和R 相同或不同，各自表示C1-6烷基，

1’

R 为氢原子，

3

R 为苯基、或选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基和异噁唑基的杂芳基；该苯基可被选自卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基、卤

9 10

代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基硫基、苯基、苯氧基、可被C1-6烷基取代的嘧啶基和式-SO2NRR

9 10

中的1～3个取代基取代，其中R 和R 各自表示氢原子；该杂芳基可被选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和卤代C1-6烷基中的1～3个取代基取代，4

R 为C1-6烷基或苯基，该C1-6烷基可被C3-6环烷基或苯基取代。

4

3.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中，R 为可被1～3个卤素原子取代的C1-6烷基。

4

4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中，R 为C1-6烷基。

5.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中，2

R 为氢原子，

5 6

R 和R 都为氢原子。

6.根据权利要求5所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中，1

R 为卤素原子、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、吡唑基、咪唑基、C1-6烷基、C1-6烷基氨

7 8 7 8

基、或式CONRR，该吡唑基和咪唑基可被C1-6烷基取代，R 和R 相同或不同，各自表示C1-6烷基，

1’

R 为氢原子。

7.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中，1

R 为卤素原子、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基或C3-6环烷基，

1’

R 为氢原子、卤素原子、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基或C3-6环烷基。

8.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中，1

R 结合在对位上。

9.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中，

1 2 3 4 1 3

A、A、A 和A 的任意一个为氮原子，或A 和A 都为氮原子。

10.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中，1

A 为氮原子，

2 4

A 和A 都为式CH，

3

A 为式CH或氮原子。

11.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中，3

R 为选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基和异噁唑基的杂芳基，该杂芳基可被选自卤素原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、C1-6烷酰基和卤代C1-6烷基中的1～3个取代基取代。

12.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中，3

R 为吡啶基，该吡啶基可被选自卤素原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、C1-6烷酰基和卤代C1-6烷基中的1～3个取代基取代。

13.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中，3

R 为吡啶基，该吡啶基可被选自卤素原子、C1-6烷基、C3-6环烷基和卤代C1-6烷基中的

1～3个取代基取代。

14.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐，其选自

2-[(5S)-3-(5- 甲 氧 基 嘧 啶 -2- 基 )-2- 氧 代 -5-( 丙 烷 -2- 基 ) 咪 唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

2-[(5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-氧代-5-(丙烷-2-基)咪唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

2-[(5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氧代-5-丙基咪唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

N-(4-氯吡啶-2-基)-2-[(5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氧代-5-丙基咪唑烷-1-基]乙酰胺

2-[(5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氧代-5-丙基咪唑烷-1-基]-N-(4-乙基吡啶-2-基)乙酰胺

2-[(5S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-氧代-5-丙基咪唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

2-[(5S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-氧代-5-(丙烷-2-基)咪唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

N-(4-环丙基吡啶-2-基)-2-{(5S)-2-氧代-5-(丙烷-2-基)-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]咪唑烷-1-基}乙酰胺

2-[(5S)-5-[(2S)- 丁 烷 -2- 基 ]-3-(5- 氯 嘧 啶 -2- 基 )-2- 氧 代 咪 唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺N-(4-氯吡啶-2-基)-2-[(5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氧代-5-(丙烷-2-基)咪唑烷-1-基]乙酰胺

N-(4-氯吡啶-2-基)-2-{(5S)-2-氧代-5-(丙烷-2-基)-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]咪唑烷-1-基}乙酰胺

2-[(5S)-3-(5- 环 丙 基 嘧 啶 -2- 基 )-2- 氧 代 -5-( 丙 烷 -2- 基 ) 咪 唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺N-(4-氯吡啶-2-基)-2-[(5S)-3-(5-环丙基嘧啶-2-基)-2-氧代-5-(丙烷-2-基)咪唑烷-1-基]乙酰胺

2-[(5S)-5-[(2S)- 丁 烷 -2- 基 ]-3-(5- 氯 嘧 啶 -2- 基 )-2- 氧 代 咪 唑烷-1-基]-N-(4-环丙基吡啶-2-基)乙酰胺

2-[(5S)-5-[(2S)- 丁 烷 -2- 基 ]-3-(5- 氯 嘧 啶 -2- 基 )-2- 氧 代 咪 唑烷-1-基]-N-(4-氯吡啶-2-基)乙酰胺

2-[(5S)-5-[(2S)- 丁 烷 -2- 基 ]-3-(5- 氯 嘧 啶 -2- 基 )-2- 氧 代 咪 唑烷-1-基]-N-(4-乙基吡啶-2-基)乙酰胺N-(4-氯吡啶-2-基)-2-{(5R)-5-[(1S)-1-氟丙基]-2-氧代-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]咪唑烷-1-基}乙酰胺

N-(4-氯吡啶-2-基)-2-{(5R)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-5-[(1S)-1-氟丙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}乙酰胺

N-(4-环丙基吡啶-2-基)-2-{(5R)-5-[(1S)-1-氟丙基]-2-氧代-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]咪唑烷-1-基}乙酰胺

2-{(5R)-5-[(1S)-1-氟丙基]-2-氧代-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]咪唑烷-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

2-{(5R)-3-(5- 氯 嘧 啶 -2- 基 )-5-[(1S)-1- 氟 丙 基 ]-2- 氧 代 咪 唑烷-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

2-[(5R)-5-[(1S)-1- 氟 丙 基 ]-3-(5- 氟 嘧 啶 -2- 基 )-2- 氧 代 咪 唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

2-{(5R)-3-(5-环 丙 基 嘧 啶 -2-基 )-5-[(1S)-1- 氟 丙 基 ]-2-氧 代 咪 唑烷-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

2-{(5R)-3-(5-乙 氧 基 嘧 啶 -2-基 )-5-[(1S)-1- 氟 丙 基 ]-2-氧 代 咪 唑烷-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺N-(4-环丙基吡啶-2-基)-2-{(5R)-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-5-[(1S)-1-氟丙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}乙酰胺N-(4-氯吡啶-2-基)-2-{(5R)-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-5-[(1S)-1-氟丙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}乙酰胺

2-[(5S)-5-[(2S)- 丁 烷 -2- 基 ]-3-(5- 氟 嘧 啶 -2- 基 )-2- 氧 代 咪 唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

2-{(5S)-5-[(2S)-丁烷-2-基]-2-氧代-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]咪唑烷-1-基}-N-(4-环丙基吡啶-2-基)乙酰胺

2-{(5S)-5-[(2S)-丁烷-2-基]-2-氧代-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]咪唑烷-1-基}-N-(4-氯吡啶-2-基)乙酰胺

2-[(5S)-3-(5- 乙 氧 基 嘧 啶 -2- 基 )-2- 氧 代 -5-( 丙 烷 -2- 基 ) 咪 唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺N-(4-氯吡啶-2-基)-2-[(5S)-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-氧代-5-(丙烷-2-基)咪唑烷-1-基]乙酰胺

N-(4-环丙基吡啶-2-基)-2-[(5S)-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-氧代-5-(丙烷-2-基)咪唑烷-1-基]乙酰胺

2-[(5S)-5-[(2S)-丁 烷 -2-基]-3-(5- 乙 氧 基 嘧 啶 -2-基 )-2-氧 代 咪 唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

2-[(5S)-5-[(2S)-丁 烷 -2-基 ]-3-(5-环 丙 基 嘧 啶 -2-基 )-2-氧 代 咪 唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{(5S)-2-氧代-5-丙基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]咪唑烷-1-基}乙酰胺

N-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)-2-{(5S)-2-氧代-5-丙基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]咪唑烷-1-基}乙酰胺

N-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)-2-[(5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氧代-5-丙基咪唑烷-1-基]乙酰胺

2-{(5S)-2-氧代-5-(丙烷-2-基)-3-[5-(丙烷-2-基氧基)嘧啶-2-基]咪唑烷-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

2-[(5S)-5-[(2S)-丁 烷-2- 基]-3-(5- 乙 氧 基 嘧 啶 -2-基 )-2-氧 代 咪 唑烷-1-基]-N-(4-氯吡啶-2-基)乙酰胺

2-[(5S)-5-[(2S)-丁 烷 -2-基]-3-(5- 环 丙 基 嘧 啶 -2-基 )-2-氧 代 咪 唑烷-1-基]-N-(4-氯吡啶-2-基)乙酰胺

2-[(5S)-5-[(2S)-丁 烷 -2-基]-3-(5- 乙 氧 基 嘧 啶 -2-基 )-2-氧 代 咪 唑烷-1-基]-N-(4-环丙基吡啶-2-基)乙酰胺、和

2-[(5S)-5-[(2S)-丁 烷 -2-基 ]-3-(5-环 丙 基 嘧 啶 -2-基 )-2-氧 代 咪 唑烷-1-基]-N-(4-环丙基吡啶-2-基)乙酰胺。

15.药物组合物，其含有权利要求1～14中任一项所述的化合物或其药物上可接受的盐作为有效成分。

16.精神分裂症、阿尔茨海默病、认知功能障碍、焦虑症、抑郁症、药物依赖、痉挛、震颤、疼痛、帕金森病、注意力缺陷/多动性障碍、双相型障碍、摄食障碍、或睡眠障碍的疾病的预防剂或治疗剂，其含有权利要求1～14中任一项所述的化合物或其药物上可接受的盐作为有效成分。

17.痴呆症的疾病的预防剂或治疗剂，其含有权利要求1～14中任一项所述的化合物或其药物上可接受的盐作为有效成分。

说明书

甘氨酸转运体抑制物质

技术领域

[0001] 本发明涉及具有甘氨酸转运体抑制作用的化合物。

背景技术

[0002] 作为谷氨酸受体之一的NMDA受体存在于脑内的神经细胞膜上，与神经的可塑性、认知、注意、记忆等各种神经生理学的现象相关。在NMDA受体上存在多个变构结合部位，甘氨酸结合部位也是其中之一（NMDA受体复合体甘氨酸结合部位）。报道了NMDA受体复合体甘氨酸结合部位参与NMDA受体的活化（非专利文献1）。

[0003] 动作电位到达甘氨酸能神经的突触前末梢时，开始甘氨酸向突触间隙的释放。释放了的甘氨酸与突触后部的受体等结合后，通过转运体从突触间隙除去。由此认为甘氨酸的转运体通过调节细胞外液的甘氨酸量而调节NMDA受体的功能。

[0004] 甘氨酸转运体（GlyT）是与细胞外甘氨酸向细胞内的再摄取有关的蛋白质，迄今为止已知GlyT1和GlyT2这两种亚型的存在。GlyT1主要在大脑皮层、海马和视丘等中表达，其与精神分裂症、阿尔茨海默病、认知功能障碍、痴呆症、焦虑症（广泛性焦虑症、惊恐性障碍、强迫性障碍、社会焦虑症、外伤后应激障碍、特定的恐怖症、急性应激障碍等）、抑郁症、药物依赖、痉挛、震颤、疼痛、帕金森病、注意力缺陷・多动性障碍、双相型障碍、摄食障碍和睡眠障碍等疾病的关联被报道（非专利文献2～4）。

[0005] 具有GlyT1抑制作用、具有咪唑烷-2-酮结构的化合物在以下的文献中被报道（专利文献1，2）。在这些专利文献1，2中记载的化合物的特征在于，在咪唑烷的一个环内氮原子上经由酰胺或羰基结合苯基，在咪唑烷的另一环内氮原子上结合苯基，咪唑啉酮的环内碳原子为螺碳原子（ ）。

[0006] 现有技术文献

[0007] 专利文献

[0008] 专利文献1 : WO2008092878

[0009] 专利文献2 : WO2009034062

[0010] 非专利文献

[0011] 非专利文献1 : Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997

[0012] 非专利文献2 : Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044

[0013] 非专利文献3 : Neuropsychopharmacology (2005), 30, 1963-1985

[0014] 非专利文献4 : Expert Opinion on Therapeutic Patents (2004) 14 (2)201-214。

发明内容

[0015] 本发明的目的是提供基于甘氨酸摄取抑制作用的、对于精神分裂症、阿尔茨海默病、认知功能障碍、痴呆症（ ）、焦虑症（广泛性焦虑症、惊恐性障碍、强迫性障碍、社会焦虑症、外伤后应激障碍、特定的恐怖症、急性应激障碍等）、抑郁症、药物依赖、痉挛、震颤、疼痛、帕金森病、注意力缺陷・多动性障碍、双相型障碍、摄食障碍、或睡眠障碍等疾病的预防或治疗是有用的新的化合物或其药物上可接受的盐。

[0016] 本发明人等对于具有GlyT1的抑制作用的新的骨架的化合物进行努力研究，结果发现下述化合物为优异的GlyT1抑制物质，所述化合物是用下述所示的式子表示的化合物，其特征在于，在咪唑烷的一个环内氮原子上结合含氮的芳香环基，咪唑啉酮的环内碳原子不为螺碳原子，从而完成了本发明。

[0017] 以下详细地说明本发明。本发明的方式（以下称为“本发明化合物”）如以下所示。

[0018] （1）式［I］所示的化合物或其药物上可接受的盐，

[0019] [化1]

[0020]

[0021] （式中，

[0022] R1和R1’相同或不同，表示氢原子、卤素原子、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、杂芳7 8 7
基（该杂芳基可被C1-6烷基取代）、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、或式CONRR（R 和
8
R 相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基），

[0023] R2表示氢原子或C1-6烷基，

[0024] R3表示苯基（该苯基可被选自卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基硫基、苯基、苯氧基、杂芳基9 10 9 10
（该杂芳基可被C1-6烷基取代）、和式-SO2NRR （R 和R 相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基）中的1～3个取代基取代）、或杂芳基或二环杂芳基（该各杂芳基可被选自卤素原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、C1-6烷酰基、和卤代C1-6烷基中的1～3个取代基取代），[0025] R4表示C1-6烷基（该C1-6烷基可被1～3个卤素原子、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、或苯基取代）、C3-6环烷基、或苯基，

