一种微粉化的普拉格雷及其盐的化合物及药物组合物

摘要

本发明涉及一种微粉化的普拉格雷及其盐的化合物及药物组合物，通过超微粉碎技术将普拉格雷及其盐进行微粉化，使其粒径为3-10μm，得到一种微粉化的化合物；还涉及一种微粉化的普拉格雷及其盐的化合物和适宜的辅料制成的药物组合物，其中普拉格雷及其盐占总重的0.1%-10%。本发明采用超微粉碎技术制备粒径为3-10μm的普拉格雷及其盐的化合物，提高了普拉格雷及其盐的水溶解性，改善了生物利用度，增加了药物制剂的临床疗效。

权利要求

1.一种微粉化的普拉格雷及其盐的化合物，其特征在于将普拉格雷及其盐进行预粉碎，制成粒径为70-150μm颗粒，再采用超微粉碎技术进行微粉化，制成粒径为3-10μm细粉。

2.根据权利要求1所述的微粉化的普拉格雷及其盐的化合物，其特征在于所述的普拉格雷的盐选自盐酸普拉格雷、氢溴酸普拉格雷、富马酸普拉格雷、苯磺酸普拉格雷、氢溴酸普拉格雷醋酸合物、盐酸普拉格雷醋酸合物、富马酸普拉格雷醋酸合物、苯磺酸普拉格雷醋酸合物、萘二磺酸普拉格雷及其醋酸合物。

3.一种含有权利要求1所述的微粉化的普拉格雷及其盐的化合物的药物组合物，其特征在于所述药物组合物选自片剂、胶囊剂和颗粒剂，其中普拉格雷及其盐占总重的

0.1％-10％。

说明书

一种微粉化的普拉格雷及其盐的化合物及药物组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及一种采用超微粉碎技术制成的微粉化的普拉格雷及其盐及制备的产品，属于医药技术领域。

背景技术

[0002] 普拉格雷（prasugrel）是一个新型的抗血小板药物，已在欧洲和美国上市。同氯吡格雷（clopidogrel）相似，普拉格雷通过抑制二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）诱导的血小板聚集从而发挥抗血小板作用。但普拉格雷的抗血小板作用比氯吡格雷更强，起效更快。普拉格雷是噻氯吡啶、氯吡雷格类似物，1993年由日本三共、Ube Industries、美国礼来共同开发的具有口服性的P2Y12嘌呤受体拮抗剂，2009年在欧盟和FDA先后批准上市，是一系列四氢噻吩并吡啶类衍生物中的先导化合物，用作血小板凝聚抑制剂，以预防和治疗血栓形成。

[0003] 目前普拉格雷在国外上市的制剂为片剂，普拉格雷片在国外主要用于医院临床。临床研究显示，普拉格雷具有比目前主流药物氯吡格雷更好的抗凝血作用，同时对心脏病发作、中风、因心脏病死亡的综合风险低20%，并且见效快、疗效好，有良好的耐药性及生物利用度。该品种在国外市场的良好疗效，必将激发其在国内市场的使用规模。

[0004] 普拉格雷及其盐的溶解性较差，导致生物利用度较低，利用现有的制剂技术提高其水溶解性，改善生物利用度，成为现在一项热门的课题。

[0005] 超微粉碎是近20年迅速发展起来的一项高新技术，能把原材料加工成微米甚至纳米级的微粉，已经在各行业得到了广泛的应用。气流超微粉碎技术是超微粉碎技术的一种，其利用物料在高速气流的作用下，获得巨大的动能，在粉碎室中造成物料颗粒之间的高速碰撞、剧烈摩擦，同时高速气流对物料产生剪切作用，从而达到粉碎物料的目的，它能将原料加工成极细的粉末(＜10μm)。但是目前，药物领域的技术人员主要是将超微粉碎技术应用于中药，迄今为止，几乎没有将超微粉碎技术应用于化学药品西药方面，以改善化学药品的制剂方面所存在缺陷的应用。

[0006] 现有技术CN102675338A公开了一种微粉化普拉格雷及其为活性成分的药物组合物，其中微粉化普拉格雷，其90%累积体积处的粒径在25μm以下。

[0007] 一般而言，通过对药物化合物结晶进行粉碎以具有较小的粒径，有助于改善药剂的溶出性，然而对于含有普拉格雷的固体制剂而言，要预测需要怎样粒径的药物微粒以便控制溶出性对于该领域专业技术人员而言是困难的。

[0008] 仅通过测定药物制剂在模拟正常人体胃酸环境的盐酸介质中的溶出度，不足以预测药物在体内的溶出性能和生物利用度，只有使药物制剂在可能存在的多种pH条件下都具有较好的溶出特性才能有效的保证药物在不同人群体内都能发挥相应作用。

