一种苯酚衍生物及其应用

摘要

本发明公开了一种苯酚衍生物及其应用，属于医药技术领域。该苯酚衍生物包括结构式I、II或者III的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺。其中，在结构式I、II或者III中，Rl选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、卤素或酰基；R2和R3分别独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基或酰基；R4、R5、R6和R7分别独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基。本发明还公开了前述化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺在制备治疗免疫性疾病、炎症或自身免疫性疾病的药物中的应用。

权利要求

1.一种苯酚衍生物，其特征在于，包括具有结构式(II)或者(III)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺：结构式II：

结构式III：

l 2 3 4 5

其中，在式(II)中，R选自乙基、异丙基或丁基，R 和R 为氢，R 和R 分别独立地选自氢或甲基；

l 2 3 4 5 6 7

在式(III)中，R选自乙基、异丙基或丁基，R 和R 为氢，R 、R、R和R 分别独立地选自氢或甲基。

2.含一种或多种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺以及药学上可接受的稀释剂或/和载体的药物组合物。

3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺在制备治疗免疫性疾病、炎症或自身免疫性疾病的药物中的应用。

说明书

一种苯酚衍生物及其应用

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，特别涉及一种苯酚衍生物及其在制备治疗免疫性疾病、炎症或自身免疫性疾病的药物中的应用。

背景技术

[0002] 二羟基苯甲酸,二羟基苯乙酸以及二羟基苯丙酸衍生物是一类广为人知的具有多种活性的化合物，其在自然界分布广泛。相关的烷基化二羟基产物在小麦、大麦、黑麦以及银杏中都有存在(Suzuki,Y.Phytochemistry,1999.52(2):281–201周厚德，刘玉环，李瑞贞，韩东平，钱菲，焦帅，阮榕生,食品科学,2008,29(08):680-684),它们在人体以及动物体内的代谢产物主要就是相应的的二羟基苯甲酸以及二羟基苯丙酸衍生物(Ross,A.B.；P；Kamal-Eldin，A.2004.Journal of Chromatography B，809(1):125–130).2-正己烷-5-正丙烷-1,3苯二酚则是Pseudomonas sp.产生的一种抗生素(Kanda,N.；
Ishizaki,N.；Inoue,N.；Oshima,M. 和 Handa,A.The Journal of antibiotics，
1975.28(12):935–942)。

[0003] 由于这类衍生物的天然衍生物和合成衍生物表现出一系列生理活性，它们越来越激发起了人们对它的兴趣。二羟基苯甲酸,二羟基苯乙酸以及二羟基苯丙酸衍生物生理活性包括抗氧化，抗菌，降低胆固醇，抗真菌，抗病毒，镇痛，抗癌，抗炎等(J.Li，D.Zhang，X.Zhu，Z.He，S.Liu，M.Li，J.Pang，and Y.Lin,2011,Mar Drugs.9(10):1887–1901；S.M.Fiuza,C.Gomes,L.J.Teixeira， M.N.D.S.Cordeiro,N.Milhazes，
F.Borges，M.P.M.Marques，2004,Bioorganic&Medicinal Chemistry，12(13):3581–
3589)。

[0004] 二羟基苯甲酸与二羟基苯乙酸衍生物可以方便地由取代的苯作为原料通过化学反应来生产,二羟基苯丙酸则可以由相应的肉桂酸加氢还原制备。二羟基苯甲酸,二羟基苯乙酸以及二羟基苯丙酸衍生物的基本结构中，苯环的取代会导致大量的不同的衍生物(P.Sharma，J.Chem.Pharm.Res.，2011，3(2):403-423)。从生物转化的角度看，这类化合物可以从相应的烷基或芳环基团转化而来。在肉桂酸衍生物的基本结构中，苯环的取代会导致大量的不同的衍生物(P.Sharma，J.Chem.Pharm.Res.，2011，3(2):403-423)。从生物合成路线来看，肉桂酸衍生物与芪衍生物有关联(Austin MB，Noel JP，Nat.Prod.Rep.，2003，20:79-110)。