[0026] R5和R6相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基，

[0027] A1、A2、A3和A4相同或不同，表示式CH、或氮原子，其中，A1、A2、A3和A4的1或2个表示氮原子。）。

[0028] （2）根据（1）所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中，

[0029] R1为氢原子、卤素原子、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、杂芳基（该杂芳基可被C1-67 8 7 8
烷基取代）、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、或式CONRR（R 和R 相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基），

[0030] R1’为氢原子，

[0031] R3为苯基（该苯基可被选自卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基硫基（スルファニル基）、苯9 10 9 10
基、苯氧基、杂芳基（该杂芳基可被C1-6烷基取代）和式-SO2NRR （R 和R 相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基）中的1～3个取代基取代）、或杂芳基（该杂芳基可被选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和卤代C1-6烷基中的1～3个取代基取代），

[0032] R4为C1-6烷基（该C1-6烷基可被C3-6环烷基或苯基取代）或苯基。

[0033] （3）根据（1）所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中，R4为可被1～3个卤素原子取代的C1-6烷基。

[0034] （4）根据（1）或（2）所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中，R4为C1-6烷基。

[0035] （5）根据（1）～（4）中任一项所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中，[0036] R2为氢原子，

[0037] R5和R6都为氢原子。

[0038] （6）根据（5）所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中，

[0039] R1为卤素原子、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、杂芳基（该杂芳基可被C1-6烷基取7 8 7 8
代）、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、或式CONRR（R 和R 相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基），[0040] R1’为氢原子。

[0041] （7）根据（1）、和（3）～（5）中任一项所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中，[0042] R1为卤素原子、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基或C3-6环烷基，

[0043] R1’为氢原子、卤素原子、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基或C3-6环烷基。

[0044] （8）根据（1）～（7）中任一项所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中，[0045] R1结合在对位上。

[0046] （9）根据（1）～（8）中任一项所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中，[0047] A1、A2、A3和A4的任意一个为氮原子，或A1和A3都为氮原子。

[0048] （10）根据（1）～（8）中任一项所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中，[0049] A1为氮原子，

[0050] A2和A4都为式CH，

[0051] A3为式CH或氮原子。

[0052] （11）根据（1）和（3）～（10）中任一项所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中，[0053] R3为杂芳基（该杂芳基可被选自卤素原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、C1-6烷酰基和卤代C1-6烷基中的1～3个取代基取代）。

[0054] （12）根据（1）和（3）～（10）中任一项所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中，[0055] R3为吡啶基（该吡啶基可被选自卤素原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、C1-6烷酰基和卤代C1-6烷基中的1～3个取代基取代）。

[0056] （13）根据（1）和（3）～（10）中任一项所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中，[0057] R3为吡啶基（该吡啶基可被选自卤素原子、C1-6烷基、C3-6环烷基和卤代C1-6烷基中的1～3个取代基取代）。

[0058] （14）根据（1）所述的化合物或其药物上可接受的盐，其选自

[0059] 2-[(5S)-3-(5-甲 氧 基 嘧 啶-2- 基)-2- 氧 代 -5-(丙 烷 -2-基 )咪 唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

[0060] 2-[(5S)-3-(5- 乙 基 嘧 啶 -2- 基 )-2- 氧 代 -5-( 丙 烷 -2- 基 ) 咪 唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

[0061] 2-[(5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氧代-5-丙基咪唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

[0062] N-(4-氯吡啶-2-基)-2-[(5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氧代-5-丙基咪唑烷-1-基]乙酰胺

[0063] 2-[(5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氧代-5-丙基咪唑烷-1-基]-N-(4-乙基吡啶-2-基)乙酰胺

[0064] 2-[(5S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-氧代-5-丙基咪唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

[0065] 2-[(5S)-3-(5- 氟 嘧 啶 -2- 基 )-2- 氧 代 -5-( 丙 烷 -2- 基 ) 咪 唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

[0066] N-(4-环丙基吡啶-2-基)-2-{(5S)-2-氧代-5-(丙烷-2-基)-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]咪唑烷-1-基}乙酰胺

[0067] 2-[(5S)-5-[(2S)- 丁 烷 -2-基 ]-3-(5- 氯 嘧 啶-2- 基 )-2- 氧 代 咪 唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

[0068] N-(4-氯吡啶-2-基)-2-[(5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氧代-5-(丙烷-2-基)咪唑烷-1-基]乙酰胺

[0069] N-(4-氯吡啶-2-基)-2-{(5S)-2-氧代-5-(丙烷-2-基)-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]咪唑烷-1-基}乙酰胺

[0070] 2-[(5S)-3-(5-环 丙 基 嘧 啶-2- 基)-2- 氧 代 -5-(丙 烷 -2-基 )咪 唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

[0071] N-(4-氯吡啶-2-基)-2-[(5S)-3-(5-环丙基嘧啶-2-基)-2-氧代-5-(丙烷-2-基)咪唑烷-1-基]乙酰胺

[0072] 2-[(5S)-5-[(2S)- 丁 烷 -2-基 ]-3-(5- 氯 嘧 啶-2- 基 )-2- 氧 代 咪 唑烷-1-基]-N-(4-环丙基吡啶-2-基)乙酰胺

[0073] 2-[(5S)-5-[(2S)- 丁 烷 -2-基 ]-3-(5- 氯 嘧 啶-2- 基 )-2- 氧 代 咪 唑烷-1-基]-N-(4-氯吡啶-2-基)乙酰胺

[0074] 2-[(5S)-5-[(2S)- 丁 烷 -2-基 ]-3-(5- 氯 嘧 啶-2- 基 )-2- 氧 代 咪 唑烷-1-基]-N-(4-乙基吡啶-2-基)乙酰胺

[0075] N-(4-氯吡啶-2-基)-2-{(5R)-5-[(1S)-1-氟丙基]-2-氧代-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]咪唑烷-1-基}乙酰胺

[0076] N-(4-氯吡啶-2-基)-2-{(5R)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-5-[(1S)-1-氟丙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}乙酰胺

[0077] N-(4-环丙基吡啶-2-基)-2-{(5R)-5-[(1S)-1-氟丙基]-2-氧代-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]咪唑烷-1-基}乙酰胺

[0078] 2-{(5R)-5-[(1S)-1-氟丙基]-2-氧代-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]咪唑烷-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

[0079] 2-{(5R)-3-(5- 氯 嘧 啶 -2- 基 )-5-[(1S)-1- 氟 丙 基 ]-2- 氧 代 咪 唑烷-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

[0080] 2-[(5R)-5-[(1S)-1- 氟 丙 基 ]-3-(5- 氟 嘧 啶 -2- 基 )-2- 氧 代 咪 唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

[0081] 2-{(5R)-3-(5-环丙 基嘧 啶-2-基)-5-[(1S)-1-氟 丙基]-2-氧 代咪 唑烷-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

[0082] 2-{(5R)-3-(5-乙氧 基嘧 啶-2-基)-5-[(1S)-1-氟 丙基]-2-氧 代咪 唑烷-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

[0083] N-(4-环丙基吡啶-2-基)-2-{(5R)-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-5-[(1S)-1-氟丙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}乙酰胺

[0084] N-(4-氯吡啶-2-基)-2-{(5R)-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-5-[(1S)-1-氟丙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}乙酰胺

[0085] 2-[(5S)-5-[(2S)- 丁 烷 -2-基 ]-3-(5- 氟 嘧 啶-2- 基 )-2- 氧 代 咪 唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

[0086] 2-{(5S)-5-[(2S)-丁烷-2-基]-2-氧代-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]咪唑烷-1-基}-N-(4-环丙基吡啶-2-基)乙酰胺

[0087] 2-{(5S)-5-[(2S)-丁烷-2-基]-2-氧代-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]咪唑烷-1-基}-N-(4-氯吡啶-2-基)乙酰胺

[0088] 2-[(5S)-3-(5-乙 氧 基 嘧 啶-2- 基)-2- 氧 代 -5-(丙 烷 -2-基 )咪 唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

[0089] N-(4-氯吡啶-2-基)-2-[(5S)-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-氧代-5-(丙烷-2-基)咪唑烷-1-基]乙酰胺

[0090] N-(4-环丙基吡啶-2-基)-2-[(5S)-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-氧代-5-(丙烷-2-基)咪唑烷-1-基]乙酰胺

[0091] 2-[(5S)-5-[(2S)-丁烷-2-基]-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

[0092] 2-[(5S)-5-[(2S)-丁烷-2-基]-3-(5-环丙基嘧啶-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

[0093] N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{(5S)-2-氧代-5-丙基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]咪唑烷-1-基}乙酰胺

[0094] N-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)-2-{(5S)-2-氧代-5-丙基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]咪唑烷-1-基}乙酰胺

[0095] N-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)-2-[(5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氧代-5-丙基咪唑烷-1-基]乙酰胺

[0096] 2-{(5S)-2-氧代-5-(丙烷-2-基)-3-[5-(丙烷-2-基氧基)嘧啶-2-基]咪唑烷-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺

[0097] 2-[(5S)-5-[(2S)-丁烷-2-基]-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-N-(4-氯吡啶-2-基)乙酰胺

[0098] 2-[(5S)-5-[(2S)-丁烷-2-基]-3-(5-环丙基嘧啶-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-N-(4-氯吡啶-2-基)乙酰胺

[0099] 2-[(5S)-5-[(2S)-丁烷-2-基]-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-N-(4-环丙基吡啶-2-基)乙酰胺、和

[0100] 2-[(5S)-5-[(2S)-丁烷-2-基]-3-(5-环丙基嘧啶-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-N-(4-环丙基吡啶-2-基)乙酰胺。

[0101] （15）药物组合物，其含有（1）～（14）中任一项所述的化合物或其药物上可接受的盐作为有效成分。

[0102] （16）精神分裂症、阿尔茨海默病、认知功能障碍、痴呆症、焦虑症、抑郁症、药物依赖、痉挛、震颤、疼痛、帕金森病、注意力缺陷・多动性障碍、双相型障碍、摄食障碍、或睡眠障碍的疾病的预防剂或治疗剂，其含有（1）～（14）中任一项所述的化合物或其药物上可接受的盐作为有效成分。

[0103] 本发明化合物具有甘氨酸转运体（GlyT1）抑制活性。

具体实施方式

[0104] 本说明书中使用的“Cx-y（x和y表示自然数）”表示碳原子的数目为x个至y个。

[0105] 本说明书中使用的“C1-6烷基”是指直链状或支链状的碳原子数为1～6个的烷基，可以列举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基。

[0106] 本说明书中使用的“C3-6环烷基”是指碳原子数为3～6个的环烷基，例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

[0107] 本说明书中使用的“C1-6烷氧基”是指直链状或支链状的碳原子数为1～6个的烷氧基，可以列举例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊基氧基、异戊基氧基、己基氧基。

[0108] 本说明书中使用的“C1-6烷酰基”是指直链状或支链状的碳原子数为1～6个的烷酰基，可以列举例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基。

[0109] 本说明书中使用的“卤素（卤代）”是氟、氯、溴、碘。

[0110] 本说明书中使用的“卤代C1-6烷基”是指被卤素原子取代的直链状或支链状的碳原子数为1～6个的烷基，卤素原子的优选取代数为1～3个，可以列举例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基，优选为三氟甲基。

[0111] 本说明书中使用的“C1-6烷基氨基”是指一个或两个直链状或支链状的碳原子数为1～6个的烷基结合在氨基上的基团，可以列举例如甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基等。

[0112] 本说明书中使用的“C1-6烷基胺”是指具有1个或2个直链状或支链状的碳原子数为1～6个的烷基的胺，可以列举例如甲基胺、二甲基胺、二乙基胺、N-乙基-N-甲基胺等。

[0113] 本说明书中使用的“C1-6烷基磺酰基”是指直链状或支链状的碳原子数为1～6个的烷基磺酰基，可以列举例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、异戊基磺酰基、己基磺酰基。

[0114] 本说明书中使用的“卤代C1-6烷基硫基”是指被卤素原子取代的直链状或支链状的碳原子数为1～6个的烷基硫基，卤素原子的优选取代数为1～3个，可以列举例如氟甲基硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、三氯甲基硫基。

[0115] 本说明书中使用的“卤代C1-6烷氧基”是指被卤素原子取代的直链状或支链状的碳原子数为1～6个的烷氧基，卤素原子的优选取代数为1～3个，可以列举例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。

[0116] 本说明书中使用的“杂芳基”是指在环内具有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1个原子的单环的杂芳基。在环内具有氮原子时，其氮原子可以是N氧化物。

[0117] 杂芳基优选是5或6元的杂芳基，可以列举例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基。

[0118] 本说明书中使用的“二环杂芳基”是指在环内具有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少一个原子的二环的杂芳基。在环内具有氮原子时，其氮原子可以是N氧化物。

[0119] 作为二环的杂芳基，优选是9或10元的杂芳基，可以列举例如喹啉基、异喹啉基、吲哚基。

[0120] 本说明书中的“药物上可接受的盐”是指药物上可接受的酸加成盐，作为使用的酸，可以列举硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸和磷酸等的无机酸、或醋酸、草酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、葡萄糖酸、酒石酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸等的有机酸。从游离体向该盐的转换可以利用现有的方法进行。

[0121] 对于本发明化合物，以下列举优选的方式。

[0122] 优选R1为卤素原子、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、杂芳基（该杂芳基可被C1-6烷7 8 7 8
基取代）、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基或式CONRR（R 和R 相同或不同，表示氢原
1
子或C1-6烷基）的化合物，更优选R 为卤素原子、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基、或C3-6环烷基的化合物。其中，卤代C1-6烷基更优选为三氟甲基，卤素原子更优选为氯原子。优选
1
R 在对位结合的化合物。

[0123] 优选R1’为氢原子、卤素原子、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基或C3-6环烷基的1’ 1’
化合物，更优选R 为氢原子或卤素原子的化合物。R 为氢原子以外的基团时，优选其在邻位结合的化合物。