[0009] 事实上，药物微粒的粒径分布与药剂的生物利用度并非成线性变化。虽然现有技术教导了普拉格雷的微粉化技术的存在，然而，其生物利用度并非令患者满意，不适于临床使用。因此，寻找适于临床使用的具有令人满意的生物利用的微粉化普拉格雷的药学制剂成为当前临床治疗的迫切需要。

发明内容

[0010] 针对普拉格雷及其盐存在的上述问题，本发明人经过长期认真的研究，发现普拉格雷及其盐化合物颗粒粒径并非与其药代动力学效果成正比小，将超微粉碎技术应用于普拉格雷及其盐化合物的制备中，得到处于特定粒径的微粉化普拉格雷及其盐化合物的颗粒，可显著提高其水中的溶解性，产生了意想不到的效果，大大改善了生物利用度，从而完成了本发明。

[0011] 本发明的目的在于提供一种微粉化的普拉格雷及其盐的化合物，其粒径为3-10μm。普拉格雷分子式C20H20FNO3S，分子量373.44，结构式为：

[0012]

[0013] 所述的普拉格雷及其盐包括普拉格雷、盐酸普拉格雷、氢溴酸普拉格雷、富马酸普拉格雷、苯磺酸普拉格雷、氢溴酸普拉格雷醋酸合物、盐酸普拉格雷醋酸合物、富马酸普拉格雷醋酸合物、苯磺酸普拉格雷醋酸合物。

[0014] 本发明还提供了一种微粉化普拉格雷及其盐的化合物的方法，即将普拉格雷及其盐进行预粉碎，制成粒径为70-150μm颗粒，再采用超微粉碎技术进行微粉化，制成粒径为3-10μm细粉。

[0015] 作为本发明一优选实施方案，预粉碎采用本领域常规粉碎技术进行，所述技术包括，但不限于研磨、挤压、碰撞、切割，所用粉碎装置包括，但不限于研钵、球磨机、流能磨，优选采用碰撞技术的流能磨。

[0016] 作为本发明一优选实施方案，超微粉碎技术选自机械粉碎、振动粉碎、气流粉碎、超声粉碎、高压研磨，优选气流粉碎技术。超微粉碎技术所用装置选自QWJ-5气流涡旋粉碎机、QWJ-15气流涡旋粉碎机、CWM-80超级涡流磨、CWM-120超级涡流磨、CWJ-30超微粉碎机、CWJ-45超微粉碎机，优选CWJ-30型超微粉碎机。

[0017] 更优选的，所述气流粉碎技术采用的具体操作步骤如下：将预粉碎为粗颗粒的普拉格雷及其盐与经冷冻干燥后的惰性气体共同注入超微粉碎机，采用高速气流进行粉碎，优选地，冷冻干燥后的惰性气体，优选空气或氮气，温度为0-15℃，优选5℃-10℃，含水量≤1%，空气注入超微粉碎机时压力为0.8-1.5MPa，优选1.1-1.2MPa，超微粉碎机的工作压力为0.8-1.5MPa，优选1.1-1.2MPa，内部工作温度为0-8℃，优选2℃-6℃，粉碎时间为30-200min，优选50-150min。

[0018] 本发明的另一个目的在于提供一种含有微粉化的普拉格雷及其盐的药物组合物，其可以为片剂、胶囊剂和颗粒剂。该药物组合物包含普拉格雷及其盐和适宜的辅料，其中普拉格雷及其盐占药物组合物总重的0.1%-10%。

[0019] 本发明所述的普拉格雷及其盐的药物组合物的辅料，包括但不限于崩解剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、甜味剂等，其中崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中的一种或几种；填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、蔗糖、预胶化淀粉、磷酸氢钙二水合物、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、淀粉浆中的一种或几种；润湿剂选自乙醇和水；润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、十二烷基硫酸钠、硬脂富马酸钠、PEG6000中的一种或几种；甜味剂选自阿斯帕坦、甜菊素、三氯蔗糖、糖精钠中的一种或几种。

[0020] 本发明所述的普拉格雷及其盐的药物组合物，其制备方法包括如下步骤：

[0021] （1）将微粉化的粒径为3-10μm的普拉格雷及其盐和崩解剂、填充剂等分别过100目筛，然后混合均匀；

[0022] （2）向混合均匀的原辅料粉末中加入粘合剂溶液或润湿剂，制备软材，过 20-30目筛制湿颗粒，50-70℃鼓风干燥30-90分钟；

[0023] （3）干颗粒过18目筛整粒，加入润滑剂总混5-15分钟，混合均匀；

[0024] （4）压片、填充胶囊或装袋，即得。

[0025] 本发明采用超微粉碎技术制备粒径为3-10μm的普拉格雷及其盐的化合物，提高了普拉格雷及其盐的水溶解性，改善了生物利用度，增加了药物制剂的临床疗效。

附图说明

[0026] 图1说明了具有特定粒径的普拉格雷极其盐，制成过饱和溶液，通过检测含量计算普拉格雷及其盐在水中的溶解度。

[0027] 具体实施方式

[0028] 如下给出本发明的具体实施方式，应当理解本发明并不限于这些具体的实施方式，本领域技术人员可以在不背离本发明的精神和范围下，可以对本发明进行各种修饰和改变，但这样的改进被认为都包括在本申请所附权利要求的范围内。