[0005] 二羟基苯丙酸衍生物对应的不饱和衍生物就是肉桂酸衍生物，也叫苯丙烯酸衍生物。肉桂酸衍生物也是一种广为人知的具有多种活性的化合物，其在自然界分布广泛(P.Sharma,J.Chem.Pharm.Res.，2011，3(2):403-423)。近年来，由于肉桂酸衍生物的天然衍生物和合成衍生物表现出一系列生理活性，因而越来越激发起了人们对它的兴趣。肉桂酸衍生物生理活性包括抗结核病，抗糖尿病，抗氧化，抗菌，保肝，中枢神经系统抑制，降低胆固醇，抗真菌，降血糖，抗疟疾，抗病毒，镇痛，细胞毒性，抗炎等。同时肉桂酸衍生物作为紫外线吸收剂与香味物质广泛应用于化妆品。

[0006] 最近，文献报道了一组独特取代的芪衍生物，这一组衍生物中，两个羟基在3和5位，同时还有一个取代基在两个羟基之间的4位。这类特别的化合物具有对激酶的抑制活性、抗感染活性，对T淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞有影响，还能调控多种免疫和发炎活性(US Patent7，868,047和US Patent7，321,050)。我们最近发现，除了这种在一个苯环上的独特取代形式的芪衍生物外，二羟基苯甲酸、二羟基苯乙酸以及二羟基苯丙酸衍生物也有强力的生物活性。同时本发明的这些苯酚衍生物方便制剂的开发，可以做成不同的制剂，可以针对不同的疾病。本发明就是有关这些新的二羟基苯甲酸，二羟基苯乙酸以及二羟基苯丙酸等衍生物的结构、合成方法、它们的药物组合以及它们在治疗疾病中的用途。

发明内容

[0007] 本发明在此公开的是一些具有结构式I、II或者III的化合物以及该化合物的药学可接受的盐、酯或酰胺，以及含有有效剂量的这些化合物（包括结构式I、II或者III的化合物以及其药学可接受的盐、酯或酰胺）用作免疫调节剂的药物组合物和这些化合物在制备治疗免疫性疾病、炎症或自身免疫性疾病的药物中的应用。

[0008] 一方面，本发明实施例提供了一种苯酚衍生物，该苯酚衍生物包括具有结构式I、II或者III的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺，其具体结构式如下：

[0009] 结构式I：

[0010]

[0011] 结构式II：

[0012]

[0013] 结构式III：

[0014]

[0015] 其中，在式I中，Rl选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、卤素或酰基等；R23 l 2
和R分别独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基或酰基等；但当R 为异丙基或溴时，R
3
和R不能同时为甲基。

[0016] 在式II中，Rl选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、卤素或酰基等；R2和R34 5
分别独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基或酰基等；R和R 分别独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基等。

[0017] 在式III中，Rl选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、卤素或酰基等；R2和3 4 5 6 7
R分别独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基或酰基等；R 、R、R和R 分别独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基等。