[0124] 优选R2为氢原子的化合物。

[0125] 优选R3为苯基（该苯基被选自卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基硫基、苯基、苯氧基、杂芳9 10 9 10
基（该杂芳基可被C1-6烷基取代）、和式-SO2NRR （R 和R 相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基）中的1～3个取代基取代）、或杂芳基（该杂芳基被选自卤素原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、C1-6烷酰基和卤代C1-6烷基中的1～3个取代基取代）的化合物，更优
3
选R 为吡啶基（该吡啶基被选自卤素原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、C1-6烷酰
3
基和卤代C1-6烷基中的1～3个取代基取代）的化合物，进一步更优选R 为吡啶基（该吡啶基被选自卤素原子、C1-6烷基、C3-6环烷基和卤代C1-6烷基中的1～3个取代基取代）的化合
3
物。在R 的方式中，作为苯基和杂芳基（更优选吡啶基）的取代基的、卤代C1-6烷基更优选为三氟甲基，卤素原子更优选为氯原子。该吡啶基优选是在4位具有取代基的吡啶-2-基。

[0126] 优选R4为可被1～3个卤素原子取代的C1-6烷基的化合物，更优选R4为支链C1-64
烷基、或被1～3个卤素原子取代了的直链C1-6烷基的化合物。R 结合的碳原子的立体构型优选如下所示。

[0127] [化2]

[0128]

[0129] 优选R5和R6都为氢原子的化合物。

[0130] 优选A1、A2、A3和A4的任意一个为氮原子、或A1和A3都为氮原子的化合物，更优选A1为氮原子，A2和A4都为式CH，A3为式CH或氮原子的化合物。

[0131] 本发明化合物可以含有多个不对称中心。因此上述化合物可以以光学活性体存在，同时还可以以其外消旋物的形式存在，进一步地也可以存在多个非对映异构体。上述全部形式都包含在本发明的范围内。各个异构体可以通过公知的方法、例如光学活性的起始物质或中间体的使用、中间体或最终产物的制造中的光学选择性的反应或非对映选择性的反应、或中间体或最终产物的制造中的使用了色谱法的分离等而得到。进一步地，本发明化合物形成水合物或溶剂化物时，它们也包含在本发明的范围内。同样地，本发明化合物的水合物或溶剂化物的药物上可接受的盐也包含在本发明的范围内。

[0132] 本发明的化合物可以口服施与或非口服施与。其施与剂型是片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、粉剂、锭剂、软膏剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂等，都可以利用常用的制剂技术（例如第15修订日本药局方中规定的方法等）制造。这些施与剂型可以根据患者的症状、年龄和治疗目的来适当选择。

[0133] 这些制剂可以在含有本发明化合物的组合物中配混药理学上可接受的载体、即赋形剂（例如结晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇）、粘合剂（例如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮）、润滑剂（例如硬脂酸镁、滑石）、崩解剂（例如羧甲基纤维素钙）、其它药理学上可接受的各种添加剂来制造。

[0134] 另外，也可以将本发明的化合物与一种以上的其它治疗药物、各种抗精神病药（antipsychotics）、抗抑郁药、例如5HT3拮抗剂、5HT2拮抗剂、血清素激动剂、NK-1拮抗剂、选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）、血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）、三环系抗抑郁药、多巴胺激动性抗抑郁药、H3拮抗剂、5HT1A拮抗剂、5HT1B拮抗剂、5HT1D拮抗剂、D1激动剂、M1激动剂、抗痉挛药、认知功能增强药、和其它抗精神病药（psychoactive drug）一起使用。

[0135] 可以与本发明的化合物组合而一同使用的其它治疗药物可以列举例如昂丹司琼（ondansetron）、格拉司琼（granisetron）、胃复安（metoclopramide）、舒马曲坦（sumatriptan）、萝芙素（rauwolscine）、育享宾（yohimbine）、氟西汀（fluoxetine）、西酞普兰（citalopram）、依他普仑（escitalopram）、法莫克西汀（femoxetine）、氟伏沙明（fluvoxamine）、帕罗西汀（paroxetine）、茚达品（indalpine）、舍曲林（sertraline）（注册商标）、齐美定（zimeldine）、万拉法新（venlafaxine）、瑞波西汀（reboxetine）、米那普仑（Milnacipran）、度洛西汀（duloxetine）、丙咪嗪（imipramine）、阿米替林（amitriptiline）、氯米帕明（chlomipramine）、去甲替林（nortriptiline）、丁氨苯丙酮（bupropion）、安咪奈丁（amineptine）、双丙戊酸（divalproex）、立痛定（carbamazepine）、安定（diazepam）、利培酮（risperidone）、奥氮平（olanzapine）、齐拉西酮（ziprasidone）、阿立哌唑（aripiprazole）、奎硫平（quetiapine）、哌罗匹隆（perospirone）、氯氮平（clozapine）氟哌啶醇（haloperidol）、哌咪清（pimozide）、氟哌利多（droperidol）、氯丙嗪（chlorpromazine）、硫醚嗪（thioridazine）、美索达嗪（mesoridazine）、三氟啦嗪（trifluoperazine）、奋乃静（perphenazine）、氟非那嗪（fluphenazine）、チフルプロマジン（thiflupromazine）、普鲁氯嗪（prochlorperazine）、乙酰非那嗪（acetophenazine）、氨砜噻吨（thiothixene）、氯普噻吨（chlorprothixene）、拉莫三嗪（lamotrigine）、洛沙平（loxapine）、吗茚酮（molindone）等。这些组合可以同时地（在同一药物配方中、或不同的药物配方中）、分别地、或连续地施与。

[0136] 在与通过本发明化合物的组合进行的使用和治疗方法相关联的特别有利的方面，可以列举以比各成分的通常使用的施与量少的施与量而实现了同等或改善了的效果。另外，还可期待对于精神障碍的阳性症状和/或阴性症状和/或认知功能障碍的治疗效果的进一步增强。通过本发明的组合进行的使用和治疗方法即使对于下述患者的治疗也可提高益处，所述患者是对于某种的神经松弛剂的治疗不充分响应、或对于该治疗具有抗性的患者。

[0137] 本发明的化合物的施与量在治疗成人时为1天1～2000mg，将其一天一次或分成数次来施与。该施与量可以根据患者的年龄、体重和症状来适当增减。

[0138] 式[I]的化合物可以通过各种合成方法来制造。以下的方法是本发明化合物的制造方法的列举，但不限于此。

[0139] 在一般的制造方法中，“惰性溶剂”例如有甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇等的醇类、二乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等的醚类、戊烷、己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯等的烃类、乙酸乙酯、甲酸乙酯等的酯类、丙酮、甲基乙基酮等的酮类、氯仿、二氯甲烷等的卤化碳系溶剂、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等的酰胺类、乙腈、二甲基亚砜、水或它们的混合溶剂等。

[0140] “碱”例如为氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙等碱金属或碱土类金属的氢化物；氨基锂、氨基钠、二异丙基氨基锂、二环己基氨基锂、双(三甲硅基)氨基锂、双(三甲硅基)氨基钠、双(三甲硅基)氨基钾等碱金属或碱土类金属的氨基化合物；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属或碱土类金属的低级醇盐；丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂等的烷基锂；氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等的碱金属或碱土类金属的氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等的碱金属或碱土类金属的碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾等的碱金属或碱土类金属的碳酸氢盐；三乙胺、N-甲基吗啉、N，N-二异丙基乙基胺、1，8-二氮杂双环［5.4.0］十一碳-7-烯（DBU）、1，5-二氮杂双环［4.3.0］壬-5-烯（DBN）、N，N-二甲基苯胺等的胺；
吡啶、咪唑、2，6-二甲基吡啶等的碱性杂环化合物等。这些碱可以根据本领域技术人员公知的各种反应条件来适当选择。

[0141] “酸”例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸和对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟醋酸、甲酸、醋酸、柠檬酸、草酸等的有机酸。这些酸可以根据本领域技术人员公知的各种反应条件来适当选择。

[0142] 一般的制造方法中，X1表示卤素原子或羟基，X2表示氯原子、溴原子、碘原子、或三1
氟甲烷磺酰基氧基，P 表示甲基、苄基等的酯的保护基团（参照Theodora　W.Green，Peter
　G.M.Wuts、“有机合成中的保护基团（Green’s　Protective　Groups　in　Organic　
2
Synthesis，Forth　Edition）”；Wiley　Interscience），P 表示叔丁氧基羰基、苄基氧基羰
1a
基等的氮原子的保护基团（参照与上述相同的资料），R 表示C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6
1b
烷基、或杂芳基，R 表示C1-6烷基氨基或杂芳基，其它与上述同义。

[0143] 一般的制造方法1

[0144] [化3]

[0145]1

[0146] 步骤1：通过在惰性溶剂中、在碱的存在下或不存在下，使化合物（1）与X 为卤素原子的化合物（2）反应，可以得到化合物（3）。或在惰性溶剂中、在碱的存在下或不存在下，1
可对于化合物（1）和X 为羟基的化合物（2）、通过使用了有机磷化合物和偶氮化合物或磷叶立德试剂的光延反应来得到化合物（3）。其中，作为有机磷化合物，可以列举三苯基膦、三丁基膦等，作为偶氮化合物，可以列举偶氮二羧酸二乙基酯、偶氮二羧酸二异丙基酯、偶氮二羧酸二叔丁酯等，作为磷叶立德试剂，可以列举氰基亚甲基三丁基正膦等。

[0147] 步骤2：利用Theodora　W.Green，Peter　G.M.Wuts、“有机合成中的保护基团（Green’s　Protective　Groups　in　Organic　Synthesis，Forth　Edition）”中记载的去保护反应，可以得到化合物（4）。

[0148] 步骤3：在惰性溶剂中、碱的存在下或不存在下，对于化合物（4），使用化合物（5）进行酰胺化反应，由此可以得到本发明化合物［I］。其中酰胺化反应可以通过本领域技术人员公知的多个标准步骤来实施，可以列举例如使用了氯碳酸乙酯、氯碳酸异丁酯、特戊酰氯等的经由混合酸酐的酰胺化、或使用了草酰氯、亚硫酰氯等的经由酰氯化物的酰胺化、或使用了1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC・HCl）、1，3-二环己基碳二亚胺（DCC）、叠氮磷酸二苯酯（DPPA）、氰基磷酸二乙酯、羰基二咪唑（CDI）、O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐（HATU）、或苯并三唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷鎓六氟磷酸盐（BOP试剂）等缩合剂的酰胺化。其中，在使用了缩合剂的酰胺化反应时，根据需要可以使用1-羟基苯并三唑（HOBt）、羟基琥珀酰亚胺（HOSu）等的添加剂。

[0149] 一般的制造方法2

[0150] [化4]

[0151]

[0152] 步骤4：可以利用与一般的制造方法1中的步骤1同样的方法，由化合物（1）和化合物（6）得到本发明化合物［I］。

[0153] 上述的化合物（1）可以按照以下的方法来制造。

[0154] 一般的制造方法3

[0155] [化5]

[0156]

[0157] 步骤5：通过在惰性溶剂中、使用了氧化剂的由醇向醛的一般的氧化反应，可以得到化合物（8）。其中，氧化反应可以列举使用了IBX、TEMPO、PCC、PDC等氧化剂的方法、斯文氧化反应等。

[0158] 步骤6：在惰性溶剂中、在酸存在下或不存在下，使用还原剂将化合物（8）和化合物（9）进行还原性氨基化反应，可以得到化合物（10）。其中，还原剂可以列举三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠等。

[0159] 步骤7：利用Theodora　W.Green，Peter　G.M.Wuts、“有机合成中的保护基团（Green’s　Protective　Groups　in　Organic　Synthesis，Forth　Edition）”中记载的去保护反应，可以得到化合物（11）。

[0160] 步骤8：在惰性溶剂中、在碱的存在下或不存在下，可以使用三光气、光气、羰基二咪唑等的试剂将化合物（11）环化，得到化合物（1）。

[0161] 上述化合物（1）也可以按照以下的方法来制造。

[0162] 一般的制造方法4

[0163] [化6]

[0164]

[0165] 步骤9：在惰性溶剂中、在碱的存在下或不存在下，对于化合物（12），通过使用例如化合物（13）或异氰酸酯等，进行脲形成反应，可以得到化合物（14）。

[0166] 步骤10：通过将化合物（14）供于分子内环化反应，可以得到化合物（1）。作为该情况下的分子内环化反应，可以列举例如使用有机磷化合物和偶氮化合物或磷叶立德试剂的光延反应。另外可在碱的存在下、将化合物（14）的羟基通过甲磺酰化、甲苯磺酰化、或卤化等而转换为离去基团后，进行分子内环化反应。

[0167] 上述化合物（1）可以按照以下的方法来制造。

[0168] 一般的制造方法5

[0169] [化7]

[0170]

[0171] 步骤11：可以在惰性溶剂中、在碱的存在下或不存在下，使用三光气、光气、羰基二咪唑、氯甲酸4-硝基苯酯等的试剂将化合物（15）环化，而得到化合物（16）。

[0172] 步骤12：可以通过在惰性溶剂中、使化合物（16）与还原剂反应而得到化合物（17）。其中，还原剂可以列举氢化铝锂、双（2-甲氧基乙氧基）氢化铝钠等，另外根据需要优选加热搅拌、三氯化铝的使用。

[0173] 步骤13：可以利用与步骤12同样的方法，由化合物（15）得到化合物（18）。

[0174] 步骤14：可以利用与步骤11同样的方法，由化合物（18）得到化合物（17）。

[0175] 步骤15：通过在惰性溶剂中、在碱的存在下或不存在下，使用钯催化剂或铜催化剂和根据需要的金属催化剂的配位体，使化合物（17）与化合物（19）反应，可以得到化合物（1）。其中，作为钯催化剂，可以列举Pd（OAc）2、Pd2（dba）3、Pd（PPh3）4等，铜催化剂可以列举CuI、CuBr等。作为钯催化剂的配位体，可以列举三苯基膦、Xantphos、BINAP等，另外作为铜催化剂的配位体，可以列举N，N’-二甲基乙二胺、1，2-环己烷二胺、菲咯啉、脯氨酸等。

[0176] 一般的制造方法6

[0177] [化8]

[0178]

