本发明公开了一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法，属于有机合成方法技术领域；所述中间体结构为 ，本合成方法通过环内酯反应及经典的wittig反应，随后与二碘甲烷关环巧妙的构筑了最为核心的三元环结构，最后水解开环得到目标化合物；该发明避免了使用剧毒的氰化钠，反应条件温和易控，工艺操作简单，安全性高，后处理操作容易；该方法合成反应选择性好，反应产率高，反应过程不用高毒试剂，原料廉价易得，适用于大规模生产制备孟鲁司特钠侧链关键中间体。
1.一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法，所述中间体结构为 ，其特征在于合成方法为：
2.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法，其特征在于所述化合物2的合成反应物料摩尔比为：化合物1:冰乙酸:醋酸钾=1:1:1，反应温度为50～
60℃，反应时间为8～12h；合成反应产物化合物2的处理方法为：反应体系中的产物依次经过分液、干燥、浓缩和抽干步骤。
3.根据权利要求2所述的一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法，其特征在于所述反应产物用无水硫酸钠进行干燥。
4.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法，其特征在于所述化合物3的合成方法为：反应物料摩尔比为：Wittig试剂:氢化钠:化合物2=1:1:1；反应温度为-75～-80℃，反应时间为1～2h。
5.根据权利要求1或4所述的一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法，其特征在于所述化合物3的合成中所用溶剂为无水四氢呋喃；试剂加入方法为：向四口瓶中依次加入无水四氢呋喃和氢化钠，体系温度降至-75～-80℃后，用恒压滴液漏斗将Wittig试剂滴加到体系中，滴加完毕于-75～-80℃温度下保温并搅拌0.5h；再把化合物2的四氢呋喃滴加到体系中，滴加完毕继续保温并进行搅拌；反应产物处理方法为：反应体系中的产物经分液、干燥、浓缩后，再加入到甲基叔丁基醚，升温至40～50℃并保温搅拌1h，待温度降至
6.根据权利要求1或4所述的一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法，其特征在于所述Wittig试剂制备反应中的物料摩尔比为：三苯基膦:溴甲烷=1:1.1；所用溶剂为二氯甲烷；该反应在密封容器内进行，反应产物进行真空干燥。
7.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法，其特征在于所述化合物4的合成反应所用物料摩尔比为：氯化亚铜:锌粉:化合物3:二碘甲烷=1:10:2.5:3.75；所用溶剂为无水四氢呋喃。
8.根据权利要求1或7所述的一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法，其特征在于所述化合物4的合成反应试剂加入方法为：将锌粉悬浮于四氢呋喃中，室温下再加入氯化亚铜，将体系升温至回流搅拌30min，冷却至室温；依次向体系滴加化合物3和二碘甲烷，滴加完毕后升温至回流；所述化合物4的合成反应为回流反应，回流时间为26～34h；合成反应产物处理方法为：加硅藻土抽滤，母液用5%的硫化钠水溶液洗涤两次，并进行干燥、浓缩。
9.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法，其特征在于所述化合物5的合成反应步骤为：合成反应所用物料摩尔比为：化合物4:氢氧化钠=1:3.8，其中使用的是25%的氢氧化钠水溶液，反应温度为60～70℃，反应时间为5～6h；反应完成后用酸液调节体系pH为2～3；合成反应产物处理方法为：用乙酸异丙酯萃取水溶液中的产物，合并有机相并进行干燥，抽滤，浓缩；然后加入正庚烷，于0～5℃保温析晶1～2h，并进行抽滤。
一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及孟鲁司特钠侧链中间体的有机合成方法技术领域。
背景技术
[0002] 孟鲁司特钠是一种新型高选择性LTD4受体拮抗剂，是一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药，近几年来在世界药品市场的销售额均名列前茅。孟鲁司特钠的化学名称为1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙烷乙酸钠，其结构式如下：
[0003] 。
[0004] 构成孟鲁司特钠侧链结构的 ，是合成孟鲁司特的关键前提化合物，在合成上述侧链的过程中涉及到一种关键的中间体 。
[0005] 目前已知合成上述中间体的方法较繁琐，且用到高毒物质，如EP480717中报道了一种合成上述中间体的方法，其合成步骤为：
[0006] 。