[0018] 具体地，在式I、II和III中，烷基为1-18个碳的烷基，如乙基、异丙基或丁基等；

[0019] 环烷基为3-6个碳的环；

[0020] 烯基为2-18个碳的烯基，如乙烯基，异丙烯基等；

[0021] 炔基为2-18个碳的炔基，如乙炔基，丙炔基等；

[0022] 芳基为6-18个碳的芳基，如苯基，奈基，对甲基苯等；

[0023] 芳烷基为7-18个碳的芳烷基，如苯甲基，2-苯乙基，3-苯丙基等；

[0024] 卤素为F、Cl、Br或I；

[0025] 酰基为1-18个碳的饱和或不饱和的酰基，如乙酰基等。

[0026] 更具体地，在式I中，Rl选自乙基、异丙基或丁基，R2和R3分别独立地选自氢、甲基或乙酰基。

[0027] 优选地，本发明实施例中的苯酚衍生物选自：

[0028] 3,5-二羟基-4-乙基苯甲酸，

[0029] 3,5-二羟基-4-异丙基苯甲酸，

[0030] 3,5-二羟基-4-丁基苯甲酸，

[0031] 3,5-二甲氧基-4-乙基苯甲酸，

[0032] 3,5-二甲氧基-4-丁基苯甲酸，

[0033] 3,5-二乙酰氧基-4-乙基苯甲酸，

[0034] 3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯甲酸，

[0035] 3,5-二乙酰氧基-4-丁基苯甲酸。

[0036] 更具体地，在式II中，Rl选自甲基、乙基、异丙基或丁基，R2和R3分别独立地选自4 5
氢或甲基，R和R 分别独立地选自氢或甲基。

[0037] 优选地，本发明实施例中的苯酚衍生物选自：

[0038] 3,5-二羟基-4-乙基苯乙酸，

[0039] 3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸，

[0040] 3,5-二羟基-4-丁基苯乙酸，

[0041] 3,5-二羟基-4-乙基-α-甲基苯乙酸，

[0042] 3,5-二羟基-4-异丙基-α-甲基苯乙酸，

[0043] 3,5-二羟基-4-丁基-α-甲基苯乙酸，

[0044] 3,5-二甲氧基-4-乙基苯乙酸，

[0045] 3,5-二甲氧基-4-异丙基苯乙酸，

[0046] 3,5-二甲氧基-4-丁基苯乙酸，

[0047] 3,5-二甲氧基-4-乙基-α-甲基苯乙酸，

[0048] 3,5-二甲氧基-4-异丙基-α-甲基苯乙酸，

[0049] 3,5-二甲氧基-4-丁基-α-甲基苯乙酸。

[0050] 更具体地，在式III中，Rl选自乙基、异丙基或丁基，R2和R3分别独立地选自氢或4 5 6 7
甲基，R、R、R和R 分别独立地选自氢或甲基。

[0051] 优选地，本发明实施例中的苯酚衍生物选自：

[0052] 3,5-二羟基-4-乙基苯丙酸，

[0053] 3,5-二羟基-4-异丙基苯丙酸，

[0054] 3,5-二羟基-4-丁基苯丙酸，

[0055] 3,5-二甲氧基-4-乙基苯丙酸，

[0056] 3,5-二甲氧基-4-异丙基苯丙酸，

[0057] 3,5-二甲氧基-4-丁基苯丙酸。

[0058] 特别优选地，本发明实施例中的苯酚衍生物选自：

[0059] 3,5-二羟基-4-乙基苯甲酸，

[0060] 3,5-二羟基-4-异丙基苯甲酸，

[0061] 3,5-二羟基-4-乙基苯乙酸，

[0062] 3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸，

[0063] 3,5-二羟基-4-乙基-α-甲基苯乙酸，

[0064] 3,5-二羟基-4-异丙基-α-甲基苯乙酸，

[0065] 3,5-二羟基-4-乙基苯丙酸，

[0066] 3,5-二羟基-4-异丙基苯丙酸。

[0067] 另一方面，本发明实施例还提供了该苯酚衍生物的制备方法，制备方法如下：

[0068] 本发明提供的结构式为III的化合物可以通过相应的肉桂酸还原制备，还原反应：

[0069]

[0070] 前述肉桂酸可以由中间体苯甲醛衍生物通过以下方法合成。该中间体苯甲醛衍生物本身则可以按文献方法合成（中国专利:公开号为1688535,2005）。

[0071] 肉桂酸前体合成路线1.Perkin reaction反应：

[0072]

[0073] 路线2.Knoevenagel condensation反应：

[0074]

[0075] 路线3.Claisen–Schmidt缩合反应：

[0076]

[0077] 路线4.Heck反应：

[0078]

[0079] 本发明的其它化合物（式I和II）中，有些可以通过对应的酯水解而来，这些酯可以由中间体苯甲醛衍生物以及苯氯甲烷衍生物通过下面的方法或其它已知方法合成。该中间体苯甲醛衍生物以及苯氯甲烷衍生物本身则可以按文献方法合成（中国专利:公开号为1688535A，2005）。