[0179] 步骤16：在惰性溶剂中、碱的存在下或不存在下，使用钯、铜、铁、镍等的金属催化剂和根据需要的配位体，使化合物（21）对于化合物（20）进行反应，由此可以得到本发明化合物［I2］。其中，化合物（21）表示有机金属试剂，可以列举例如R1aMgCl等的Grignard反应剂、R1aZnCl等的锌反应剂、R1a与硼酸或硼酸酯结合了的硼反应剂或R1aSnBu3等的锡反应剂等。作为铁试剂，可以列举三（2，4-戊二酮酰（ ））铁（III），镍试剂可以列举1，2-双（二苯基膦基）乙烷氯化镍（II）等。

[0180] 步骤17：在惰性溶剂中、在碱的存在下或不存在下，使用钯、铜等的金属催化剂和根据需要的配位体，使C1-6烷基胺或在环内具有NH基的杂芳基等对于化合物（20）进行反应，由此可以得到本发明化合物［I3］。

[0181] 一般的制造方法7

[0182] [化9]

[0183]

[0184] 步骤18：可以利用与步骤15同样的方法，由化合物（22）得到本发明化合物［I］。实施例

[0185] 接着，利用制造例、实施例和试验例进而详细地说明本发明，但本发明不限于这些实施例。

[0186] 在以下的制造例和实施例中，使用的微波反应装置为Biotage公司Initiator。

[0187] 在以下的制造例和实施例中，使用柱层析进行纯化时的“NH硅胶柱体”使用了Biotage　SNAPCartridge　KP-NH，“硅胶柱体（ ）”使用了Biotage　SNAPCartridge　KP-Sil或HP-Sil。

[0188] 在以下的制造例和实施例中，使用制备薄层色谱法（PTLC）进行纯化时的“NH硅胶”使用了和光、NH2硅胶60F254板-ワコー　20cm×20cm，“硅胶”使用了默克、硅胶60F254、20cm×20cm。

[0189] 在以下的制造例和实施例中，利用了制备高效液相色谱（HPLC）的纯化用以下的条件进行。其中，对于具有碱性官能团的化合物的情况，在本操作中使用三氟醋酸时，有时进行用于得到游离体的中和操作等。

[0190] 仪器：Gilson公司　制备HPLC系统

[0191] 柱子：资生堂　Capcelpak　C18　MGII　5μm　20×150mm或Waters　SunFire　Prep　C18　OBD　5μm　30×50mm

[0192] 溶剂：A液；含有0.1%三氟醋酸的水、B液；含有0.1%三氟醋酸的乙腈

[0193] 梯度条件1：0分钟（A液/B液＝90/10）、22分钟（A液/B液＝20/80）、25分钟（A液/B液＝10/90）、流速20mL/min

[0194] 梯度条件2：0分钟（A液/B液＝80/20）、20分钟（A液/B液＝5/95）、25分钟（A液/B液＝1/99）、流速20mL/min

[0195] 梯度条件3：0分钟（A液/B液＝90/10）、11分钟（A液/B液＝20/80）、12分钟（A液/B液＝5/95）、流速40mL/min

[0196] 梯度条件4：0分钟（A液/B液＝80/20）、10分钟（A液/B液＝5/95）、11分钟（A液/B液＝1/99）、流速40mL/min

[0197] 检测方法：UV　254nm。

[0198] 在以下的制造例和实施例中，质谱（MS）利用以下的条件测定。

[0199] MS光谱：岛津LCMS-2010EV、micromass　Platform　LC、或岛津LCMS-IT-TOF[0200] 在以下的制造例和实施例的结构确认中，使用核磁共振光谱（NMR）。核磁共振光谱（NMR）利用以下的条件进行测定。

[0201] NMR光谱：［1H-NMR］600MHz：JNM-ECA600（日本电子）、500MHz：JNM-ECA500（日本电子）、300MHz：UNITYNOVA300（Varian　Inc.）、200MHz：GEMINI2000/200（Varian　Inc.）。

[0202] 在表1-9至1-26中的RT（保留时间）是在以下所示的任一条件下、使用高效液相色谱-质谱分析仪（LCMS）进行测定的值。

[0203] 条件A

[0204] 测定仪器：Agilent公司　Agilent　1290Infinity和Agilent　6150

[0205] 柱子：Waters公司　Acquity　CSH　C18，1.7μm，φ2.1x50mm

[0206] 溶剂：A液；含有0.1%甲酸的水、B液；含有0.1%甲酸的乙腈

[0207] 梯度：0分钟（A液/B液＝80/20）、1.2-1.4分钟（A液/B液＝1/99）

[0208] 流速：0.8mL/min，检测方法：254nm。

[0209] 条件B

[0210] 测定仪器：Shimadzu公司　LCMS-2010EV

[0211] 柱子：Shimpack　XR-ODS，2.2μm，φ2.0x30mm

[0212] 溶剂：A液；含有0.1%甲酸的水，B液；含有0.1%甲酸的乙腈

[0213] 梯度：0分钟（A液/B液＝90/10）、3分钟（A液/B液＝0/100）

[0214] 流速：0.6mL/min，检测方法：254nm。

[0215] 条件C

[0216] 测定仪器：Agilent公司　Agilent　1100和micromass公司　Platform　LC[0217] 柱子：Waters公司　SunFire　C18，2.5μm，φ4.6x50mm

[0218] 溶剂：A液；含有0.1%三氟醋酸的水、B液；含有0.1%三氟醋酸的乙腈

[0219] 梯度：0分钟（A液/B液＝90/10）、0.5分钟（A液/B液＝90/10）、5.5分钟（A液/B液＝20/80）、6.0分钟（A液/B液＝1/99）、6.3分钟（A液/B液＝1/99）

[0220] 流速：1mL/min，检测方法：254nm。

[0221] 在以下的制造例和实施例中，化合物名根据ACD/Name　（ACD/Labs　12.01，　Advanced　Chemistry　Development　Inc.）命名。

[0222] 制造例1　4-（2-甲基丙基）-1-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-2-酮[0223] [化10]

[0224]

[0225] （1）在2-氨基-4-甲基戊烷-1-醇（2.0g）的THF（40mL）溶液中添加二碳酸二叔丁酯（4.1g），在室温下搅拌一夜。将反应液在减压下浓缩，将残渣用己烷/乙酸乙酯（＝5：1）的混合溶剂洗涤，得到（1-羟基-4-甲基戊烷-2-基）氨基甲酸叔丁酯（3.7g）。

[0226] (ESI pos.) m/z : 240（［M+Na］+）。

[0227] （2）在（1-羟基-4-甲基戊烷-2-基）氨基甲酸叔丁酯（2.7g）的DMSO（60mL）溶液中添加2-碘酰基苯甲酸（3.5g），在室温下搅拌3小时。添加水，将生成的不溶物过滤，将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将干燥剂过滤分离后，将滤液在减压下浓缩，得到（4-甲基-1-氧代戊烷-2-基）氨基甲酸叔丁酯的粗品。

[0228] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.96 - 1.00 (m, 6 H), 1.61 - 1.84 (m, 3 H), 3.42 - 4.98 (m, 2 H), 9.60 (s, 1 H)。

[0229] （3）将（4-甲基-1-氧代戊烷-2-基）氨基甲酸叔丁酯的粗品溶解在氯仿中，添加2-三氟甲基-5-氨基吡啶（1.35g）和三乙酰氧基硼氢化钠（3.52g），在室温下搅拌一夜。添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥。将干燥剂过滤分离后，将滤液在减压下浓缩。将残渣用柱层析（硅胶柱体、己烷/乙酸乙酯）纯化，得到（4-甲基-1-｛［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］氨基｝戊烷-2-基）氨基甲酸叔丁酯（2.58g）。

[0230] (ESI pos.) m/z : 362（［M+H］+）。

[0231] （4）在4-甲基-1-｛［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］氨基｝戊烷-2-基）氨基甲酸叔丁酯（2.3g）的乙醇（30mL）溶液中添加4M盐酸/1，4-二噁烷溶液，在室温下搅拌一夜。将反应液在减压下浓缩后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥后，将干燥剂过滤分离，将滤液在减压下浓缩。将残渣溶解在THF（20mL）中，进行冰冷却后，添加三乙胺（2.0mL）和三光气（0.41g），搅拌30分钟。添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。将干燥剂过滤分离后，将滤液在减压下浓缩，将残渣用己烷/乙酸乙酯（＝2：1）洗涤，得到标题化合物（0.58g）。

[0232] (ESI pos.) m/z : 288（［M+H］+）

[0233] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.97 - 1.03 (m, 6 H), 1.48 - 1.55 (m, 1 H), 1.61 - 1.66 (m, 1 H), 1.69 - 1.79 (m, 1 H), 3.56 (dd, J=8.7, 6.4 Hz,1 H), 3.94 - 4.01 (m, 1 H), 4.06 - 4.11 (m, 1 H), 5.28 (br. s., 1 H), 7.64 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=2.8 Hz, 1 H)。

[0234] 利用同样的方法，合成以下的化合物。

[0235] 4-（丙烷-2-基）-1-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-2-酮

[0236] (ESI pos.) m/z : 274（［M+H］+）

[0237] 1-（6-甲氧基吡啶-3-基）-4-丙基咪唑烷-2-酮

[0238] (ESI pos.) m/z : 236（［M+H］+）。

[0239] 制造例2　（4S）-4-（丙烷-2-基）-1-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-2-酮[0240] [化11]

[0241]

[0242] （1）在2-三氟甲基-5-氨基吡啶（1.95g）的氯仿（15mL）溶液中添加吡啶（2.9mL），进行冰冷却，添加氯甲酸苯酯（1.8mL）。在室温下搅拌一夜，将反应液在减压下浓缩。将残渣用异丙基醚洗涤，得到［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］氨基甲酸苯基酯（2.16g）。

[0243] (ESI pos.) m/z : 283（［M+H］+）。

[0244] （2）在L-缬氨醇（200mg）的氯仿溶液中添加三乙胺（0.54mL）和［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］氨基甲酸苯基酯（600mg），在80℃搅拌1小时。将反应液在减压下浓缩，将残渣用柱层析（硅胶柱体、己烷/乙酸乙酯）纯化，得到1-［（2S）-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基］-3-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］脲（640mg）。

[0245] (ESI pos.) m/z : 292（［M+H］+）。

[0246] （3）在1-［（2S）-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基］-3-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］脲（640mg）的THF（10mL）溶液中添加三苯基膦（770mg）和偶氮二羧酸二乙酯（2.2M/甲苯溶液、1.3mL），在室温下搅拌1小时。将反应液在减压下浓缩，将残渣用柱层析（硅胶柱体和NH硅胶柱体、己烷/乙酸乙酯）纯化，将所得的固体用异丙基醚洗涤，得到标题化合物（500mg）。其中含有源自反应试剂的副产物。

[0247] (ESI pos.) m/z : 274（［M+H］+）

[0248] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.96 - 1.05 (m, 6 H), 1.76 - 1.86 (m, 1 H), 3.59 - 3.66 (m, 2 H), 3.99 - 4.08 (m, 1 H), 7.64 (d, J=8.7 Hz, 1 H),8.41 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=2.5 Hz, 1 H)。

[0249] 利用同样的方法，合成以下的化合物。

[0250] （4R）-4-（丙烷-2-基）-1-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-2-酮[0251] （4S）-4-（2-甲基丙基）-1-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-2-酮[0252] (ESI pos.) m/z : 288（［M+H］+）

[0253] （4S）-4-（环己基甲基）-1-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-2-酮[0254] (ESI pos.) m/z : 328（［M+H］+）

[0255] （4S）-4-（丁烷-2-基）-1-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-2-酮[0256] (ESI pos.) m/z : 288（［M+H］+）

[0257] （4S）-4-苯基-1-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-2-酮

[0258] (ESI pos.) m/z : 308（［M+H］+）

[0259] （4S）-4-叔丁基-1-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-2-酮

[0260] (ESI pos.) m/z : 288（［M+H］+）

[0261] （4S）-4-乙基-1-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-2-酮

[0262] (ESI pos.) m/z : 260（［M+H］+）

[0263] （4S）-1-（5-氟吡啶-2-基）-4-（丙烷-2-基）咪唑烷-2-酮

[0264] (ESI pos.) m/z : 224（［M+H］+）

[0265] （4S）-1-（6-溴吡啶-3-基）-4-（丙烷-2-基）咪唑烷-2-酮

[0266] (ESI pos.) m/z : 284（［M+H］+）

[0267] （4S）-4-苄基-1-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-2-酮

[0268] (ESI pos.) m/z : 322（［M+H］+）

[0269] （4S）-4-丙基-1-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-2-酮

[0270] (ESI pos.) m/z : 274（［M+H］+）

[0271] （4S）-1-（6-溴吡啶-3-基）-4-叔丁基咪唑烷-2-酮

[0272] (ESI pos.) m/z : 298（［M+H］+）

[0273] （4S）-4-（环丙基甲基）-1-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-2-酮[0274] (ESI pos.) m/z : 286（［M+H］+）

[0275] （4S）-4-丙基-1-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-2-酮

[0276] 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.82 - 0.98 (m, 3 H), 1.23 - 1.64 (m, 4 H), 3.48 - 3.62 (m, 1 H), 3.66 - 3.84 (m, 1 H), 3.98 - 4.14 (m, 1 H), 7.68 (s,1 H), 7.81 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 8.17 - 8.28 (m, 1 H), 8.86 - 8.93 (m, 1 H)[0277] （4R）-4-（2-氟丙烷-2-基）-1-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-2-酮[0278] (ESI pos.) m/z : 292（［M+H］+）

[0279] （4R）-4-（2-甲氧基丙烷-2-基）-1-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-2-酮[0280] (ESI pos.) m/z : 304（［M+H］+）

[0281] （4R）-4-［（1S）-1-氟丙基］-1-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-2-酮[0282] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.06 - 1.16 (m, 3 H), 1.64 - 1.79 (m, 2 H), 3.91 (dd, J=9.29, 5.16 Hz, 1 H), 3.96 - 4.04 (m, 1 H), 4.06 - 4.16 (m, 1 H), 4.34 - 4.50 (m, 1 H), 5.45 (br. s., 1 H), 7.66 (d, J=8.67 Hz, 1 H),8.30 - 8.38 (m, 1 H), 8.70 - 8.76 (m, 1 H)