[0007] 该方法使用了高毒性试剂NaCN，对于制药工业来说是不理想的；获得单苯甲酰基保护的二醇的选择性差，会使较贵的二醇在这一步大大损失；而且步骤多，总产率低，显然不适用于大规模生产。
发明内容
[0008] 本发明所要解决的技术问题是提供一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法，该方法合成反应选择性好，反应收率高，反应过程不用高毒试剂，无污染，原料廉价易得，适用于大规模生产制备孟鲁司特钠侧链关键中间体。
[0009] 为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法，所述中间体结构为 ，其特征在于合成方法为：
[0010]。
[0011] 本合成方法包括四个反应步骤：
[0012] （1）合成化合物2
[0013] 化合物2的合成反应物料摩尔比为：化合物1:冰乙酸:醋酸钾=1:1:1，反应温度为50~60℃，反应时间为8~12h；所用溶剂优选二氯甲烷；合成反应产物的处理方法为：反应体系中的产物依次经过分液、干燥、浓缩和抽干步骤，其中反应产物干燥优选用无水硫酸钠。
[0014] （2）合成化合物3
[0015] 化合物3的合成步骤中首先进行Wittig试剂的制备，制备Wittig试剂的反应物料摩尔比为：三苯基膦:溴甲烷=1:1.1；所用溶剂为二氯甲烷；合成反应在密封容器内进行，反应产物进行真空干燥；
[0016] 化合物3的合成反应物料摩尔比为：Wittig试剂:氢化钠:化合物2=1:1:1；反应温度为-75~-80℃，反应时间为1~2h；
[0017] 化合物3的合成反应溶剂优选无水四氢呋喃；
[0018] 试剂加入方法：向四口瓶中依次加入无水四氢呋喃和氢化钠，体系温度降至-75~-80℃后，用恒压滴液漏斗将Wittig试剂滴加到体系中，滴加完毕于-75~-80℃温度下保温并搅拌0.5h；再把化合物2的四氢呋喃溶液滴加到体系中，滴加完毕继续保温并进行搅拌；
[0019] 反应产物处理方法为：反应体系中的产物经分液、干燥、浓缩后，再加入到甲基叔丁基醚，升温至40~50℃并保温搅拌1h，待温度降至5~10℃，过滤并进行真空干燥。
[0020] （3）合成化合物4
[0021] 化合物4的合成反应所用物料摩尔比为：氯化亚铜:锌粉:化合物3:二碘甲烷=1:10:2.5:3.75；所用溶剂为无水四氢呋喃；
[0022] 化合物4的合成反应试剂加入方法为：将锌粉悬浮于四氢呋喃中，室温下再加入氯化亚铜,将体系升温至回流搅拌30min，冷却至室温；依次向体系滴加化合物3和二碘甲烷,滴加完毕后升温至回流；化合物4的合成过程采用回流反应，回流时间为26~34h；合成反应产物处理方法为：加硅藻土抽滤，母液用5%的硫化钠水溶液洗涤两次，并进行干燥、浓缩。
[0023] （4）合成化合物5
[0024] 化合物5的合成反应所用物料摩尔比为：化合物4:25%氢氧化钠水溶液=1:3.8，反应温度为60~70℃，反应时间为5~6h；反应完成并冷却后，用酸溶液调节体系pH为2~3；合成反应产物处理方法为：用乙酸异丙酯萃取水溶液中的产物，合并有机相并进行干燥，抽滤，浓缩；然后加入正庚烷中,于0~5℃保温析晶1~2h，并进行抽滤。
[0025] 采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本合成方法利用经典的wittig反应和二碘甲烷关环巧妙的构筑了最为核心的三元环结构，再结合环内酯反应和水解开环反应，避免了使用剧毒的氰化钠，反应条件温和易控，工艺操作简单、安全，后处理操作容易；该方法合成反应选择性好，反应收率高，反应过程不用高毒试剂，无污染，原料廉价易得，适用于大规模生产制备孟鲁司特钠侧链关键中间体。
具体实施方式
[0026] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件。
[0027] 本合成实施例以下四个反应步骤：
[0028] （1）合成化合物2
[0029] 将207g（1mol）化合物1溶解于1035ml二氯甲烷中，同时加入60g（1mol）冰乙酸搅拌均匀转到2L高压釜中，再加入固体醋酸钾98g（1mol），将体系用氮气置换三次。将体系升温至50~60℃保温反应10h至原料转化完毕。冷却至室温后，加入500ml水终止反应并进行分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩并用油泵抽干得黄色油状物89g，收率89%。
[0030] （2）合成化合物3
[0031] 将三苯基膦233g（0.89mol）溶解于700ml二氯甲烷中，向体系中通入溴甲烷93g（0.98mol），体系密封搅拌直至季磷盐成盐完全，将体系抽滤，真空干燥得到白色固体，将白色固体溶解于635ml无水四氢呋喃中待用。
[0032] 向干燥洁净的四口瓶中加入无水四氢呋喃445ml，再加入氢化钠35.6g(含量为60%，实含氢化钠0.89mol)，将体系降温至-75~-80℃，通过恒压滴液漏斗将配好的季磷盐的四氢呋喃溶液滴加到体系中，滴加完毕于-75~-80℃保温搅拌0.5h，再把89g（0.89mol）