[0080] 反应路线1.水解反应(Me也可以是其它酯或其它衍生物)：

[0081]

[0082] 反应路线2.脱保护反应：

[0083]

[0084] 脱保护反应可以同时水解酯成对应的酸。

[0085] 反应路线3.多步合成：

[0086]

[0087] 文献上还有其它方法也可以用于本发明的化合物的合成，本发明实施例不再一一详述。

[0088] 其中，本发明中的药学上能接受的盐也可以制备出来，这是因为本发明的化合物具有成盐的能力。药学上能接受的盐可以是该化合物与无机酸和/或有机酸、无机碱和/或有机碱相结合而形成的，适合的酸包括盐酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、乙酸、马来酸、酒石酸等，这些都是药学上可以接受的。同时，这些盐的其他用途，例如用于生产这些化合物或者非药剂目的的用途也是本发明涵盖的范围。药学上常用的酯包括甲酯、乙酯、丙酯（包括异丙酯）、长链脂肪醇酯、苯甲醇酯或苯丙醇酯等。药学上常用的酰胺包括非取代的酰胺、甲酰胺、乙酰胺或二乙酰胺等。这些化合物的药学上可接受的盐、酯、酰胺的制备方法为本领域内常见技术，故本发明实施例省略详细描述。

[0089] 另一方面，本发明实施例还提供了一种药物组合物，该组合物含有有效剂量的上述苯酚衍生物及药学上可接受的稀释剂和/或载体，该苯酚衍生物为具有结构式I、II或者III的化合物或其盐、酯、酰胺等。具体详见前述对于苯酚衍生物的描述，本发明实施例不再详述。其中，药学上可接受的稀释剂和/或载体为常见的辅料在本领域中的技术人员很容易想到。

[0090] 具体地，本发明实施例中药物组合物的例子有各种固体形式(片剂、丸剂、胶囊、小颗粒、粉末和栓剂等)和液体形式(溶液、悬浮液、乳液)在口服、外用、注射和直肠等用药形式的一个适当的药物组合中。这些配方可以只含有纯的本发明的化合物，也可能是与一个载体，或者与其他的活性化合物的组合。这些组合在用作注射液时也许需要消毒灭菌。对于外用，最好是制成含该苯酚衍生物的霜剂、油膏、凝胶、溶液或者悬浮液等(出于外用这一目的，洗口水、含漱剂应该包括在内)。

[0091] 其中，本发明实施例中药剂组合物中有效成分苯酚衍生物可能和载体组合产生的一个单一剂量，有效成分在这一个单一剂量中的含量可能会因治疗的主体以及服用的方式不同而变化，例如一个口服的配方，有效成分可能含量为0.5毫克到5克，与之相配伍的载体的含量可能占总含量的5%到95%。各剂量单位一般包含大约1毫克到大约500毫克的有效成分，通常为25毫克、50毫克、100毫克、200毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、800毫克或者1000毫克。