[0283] （4S）-4-环丙基-1-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-2-酮

[0284] (ESI pos.) m/z : 272（［M+H］+）

[0285] （4S）-4-（2-氟-2-甲基丙基）-1-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-2-酮[0286] (ESI pos.) m/z : 306（［M+H］+）

[0287] （4S）-4-［2-（苄基氧基）乙基］-1-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-2-酮。

[0288] 制造例3　｛（5S）-2-氧代-5-（丙烷-2-基）-3-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-1-基｝醋酸

[0289] [化12]

[0290]

[0291] （1）在（4S）-4-（丙烷-2-基）-1-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-2-酮（5.6g）的DMF（20mL）溶液中添加氢化钠（0.53g），在室温下搅拌10分钟。一点一点地加入溴醋酸叔丁酯（2.0mL），在室温下搅拌2小时。添加水和饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层利用相分离柱体（Biotage，Isolute　Phase　Separator）分离，在减压下浓缩。将残渣用柱层析（硅胶柱体、己烷/乙酸乙酯）纯化，得到｛（5S）-2-氧代-5-（丙烷-2-基）-3-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-1-基｝醋酸叔丁酯（802mg）。

[0292] (ESI pos.) m/z : 388（［M+H］+）。

[0293] （2）在｛（5S）-2-氧代-5-（丙烷-2-基）-3-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-1-基｝醋酸叔丁酯（4.44g）的氯仿（20mL）溶液中添加三氟醋酸（30mL），在室温下搅拌64小时。补加三氟醋酸（9mL），进而搅拌1小时后，将反应液在减压下浓缩。将残渣中的6.5g溶解在二乙醚中，用6M氢氧化钠水溶液和水萃取。将水层用二乙醚洗涤后，使用1M盐酸调成酸性。用氯仿萃取后，用相分离柱体将有机层分离，在减压下将溶剂蒸馏除去，得到标题化合物（2.3g）。

[0294] (ESI pos.) m/z : 332（［M+H］+）

[0295] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 3.59 (dd, J=8.9, 6.4 Hz, 1 H), 3.78 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 3.86 - 3.92 (m, 1 H), 3.92 - 3.99 (m, 1 H), 4.48 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.30 - 8.37 (m, 1 H), 8.75 (d, J=2.5 Hz, 1 H)。

[0296] 利用同样的方法，合成以下的化合物。

[0297] ［3-（6-甲氧基吡啶-3-基）-2-氧代-5-丙基咪唑烷-1-基］醋酸

[0298] (ESI pos.) m/z : 294（［M+H］+）

[0299] ｛（5S）-2-氧代-5-（丙烷-2-基）-3-［5-（三氟甲基）嘧啶-2-基］咪唑烷-1-基｝醋酸

[0300] (ESI neg.) m/z : 331（［M-H］-）

[0301] ［（5S）-3-（5-氯嘧啶-2-基）-2-氧代-5-（丙烷-2-基）咪唑烷-1-基］醋酸[0302] (ESI pos.) m/z : 299（［M+H］+）

[0303] 2-｛（5S）-2-氧代-5-（丙烷-2-基）-3-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-1-基｝丙酸（非对映异构体的混合物）

[0304] (ESI pos.) m/z : 346（［M+H］+）

[0305] ［（5S）-3-（5-氟嘧啶-2-基）-2-氧代-5-（丙烷-2-基）咪唑烷-1-基］醋酸[0306] (ESI pos.) m/z : 283（［M+H］+）

[0307] ［（5S）-3-（6-溴吡啶-3-基）-5-叔丁基-2-氧代咪唑烷-1-基］醋酸

[0308] (ESI pos.) m/z : 356（［M+H］+）

[0309] ｛（5S）-5-（环丙基甲基）-2-氧代-3-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-1-基｝醋酸

[0310] (ESI pos.) m/z : 344（［M+H］+）

[0311] ｛（5S）-2-氧代-5-丙基-3-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-1-基｝醋酸[0312] (ESI pos.) m/z : 332（［M+H］+）

[0313] ［（5S）-3-［3-氟-5-（三氟甲基）吡啶-2-基］-2-氧代-5-（丙烷-2-基）咪唑烷-1-基］醋酸

[0314] (ESI pos.) m/z : 350（［M+H］+）

[0315] ｛（5S）-2-氧代-5-（丙烷-2-基）-3-［2-（三氟甲基）嘧啶-5-基］咪唑烷-1-基｝醋酸

[0316] (ESI pos.) m/z : 333（［M+H］+）

[0317] ［（5S）-3-（5-甲氧基嘧啶-2-基）-2-氧代-5-（丙烷-2-基）咪唑烷-1-基］醋酸

[0318] (ESI pos.) m/z : 295（［M+H］+）

[0319] ［（5S）-3-（5-乙基嘧啶-2-基）-2-氧代-5-（丙烷-2-基）咪唑烷-1-基］醋酸[0320] (ESI pos.) m/z : 293（［M+H］+）

[0321] ｛（5S）-5-（2-甲基丙基）-2-氧代-3-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-1-基｝醋酸

[0322] (ESI pos.) m/z : 346（［M+H］+）

[0323] ｛（5S）-5-叔丁基-2-氧代-3-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-1-基｝醋酸[0324] ［（5S）-3-［3-氟-5-（三氟甲基）吡啶-2-基］-5-（2-甲基丙基）-2-氧代咪唑烷-1-基］醋酸

[0325] (ESI pos.) m/z : 364（［M+H］+）

[0326] ｛（5S）-5-环丙基-2-氧代-3-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-1-基｝醋酸[0327] (ESI pos.) m/z : 330（［M+H］+）

[0328] ｛（5S）-3-［3-氟-5-（三氟甲基）吡啶-2-基］-2-氧代-5-丙基咪唑烷-1-基｝醋酸

[0329] (ESI pos.) m/z : 372（［M+Na］+）

[0330] ｛（5R）-5-［（1S）-1-氟丙基］-3-［3-氟-5-（三氟甲基）吡啶-2-基］-2-氧代咪唑烷-1-基｝醋酸

[0331] (ESI pos.) m/z : 390（［M+Na］+）

[0332] ［（5S）-3-（5-氯嘧啶-2-基）-2-氧代-5-丙基咪唑烷-1-基］醋酸

[0333] (ESI pos.) m/z : 321（［M+Na］+）

[0334] ｛（5S）-5-［（2S）-丁烷-2-基］-3-［3-氟-5-（三氟甲基）吡啶-2-基］-2-氧代咪唑烷-1-基｝醋酸

[0335] (ESI pos.) m/z : 364（［M+H］+）

[0336] ［（5S）-5-［（2S）-丁烷-2-基］-3-（5-氯嘧啶-2-基）-2-氧代咪唑烷-1-基］醋酸

[0337] (ESI pos.) m/z : 313（［M+H］+）

[0338] ［（5S）-5-［（2S）-丁烷-2-基］-3-（5-氟嘧啶-2-基）-2-氧代咪唑烷-1-基］醋酸

[0339] (ESI pos.) m/z : 297（［M+H］+）

[0340] ｛（5S）-5-［（2S）-丁烷-2-基］-2-氧代-3-［5-（三氟甲基）嘧啶-2-基］咪唑烷-1-基｝醋酸

[0341] (ESI pos.) m/z : 247（［M+H］+）

[0342] ［（5S）-5-［（2S）-丁烷-2-基］-3-（5-氯-3-氟吡啶-2-基）-2-氧代咪唑烷-1-基］醋酸

[0343] (ESI pos.) m/z : 330（［M+H］+）

[0344] ｛（5S）-5-（2-氟-2-甲基丙基）-2-氧代-3-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-1-基｝醋酸

[0345] (ESI pos.) m/z : 364（［M+H］+）。

[0346] 制造例4　（4S）-4-（丙烷-2-基）-1-［5-（三氟甲基）嘧啶-2-基］咪唑烷-2-酮[0347] [化13]

[0348]

[0349] （1）在L-缬氨酰胺盐酸盐（1.0g）和碳酸氢钠（3.03g）的乙腈（100mL）悬浮液中添加氯甲酸对硝基苯酯（1.32g），在室温下搅拌3小时。添加水并在室温下搅拌一夜后，在减压下将乙腈蒸馏除去。用乙酸乙酯萃取后，将有机层在减压下浓缩。将残渣用柱层析（硅胶柱体、氯仿/甲醇）纯化，得到（5S）-5-（丙烷-2-基）咪唑烷-2，4-二酮（540mg）。

[0350] (ESI pos.) m/z : 143（［M+H］+）。

[0351] （2）在氢化铝锂（290mg）的二乙醚（20mL）悬浮液中，在冰冷却下添加（5S）-5-（丙烷-2-基）咪唑烷-2，4-二酮（540mg），在室温下搅拌一夜。冰冷却后，添加水（1mL）、4M氢氧化钠水溶液（1mL）、THF（15mL）、乙醇（2mL），在室温下搅拌10分钟。进行セライト（注册商标）过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到（4S）-4-（丙烷-2-基）咪唑烷-2-酮（160mg）。

[0352] (ESI pos.) m/z : 129（［M+H］+）。

[0353] （3）将（4S）-4-（丙烷-2-基）咪唑烷-2-酮（100mg）、2-氯-5-三氟甲基嘧啶（142mg）、Pd2（dba）3（40mg）、Xantphos（45mg）和叔丁醇钠（70mg）的甲苯（2mL）溶液在100℃搅拌1小时。将反应液用柱层析（NH硅胶柱体和硅胶柱体、己烷/乙酸乙酯）纯化，得到标题化合物（47mg）。

[0354] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.95 - 1.02 (m, 6 H), 1.75 - 1.85 (m, 1 H), 3.50 - 3.61 (m, 1 H), 3.87 (dd, J=11.1, 6.6 Hz, 1 H), 4.18 - 4.26 (m,1 H), 5.17 (br. s., 1 H), 8.84 (s, 2 H)。

[0355] 利用同样的方法，合成以下的化合物。

[0356] （4S）-1-（5-氯嘧啶-2-基）-4-（丙烷-2-基）咪唑烷-2-酮

[0357] (ESI pos.) m/z : 241（［M+H］+）

[0358] 6-［（4S）-2-氧代-4-（丙烷-2-基）咪唑烷-1-基］吡啶-3-腈

[0359] (ESI pos.) m/z : 231（［M+H］+）

[0360] （4S）-4-（丙烷-2-基）-1-［5-（三氟甲基）吡嗪-2-基］咪唑烷-2-酮[0361] (ESI pos.) m/z : 275（［M+H］+）

[0362] （4S）-1-（5-氟嘧啶-2-基）-4-（丙烷-2-基）咪唑烷-2-酮

[0363] (ESI pos.) m/z : 225（［M+H］+）

[0364] （4S）-1-［3-氟-5-（三氟甲基）吡啶-2-基］-4-（丙烷-2-基）咪唑烷-2-酮[0365] (ESI pos.) m/z : 292（［M+H］+）

[0366] （4S）-4-（丙烷-2-基）-1-［2-（三氟甲基）嘧啶-5-基］咪唑烷-2-酮[0367] (ESI pos.) m/z : 275（［M+H］+）

[0368] （4S）-1-（5-氯吡啶-2-基）-4-（丙烷-2-基）咪唑烷-2-酮

[0369] (ESI pos.) m/z : 240（［M+H］+）

[0370] （4S）-1-（5-甲氧基嘧啶-2-基）-4-（丙烷-2-基）咪唑烷-2-酮

[0371] (ESI pos.) m/z : 237（［M+H］+）

[0372] （4S）-1-（5-乙基嘧啶-2-基）-4-（丙烷-2-基）咪唑烷-2-酮

[0373] (ESI pos.) m/z : 235（［M+H］+）

[0374] （4S）-1-［3-氟-5-（三氟甲基）吡啶-2-基］-4-（2-甲基丙基）咪唑烷-2-酮[0375] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.95 - 1.01 (m, 6 H), 1.47 - 1.56 (m, 1 H), 1.61 - 1.77 (m, 2 H), 3.76 - 3.85 (m, 1 H), 3.93 - 4.03 (m, 1 H),4.07 - 4.19 (m, 1 H), 5.12 (br. s., 1 H), 7.63 - 7.71 (m, 1 H), 8.45 (s, 1 H)[0376] （4S）-1-［3-氟-5-（三氟甲基）吡啶-2-基］-4-丙基咪唑烷-2-酮

[0377] (ESI pos.) m/z : 314（［M+Na］+）

[0378] （4S）-1-（5-氯-3-氟吡啶-2-基）-4-丙基咪唑烷-2-酮

[0379] (ESI pos.) m/z : 258（［M+H］+）

[0380] （4S）-4-（环丙基甲基）-1-［3-氟-5-（三氟甲基）吡啶-2-基］咪唑烷-2-酮[0381] (ESI pos.) m/z : 304（［M+H］+）。

[0382] 制造例5　2-［（5S）-2-氧代-5-丙基咪唑烷-1-基］-N-［4-（三氟甲基）吡啶-2-基］乙酰胺

[0383] [化14]

[0384]

[0385] （1）在氮气氛下，将（2S）-2-氨基戊烷-1-醇（500mg）的THF（6mL）溶液用干冰―丙酮浴冷却，滴加异氰酸4-甲氧基苯酯（657mg）的THF（4mL）溶液。一边缓慢升温至室温一边搅拌17小时后，添加甲醇，在减压下将溶剂蒸馏除去，得到1-［（2S）-1-羟基戊烷-2-基］-3-（4-甲氧基苯基）脲（1.17g）。

[0386] (ESI pos.) m/z : 253（［M+H］+）。

[0387] （2）在氮气氛下，将1-［（2S）-1-羟基戊烷-2-基］-3-（4-甲氧基苯基）脲（550mg）和叔丁醇钾（593mg）的THF（25mL）溶液进行冰冷却，滴加对甲苯磺酰氯（672mg）的THF（10mL）溶液。在冰冷却下搅拌1小时后，添加水，用氯仿萃取。利用相分离柱体分离有机层，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣用柱层析（硅胶柱体、己烷/乙酸乙酯＝88：12～0：100）纯化，进一步地利用氯仿/己烷进行结晶化。滤取固体，得到（4S）-1-（4-甲氧基苯基）-4-丙基咪唑烷-2-酮（34mg）。另外将滤液在减压下浓缩，得到（4S）-1-（4-甲氧基苯基）-4-丙基咪唑烷-2-酮（254mg）。

