一种氢溴酸普拉格雷醋酸合物的制备方法

摘要

本发明涉及一种氢溴酸普拉格雷醋酸合物的合成方法，以普拉格雷为中间体，将普拉格雷加入混合溶剂中搅拌，得悬浊液，然后与氢溴酸和醋酸反应，加入有机溶剂，析出固体，干燥，即得；或者，以氢溴酸普拉格雷为中间体，将氢溴酸普拉格雷加入混合溶剂中搅拌，得悬浊液，然后和醋酸反应，加入有机溶剂，析出固体，干燥，即得。本发明采用混合溶剂作为溶剂，更加环保，节能，而且本发明步骤简单，得到的产物纯度高，生产成本低，可工业化生产。

权利要求

1.一种式(I)所示的氢溴酸普拉格雷醋酸合物化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将普拉格雷和混合溶剂按重量比1:10混合搅拌，得悬浊液；

(2)向普拉格雷悬浊液中滴加40％的氢溴酸水溶液和醋酸配制的溶液，按普拉格雷：

40％氢溴酸水溶液：醋酸(w：w：v)＝1：0.54：10比例加入，搅拌溶解，升温到40℃，反应10分钟，然后35℃减压浓缩至干；

(3)向浓缩物中加入丙酮，按丙酮：普拉格雷(v：w)＝5：1比例加入，搅拌溶解，放置过夜，析出固体，60℃真空干燥，得最终产品氢溴酸普拉格雷醋酸合物；

其中，上述合成步骤(1)中混合溶剂为水和有机溶剂重量比0.1-1：1-0.1混合制成的溶剂，所述有机溶剂选自乙腈、乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚中的一种或多种。

2.一种式(I)所示的氢溴酸普拉格雷醋酸合物化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将氢溴酸普拉格雷和混合溶剂按重量比1:15混合搅拌，得悬浊液；

(2)向上述悬浊液中滴加醋酸，按氢溴酸普拉格雷：醋酸(w：v)＝1：8.5比例加入，搅拌溶解，升温到40℃，反应10分钟，然后35℃减压浓缩至干；

(3)向浓缩物中加入丙酮，按丙酮：氢溴酸普拉格雷(v：w)＝5：1比例加入，搅拌溶解，放置过夜，析出固体，60℃真空干燥，得最终产品氢溴酸普拉格雷醋酸合物，其中，上述合成步骤(1)中混合溶剂为水和有机溶剂重量比0.1-1：1-0.1混合制成的溶剂，所述有机溶剂选自乙腈、乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚中的一种或多种。

说明书

一种氢溴酸普拉格雷醋酸合物的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种氢溴酸普拉格雷醋酸合物及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

[0002] 心血管疾病成逐年上升趋势，是目前导致人类残疾与死亡的严重疾病之一。二磷酸腺苷受体抑制剂的出现是抗血小板治疗的一个重要里程碑，它可降低高危患者发生心血管事件风险，防治经皮冠脉介入治疗者突发远端血管阻塞，显著降低心肌梗死、脑卒中、肺或静脉血栓的发生率和死亡率。

[0003] 继噻氯匹胺和氯吡格雷之后，由日本Sankyo公司和美国Eli Lilly公司联合开发的新一代血小板二磷酸腺苷受体阻断剂普拉格雷，能更快速、有效地抑制血小板聚集，是一种噻吩并吡啶类药物，将其和经皮冠脉介入术结合，很可能成为治疗急性冠状动脉综合症的最佳疗法。

[0004] 普拉格雷（prasugrel）是一个新型的抗血小板药物，2009年在欧盟和FDA先后批准上市，同氯吡格雷（clopidogrel）相似，普拉格雷通过抑制二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）诱导的血小板聚集从而发挥抗血小板作用。但普拉格雷的抗血小板作用比氯吡格雷更强，起效更快，能更有效地降低急性冠脉综合征患者的心血管事件发生率。普拉格雷为一新的口服有效噻吩并吡啶类药物，是一个无活性的前体药物，需经细胞色素P450酶系代谢转化至活性代谢物后才能不可逆地抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷受体。
临床研究证明，普拉格雷具有比目前主流药物氯吡格雷更好的抗凝血效果，与后者相比，服用新药的病人心脏病发作、中风、因心脏病死亡的综合风险要低20％，并且见效快，疗效好，有良好的耐药性及生物利用度，毒性也较低。

[0005] 普拉格雷作为一种强效的腺苷二磷酸受体拮抗剂，在水中溶解度较小，在药物辅料的影响和阻抑下，不利于药物制剂的制备和在药物制剂中不易于溶出。

[0006] 氢溴酸普拉格雷醋酸合物，其化学名称为5-[（1RS）-2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-酰基醋酸酯氢溴酸盐醋酸合物，分子式：C22H25FNO5SBr，分子量：514.41，结构式为：

[0007]

[0008] 氢溴酸普拉格雷醋酸合物是普拉格雷的衍生产物，活性成分还是普拉格雷，但在水中的溶解性较普拉格雷大大提高，这样对药物制剂的生物利用度的提高起到显著的作用，极大的增加了临床疗效。