[0092] 另一方面，本发明实施例还提供了前述苯酚衍生物在制备治疗免疫性疾病、炎症或自身免疫性疾病的药物中的应用。

[0093] 本发明中的各化合物显示出不同程度的免疫调控活性，随后的例子将说明这些。在文献中为人们所知的那些有免疫调控活性的化合物，正如本发明在此公开的化合物是可以用作药物中的有效成分来治疗各种疾病，如临床移植的排异(包括器官移植、急性移植、异体移植和同体移植，如利用在烧伤的处理中)，避免缺血性或再灌注损伤，如在器官移植中引起的缺血性和多次灌注的损伤，还可以治疗心急梗死、中风或其它疾病；诱导移植耐受、治疗关节炎(如风湿性关节炎、牛皮癖型关节炎、骨性关节)；多种硬化症、炎症性肠病，包括溃疡性大肠炎和Crohn's疾病；狼疮(系统性红斑狼疮)；移植物抗宿主病；T细胞超敏反应，包括接触性超敏反应，延迟型超敏反应，麸质过敏性肠病(麸质过敏症)、牛皮癖、接触性皮炎(包括由毒葛导致的)、桥本甲状腺炎、干燥综合症、自体免疫性甲状腺功能亢进，如Grave病、阿狄森病、肾上腺自身免疫性疾病、多腺体自身免疫综合征、免疫性脱发、恶性贫血、白癫风、免疫性垂体机能减退、格林-巴利综合征，还有其他的免疫性疾病如：肾小球肾炎、血清病、荨麻疹，再有过敏性疾病如呼吸系统过敏性疾病(哮喘、花粉热、过敏性鼻炎)或者皮肤过敏；scleracierma；蕈样肉芽肿；急性炎性反应（如急性呼吸窘迫综合征和缺血-再灌注损伤)；皮肌炎；斑秃；慢性光化性皮炎、湿疹、白塞氏病、掌趾脓疱病、坏疽性脓皮病、赛泽瑞综合症(Sezary's sydrome)、异位性皮炎、硬皮病。

[0094] 本发明还提供了含有该苯酚衍生物的药剂治疗与预防上述疾病的方法，包括服用的步骤，给需要治疗的个体施用有效量的至少一种具有分子式I，II或III的化合物及该化合物的药学可接受的盐、酯或酰胺。也可以与其它药剂，如那些为专家所熟知的药剂同时施用，包括药学上可接受的稀释剂和/或载体。在本发明的方法中，这些其他的药剂可以在本发明中的化合物服用的前后或同时服用。

[0095] 具体地，治疗前述疾病的药物组合的例子有各种固体形式(片剂、丸剂、胶囊、小颗粒、粉末和栓剂等)和液体形式(溶液、悬浮液、乳液)在口服、外用、注射和直肠等用药形式的一个适当的药物组合中。这些配方可以只含有纯的本发明的化合物，也可能是与一个载体，或者与其他的活性化合物的组合。这些组合在用作注射液时也许需要消毒灭菌。对于外用，最好是制成含有化合物I或者V的霜剂、油膏、凝胶、溶液或者悬浮液等(出于外用这一目的，洗口水、含漱剂应该包括在内)。

[0096] 具体地，治疗前述疾病的本药物组合物的具体服用方式为：每公斤单位体重每天用药约0.01-140毫克是一个有用的剂量水平来治疗前面提到的各种疾病，另一种选择就是每个病人每天约0.5毫克至7克的量。例如，抗炎的用药剂量是每公斤单位体重每天约0.01-50毫克，或者每个病人每天用药0.5毫克到3.5克，最好是每天2.5毫克到l克。药剂中有效成分可能和载体组合产生的一个单一剂量，有效成分在这一个单一剂量中的含量可能会因治疗的主体以及服用的方式不同而变化，例如一个口服的配方，活性成分可能含量为0.5毫克到5克，与之相配伍的载体的含量可能占总含量的5%到95%。各剂量单位一般包含大约1毫克到大约500毫克的活性成分，通常为25毫克、50毫克、100毫克、200毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、800毫克、或者1000毫克。

[0097] 然而，可以理解的是对与一个特定的人的特定剂量是随很多因素变化的，这些因素包括年龄、体重、健康状况、性别、食谱、用药时间、用药途径、排泄速度、药物的组合方式以及所治疗的疾病的严重程度。现在通过随后的非限制性的例子来对本发明作更详细的描述。

具体实施方式

[0098] 实施例1：苯丙酸系列

[0099] 3,5-二甲氧基-4-异丙基肉桂酸的合成

[0100] a)3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛按文献方法生产(中国专利:1688535A，2005)[0101] b)3,5-二甲氧基-4-异丙基肉桂酸的合成

[0102] 在100mL的圆底烧瓶里加入搅拌磁子，15克丙二酸以及1.20克的β-丙氨酸，然后加入30mL吡啶和13克3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛，加热反应物到130℃左右。在反应基本完成后(大于1.5小时)，反应物降温到室温，然后倒入120-150mL的冰水中。用大约50mL的盐酸(6N)慢慢中和该反应混合物，直到pH为酸性，沉淀不再增加为止。过滤，并用水反复洗涤，再烘干得到3,5-二甲氧基-4-异丙基肉桂酸，该3,5-二甲氧基-4-异丙基肉桂酸直接做下面的反应。