[0029] 实施例1普拉格雷的微粉化

[0030] （1）将普拉格雷采用碰撞技术的流能磨进行预粉碎，制成粒径为150μm颗粒；

[0031] （2）采用CWJ-30型超微粉碎机对上述粗颗粒进行超微粉碎，粉碎成3-10μm细粉；

[0032] 粉碎条件：冷冻干燥后的空气温度为6℃，含水量0.5%，注入超微粉碎机时压力为0.8MPa，超微粉碎机的工作压力为0.8MPa，内部工作温度为6℃，粉碎时间为50min。

[0033] 实施例2盐酸普拉格雷的微粉化

[0034] （1）将盐酸普拉格雷采用碰撞技术的流能磨进行预粉碎，制成粒径为250μm颗粒；

[0035] （2）采用CWJ-30型超微粉碎机对上述粗颗粒进行超微粉碎，粉碎成3-10μm细粉；

[0036] 粉碎条件：冷冻干燥后的空气温度为10℃，含水量0.4%，注入超微粉碎机时压力为1.2MPa，超微粉碎机的工作压力为1.1MPa，内部工作温度为2℃，粉碎时 间为100min。

[0037] 实施例3氢溴酸普拉格雷的微粉化

[0038] （1）将氢溴酸普拉格雷采用碰撞技术的流能磨进行预粉碎，制成粒径为200μm颗粒；

[0039] （2）采用CWJ-30型超微粉碎机对上述粗颗粒进行超微粉碎，粉碎成3-10μm细粉；

[0040] 粉碎条件：冷冻干燥后的空气温度为8℃，含水量0.7%，注入超微粉碎机时压力为1.5MPa，超微粉碎机的工作压力为1.2MPa，内部工作温度为4℃，粉碎时间为150min。

[0041] 实施例4氢溴酸普拉格雷醋酸合物的微粉化

[0042] （1）将氢溴酸普拉格雷醋酸合物采用碰撞技术的流能磨进行预粉碎，制成粒径为200μm颗粒；

[0043] （2）采用CWJ-30型超微粉碎机对上述粗颗粒进行超微粉碎，粉碎成3-10μm细粉；

[0044] 粉碎条件：冷冻干燥后的空气温度为8℃，含水量0.6%，注入超微粉碎机时压力为1.0MPa，超微粉碎机的工作压力为1.1MPa，内部工作温度为5℃，粉碎时间为130min。

[0045] 实施例5普拉格雷片的制备

[0046] （1）将微粉化的粒径为3-10μm的普拉格雷10g和交联羧甲基纤维素钠20g、甘露醇50g、微晶纤维素120g分别过100目筛，然后混合均匀；

[0047] （2）向混合均匀的原辅料粉末中加入2%羟丙甲纤维素50%乙醇溶液制备软材，过20目筛制湿颗粒，50℃鼓风干燥90分钟；

[0048] （3）干颗粒过18目筛整粒，加入润滑剂总混5分钟，混合均匀；

[0049] （4）压片，即得。

[0050] 实施例6盐酸普拉格雷片的制备

[0051] （1）将微粉化的粒径为3-10μm的盐酸普拉格雷5g和交联羧甲基纤维素钠8g、甘露醇30g、微晶纤维素57g分别过100目筛，然后混合均匀；

[0052] （2）向混合均匀的原辅料粉末中加入5%聚维酮K30的20%乙醇溶液制备软材，过30目筛制湿颗粒，70℃鼓风干燥30分钟；

[0053] （3）干颗粒过18目筛整粒，加入润滑剂总混15分钟，混合均匀；

[0054] （4）压片，即得。

[0055] 实施例7氢溴酸普拉格雷颗粒的制备

[0056] （1）将微粉化的粒径为3-10μm的氢溴酸普拉格雷5g和羧甲淀粉钠40g、蔗糖700g、甘露醇150g、微晶纤维素80g、阿斯帕坦30g分别过100目筛，然后混合均匀；