[0009] 普拉格雷的合成路线现有技术中主要是日本Sankyo公司的原始合成路线，以邻氟溴苄为起始原料，将其制成格氏试剂后与环丙腈缩合得到1-环丙基-2-（2-氟苯基）乙酮，然后将其α位溴代，再与2-噻吩酮并哌啶发生取代反应，所得产物经过乙酰化后得到普拉格雷。目前中国很多专利都涉及到了普拉格雷及其中间体的合成路线，但氢溴酸普拉格雷醋酸合物的合成路线还没有发现相关的专利。例如CN101255169B中虽然提及了普拉格雷盐的制备方法，但是并未公开氢溴酸普拉格雷醋酸合物的合成方法，该方法中普拉格雷和酸在室温条件下反应时间过长，导致杂质偏大。专利CN102342921A公开了普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的药物组合物，涉及到了相关的制剂专利，也并没有提到该化合物的合成路线和工艺。

发明内容

[0010] 为了解决普拉格雷在水中溶解度小，生物利用度低的问题，本发明提供了一种普拉格雷的衍生物即氢溴酸普拉格雷醋酸合物的合成方法，即以普拉格雷为中间体，与氢溴酸和醋酸反应制得；或者，以氢溴酸普拉格雷为中间体，与醋酸反应制得。氢溴酸普拉格雷醋酸合物在水中的溶解性较普拉格雷大大提高，从而提高了生物利用度，增加了临床疗效。

[0011] 本发明的目的在于提供一种氢溴酸普拉格雷醋酸合物的合成方法，以普拉格雷为中间体，将普拉格雷加入混合溶剂中搅拌，得悬浊液，然后与氢溴酸和醋酸反应，加入有机溶剂，析出固体，干燥，即得。或者，以氢溴酸普拉格雷为中间体，将氢溴酸普拉格雷加入混合溶剂中搅拌，得悬浊液，然后与醋酸反应，加入有机溶剂，析出固体，干燥，即得。本发明采用混合溶剂作为溶剂，代替了有机溶剂，更加环保，节能，而且本发明步骤简单，得到的产物纯度高，生产成本低，可工业化生产。

[0012] 本发明提供的技术方案如下：

[0013] 一种式（I）所示的氢溴酸普拉格雷醋酸合物化合物，

[0014]

[0015] 分子式：C22H25FNO5SBr，分子量：514.41，其合成步骤为：

[0016] （1）将普拉格雷加入混合溶剂中搅拌，得悬浊液；

[0017] （2）于上述普拉格雷悬浊液中滴加氢溴酸和醋酸配制的溶液，搅拌溶解，升温，反应，然后浓缩成浓缩物；

[0018] （3）向浓缩物中加入有机溶解剂，优选丙酮，搅拌溶解，放置，析出固体，干燥，得最终产品氢溴酸普拉格雷醋酸合物。

[0019] 作为本发明一优选实施方案，上述合成步骤（1）中混合溶剂为水和有机溶剂重量比0.1-1：1-0.1混合制成的溶剂。有机溶剂选自乙腈、乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙醚中的一种或多种。

[0020] 作为本发明一优选实施方案，上述合成步骤（1）中普拉格雷和混合溶剂的重量比为1:10。

[0021] 作为本发明一优选实施方案，上述合成步骤（2）中氢溴酸为40%的氢溴酸水溶液，普拉格雷和40%氢溴酸水溶液、醋酸按w：w：v=1：0.54：10比例进行投料。

[0022] 作为本发明一优选实施方案，上述合成步骤（2）中升温到40℃，反应10分钟，然后35℃减压浓缩至干。

[0023] 作为本发明一优选实施方案，上述合成步骤（3）中丙酮和普拉格雷按v：w=5：1比例加入。

[0024] 作为本发明一优选实施方案，上述合成步骤（3）中60℃真空干燥。

[0025] 更优选的，本发明所述的氢溴酸普拉格雷醋酸合物的具体合成步骤为：

[0026] （1）将普拉格雷和混合溶剂按重量比1:10混合搅拌，得悬浊液；

[0027] （2）向普拉格雷悬浊液中滴加40%的氢溴酸水溶液和醋酸配制的溶液，按普拉格雷：40%氢溴酸水溶液：醋酸（w：w：v）=1：0.54：10比例加入，搅拌溶解，升温到40℃，反应10分钟，然后35℃减压浓缩至干；

[0028] （3）向浓缩物中加入丙酮，按丙酮：普拉格雷（v：w）=5：1比例加入，搅拌溶解，放置过夜，析出固体，60℃真空干燥，得最终产品氢溴酸普拉格雷醋酸合物。

[0029] 本发明提供的另外一种技术方案如下：

[0030] 一种式（I）所示的氢溴酸普拉格雷醋酸合物化合物，

[0031]