[0103] 3,5-二羟基-4-异丙基肉桂酸的合成

[0104] 将3,5-二甲氧基-4-异丙基肉桂酸(2.5克)和吡啶盐酸盐(6.7克)的混合物在200℃，有氮气流保护的条件下加热2小时。反应混合物降到室温后，加入100毫升2N的盐酸和300毫升乙酸乙酯，将有机相和水相分开后，水相用150毫升乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，并用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸出乙酸乙酯后残留物用柱色谱分离纯化，洗脱液为乙酸乙酯/己烷/乙酸(50/50/1，体积比)，得到3,5-二羟基-4-异丙基肉桂酸。

[0105] 3,5-二甲氧基-4-丁基肉桂酸的合成

[0106] 在100mL的三口烧瓶里加入3.8mL N,N-二甲基乙酰胺与7mL苯。然后向其中通入氯化氢气体一小时左右，直到N,N-dimethylacetamide以盐酸盐的形式沉淀下来。2克3,5-二甲氧基-4-丁基苯甲醛加入到反应液中，加热到190-200℃，回收蒸出来的苯，让反应继续直到完成。然后冷却，加入60mL水，并用20wt%NaOH溶液调节pH到9-10,蒸馏直到蒸馏液透明。进一步加入15mL20wt%NaOH调节，并回流5-6小时直到反应液看不到沉淀，过滤反应混合物。用盐酸(6N)慢慢中和滤液，直到pH为强酸性，沉淀不再增加为止。过滤,并用水反复洗涤，再烘干得到3,5-二甲氧基-4-丁基肉桂酸的合成，该3,5-二甲氧基-4-丁基肉桂酸的合成直接做下面的反应。

[0107] 3,5-二羟基-4-丁基肉桂酸的合成

[0108] 将3,5-二甲氧基-4-丁基肉桂酸(2.5克)和吡啶盐酸盐(6.7克)的混合物在200℃，有氮气流保护的条件下加热2小时。反应混合物降到室温后，加入100毫升2N的盐酸和300毫升乙酸乙酯，将有机相和水相分开后，水相用150毫升乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，并用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸出乙酸乙酯后残留物用柱色谱分离纯化，洗脱液为乙酸乙酯/己烷/乙酸(50/50/1，体积比)，得到3,5-二羟基-4-丁基肉桂酸。

[0109] c)3,5-二羟基-4-异丙基苯丙酸的合成

[0110] 将前述制备的3,5-二羟基-4-异丙基肉桂酸(0.25克)溶解于50毫升乙醇之中，加入Pd/C(25mg,10%W/W)。在室温常压下向反应液中通入氢气(用汽球)，跟踪反应。反应完成后,反应液通过Celite（赛力特硅藻土）过滤，蒸干，通过硅胶柱纯化，用MeOH/CH2Cl2（V/V=1:4）洗脱得3,5-二羟基-4-异丙基苯丙酸的合成。

[0111] d)3,5-二甲氧基-4-异丙基苯丙酸的合成

[0112] 将前述制备的3,5-二甲氧基-4-异丙基肉桂酸(0.25克)溶解于50毫升乙醇之中，加入Pd/C(25mg，10%W/W)。在室温常压下向反应液中通入氢气(用汽球)，跟踪反应。反应完成后，反应液通过Celite（赛力特硅藻土）过滤，蒸干，通过硅胶柱纯化，用MeOH/CH2Cl2（V/V=1:4）洗脱得3,5-二甲氧基-4-异丙基苯丙酸。