[0057] （2）向混合均匀的原辅料粉末中加入2%羟丙甲纤维素50%乙醇溶液制备软材，过20目筛制湿颗粒，60℃鼓风干燥70分钟；

[0058] （3）干颗粒过18目筛整粒，加入润滑剂总混10分钟，混合均匀；

[0059] （4）装袋，即得。

[0060] 实施例8氢溴酸普拉格雷醋酸合物胶囊的制备

[0061] （1）将微粉化的粒径为3-10μm的氢溴酸普拉格雷醋酸合物10g和交联羧甲基纤维素钠30g、甘露醇60g、微晶纤维素100g分别过100目筛，然后混合均匀；

[0062] （2）向混合均匀的原辅料粉末中加入5%聚维酮K30的50%乙醇溶液制备软材，过24目筛制湿颗粒，60℃鼓风干燥60分钟；

[0063] （3）干颗粒过18目筛整粒，加入润滑剂总混8分钟，混合均匀；

[0064] （4）填充胶囊，即得。

[0065] 实施例9溶解度试验

[0066] 将实施例1-4制备的普拉格雷及其盐溶于水中，制成过饱和溶液，通过检测含量计算普拉格雷及其盐在水中的溶解度，并和不经微粉化的原料进行对比，结果如下：

[0067]物质 不经微粉化 微粉化后
普拉格雷 0.71μg/ml 1.33μg/ml
盐酸普拉格雷 0.78μg/ml 1.45μg/ml
氢溴酸普拉格雷 0.65μg/ml 1.29μg/ml
氢溴酸普拉格雷醋酸合物 0.82μg/ml 1.63μg/ml

[0068] 对比例1采用和实施例5相同的处方和工艺，不同之处在于选用不经过微粉化的普拉格雷原料。

[0069] 对比例2采用和实施例6相同的处方和工艺，不同之处在于选用不经过微粉化的盐酸普拉格雷原料。

[0070] 对比例3采用和实施例7相同的处方和工艺，不同之处在于选用不经过微粉化的氢溴酸普拉格雷原料。

[0071] 对比例4采用和实施例8相同的处方和工艺，不同之处在于选用不经过微粉化的氢溴酸普拉格雷醋酸合物原料。

[0072] 实施例10体外溶出度试验

[0073] 将实施例5-8和对比例1-4制备的普拉格雷及其盐的制剂进行体外溶出度检测，具体方法为：取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版附录X C第二法），以pH4.0枸橼酸磷酸盐缓冲液900ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，于45分钟时取样，采用高效液相法进行检测，结果如下：

[0074]样品 溶出度（%）
实施例5 95.6
实施例6 98.8
实施例7 93.2
实施例8 99.7
对比例1 66.7
对比例2 71.3
对比例3 60.5
对比例4 76.4

[0075] 结论：由以上试验结果可以看出，经过微粉化的普拉格雷及其盐制备的实施例5-8的样品溶出度明显高于不经过微粉化的对比例1-4制备的样品，说明普拉格雷及其盐经过超微粉碎减小粒径后，相关制剂的溶出度大大提高，体内生物利用度也随之提高。

[0076] 实施例11不同粒径的普拉格雷及其盐的溶解性试验

[0077] 根据实施例1-4的制备工艺，制备具有特定粒径的普拉格雷极其盐，制成过饱和溶液，通过检测含量计算普拉格雷及其盐在水中的溶解度，结果如下：

[0078]产品 粒径＜3μm 粒径3-10μm 粒径10-25μm 粒径＞25μm
普拉格雷 1.44μg/ml 1.33μg/ml 1.04μg/ml 0.82μg/ml
盐酸普拉格雷 1.57μg/ml 1.45μg/ml 1.07μg/ml 0.86μg/ml
氢溴酸普拉格雷 1.43μg/ml 1.29μg/ml 1.00μg/ml 0.79μg/ml
氢溴酸普拉格雷醋酸合物 1.71μg/ml 1.63μg/ml 1.12μg/ml 0.91μg/ml

[0079] 根据以上数据，不同粒径的普拉格雷及其盐的溶解度曲线如下图1所示。结论：由以上试验数据和曲线可知，普拉格雷及其盐的溶解度随着粒径的增大而减小。

[0080] 实施例12不同粒径的普拉格雷及其盐的生物利用度试验

[0081] 根据实施例5-8的制备工艺，分别采用特定粒径的普拉格雷及其盐制备相应的制剂，然后口服后通过检测血药浓度，判定其生物利用度，结果：

[0082]

[0083] 结论：通过上述数据可知，粒径3-10μm的普拉格雷及其盐制备的制剂生物利用度最佳，其次再是粒径<3μm的普拉格雷及其盐制备的制剂生物利用度，且大大高于粒径大于10μm的普拉格雷及其盐制备的制剂；所以选择粒径3-10μm的普拉格雷及其盐既保证了生物利用度，又使生产工艺可行，充分说明了本发明的益处和创新。