[0032] 分子式为C22H25FNO5SBr，分子量为514.41，其合成步骤为：

[0033] （1）将氢溴酸普拉格雷加入混合溶剂中搅拌，得悬浊液；

[0034] （2）于上述悬浊液中滴醋酸，搅拌溶解，升温，反应，然后减压浓缩成浓缩物；

[0035] （3）向浓缩物中加入有机溶解剂，优选丙酮，搅拌溶解，放置，析出固体，干燥，得最终产品氢溴酸普拉格雷醋酸合物。

[0036] 作为本发明一优选实施方案，上述合成步骤（1）中氢溴酸普拉格雷和混合溶剂的重量比为1:15。

[0037] 作为本发明一优选实施方案，上述合成步骤（2）中氢溴酸普拉格雷和醋酸按w：v=1：8.5比例进行投料。

[0038] 作为本发明一优选实施方案，上述合成步骤（2）中升温到40℃，反应10分钟，然后35℃减压浓缩至干。

[0039] 作为本发明一优选实施方案，上述合成步骤（3）中丙酮和氢溴酸普拉格雷按v：w=5：1比例加入。

[0040] 作为本发明一优选实施方案，上述合成步骤（3）中60℃真空干燥。

[0041] 更优选的，本发明所述的氢溴酸普拉格雷醋酸合物的具体合成步骤为：

[0042] （1）将氢溴酸普拉格雷和混合溶剂按重量比1:15混合搅拌，得悬浊液；

[0043] （2）向上述悬浊液中滴加醋酸，按氢溴酸普拉格雷：醋酸（w：v）=1：8.5比例加入，搅拌溶解，升温到40℃，反应10分钟，然后35℃减压浓缩至干；

[0044] （3）向浓缩物中加入丙酮，按丙酮：氢溴酸普拉格雷（v：w）=5：1比例加入，搅拌溶解，放置过夜，析出固体，60℃真空干燥，得最终产品氢溴酸普拉格雷醋酸合物。

具体实施方式

[0045] 实施例1 氢溴酸普拉格雷醋酸合物的制备

[0046] （1）在反应瓶中加入10g将普拉格雷和50g水、50g乙腈，混合搅拌，得悬浊液；

[0047] （2）向普拉格雷悬浊液中滴加40%的氢溴酸水溶液5.4g和醋酸100ml配制的溶液，搅拌溶解，升温到40℃，开始计时，反应10分钟，然后35℃减压浓缩至干；

[0048] （3）向浓缩物中加入50ml丙酮，搅拌溶解，放置过夜，析出固体，60℃真空干燥4小时，得最终产品氢溴酸普拉格雷醋酸合物12.1g，收率为87.9%，纯度99.9%。

[0049] 实施例2 氢溴酸普拉格雷醋酸合物的制备

[0050] （1）在反应瓶中加入121.7g将氢溴酸普拉格雷和100g水、900g乙醇，混合搅拌，得悬浊液；

[0051] （2）向氢溴酸普拉格雷悬浊液中滴加醋酸1034.5ml配制的溶液，搅拌溶解，升温到40℃，开始计时，反应10分钟，然后35℃减压浓缩至干；

[0052] （3）向浓缩物中加入608ml丙酮，搅拌溶解，放置过夜，析出固体，60℃真空干燥4小时，得最终产品氢溴酸普拉格雷醋酸合物128.3g，收率为93.2%，纯度99.9%。

[0053] 实施例3 氢溴酸普拉格雷醋酸合物的制备

[0054] （1）在反应瓶中加入100g将普拉格雷和900g水、100g四氢呋喃，混合搅拌，得悬浊液；

[0055] （2）向普拉格雷悬浊液中滴加40%的氢溴酸水溶液54g和醋酸1000ml配制的溶液，搅拌溶解，升温到40℃，开始计时，反应10分钟，然后35℃减压浓缩至干；

[0056] （3）向浓缩物中加入500ml丙酮，搅拌溶解，放置过夜，析出固体，60℃真空干燥4小时，得最终产品氢溴酸普拉格雷醋酸合物127.6g，收率为92.7%，纯度99.9%。

[0057] 对比例1 氢溴酸普拉格雷醋酸合物的制备

[0058] 按CN101255169B中实施例1的方法进行试验，将普拉格雷25g溶于乙腈/乙醇（体积比1/1）有机溶剂中配制成有机溶液，向该有机溶液中滴加含40%氢溴酸的水溶液8ml和醋酸150ml，室温反应5-6小时，直至反应完全为止。浓缩后过滤沉淀，得氢溴酸普拉格雷醋酸合物粗品。用乙醇重结晶，得氢溴酸普拉格雷醋酸合物29.03g，收率84.3%，纯度99.2%。

[0059] 实施例4 结构确证

[0060] 1、元素分析C22H25FNO5SBr

[0061] 理论值：C:51.37%；H:4.90%；F:3.70%；N:2.72%；O:15.55%；S:6.23%；Br:15.53%。

[0062] 实测值：C:51.33%；H:4.91%；F:3.74%；N:2.73%；O:15.50%；S:6.21%；Br:15.55%。