[0113] e)3,5-二羟基-4-异丙基苯丙酸的合成

[0114] 将3,5-二甲氧基-4-异丙基苯丙酸(2.5克)和吡啶盐酸盐(6.7克)的混合物在200℃，有氮气流保护的条件下加热2小时。反应混合物降到室温后，加入100毫升2N的盐酸和300毫升乙酸乙酯，将有机相和水相分开后，水相用150毫升乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，并用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸出乙酸乙酯后残留物用柱色谱分离纯化，洗脱液为乙酸乙酯/己烷/乙酸(50/50/1，体积比)，得到3,5-二羟基-4-异丙基苯丙酸。

[0115] f)3,5-二羟基-4-异丙基苯丙酸的合成

[0116] 将3,5-二甲氧基-4-异丙基苯丙酸(15克)溶解于干燥的二氯甲烷(100毫升)之中，冷冻在-78℃，在氮气保护下滴加三溴化硼(5.7毫升，60毫摩尔)。这个反应体系在-78℃搅拌1小时，然后升至室温，继续在氮气保护下搅拌反应2天。加水终止反应，随后加入20wt%NaOH调整pH值大于12。除去有机相，水相用100毫升己烷洗涤两次，然后用6N的盐酸将pH值调整到1，此时用200毫升乙酸乙酯萃取3次，合并萃取的有机相，用50毫升食盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后得到初品用硅胶柱层析纯化，得到
3,5-二羟基-4-异丙基苯丙酸。

[0117] 实施例2：3,5-二甲氧基-4-乙基苯丙酸和3,5-二羟基-4-乙基苯丙酸的合成[0118] 本实施例与实施例1采用的合成方法基本相同，不同之处在于，用3,5-二甲氧基-4-乙基肉桂酸(0.25克)做原料,用上述的方法得相应的产品。

[0119] 相同的方法还可以制备：

[0120] 3,5-二羟基-4-丁基苯丙酸，3,5-二甲氧基-4-丁基苯丙酸。

[0121] 实施例3：苯甲酸系列的合成

[0122] 3,5-二羟基-4-异丙基苯甲酸的合成

[0123] a).3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸甲酯按文献方法生产(中国专利:1688535A，2005)

[0124] b).3,5-二羟基-4-异丙基苯甲酸的合成

[0125] 将3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸甲酯(10克)溶解于干燥的二氯甲烷(100毫升)之中，冷冻在-78℃，在氮气保护下滴加三溴化硼(5.5毫升)。这个反应体系在-78℃搅拌1小时，然后升至室温，继续在氮气保护下搅拌反应2天。加水终止反应，随后加入20wt%NaOH调整pH值大于12。除去有机相，水相用100毫升己烷洗涤两次，然后用6N的盐酸将pH值调整到1，此时用200毫升乙酸乙酯萃取3次，合并萃取的有机相，用50毫升食盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后得到初品用硅胶柱层析纯化得到3,5-二羟基-4-异丙基苯甲酸。

[0126] 相同的方法可以制备：

[0127] 3,5-二羟基-4-乙基苯甲酸，3,5-二羟基-4-丁基苯甲酸，3,5-二甲氧基-4-乙基苯甲酸，3,5-二甲氧基-4-丁基苯甲酸，3,5-二乙酰氧基-4-乙基苯甲酸，3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯甲酸，3,5-二乙酰氧基-4-丁基苯甲酸。

[0128] 实施例4:苯乙酸系列的制备

[0129] 3,5-二甲氧基-4-异丙基苯乙酸的合成

[0130] a、在装有冷却管与加样漏斗的100mL圆底烧瓶里放入10g小颗粒氰化钠(98%),以及20mL的水。用水浴加热混合物并搅拌,溶解大部分氰化钠。然后将20g3,5-二甲氧基-4-异丙基苯氯甲烷溶解于25g乙醇的溶液，通过加样漏斗在一小时以内慢慢滴加完毕。回流反应直到反应完成(5小时左右)。冷却，过滤，并用少量乙醇洗涤固体，滤液浓缩干得
3,5-二甲氧基-4-异丙基苯乙氰。