[0388] (ESI pos.) m/z : 235（［M+H］+）。

[0389] （3）在（4S）-1-（4-甲氧基苯基）-4-丙基咪唑烷-2-酮（32mg）的DMF（1.5mL）溶液中添加氢化钠（60%、27mg），在室温下搅拌15分钟。添加2-氯-N-［4-（三氟甲基）吡啶-2-基］乙酰胺（39mg），搅拌15小时后，将反应液过滤，将滤液在减压下浓缩。将残渣用制备HPLC纯化，利用异丙基醚进一步洗涤所得的固体，得到2-［（5S）-3-（4-甲氧基苯基）-2-氧代-5-丙基咪唑烷-1-基］-N-［4-（三氟甲基）吡啶-2-基］乙酰胺（19mg）。

[0390] (ESI pos.) m/z : 437（［M+H］+）。

[0391] （4）将2-［（5S）-3-（4-甲氧基苯基）-2-氧代-5-丙基咪唑烷-1-基］-N-［4-（三氟甲基）吡啶-2-基］乙酰胺（137mg）的乙腈（3mL）悬浮液进行冰冷却，滴加硝酸铈铵（340mg）的水（3mL）溶液。在室温下搅拌2小时后，补加硝酸铈铵（100mg）的水（0.5mL）溶液，在室温下搅拌10分钟。添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取后，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将干燥剂过滤分离后，在减压下将溶剂蒸馏除去，将残渣利用柱层析（硅胶柱体、氯仿/甲醇＝98：2～80：20）纯化，得到标题化合物（76mg）。

[0392] (ESI pos.) m/z : 331（［M+H］+）。

[0393] 利用同样的方法，得到以下化合物。

[0394] N-（4-氯吡啶-2-基）-2-｛（5R）-5-［（1S）-1-氟丙基］-2-氧代咪唑烷-1-基｝乙酰胺

[0395] (ESI pos.) m/z : 315（［M+H］+）

[0396] N-（4-环丙基吡啶-2-基）-2-｛（5R）-5-［（1S）-1-氟丙基］-2-氧代咪唑烷-1-基｝乙酰胺

[0397] (ESI pos.) m/z : 321（［M+H］+）

[0398] 2-｛（5R）-5-［（1S）-1-氟丙基］-2-氧代咪唑烷-1-基｝-N-［4-（三氟甲基）吡啶-2-基］乙酰胺

[0399] (ESI pos.) m/z : 371（［M+Na］+）

[0400] N-（5-氯吡啶-2-基）-2-［（5S）-2-氧代-5-丙基咪唑烷-1-基］乙酰胺[0401] (ESI pos.) m/z : 297（［M+H］+）

[0402] N-（5-氯-6-甲基吡啶-2-基）-2-［（5S）-2-氧代-5-丙基咪唑烷-1-基］乙酰胺

[0403] (ESI pos.) m/z : 311（［M+H］+）

[0404] 2-［（5S）-2-氧代-5-（丙烷-2-基）咪唑烷-1-基］-N-［4-（三氟甲基）吡啶-2-基］乙酰胺

[0405] (ESI pos.) m/z : 331（［M+H］+）

[0406] N-（4-环丙基吡啶-2-基）-2-［（5S）-2-氧代-5-（丙烷-2-基）咪唑烷-1-基］乙酰胺

[0407] (ESI pos.) m/z : 303（［M+H］+）

[0408] N-（4-氯吡啶-2-基）-2-［（5S）-2-氧代-5-（丙烷-2-基）咪唑烷-1-基］乙酰胺

[0409] (ESI pos.) m/z : 297（［M+H］+）

[0410] 2-｛（5S）-5-［（2S）-丁烷-2-基］-2-氧代咪唑烷-1-基｝-N-（4-氯吡啶-2-基）乙酰胺

[0411] (ESI pos.) m/z : 333（［M+Na］+）

[0412] 2-｛（5S）-5-［（2S）-丁烷-2-基］-2-氧代咪唑烷-1-基｝-N-（4-环丙基吡啶-2-基）乙酰胺

[0413] (ESI pos.) m/z : 317（［M+H］+）

[0414] 2-｛（5S）-5-［（2S）-丁烷-2-基］-2-氧代咪唑烷-1-基｝-N-［4-（三氟甲基）吡啶-2-基］乙酰胺

[0415] (ESI pos.) m/z : 345（［M+H］+）。

[0416] 制造例6　2-［（5S）-2-氧代-5-（丙烷-2-基）咪唑烷-1-基］-N-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］乙酰胺

[0417] [化15]

[0418]

[0419] （1）在L-缬氨酸甲基酯盐酸盐（2.6g）和三乙胺（1.6g）的氯仿（30mL）溶液中添加异氰酸2，4-二甲氧基苄酯（3.0g），在室温下搅拌一夜。在减压下将溶剂蒸馏除去后，将残渣利用柱层析（硅胶柱体、己烷/乙酸乙酯）纯化，得到N-［（2，4-二甲氧基苄基）氨基甲酰基］-L-缬氨酸甲酯（4.2g）。

[0420] (ESI pos.) m/z : 325（［M+H］+）。

[0421] （2）将N-［（2，4-二甲氧基苄基）氨基甲酰基］-L-缬氨酸甲酯（4.2g）和三乙胺（1.3g）的甲醇溶液在加热回流下搅拌5小时。在减压下将溶剂蒸馏除去后、将残渣利用柱层析（NH硅胶柱体、己烷/乙酸乙酯）纯化，得到（5S）-3-（2，4-二甲氧基苄基）-5-（丙烷-2-基）咪唑烷-2，4-二酮（4.3g）。

[0422] (ESI pos.) m/z : 293（［M+H］+）。

[0423] （3）在（5S）-3-（2，4-二甲氧基苄基）-5-（丙烷-2-基）咪唑烷-2，4-二酮（4.3g）的THF（300mL）溶液中添加双（2-甲氧基乙氧基）氢化铝钠（65%、甲苯溶液），在加热回流下搅拌3小时。进行冰冷却后，添加硫酸钠10水合物，进行搅拌。过滤后，在减压下将溶剂蒸馏除去，将残渣用柱层析（硅胶柱体、己烷/乙酸乙酯）纯化，得到（4S）-1-（2，4-二甲氧基苄基）-4-（丙烷-2-基）咪唑烷-2-酮（2.4g）。

[0424] （4）在（4S）-1-（2，4-二甲氧基苄基）-4-（丙烷-2-基）咪唑烷-2-酮（2.4g）的DMF（35mL）溶液中添加氢化钠（60%、380mg），进行20分钟的搅拌。添加溴乙酸乙酯（1.14mL），在90℃搅拌1小时。添加溴乙酸乙酯（1.14g）和氢化钠（60%、380mg），进一步在90℃搅拌1小时。在减压下将溶剂蒸馏除去后、将残渣用柱层析（硅胶柱体、己烷/乙酸乙酯）纯化，得到［（5S）-3-（2，4-二甲氧基苄基）-2-氧代-5-（丙烷-2-基）咪唑烷-1-基］乙酸乙酯（1.5g）。

[0425] (ESI pos.) m/z : 365（［M+H］+）。

[0426] （5）在［（5S）-3-（2，4-二甲氧基苄基）-2-氧代-5-（丙烷-2-基）咪唑烷-1-基］乙酸乙酯（850mg）的甲醇（10mL）溶液中添加2M氢氧化钠水溶液（2.6mL），在室温下搅拌一夜。在反应液中添加2M盐酸（2.6mL），将反应液在减压下浓缩。向其中加入DMF（10mL）、5-氨基-2-三氟甲基吡啶（380mg）、HATU（890mg）和二异丙基乙基胺（300mg），在80℃搅拌
3小时。在减压下将溶剂蒸馏除去，将残渣用柱层析（硅胶柱体、己烷/乙酸乙酯）纯化，得到
2-［（5S）-3-（2，4-二甲氧基苄基）-2-氧代-5-（丙烷-2-基）咪唑烷-1-基］-N-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］乙酰胺（900mg）。

[0427] (ESI pos.) m/z : 481（［M+H］+）。

[0428] （6）在2-［（5S）-3-（2，4-二甲氧基苄基）-2-氧代-5-（丙烷-2-基）咪唑烷-1-基］-N-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］乙酰胺（900mg）中添加三氟醋酸（20mL），在室温下搅拌3小时。在减压下将溶剂蒸馏除去，添加饱和碳酸氢钠，用氯仿萃取。在减压下将溶剂蒸馏除去，将残渣用柱层析（硅胶柱体、己烷/乙酸乙酯）纯化，得到标题化合物（310mg）。

[0429] (ESI pos.) m/z : 331（［M+H］+）。

[0430] 制造例7　（2R，3S）-2-氨基-3-氟戊烷-1-醇盐酸盐

[0431] [化16]

[0432]

[0433] （1）在氮气氛下，将（4R）-4-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯（14.0g）的THF（250mL）溶液用干冰/丙酮浴冷却，滴加乙基溴化镁（24mL、3M/二乙醚溶液）。一边缓慢升温至0℃一边搅拌3小时，添加饱和氯化铵水溶液。分液后，将水层用乙酸乙酯萃取，将有机层用水和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，将干燥剂过滤分离，将滤液在减压下浓缩。将残渣用柱层析（硅胶柱体、己烷/乙酸乙酯＝92：8～37：63）纯化，得到（4R）-4-（1-羟基丙基）-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯（11.14g）。

[0434] (ESI pos.) m/z : 282（［M+Na］+）。

[0435] （2）在氮气氛下，将（4R）-4-（1-羟基丙基）-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯（10.0g）的氯仿（200mL）溶液进行冰冷却，滴加二乙基氨基硫三氟化物（6.1mL），冰冷却下搅拌1小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥。将干燥剂过滤分离，将滤液在减压下浓缩后，将残渣用柱层析（硅胶柱体、己烷/乙酸乙酯＝95：5～60：40）纯化，得到（（4R）-4-［（1S）-1-氟丙基］-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯（4.74g）。

[0436] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.91 (t, J=7.22 Hz, 3 H), 1.28 -1.62 (m, 17 H), 3.72 - 4.01 (m, 3 H), 4.30 - 4.63 (m, 1 H)。

[0437] （3）在（（4R）-4-［（1S）-1-氟丙基］-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯（4.9g）中添加5～10%HCl/甲醇溶液（70mL），在室温下搅拌一夜。在减压下将溶剂蒸馏除去，得到标题化合物（2.96g）。

[0438] (ESI pos.) m/z : 122（［M+H］+）。

[0439] 制造例8　（4R）-4-［（1S）-1-氟丙基］-1-［3-氟-5-（三氟甲基）吡啶-2-基］咪唑烷-2-酮

[0440] [化17]

[0441]

[0442] （1）将（2R，3S）-2-氨基-3-氟戊烷-1-醇盐酸盐（2.0g）的THF（60mL）溶液进行冰冷却，添加碳酸钾（4.4g）的水（6mL）溶液和氯甲酸苄基酯（2.4g）的THF（6mL）溶液，在室温下搅拌一夜。添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。将干燥剂过滤分离后，在减压下将溶剂蒸馏除去，将残渣用柱层析（硅胶柱体、己烷/乙酸乙酯＝88：12～0：100）纯化，得到［（2R，3S）-3-氟-1-羟基戊烷-2-基］氨基甲酸苄基酯（2.5g）。

[0443] 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.88 (t, J=7.43 Hz, 3 H), 1.45 - 1.65 (m, 2 H), 3.36 - 3.50 (m, 2 H), 3.59 - 3.70 (m, 1 H), 4.30 - 4.44 (m, 1 H),4.65 - 4.71 (m, 1 H), 4.95 - 5.04 (m, 2 H), 7.12 - 7.36 (m, 5 H)。

[0444] （2）将［（2R，3S）-3-氟-1-羟基戊烷-2-基］氨基甲酸苄基酯（2.4g）的氯仿（40mL）溶液进行冰冷却，添加三乙胺（2mL）和甲磺酰氯（0.8mL），搅拌30分钟。添加饱和碳酸氢钠，用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥。将干燥剂过滤分离后，在减压下将溶剂蒸馏除去，将残渣溶解在DMF（40mL）中。添加叠氮化钠（3.06g），在60℃搅拌2小时。添加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，将干燥剂过滤分离，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣溶解在THF（50mL）中，添加三苯基膦（3.59g）和水（10mL），在室温下搅拌一夜。在减压下将溶剂蒸馏除去，将残渣用柱层析（硅胶柱体、氯仿/甲醇＝98：2～80：20）纯化，得到［（2R，3S）-1-氨基-3-氟戊烷-2-基］氨基甲酸苄基酯（2.34g）。

[0445] (ESI pos.) m/z : 255（［M+H］+）。

[0446] （3）在［（2R，3S）-1-氨基-3-氟戊烷-2-基］氨基甲酸苄基酯（2.2g）和2，3‐二氟‐5‐三氟甲基吡啶（1.74g）的乙腈（45mL）溶液中添加碳酸钾，在80℃搅拌5小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和食盐水洗涤后，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣用柱层析（硅胶柱体、己烷/乙酸乙酯＝95：5～20：80）纯化，得到［［（2R，
3S）-3-氟-1-｛［3-氟-5-（三氟甲基）吡啶-2-基］氨基｝戊烷-2-基］氨基甲酸苄基酯（2.95g）。

[0447] (ESI pos.) m/z : 418（［M+H］+）。

[0448] （4）在［（2R，3S）-3-氟-1-｛［3-氟-5-（三氟甲基）吡啶-2-基］氨基｝戊烷-2-基］氨基甲酸苄基酯（2.85g）的THF（35mL）溶液中添加氢化钠（约60%、546mg），在室温下搅拌6小时。在反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤。在减压下将溶剂蒸馏除去，将残渣用柱层析（硅胶柱体、己烷/乙酸乙酯＝80：20～40：60）纯化，得到标题化合物（2.07g）。

[0449] (ESI pos.) m/z : 310（［M+H］+）。

[0450] 利用同样的方法，得到以下的化合物。

[0451] （4S）-4-［（2S）-丁烷-2-基］-1-［3-氟-5-（三氟甲基）吡啶-2-基］咪唑烷-2-酮

[0452] (ESI pos.) m/z : 306（［M+H］+）

[0453] （4S）-4-［（2S）-丁烷-2-基］-1-（5-氯嘧啶-2-基）咪唑烷-2-酮

[0454] (ESI pos.) m/z : 255（［M+H］+）

[0455] （4S）-4-［（2S）-丁烷-2-基］-1-（5-氟嘧啶-2-基）咪唑烷-2-酮

[0456] (ESI pos.) m/z : 239（［M+H］+）

[0457] （4S）-4-［（2S）-丁烷-2-基］-1-［5-（三氟甲基）嘧啶-2-基］咪唑烷-2-酮[0458] (ESI pos.) m/z : 289（［M+H］+）

[0459] （4S）-4-［（2S）-丁烷-2-基］-1-（5-氯-3-氟吡啶-2-基）咪唑烷-2-酮[0460] (ESI pos.) m/z : 277（［M+H］+）。

[0461] 制造例9　（4S）-4-（2-氟乙基）-1-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-2-酮[0462] [化18]

[0463]

[0464] （1）在（4S）-4-［2-（苄基氧基）乙基］-1-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-2-酮（1.12g）的甲醇（25mL）溶液中添加氢氧化钯（120mg），将体系内用氢气置换，在室温下搅拌3小时。将反应液过滤后，将滤液在减压下浓缩，将所得的固体用乙酸乙酯洗涤，由此得到（4S）-4-（2-羟基乙基）-1-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-2-酮（235mg）。

[0465] （2）将（4S）-4-（2-羟基乙基）-1-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-2-酮（0.10g）的氯仿（10mL）悬浮液进行冰冷却，添加二乙基氨基硫三氟化物（0.144mL），在室温下搅拌3小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液，将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将干燥剂过滤分离后，将滤液在减压下浓缩，将残渣利用柱层析（硅胶柱体、己烷/乙酸乙酯＝4：1～0：100）纯化，得到标题化合物（0.05g）。

[0466] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.86 - 2.01 (m, 2 H), 3.65 (dd, J=7.9, 5.2 Hz, 1 H), 3.89 - 3.941 (m, 1 H), 4.10 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J=39.2, 4.5 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.82 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H)。

[0467] 制造例10　（2S）-2-氨基-5-氟戊烷-1-醇盐酸盐

[0468] [化19]

[0469]

[0470] （1）将［（2S）-1，5-二羟基戊烷-2-基］氨基甲酸叔丁酯（9.45g）、2，2-二甲氧基丙烷（48mL）和对甲苯磺酸一水合物（0.41g）的氯仿（100mL）溶液在室温下搅拌3小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液，在减压下将溶剂蒸馏除去。添加乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将干燥剂过滤分离后，将滤液在减压下浓缩，用柱层析（硅胶柱体、己烷/乙酸乙酯＝10：1～0：100）纯化，得到（4S）-4-（3-羟基丙基）-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯（3.05g）。

[0471] (ESI pos.) m/z : 282（［M+Na］+）。

[0472] （2）将（4S）-4-（3-羟基丙基）-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯（3.05g）的氯仿（40mL）溶液用干冰‐丙酮浴冷却，添加双（2-甲氧基乙基）氨基硫三氟化物（2.77mL），在室温下搅拌3小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液，将有机层用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将干燥剂过滤分离后，将滤液在减压下浓缩，将残渣用柱层析（硅胶柱体、己烷/乙酸乙酯＝10：1～2：1）纯化，得到（4S）-4-（3-氟丙基）-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯（900mg）。

[0473] （3）利用与制造例7（3）同样的方法，由（4S）-4-（3-氟丙基）-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯（900mg）得到为粗品的标题化合物（580mg）。

[0474] 实施例1　N-（3，5-二氟苯基）-2-［3-（6-甲氧基吡啶-3-基）-2-氧代-5-丙基咪唑烷-1-基］乙酰胺

[0475] [化20]

[0476]

[0477] 在［3-（6-甲氧基吡啶-3-基）-2-氧代-5-丙基咪唑烷-1-基］醋酸（100mg）的氯仿（2mL）溶液中添加N，N-二异丙基乙基胺（0.06mL）、HATU（142mg）和3，5-二氟苯胺（48mg），在室温下搅拌一夜。添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取后，用无水硫酸镁干燥。将干燥剂过滤分离后，将滤液在减压下浓缩。将残渣用柱层析（硅胶柱体、己烷/乙酸乙酯）纯化，得到标题化合物（114mg）。

[0478] 实施例2　2-｛2-氧代-5-（丙烷-2-基）-3-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-1-基｝-N-［3-（三氟甲基）苯基］乙酰胺

[0479] [化21]

[0480]

[0481] 在4-（丙烷-2-基）-1-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-2-酮（50mg）的DMF（1.5mL）溶液中添加氢化钠（60%、22mg），在室温下搅拌15分钟。添加2-氯-N-［3-（三氟甲基）苯基］乙酰胺（52mg），在室温下搅拌21小时。在反应液中添加水和饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。利用相分离柱体分离有机层，在减压下浓缩。将残渣用柱层析（NH柱体、和硅胶柱体、己烷/乙酸乙酯）和制备HPLC纯化，得到标题化合物（79mg）。

[0482] 实施例3　2-｛（5S）-2-氧代-5-（丙烷-2-基）-3-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-1-基｝-N-［4-（三氟甲基）吡啶-2-基］乙酰胺

[0483] [化22]

[0484]

[0485] 在｛（5S）-2-氧代-5-（丙烷-2-基）-3-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-1-基｝醋酸（200mg）的氯仿（2.5mL）溶液中添加草酰氯（57μL）和DMF（0.05mL），在室温下搅拌1小时。将反应液在减压下浓缩，得到残渣（236mg）。将其中的一半溶解在氯仿（0.5mL）中，添加三乙胺（158μL）。在冰冷却下，添加2-氨基-4-三氟甲基吡啶（40mg）的氯仿（1mL）溶液，在室温下搅拌3小时。将反应液在减压下浓缩后，将残渣用制备HPLC和PTLC（己烷/乙酸乙酯＝1：1）纯化，得到标题化合物（20mg）。

[0486] 实施例4　2-［（5S）-3-（6-氰基吡啶-3-基）-2-氧代-5-（丙烷-2-基）咪唑烷-1-基］-N-［3-（三氟甲基）苯基］乙酰胺

[0487] [化23]

[0488]

[0489] 将2-［（5S）-3-（6- 溴 吡 啶 -3- 基）-2- 氧 代 -5-（丙 烷-2- 基）咪 唑烷-1-基］-N-［3-（三氟甲基）苯基］乙酰胺（150mg）、氰化锌（91mg）、Pd2（dba）3（8.5mg）、Xantphos（11mg）和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺（14μL）的DMF（2mL）溶液在微波照射下、在180℃搅拌30分钟。补加氰化锌（91mg），进一步在相同条件下搅拌30分钟。添加NH硅胶，进行搅拌后，过滤，将滤液在减压下浓缩。将残渣用制备HPLC纯化，得到标题化合物（47mg）。

[0490] 实施例5　2-｛（5S）-2-氧代-5-（丙烷-2-基）-3-［6-（1H-吡唑-1-基）吡啶-3-基］咪唑烷-1-基｝-N-［3-（三氟甲基）苯基］乙酰胺

[0491] [化24]

[0492]

[0493] 将2-［（5S）-3-（6- 溴 吡 啶 -3- 基）-2- 氧 代 -5-（丙 烷-2- 基）咪 唑烷-1-基］-N-［3-（三氟甲基）苯基］乙酰胺（150mg）、吡唑（105mg）、反式-1，2-双（甲基氨基）环己烷（18mg）、碘化铜（I）（12mg）和碳酸铯（302mg）的1，4-二噁烷（2mL）溶液在120℃搅拌2小时。进行セライト过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残渣用制备HPLC和PTLC（己烷/乙酸乙酯＝1：1）纯化，得到标题化合物（74mg）。

[0494] 实施例6　2-［（5S）-3-［6-（二甲基氨基）吡啶-3-基］-2-氧代-5-（丙烷-2-基）咪唑烷-1-基］-N-［3-（三氟甲基）苯基］乙酰胺

[0495] [化25]

[0496]

[0497] 将2-［（5S）-3-（6- 溴 吡 啶 -3- 基）-2- 氧 代 -5-（丙 烷-2- 基）咪 唑烷-1-基］-N-［3-（三氟甲基）苯基］乙酰胺（250mg）、二甲基胺（2M/THF溶液、1.3mL）、Pd2（dba）3（24mg）、BINAP（32mg）和叔丁醇钾（87mg）的甲苯（5mL）溶液在120℃搅拌2小时。添加水，用氯仿萃取，将有机层在减压下浓缩。将残渣用制备HPLC和PTLC（己烷/乙酸乙酯＝1：1）纯化，得到标题化合物（34mg）。

[0498] 实施例7　2-［（5S）-2-氧代-5-（丙烷-2-基）-3-（6-丙基吡啶-3-基）咪唑烷-1-基］-N-［3-（三氟甲基）苯基］乙酰胺

[0499] [化26]

[0500]

[0501] 在2-［（5S）-3-（6- 溴 吡 啶 -3- 基）-2- 氧 代 -5-（丙 烷-2- 基）咪 唑烷-1-基］-N-［3-（三氟甲基）苯基］乙酰胺（50mg）和三（2，4-戊二酮酰）铁（III）（55mg）的THF（1mL）和NMP（0.1mL）悬浮液中添加正丙基溴化镁（2M/THF、0.31mL），在室温下搅拌1小时。添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，将干燥剂过滤分离，将滤液在减压下浓缩。将残渣用柱层析（己烷/乙酸乙酯）纯化，得到标题化合物（24mg）。

[0502] 实施例8　N，N-二甲基-5-［（4S）-2-氧代-3-（2-氧代-2-｛［3-（三氟甲基）苯基］氨基｝乙基）-4-（丙烷-2-基）咪唑烷-1-基］吡啶-2-羧酰胺

[0503] [化27]

[0504]

[0505] （1）将2-［（5S）-3-（6-溴吡啶-3-基）-2-氧代-5-（丙烷-2-基）咪唑烷-1-基］-N-［3-（三氟甲基）苯基］乙酰胺（100mg）、碳酸钾（43mg）和Pd（PPh3）4（24mg）的DMF/乙醇（2：1、2.1mL）悬浮液在一氧化碳气体氛围下、在80℃搅拌1.5小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯洗涤，将有机层用水和饱和食盐水洗涤。在减压下浓缩后，将残渣用制备HPLC纯化，得到5-［（4S）-2-氧代-3-（2-氧代-2-｛［3-（三氟甲基）苯基］氨基｝乙基）-4-（丙烷-2-基）咪唑烷-1-基］吡啶-2-甲酸甲酯（50mg）。

[0506] (ESI pos.) m/z : 465（［M+H］+）。

[0507] （2）在5-［（4S）-2-氧代-3-（2-氧代-2-｛［3-（三氟甲基）苯基］氨基｝乙基）-4-（丙烷-2-基）咪唑烷-1-基］吡啶-2-甲酸甲酯（50mg）的甲醇/水（2：1、1.5mL）溶液中添加6M氢氧化钠水溶液（27μL），在室温下搅拌1小时、在60℃搅拌1小时。添加2M盐酸并调成酸性后，用氯仿萃取。在减压下浓缩，得到5-［（4S）-2-氧代-3-（2-氧代-2-｛［3-（三氟甲基）苯基］氨基｝乙基）-4-（丙烷-2-基）咪唑烷-1-基］吡啶-2-甲酸（43mg）。

[0508] (ESI pos.) m/z : 451（［M+H］+）。

[0509] （3）用与实施例1同样的方法，由5-［（4S）-2-氧代-3-（2-氧代-2-｛［3-（三氟甲基）苯基］氨基｝乙基）-4-（丙烷-2-基）咪唑烷-1-基］吡啶-2-甲酸（43mg）和二甲基胺（THF溶液）得到标题化合物（33mg）。

[0510] 实 施 例 9　2-［（5S）-3-（5- 氟 嘧 啶 -2- 基）-2- 氧 代-5- 丙 基 咪 唑烷-1-基］-N-［4-（三氟甲基）吡啶-2-基］乙酰胺

[0511] [化28]

[0512]

[0513] 将2-［（5S）-2-氧代-5-丙基咪唑烷-1-基］-N-［4-（三氟甲基）吡啶-2-基］乙酰胺（70mg）、2-氯-5-氟嘧啶（33mg）、Pd2（dba）3（22mg）、Xantphos（24mg）和叔丁醇钠（30mg）的甲苯溶液在80℃搅拌2小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。将干燥剂过滤分离，在减压下将溶剂蒸馏除去，将残渣用制备HPLC纯化，得到标题化合物（27mg）。

[0514] 实施例10　N-［6-（二氟甲基）吡啶-3-基］-2-｛（5S）-5-（2-甲基丙基）-2-氧代-3-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-1-基｝乙酰胺

[0515] [化29]

[0516]

[0517] （1）在5-［（｛（5S）-5-（2-甲基丙基）-2-氧代-3-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-1-基｝乙酰基）氨基］吡啶-2-甲酸甲酯（160mg）的THF（2mL）溶液中添加硼氢化锂（27mg），在室温下搅拌18小时。添加饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。在减压下将溶剂蒸馏除去，将残渣用制备HPLC纯化，得到N-［6-（羟基甲基）吡啶-3-基］-2-｛（5S）-5-（2-甲基丙基）-2-氧代-3-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-1-基｝乙酰胺（43mg）。