[0131] b、在250mL的圆底烧瓶中,加入42mL浓硫酸与28mL水的混合而成的硫酸溶液,以及上面所得的氰化物。回流反应三小时,冷却,倒入100mL的冰水之中,过滤得初品。初品通过硅胶柱纯化,用MeOH/CH2Cl2（V/V=1:4）洗脱得3,5-二甲氧基-4-异丙基苯乙酸。

[0132] 实施例5：3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸的合成

[0133] 将3,5-二甲氧基-4-异丙基苯乙酸(2.5克)和吡啶盐酸盐(7克)的混合物在200℃，有氮气流保护的条件下加热2小时。反应混合物降到室温后，加入100毫升2N的盐酸和300毫升乙酸乙酯，将有机相和水相分开后，水相用150毫升乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，并用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸出乙酸乙酯后残留物用柱色谱分离纯化，洗脱液为乙酸乙酯/己烷/乙酸(50/50/1，体积比)，得到3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸。

[0134] 相同的方法可以制备：

[0135] 3,5-二羟基-4-乙基苯乙酸，3,5-二羟基-4-丁基苯乙酸，3,5-二甲氧基-4-乙基苯乙酸，3,5-二甲氧基-4-丁基苯乙酸。

[0136] 实施例6：3,5-二甲氧基-4-异丙基-α-甲基苯乙酸的合成

[0137] a.按实例4a合成3,5-二甲氧基-4-异丙基苯乙氰初品。初品通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/正己烷（V/V=1:2）洗脱得纯的3,5-二甲氧基-4-异丙基苯乙氰。

[0138] 在250mL圆底烧瓶里加入55mL50wt%氢氧化钠水溶液，35克(0.2moles)3,5-二甲氧基-4-异丙基苯乙氰和0.5克(0.022mole)的三乙基苯甲基氯化胺盐。在搅拌下，25–35℃下慢慢加入31克(0.22moles)的碘甲烷(大约1到1.5个小时)，然后继续反应
2到3个小时，用TLC跟踪。反应完成后，加入75ml水和20ml乙酸乙酯，分离有机相，水相用20ml乙酸乙酯在提取两次，合并有机相。有机相用20mL水和20mL稀盐酸(1N)洗涤，再水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得初品。初品通过硅胶柱纯化，正己烷（V/V=1:3）洗脱得
3,5-二甲氧基-4-异丙基-α-甲基苯乙氰。

[0139] b.在250mL的圆底烧瓶中，加入65mL浓硫酸与40mL水的混合而成的硫酸溶液，以及上面所得的氰化物。回流反应三小时，冷却，倒入100mL的冰水之中，过滤得初品。初品通过硅胶柱纯化，用MeOH/CH2Cl2（V/V=1:4）洗脱得3,5-二甲氧基-4-异丙基-α-甲基苯乙酸。

[0140] 实施例6：3,5-二羟基-4-异丙基-α-甲基苯乙酸的合成

[0141] 将3,5-二甲氧基-4-异丙基-α-甲基苯乙酸(2.5克)和吡啶盐酸盐(7克)的混合物在200℃，有氮气流保护的条件下加热2小时。反应混合物降到室温后，加入100毫升2N的盐酸和300毫升乙酸乙酯，将有机相和水相分开后，水相用150毫升乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，并用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸出乙酸乙酯后残留物用柱色谱分离纯化，洗脱液为乙酸乙酯/己烷/乙酸(50/50/1，体积比)，得到3,5-二羟基-4-异丙基-α-甲基苯乙酸。

[0142] 同样的方法可以合成:

[0143] 3,5-二羟基-4-乙基-α-甲基苯乙酸，3,5-二羟基-4-丁基-α-甲基苯乙酸，3,5-二甲氧基-4-乙基-α-甲基苯乙酸，3,5-二甲氧基-4-丁基-α-甲基苯乙酸。

[0144] 实施例7：药物组合物的制备:

[0145] 3,5-二羟基-4-异丙基苯甲酸按以下配方配制成乳膏：

[0146]

[0147]

[0148] 实施例7：药物组合物的制备

[0149] 3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸按以下配方配制成乳膏：

[0150]