[0518] (ESI pos.) m/z : 452（［M+H］+）。

[0519] （2）在N-［6-（羟基甲基）吡啶-3-基］-2-｛（5S）-5-（2-甲基丙基）-2-氧代-3-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-1-基｝乙酰胺（35mg）的DMSO（1mL）溶液中添加2-碘酰基苯甲酸（26mg），在室温下搅拌2小时。添加水和乙酸乙酯，进行过滤后，将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将干燥剂过滤分离后，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣溶解在氯仿（1mL）中，冰冷却后，添加二乙基氨基硫三氟化物（0.08mL）。在室温下搅拌3天后，添加水，用氯仿萃取。在减压下将溶剂蒸馏除去后，将残渣用PTLC（硅胶、己烷/乙酸乙酯＝1：1，和NH硅胶、己烷/乙酸乙酯＝1：1）纯化，用异丙基醚洗涤固体，得到标题化合物（3.8mg）。

[0520] 实施例11　N-（6-乙酰基吡啶-3-基）-2-｛（5S）-5-（2-甲基丙基）-2-氧代-3-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-1-基｝乙酰胺

[0521] [化30]

[0522]

[0523] 将N-（6-溴吡啶-3-基）-2-｛（5S）-5-（2-甲基丙基）-2-氧代-3-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-1-基｝乙酰胺（78mg）、三丁基（1-乙氧基乙烯基）锡（145mg）、双（三苯基膦）二氯化钯（II）（22mg）、和碘化铜（I）（6.3mg）的乙腈（1.5mL）悬浮液在微波照射下、150℃搅拌2小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。利用相分离柱体将有机层分离，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣用制备HPLC纯化，在所得的产物中添加1M HCl（1.5mL），在室温下搅拌10分钟。用饱和碳酸氢钠调成碱性后，用氯仿萃取，在减压下将溶剂蒸馏除去，得到标题化合物（60mg）。

[0524] 实施例12　N-（6-环丙基吡啶-3-基）-2-｛（5S）-5-（2-甲基丙基）-2-氧代-3-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-1-基｝乙酰胺

[0525] [化31]

[0526]

[0527] 将N-（6-溴吡啶-3-基）-2-｛（5S）-5-（2-甲基丙基）-2-氧代-3-［6-（三氟甲基）吡啶-3-基］咪唑烷-1-基｝乙酰胺（50mg）、环丙基硼酸（17mg）、醋酸钯（1.1mg）、三苯基膦（2.6mg）和碳酸钾（41mg）的甲苯/水（＝20：1、1.5mL）溶液在110℃搅拌9小时。补加环丙基硼酸（35mg），在110℃进一步搅拌6小时，在80℃搅拌2小时。在减压下将溶剂蒸馏除去，将残渣用制备HPLC纯化。进一步用PTLC（NH硅胶、己烷/乙酸乙酯＝1：1）纯化，将所得的固体用异丙基醚洗涤，得到标题化合物（2.5mg）。

[0528] 将实施例1至12中所示的化合物、和用同样的方法合成的化合物的结构式和它们的仪器数据示于表1-1至1-26中。表中的实施例的栏中记载的数字表示该化合物用与上述实施例1至12中的、哪个实施例同样的方法合成。另外，立体构型的栏表示将本发明化4
合物作为式［I］表现时的R 结合的碳原子的立体构型，“外消旋物”表示外消旋混合物。

[0529] [表1-1]

[0530]

[0531]

[0532]

[0533]

[0534]

[0535]

[0536]

[0537]

[0538]

[0539]

[0540]

[0541]

[0542]

[0543]

[0544]

[0545]

[0546]

[0547]

[0548]

[0549]

[0550]

[0551]

[0552]

[0553]

[0554]

[0555]

[0556] 以下对于表1-9至1-26的化合物中的、以下化合物示出1H-NMR的数据。

[0557] 化合物73

[0558] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.96 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 1.02 (d, J=6.61 Hz, 3 H), 2.12 - 2.30 (m, 1 H), 3.84 - 3.97 (m, 2 H), 4.02 - 4.15 (m, 2 H), 4.17 - 4.28 (m, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 1 H), 8.41 -8.50 (m, 3 H), 8.97 (br. s., 1 H)。

[0559] 化合物74

[0560] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.92 (d, J=6.61 Hz, 3 H), 1.05 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 2.19 - 2.28 (m, 1 H), 3.63 (dd, J=9.08, 6.19 Hz, 1 H), 3.90 -4.07 (m, 3 H), 4.32 (d, J=16.51 Hz, 1 H), 7.28 - 7.31 (m, 1 H), 8.41 - 8.48 (m,
2 H), 8.68 (br. s., 1 H), 9.18 (s, 2 H)。

[0561] 化合物93

[0562] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.90 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 2.12 - 2.23 (m, 1 H), 3.78 - 3.83 (m, 1 H), 3.84 - 3.88 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.03 - 4.08 (m, 1 H), 4.10 - 4.18 (m, 2 H), 7.24 - 7.26 (m,1 H), 8.34 (s, 2 H), 8.41 - 8.47 (m, 2 H), 9.09 (br. s., 1 H)。

[0563] 化合物94

[0564] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.90 (d, J=6.61 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 1.25 (t, J=7.64 Hz, 3 H), 2.15 - 2.24 (m, 1 H), 2.61 (q, J=7.84 Hz, 2 H), 3.77 - 3.84 (m, 1 H), 3.87 (dd, J=10.94, 6.40 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J=10.73, 9.50 Hz, 1 H), 4.10 - 4.17 (m, 2 H), 7.23 - 7.25 (m, 1 H), 8.41 - 8.45 (m, 2 H), 8.48 (s, 2 H), 9.05 (br. s., 1 H)。

[0565] 化合物103

[0566] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.89 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.32 (s, 9 H), 2.13 - 2.26 (m, 1 H), 3.66 (dd, J=8.9, 6.0 Hz, 1 H), 3.83 - 4.01 (m, 2 H), 4.05 - 4.17 (m, 2 H), 6.27 (s, 1 H), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.40 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 9.32 (br. s.,1 H)。

[0567] 化合物107

[0568] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.98 - 1.04 (m, 2 H), 1.29 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 1.72 - 1.85 (m, 1 H), 2.76 - 2.86 (m, 1 H), 3.57 - 3.65 (m, 1 H), 3.91 - 4.04 (m, 1 H), 4.11 (t, J=8.9 Hz, 1 H), 4.18 (d, J=16.1 Hz, 1 H),7.15 - 7.29 (m, 2 H), 7.64 - 7.71 (m, 1 H), 8.32 - 8.38 (m, 1 H), 8.52 - 8.59 (m, 1 H), 8.73 - 8.77 (m, 1 H)。

[0569] 化合物108

[0570] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.02 (s, 6 H), 1.57 - 1.67 (m, 2 H), 1.75 - 1.84 (m, 1 H), 2.69 (s, 3 H), 3.58 - 3.68 (m, 1 H), 3.91 - 4.00 (m,2 H), 4.08 - 4.16 (m, 1 H), 4.21 (d, J=16.1 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=9.1 Hz, 1 H),
8.05 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.15 - 8.22 (m, 1 H), 8.29 - 8.35 (m, 1 H), 8.68 -
8.72 (m, 1 H), 8.76 - 8.80 (m, 1 H), 8.83 - 8.87 (m, 1 H)。

[0571] 化合物112

[0572] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.85 - 0.98 (m, 6 H), 1.41 - 1.48 (m, 2 H), 1.62 - 1.76 (m, 1 H), 3.49 - 3.58 (m, 1 H), 3.80 - 3.91 (m, 2 H),3.98 - 4.05 (m, 1 H), 4.11 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.36 - 6.64 (m, 1 H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.09 - 8.24 (m, 2 H), 8.53 - 8.58 (m,
1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.65 - 8.69 (m, 1 H)。

[0573] 化合物114

[0574] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.94 - 0.97 (m, 4 H), 0.97 - 1.03 (m, 6 H), 1.46 - 1.53 (m, 1 H), 1.69 - 1.83 (m, 2 H), 1.96 - 2.03 (m, 1 H),3.54 - 3.61 (m, 1 H), 3.90 - 4.00 (m, 2 H), 4.04 - 4.18 (m, 2 H), 7.08 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.86 - 7.93 (m, 1 H), 8.21 (br. s., 1 H), 8.29 - 8.36 (m, 1 H), 8.39 - 8.43 (m, 1 H), 8.71 - 8.76 (m, 1 H)。

[0575] 化合物148

[0576] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.22 (s, 3 H), 1.24 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.60 (dd, J=9.1, 6.2 Hz, 1 H), 3.96 (dd, J=9.9, 6.2 Hz, 1 H), 4.02 - 4.10 (m, 1 H), 4.26 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 4.45 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.41 - 8.47 (m, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.69 (br. s., 1 H), 8.70 - 8.73 (m, 1 H)。

[0577] 化合物152

[0578] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.11 - 0.24 (m, 2 H), 0.49 - 0.61 (m, 2 H), 0.65 - 0.76 (m, 1 H), 1.63 - 1.75 (m, 2 H), 3.94 - 4.04 (m, 2 H),4.04 - 4.10 (m, 1 H), 4.14 - 4.20 (m, 1 H), 4.21 - 4.29 (m, 1 H), 7.06 (dd, J=5.4, 1.7 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=9.5, 1.7 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=5.4 Hz, 1 H),
8.27 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.74 (br. s., 1 H)。

[0579] 化合物155

[0580] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.12 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.59 -1.72 (m, 1 H), 1.74 - 1.88 (m, 1 H), 3.90 (dd, J=8.5, 6.8 Hz, 1 H), 4.01 - 4.17 (m, 2 H), 4.18 - 4.24 (m, 1 H), 4.25 - 4.32 (m, 1 H), 4.62 - 4.78 (m, 1 H),
7.28 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.36 - 8.42 (m, 1 H), 8.44 -
8.50 (m, 2 H), 8.72 - 8.80 (m, 2 H)。

[0581] 化合物161

[0582] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.32 -1.48 (m, 2 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 1.80 - 1.89 (m, 1 H), 3.73 - 3.84 (m, 2 H), 4.04 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 4.20 - 4.28 (m, 2 H), 7.23 - 7.25 (m, 1 H), 8.40 - 8.44 (m, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.51 (s, 2 H), 8.86 (br. s., 1 H)。

[0583] 化合物193

[0584] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.68 - 0.72 (m, 2 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.01 - 1.05 (m, 2 H), 1.79 - 1.86 (m,1 H), 2.14 - 2.22 (m, 1 H), 3.61 - 3.67 (m, 1 H), 3.77 - 3.88 (m, 2 H), 4.05 (dd, J=10.7, 9.5 Hz, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 7.22 - 7.25 (m, 1 H), 8.38 (s, 2 H),
8.40 - 8.45 (m, 2 H), 9.10 (br. s., 1 H)。

[0585] 化合物195

[0586] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.66 - 0.74 (m, 2 H), 0.88 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.95 - 1.08 (m, 5 H), 1.76 - 1.88 (m, 1 H), 2.10 - 2.23 (m, 1 H), 3.74 - 3.92 (m, 2 H), 3.99 - 4.19 (m, 3 H), 6.98 - 7.06 (m, 1 H), 8.15 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.21 - 8.28 (m, 1 H), 8.38 (s, 2 H), 8.94 (br. s., 1 H)。

[0587] 化合物248

[0588] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.25 - 1.32 (m, 1 H), 1.36 - 1.42 (m, 1 H), 1.45 (t, J=7.0 Hz,3 H), 1.90 - 1.96 (m, 1 H), 3.81 - 3.86 (m, 1 H), 3.87 - 3.92 (m, 1 H), 4.00 -
4.17 (m, 5 H), 7.05 (dd, J=5.4, 2.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.25 -
8.28 (m, 1 H), 8.32 (s, 2 H), 8.95 - 8.99 (m, 1 H)。

[0589] 化合物249

[0590] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.68 - 0.73 (m, 2 H), 0.86 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.01 - 1.05 (m, 2 H), 1.22 - 1.33 (m,1 H), 1.35 - 1.45 (m, 1 H), 1.76 - 1.87 (m, 1 H), 1.89 - 1.98 (m, 1 H), 3.80 -
3.87 (m, 1 H), 3.88 - 3.93 (m, 1 H), 3.99 - 4.18 (m, 3 H), 7.01 - 7.06 (m, 1 H), 8.16 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.23 - 8.29 (m, 1 H), 8.38 (s, 2 H), 8.95 (br. s.,
1 H)。

[0591] 化合物250

[0592] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.84 - 0.91 (m, 5 H), 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.09 - 1.14 (m, 2 H), 1.25 - 1.33 (m, 1 H), 1.36 - 1.42 (m, 1 H), 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.88 - 1.94 (m, 2 H), 3.83 (dd, J=10.5, 6.4 Hz, 1 H), 3.91 - 3.96 (m, 1 H), 3.96 - 4.00 (m, 1 H), 4.03 - 4.07 (m, 1 H), 4.10 (q, J=6.7 Hz, 2 H), 4.23 - 4.30 (m, 1 H), 6.71 - 6.75 (m, 1 H), 7.93 - 7.98 (m, 1 H), 8.03 - 8.06 (m, 1 H), 8.31 (s, 2 H)。

[0593] 化合物251

[0594] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.57 - 0.63 (m, 2 H), 0.69 - 0.74 (m, 2 H), 0.76 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.90 - 0.95 (m, 2 H), 0.95 - 1.00 (m, 2 H), 1.14 - 1.23 (m, 1 H), 1.25 - 1.34 (m, 1 H), 1.69 -1.76 (m, 1 H), 1.76 - 1.85 (m, 2 H), 3.72 (dd, J=10.7, 6.6 Hz, 1 H), 3.79 -
3.85 (m, 1 H), 3.87 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 3.90 - 3.96 (m, 1 H), 4.14 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J=5.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.74 - 7.80 (m, 1 H), 7.97 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.53 (br. s., 1 H)。

[0595] 试验例1　[甘氨酸摄取抑制实验]

[0596] 甘氨酸摄取实验按照Neuron，8，927-935，1992中记载的方法进行。使用了表达人1型甘氨酸转运体（GlyT1）的神经胶质瘤、即T98G细胞。将T98G细胞在96孔板中以4
2.0×10 个/孔进行播种，在二氧化碳培养箱内培养一夜。将受试物质溶解在100%DMSO溶液中后，使其溶解在含有150mM氯化钠、1mM氯化钙、5mM氯化钾、1mM氯化镁、10mM葡萄糖和